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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Während
Bakterien und Viren seit langem als führende Verursacher von Diarrhö und anderen
gastrointestinalen Erkrankungen überall
auf der Welt erkannt wurden, sind erst vor kurzem Cyanobakterien und
Algen in der Ätiologie
berücksichtigt
worden. Algenblüten
treten häufiger
als zuvor infolge von vom Menschen verursachter Veränderungen
in der Umwelt in Süßwasser
und Küstengebieten
auf. Encyclopedia of Microbiology, Bd. 1, 68, (1992). Einige der die
Blüte hervorrufenden
Algen produzieren toxische Substanzen. Diese Algen können, wenn
sie von Mollusken und Fischen verdaut werden, ernsthafte oder sogar
lebensbedrohende Erkrankungen hervorrufen, wenn die Fische und Schalentiere
von Menschen konsumiert werden. Ibidem. Zusätzlich werden Spezies von Cyanobakterien
zunehmend für
das Hervorrufen von Diarrhö und
anderen gastrointestinalen Erkrankungen bei gesunden und immunkompromittierten
Personen verantwortlich gemacht. Diarrhö und andere gastrointestinale
Störungen,
welche mit Algen und/oder Cyanobakterien verbunden sind, stellen
daher eine ernstzunehmende gesundheitliche Sorge dar, und der Bedarf
an wirksamen Behandlungstherapien wächst fortgesetzt.
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Es wurde durch die vorliegende Erfindung festgestellt,
daß die
Verabreichung von Bismutsalzen und einem oder mehreren antimikrobiellen
Mitteln für die
Vorbeugung und/oder Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen
wirksam sein kann, die durch einen oder mehrere Organismen hervorgerufen
oder übertragen
werden, die aus der aus Algen, Cyanobakterien und Kombinationen
hievon bestehenden Gruppe ausgewählt
sind. Es ist daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung, sichere
und wirksame Zusammensetzungen zur Vorbeugung und/oder Behandlung
von gastrointestinalen Erkrankungen bereitzustellen, welche durch
Algen und/oder Cyanobakterien hervorgerufen oder übertragen
werden.
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Diese und andere Ziele der vorliegenden
Erfindung werden aus der folgenden detaillierten Beschreibung leicht
klar werden.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Die vorliegende Erfindung bezieht
sich auf die Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung einer
gastrointestinalen Erkrankung bei einem Menschen oder einem niedereren
Tier, welche durch einen oder mehrere organismen übertragen oder
hervorgerufen wird, die von der Gruppe bestehend aus Algen, Cyanobakterien
und Kombinationen hievon ausgewählt
sind, umfassend die Verabreichung von 50 mg bis 5.000 mg Bismut
pro Tag während
1 bis 56 Tagen; und 100 mg bis 10.000 mg von jeweils einem oder
mehreren antimikrobiellen Mitteln pro Tag während 1 bis 21 Tagen an den
Patienten.
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Die vorliegende Erfindung bezieht
sich auch auf ein Verfahren zur Vorbeugung einer gastrointestinalen
Erkrankung bei einem Menschen oder einem niedereren Tier, welche
durch einen oder mehrere organismen übertragen oder hervorgerufen
wird, die von der Gruppe bestehend aus Algen, Cyanobakterien und
Kombinationen hievon ausgewählt
sind, umfassend die Verabreichung von etwa 50 mg bis 5.000 mg Bismut
pro Tag während
1 bis 21 Tagen; und 100 mg bis 10.000 mg von jeweils einem oder
mehreren antimikrobiellen Mitteln pro Tag während 1 bis 14 Tagen an den
Patienten.
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung
gewährleisten
die Vorbeugung und/oder Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen, welche
durch eine oder mehrere Algen und/oder Cyanobakterien hervorgerufen
oder übertragen
werden. Derartige gastrointestinale Erkrankungen werden durch die
Verabreichung von Bismut und einem oder mehreren antimikrobiellen
Mitteln vermieden und/oder behandelt. Die Komponenten der vorliegenden
Erfindung sind nachstehend vollständiger definiert.
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Gastrointestinale
Erkrankung
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Der Ausdruck "gastrointestinale Erkrankung", wie er hierin verwendet
wird, umfaßt
jedwede Infektion, Erkrankung oder andere Störung des Körpers, typischerweise des oberen
und/oder des unteren Gastrointestinaltraktes, die durch einen oder mehrere
organismen hervorgerufen oder übertragen wird,
welche von der Gruppe bestehend aus Algen, Cyanobakterien und Kombinationen
hievon ausgewählt
sind. Derartige Erkrankungen umfassen eine oder mehrere der folgenden
Störungen:
Diarrhö,
Abdominalschmerzen und/oder -krämpfe,
Blähungen, Übelkeit,
Abdominalaufblähungen,
Fieber, Verstopfung, im Stuhl vorhandenes Blut, vorhandener Schleim
und/oder Eiter, Erbrechen, Gastroenteritis, Gewichtsverlust, Anorexie,
Unpäßlichkeit
und andere Leiden, welche üblicherweise
mit Infektionen durch Algen und/oder Cyanobakterien verbunden sind.
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Bei immunkompromittierten Personen
und Kindern können
gastrointestinale Erkrankungen, die durch Algen und/oder Cyanobakterien
hervorgerufen oder übertragen
werden, schwerer und lebensbedrohender als die vorstehend angeführten üblichen
Erkrankungen sein. Der Ausdruck "gastrointestinale
Erkrankung" umfaßt daher
jedwede Erkrankung, die üblicherweise
mit einer Algen- und/oder Cyanobakterieninfektion bei immunkompromittierten
Personen und Kindern verbunden ist, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein,
akute Diarrhö,
Wasserverlust, Elektrolytungleichgewicht, Kolitis und tödliche Nekrose
des Darms.
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Algen und Cyanobakterien
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Algen stellen eine große heterogene
Gruppe primitiver photosynthetischer organismen vor, welche überall in
allen Typen von aquatischen Lebensräumen und in feuchten terrestrischen
Umgebungen auftreten. Nadakavukaren et al., Botany, An Introduction
to Plant Biology, 324–325,
(1985). Der Ausdruck "Al-
gen", wie er hierin
verwendet wird, bezieht sich. auf die folgenden Algengruppen: Chlorophyta
(Grünalgen),
Euglenophyta (Euglenoide), Chrysophyta (Goldalgen und gelb-grüne Algen,
Diatomeen), Phaeophyta (Braunalgen), Pyrrophyta (Dinoflagellaten) und
Rhodophyta (Rotalgen). Derartige Gruppen sind voll- ständiger in
Nadakavukaren et al., Botany, An Introduction to Plant Biology,
324–349,
(1985), Brock et al., Biology of Microorganisms, 815–817, (1991), und
Bold et al., Introduction to the Algae, 1–32, (1978), beschrieben, welche
Referenzstellen hierin durch Bezugnahme aufgenommen sind. Grünalgen umfassen
Chlorella und Chlorococcum. Euglenoide umfassen Euglena mesnili,
Trachelomonas armata und Phacus pleuronectes. Goldalgen umfassen Dinobryon,
spp. und Synura, spp. Diatomeen umfassen Nitzschia pungens, f. maltieseries,
und Nitzschia pseudodelicatissirna. Braunalgen umfassen Pilayella littoralis
(Zoosporen). Dinoflagellaten umfassen Dinophysis acuminata, Dinophysis
norvegica, Gymnodinium und Gonyaulax catenella. Rotalgen umfassen
Rhodymenia, spp. und Bangia, spp. Bevorzugte Algen sind Chlorophyten,
wie Chlorella und Chlorococcum; Chrysophyten, wie Dinobryon und
Synura; und Kombinationen hievon. Am stärksten bevorzugte Algen sind
Chlorophyten, wie Chlorella und Chlorococcum.
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Der Ausdruck "Cyanobakterien", wie er hierin verwendet wird, bezieht
sich auf prokaryotische organismen, die früher als blau-grüne Algen
bezeichnet wurden. Cyanobakterien sind eine große und vielfältige Gruppe
von photosynthetischen Bakterien, welche die größte Untergruppe der Gram-negativen Bakterien
umfassen. Cyanobakterien wurden viele Jahre aufgrund ihrer Fähigkeit,
eine Sauerstoff-entwickelnde Photosynthese durchzuführen, als
Algen klassifiziert. Curtis, "Cyanobacteria,
Molecular Genetics",
Encyclopedia of Microbiology, Bd. 1, 627 (1992). Obwohl viele Cyanobakterien
eine schleimartige Hülle
besitzen, welche eine charakteristische blau-grüne Farbe zeigt, können die
Hüllen
verschiedener Spezies auch Farben, einschließlich Hellgold, Gelb, Braun,
Rot, Smaragdgrün,
Blau, Violett und Blauschwarz zeigen, Raven et al., Biology of Plants, vierte
Ausgabe, 183–185,
(1986), hierin durch Bezugnahme aufgenommen. Cyanobakterien umfassen
Microcystis aeruginosa, Trichodesmium erythraeum, Aphanizomenon
flos-aquae und Anabaena flos-aquae.
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Die Diagnose von gastrointestinalen
Erkrankungen, welche durch Algen hervorgerufen oder übertragen
werden, kann durch jedwedes Verfahren durchgeführt werden, das in der medizinischen
Gemeinschaft üblicherweise
verwendet wird.
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Bismut
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Die Verfahren der Behandlung und/oder
Vorbeugung umfassen die Verabreichung von Bismut. Wie hierin verwendet,
bezieht sich die Menge an Bismut auf das Gewicht an elementarem
Bismut.
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Die bevorzugte Dauer der Bismutverabreichung
wird aufgrund der zu behandelnden speziellen gastrointestinalen
Erkrankung und des physischen Zustandes der zu behandelnden Person
variieren. Im allgemeinen kann als Behandlungsverfahren Bismut. in
einer Menge von 50 mg bis 5.000 mg und vorzugsweise von 50 mg bis
2.500 mg pro Tag während
etwa 1 bis 56 Tagen, vorzugsweise 2 bis 28 Tagen und am stärksten bevorzugt
7 bis 21 Tagen verabreicht werden.
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Im allgemeinen kann Bismut in einem
Verfahren zur Vorbeugung in einer Menge von 50 mg bis 5.000 mg und
vorzugsweise von 50 mg bis 2.500 mg pro Tag während 1 bis 21 Tagen und vorzugsweise während 1
bis 14 Tagen verabreicht werden. In einem Verfahren zur Vorbeugung
kann Bismut vor dem potentiellen Aussetzen unter Algen und/oder
Cyanobakterien verabreicht werden.
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Eine derartige Bismutverabreichung
kann in Abhängigkeit
von der Wahrscheinlichkeit eines Aussetzens unter Algen und/oder
Cyanobakterien und des Zustandes der Person variieren und kann jederzeit
begonnen werden, die von der medizinischen Gemeinschaft als vorteilhaft
angesehen wird, einschließlich
1 bis 7 Tage, 2 bis 5 Tage und 3 bis 4 Tage vor einem potentiellen
Aussetzen.
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In der vorliegenden Erfindung umfaßt der Ausdruck "Bismut", wie er hierin verwendet
wird, Bismut in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Bismut
oder Bismutsalz in der Form eines organisches oder eines anderen
Komplexes, welcher Bismut als wirksamen Bestandteil enthält, und
Gemische hievon. Derartige organische Komplexe umfassen 2,2'-Spirobi[1,3,2-benzodoxabismol].
Vorzugsweise wird Bismut in den vorliegenden Verfahren als pharmazeutisch
annehmbares Salz verabreicht. Derartige Bismutsalze umfassen Bismutaluminat,
Bismutsubcarbonat, Bismutsubcitrat, Bismutcitrat, Trikaliumdicitratobismutat,
Bismutsubgallat, Bismutsubnitrat, Bismuttartrat, Bismutsubsalicylat
und Gemische hievon. Bismutcitrat, Bismutsubcitrat, Trikaliumdicitratobismutat,
Bismuttartrat, Bismutsubsalicylat und Gemische hievon sind bevorzugte
Bismutsalze für die
Verwendung in dieser Erfindung.
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Das hierin nützliche Bismut kann alleine
oder in Kombination mit anderen pharmazeutisch annehmbaren Komponenten
in einer Bismut-enthaltenden Zusammensetzung verabreicht werden.
Eine Vielzahl derartiger Bismutsalze enthaltender Zusammensetzungen
ist kommerziell verfügbar.
Derartige Zusammensetzungen umfassen DeNol, welche Trikaliumdicitratobismutat
enthält
(von Brocades); Bislumina, welche Bismutaluminat enthält (von
Mazuelos); Roter, welche Bismutsubnitrat enthält (von Roterpharma); Devrom®,
welche Bismutsubgallat enthält
(von The Parthenon Co., Inc.); und Pepto-Bismol®, welche
Bismutsubsalicylat enthält
(von The Procter & Gamble
Company).
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Wie hierin verwendet, bezieht sich
der Ausdruck "Verabreichung" auf jedwedes Verfahren, durch
welches gemäß vernünftiger
medizinischer Praxis die Verbindungen oder Zusammensetzungen, die
in dieser Erfindung verwendet werden, an die zu behandelnde Person
in solch einer Weise abgegeben werden, daß sie zur Behandlung der gastrointestinalen
Erkrankung wirksam sind. Vorzugsweise wird das Bismut oral verabreicht.
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Antimikrobielles
Mittel
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Die vorliegenden Zusammensetzungen
umfassen auch eine sichere und wirksame Menge von einem oder mehreren
antimikrobiellen Mitteln, welche pro Tag zu verabreichen sind. Wie
hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "antimikrobielles Mittel (antimikrobielle
Mittel)" auf ein
oder mehrere antimikrobielle Mittel.
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Typischerweise wird gemäß den vorliegenden
Verfahren zur Vorbeugung und Behandlung das eine oder jedes der
mehreren antimikrobiellen Mittel in einer Menge von etwa 100 mg
bis 10.000 mg täglich
während
1 bis 28 Tagen verabreicht. Vorzugsweise wird das eine oder jedes
der mehreren antimikrobiellen Mittel in einer Menge von 100 mg bis
8.000 mg täglich
und stärker
bevorzugt von 100 mg bis 5.000 mg täglich verabreicht. Es wird
auch bevorzugt, daß jedes
der antimikrobiellen Mittel 1 bis 7–10 Tage, stärker bevorzugt
1 bis 14 Tage und am stärksten
bevorzugt 1 bis 21 Tage verabreicht wird. In den Verfahren zur Vorbeugung
wird ferner bevorzugt, daß das
antimikrobielle Mittel oder jedes der mehreren antimikrobiellen
Mittel während
1 bis 14 Tagen und vorzugsweise während 7 bis 10 Tagen verabreicht wird.
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Die spezifische zu verabreichende
Dosierung des antimikrobiellen Mittels (der antimikrobiellen Mittel)
sowie die Dauer der Behandlung mit dem antimikrobiellen Mittel (den
antimikrobiellen Mitteln) sind voneinander abhängig und sie werden auch von derartigen
Faktoren, wie dem speziellen verwendeten antimikrobiellen Mittel,
der Zahl der in der Behandlung verwendeten antimikrobiellen Mittel,
des Resistenzmusters des infizierenden organismus gegenüber dem
verwendeten antimikrobiellen Mittel, der Fähigkeit des antimikrobiellen
Mittels zur Erzielung einer minimalen inhibierenden Konzentration
an der Infektionsstelle, der Natur und dem Ausmaß anderer Infektionen (sofern
zutreffend), den persönlichen
Eigenschaften des Patienten, der Befolgung des Behandlungsregimes
und des Vorhandenseins und der Schwere jedweder Nebenwirkungen der
Behandlung abhängen.
Im Fall der Vorbeugung oder Behandlung mit mehr als einem antimikrobiellen
Mittel sollte die Dauer der Verabreichung daher eher vom Typ des
antimikrobiellen Mittels abhängen,
als daß die
Verabreichung der antimikrobiellen Mittel während der gleichen Anzahl von
Tagen erfolgt.
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Eine große Vielzahl von antimikrobiellen
Mitteln sind in dieser Erfindung nützlich. Wie hierin verwendet,
bezieht sich der Ausdruck "antimikrobielles Mittel" auf jede beliebige
natürlich
auftretende, synthetische oder halbsynthetische Verbindung oder
Zusammensetzung oder ein derartiges Gemisch hievon, welches für die menschliche
Verwendung, so wie sie in den Verfahren dieser Erfindung angewandt wird,
sicher ist und zur Abtötung
oder im wesentlichen Inhibierung der Algen und/oder der Cyanobakterien
wirksam ist, wenn sie in den Verfahren dieser Erfindung angewandt
werden. Antiprotozoenmittel, Antiparasitenmittel und Antibiotika
sind unter den hierin nützlichen
bevorzugten antimikrobiellen Mitteln.
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Antiprotozoenmittel und Antiparasitenmittel, welche
für die
Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen
jedwede der Mittel, welche in der Medizin als für die Behandlung von Protozoeninfektion
annehmbar anerkannt sind. Derartige Antiprotozoenmittel und Antiparasitenmittel umfassen
Atovaquon, Chlorquinphosphat, Quinacrinhydrochlorid, Iodoquinol,
Pyrimethamin und Mefloquinhydrochlorid.
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Antibiotika können allgemein aufgrund der chemischen
Zusammensetzung in die folgenden prinzipiellen Gruppen klassifiziert
werden: die Aminoglycoside, wie Gentamicin, Neomycin, Kanamycin und
Streptomycin; die Macrolide, wie Erythromycin, Clindamycin und Rifampin;
die Penicilline, wie Penicillin G, Penicillin V, Ampicillin und
Amoxycillin; die Polypeptide, wie Bacitracin und Polymyxin; die
Tetracycline, wie Tetracyclin, Chlortetracyclin, oxytetracyclin
und Doxycyclin, die Cephalosporine, wie Cephalexin und Cephalothin;
die Chinolone, wie Ciprofloxacin, Norfloxacin und ofloxacin; und
derartige verschiedene Antibiotika, wie Trimethoprim, Sulfamethoxazol
und die Kombination hievon, und Chloramphenicol. Von diesen Antibiotika
kann im allgemeinen gesagt werden, daß sie auf einem von vier Wegen wirken:
durch die Inhibierung der Zellwandsynthese, durch die Veränderung
der Zellwandpermeabilität, durch
die Inhibierung der Proteinsynthese oder durch die Inhibierung der
Nucleinsäuresynthese.
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Andere antimikrobielle Mittel, welche
hierin nützlich
sind, umfassen die Sulfonamide; Nitrofurane, wie Nitrofurazon, Nitrofurantoin
und Furozolidon; Metronidazol, Tinidazol und Nimorazol. Antimikrobielle
Mittel, welche unter den hierin nützlichen sind, sind in Remington's Pharmaceutical
Sciences, 18. Ausg., S. 1173–1232
(1990), beschrieben.
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obwohl jedwede dieser antimikrobiellen
Mittel verwendet werden können,
sind Penicillin, Tetracyclin, Metronidazol, Doxycyclin, Tinidazol,
Amoxycillin, Ampicillin, Nitrofurantoin und Atovaquon unter den
bevorzugten antimikrobiellen Mitteln für die Verwendung in der vorliegenden
Erfindung.
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Wie vorstehend angeführt, wird
die spezifische bevorzugte Menge an antimikrobiellem Mittel und
die Dauer der Behandlung, die in den Verfahren dieser Erfindung
verwendet werden, zusätzlich
zu anderen Faktoren, vom jeweiligen verwendeten antimikrobiellen
Mittel und dessen Pharmakologie abhängen. Im all- gemeinen werden
jedoch die Tetracyline vorzugsweise in einer Menge von 100 mg bis 2.000
mg täglich
verabreicht. Macrolide (wie Erythromycin) werden vorzugsweise in
einer Menge von 1.000 mg bis 4.000 mg täglich verabreicht. Penicilline werden
vorzugsweise in einer Menge von 500 mg bis 3.000 mg täglich verabreicht.
Die Aminoglycoside (wie Neomycin) werden vorzugsweise in einer Menge von
100 mg bis 8.000 mg täglich
verabreicht. Nitrofurane (wie Nitrofurantoin) werden vorzugsweise
in Mengen von 100 mg bis 800 mg täglich verabreicht. Vorzugsweise
wird Metronidazol in einer Menge von 375 oder 500 bis 2.000 mg täglich verabreicht.
Vorzugsweise wird Atovaquon in einer Menge von 750 bis 2.250 mg
täglich
verabreicht.
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Das spezifische Verfahren zur Verabreichung
des antimikrobiellen Mittels gemäß den Verfahren
dieser Erfindung kann von derartigen Faktoren, wie dem im einzelnen
verwendeten antimikrobiellen Mittel (den im einzelnen verwendeten
antimikrobiellen Mitteln), der Infektionsstelle, der täglich zu verabreichenden
Menge des antimikrobiellen Mittels (der antimikrobiellen Mittel),
des Auftretens jedweder nachteiliger Nebenwirkungen und der Wechselwirkungen
(falls zutreffend) zwischen dem antimikrobiellen Mittel (den antimikrobiellen
Mitteln) und dem Bismut abhängen.
Das antimikrobielle Mittel (die antimikrobiellen Mittel) kann (können) daher
im Verfahren dieser Erfindung durch tägliche Einzeldosen verabreicht
werden oder durch Verabreichung in zwei, drei, vier oder mehr Dosen
pro Tag.
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Zusammensetzungen aus
Bismut/antimikrobiellem Mittel
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Die vorliegende Erfindung stellt
auch Zusammensetzungen zur Behandlung von Gastrointestinalerkrankungen
bereit, welche eine sichere und wirksame Menge an Bismut und eine
sichere und wirksame Menge von einem oder mehreren antimikrobiellen
Mitteln umfassen. Typischerweise umfassen diese Zusammensetzungen
eine sichere und wirksame Menge von einem oder mehreren antimikrobiellen Mitteln;
eine sichere und wirksame Menge an Bis mut; und pharmazeutisch annehmbare
Trägermaterialien, wobei
die sichere und wirksame Menge von einem oder mehreren antimikrobiellen
Mitteln und dem Bismut zur Vorbeugung und/oder Behandlung einer
gastrointestinalen Erkrankung wirksam ist, die durch einen oder
mehrere organismen verursacht oder übertragen wird, die von der
Gruppe bestehend aus Algen, Cyanobakterien und Kombinationen hievon
ausgewählt
sind.
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Eine bevorzugte Zusammensetzung umfaßt:
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- (a) 50 mg bis 5.000 mg Bismut; und
- (b) 100 mg bis 10.000 mg von jeweils einem oder mehreren antimikrobiellen
Mitteln.
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Vorzugsweise liegt das Bismutsalz
in einer Menge von 50 mg bis 2.500 mg vor. Ebenfalls bevorzugt ist
das eine oder jedes der mehreren antimikrobiellen Mittel in einer
Menge von 100 mg bis 8.000 mg vorhanden.
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Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung
können
fakultative Komponenten enthalten, welche die physikalischen und
therapeutischen Eigenschaften der vorliegenden Zusammensetzungen
beeinflussen. Insbesondere kann eine Vielzahl von pharmazeutisch
annehmbaren Trägern
und Exzipientien enthalten sein, in Abhängigkeit von der zu verwendenden
jeweiligen Dosierungsform. Verschiedene orale Dosierungsformen können verwendet werden,
einschließlich
derartiger fester Formen, wie Tabletten, Kapseln, Granulate und
Bulkpulver. Tabletten können
komprimiert sein, es kann sich um Tablettentriturate handeln, um
enterisch beschichtete, zuckerbeschichtete, filmbeschichtete oder
mehrfach komprimierte Tabletten, welche geeignete Bindemittel, Gleitmittel,
Verdünnungsmittel,
Sprengmittel, Färbemittel,
Geschmacksstoffe, das Fließen
hervorrufende Mittel und Schmelzmittel enthalten. Flüssige orale
Dosierungsformen umfassen wäßrige Lösungen,
Emulsionen, Suspensionen, Lösungen
und/oder Suspensionen, welche aus nicht aufschäumenden Granulaten rekonstituiert
werden, und aufschäumende
Zubereitungen, welche aus aufschäumenden Granulaten
rekonstituiert werden, die geeignete Lösungsmittel, Konservierungsmittel,
Emulgatoren, Suspendierungsmittel, Verdünnungsmittel, Süßungsmittel,
Schmelzmittel, Färbemittel
und Geschmacksstoffe enthalten.
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Spezielle Beispiele von pharmazeutisch
annehmbaren Trägern
und Exzipientien, welche zur Formulierung von oralen Dosierungsformen
der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind in der
US-PS 3,903,297 , Robert,
ausgegeben am 2. September 1975, beschrieben, welche hierin durch Bezugnahme
aufgenommen ist. Verfahren und Zusammensetzungen zur Herstellung
von hierin nützlichen
Dosierungsformen sind in den folgenden Referenzstellen beschrieben:
7 Modern Pharmaceutics, Kapitel 9 und 10 (Banker und Rhodes, Hrg.,
1979); Liebermann, et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets
(1981); und Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery
Systems, 5. Ausg., 134–254,
(1990).
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Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können gemäß den Verfahren
dieser Erfindung durch Verabreichen der Zusammensetzung ein- bis
siebenmal täglich
und vorzugsweise ein- bis viermal täglich, während 1 bis 21 Tagen, vorzugsweise
während
1 bis 14 Tagen angewandt werden. Die spezifische Häufigkeit
der Verab- reichung wird von derartigen Faktoren, wie der spezifischen
Bismutverbindung oder -zusammensetzung und dem antimikrobiellen
Mittel (den antimikrobiellen Mitteln), die. verwendet werden, den
Mengen, in welchen die Komponenten in der Zusammensetzung einverleibt
sind, der Natur und der Schwere des zu behandelnden Zustandes, und
der Natur jedweder begleitender Therapie, sofern zutreffend, abhängen.
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Verabreichung
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Die vorliegende Erfindung umfaßt Verfahren, wobei
die Verabreichung von Bismut und die Verabreichung von einem oder
mehreren antimikrobiellen Mitteln gleichzeitig (am selben Tag beginnend
und endend), gemeinsam (überlappend)
oder aufeinander folgend (nacheinander, worin aber der Behandlungsverlauf
im wesentlichen kontinuierlich ist) durchgeführt wird. Vorzugsweise wird
der Schritt der Verabreichung des antimikrobiellen Mittels (der
antimikrobiellen Mittel) nicht vor dem Beginn des Schrittes der
Verabreichung von Bismut begonnen.
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Wie hierin verwendet, bezieht sich
der Ausdruck "Verabreichung" auf jedes beliebige
Verfahren, mit welchem gemäß ver- nünftiger
medizinischer Praxis die in dieser Erfindung verwendeten Verbindungen
oder Zusammensetzungen an den zu behandelnden Patienten in einer
derartigen Weise verabreicht werden, daß sie zur Behandlung der gastrointestinalen
Erkrankung wirksam sind. Vorzugsweise wird das Bismut oral verabreicht.
Ebenfalls bevorzugt wird (werden) das antimikrobielle Mittel (die
antimikrobiellen Mittel) entweder oral, intravenös oder durch jedwedes andere
Verfahren, welches eine systemische Verteilung bewirkt, oder durch
lokale Verteilung des antimikrobiellen Mittels (der antimikrobiellen Mittel)
an der Stelle der gastrointestinalen Erkrankung an den Patienten
verabreicht. Die orale Einnahme des antimikrobiellen Mittels (der
antimikrobiellen Mittel) ist ein bevorzugtes Verabreichungsverfahren für das antimikrobielle
Mittel (die antimikrobiellen Mittel) in den Verfahren dieser Erfindung.
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Die folgenden nicht einschränkenden
Beispiele veranschaulichen die Verfahren und die Verwendungen der
vorliegenden Erfindung.
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BEISPIEL I
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Ein junger Knabe leidet nach dem
Schwimmen im Teich seiner Familie unter Abdominalkrämpfen und
schmerzvoller akuter Diar- rhö.
Es werden Fäkalproben
vom Patienten genommen und mikroskopisch und mittels Kultur analysiert.
Es gibt keine Hinweise auf eine bakterielle Infektion. In gleicher Weise
gibt es keine Hinweise auf Intestinalprotozoen oder Würmer. Merkwürdigerweise
ist eine große
Anzahl von Grünalgen,
welche als Chloro coccum bestimmt werden, im Diarrhöstuhl vorhanden.
Der junge Knabe wird durch Verabreichen einer Bismutsubsalicylat-enthaltenden
Zusammensetzung, welche von The Procter & Gamble Company unter dem Namen Pepto-Bismol® vertrieben
wird, behandelt. Die Zusammensetzung wird in flüssiger Form viermal täglich in
gleichen Dosen, welche ungefähr
2.500 mg Bismut pro Tag entsprechen, während 21 Tagen verabreicht,
und 100 mg Furolzolidon wird viermal täglich, während 10 Tagen, verabreicht.
Nach der Beendigung dieses Regimes werden die Fäkalproben des Patienten abermals
analysiert, wobei keine Spur einer Algeninfektion gefunden wird.
Der Patient bleibt asymptomatisch und eine weitere Fäkalanalyse,
die drei Monate später
durchgeführt
wird, ist normal.
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Im vorstehenden Beispiel werden anstelle von
Bismutsubsalicy- lat Trikaliumdicitratobismutat, Bismuttartrat,
Bismutcitrat bzw. Bismutsubnitrat mit im wesentlichen ähnlichen
Ergebnissen verwendet.
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BEISPIEL II
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Ein älteres Paar berichtet über Fieber,
Erbrechen und äußerst heftige
Diarrhö am
Morgen nach einer abendlichen Feier in einem lokalen japanischen Restaurant.
Da das Paar eine vegetarische Kost vorzieht und nur einen Porphyren-Kelp-Salat
aß, wurde der
traditionelle Grund, schlecht gekochte Meeresfrüchte; ausgeschlossen. Eine
Analyse der Fäkalproben
mit feuchter Fikierung zeigte eine große Anzahl von kleinen nicht
frei beweglichen einzelligen Grünalgen,
Chlorella. Die Infektion wurde diagnostiziert und durch gleichzeitige
Verabreichung von 750 mg Metronidazol dreimal täglich während etwa 21 Tagen und 25
mg Pyrimethamin in einer Tablette täglich während der ersten zwei aufeinanderfolgenden
Tage behandelt. Nach zwei Tagen (beginnend am dritten Tag) werden
ungefähr
400 mg Bismut in Form von Bismutsubcitrat ("DeNol", vertrieben von Brocades) in vier gleichen
Dosen täglich
während
etwa 28 Tagen verabreicht. Da nach wurden die Fäkalproben der Patienten wieder
analysiert, wobei keine Spur einer Algeninfektion gefunden wurde.
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Im vorstehenden Beispiel werden Atovaquon,
Chloroquinphosphat, Iodoquinol, Penicillin, Erythromycin, Nitrofuran
bzw. Tetracyclin anstelle von Metronidazol oder Pyrimethamin mit
im wesentlichen ähnlichen
Ergebnissen verwendet. Zusätzlich können beide
antibiotische Mittel aus dem Regime entfernt werden (z. B. aufgrund
einer Hypersensibilität)
und die therapeutische Wirksamkeit kann aufrechterhalten werden.
Bismutcitrat, Bismuttartrat, Bismutaluminat, Bismutsubgallat, Bismutsubsalicylat bzw.
Trikaliumdicitratobismutat werden anstelle von Bismutsubcitrat mit
im wesentlichen ähnlichen
Ergebnissen verwendet.
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BEISPIEL III
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Ein freiwilliger Mitarbeiter des
Peace Corps, bei welchem AIDS diagnostiziert wurde, bereitete sich
für eine
temporäre
Aufgabe, bei welcher er in einem AIDS-Hospiz in Peru arbeitet, vor.
Die Stellenbeschreibung beschreibt ein kleines Dorf mit Substandard-Sanitär- und -Wasserreinigungssystemen.
Die Einwohner des Dorfes hatten vor kurzem unter einem Ausbruch
von Ruhr, die dem Cyanobakterium Microcystis aeruginosa zugeschrieben
wurde, erlebt. Bevor der Mitarbeiter seine neue Aufgabe übernimmt, zeigen
klinische Ergebnisse kein Vorhandensein einer cyanobakteriellen
Infektion. Vor der Abreise werden der Person ungefähr 800 mg
Bismut in Form von Bismutsubgallat (Devrom®, vertrieben
von The Parthenon Co., Inc.) in vier gleichen Dosen täglich und 750
mg Nitrofurantoin täglich
während
etwa 21 Tagen verabreicht. Nach der Rückkehr in die Vereinigten Staaten
ungefähr
30 Tage nach der ersten klinischen Analyse bleibt die Person asymptomatisch.
Fäkalproben
der Person werden analysiert und es wird kein Auftreten einer Cyanobakterieninfektion
festgestellt.