DE3205018A1 - Bifidobakterien vermehrendes mittel - Google Patents

Bifidobakterien vermehrendes mittel

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DE3205018A1 DE19823205018 DE3205018A DE3205018A1 DE 3205018 A1 DE3205018 A1 DE 3205018A1 DE 19823205018 DE19823205018 DE 19823205018 DE 3205018 A DE3205018 A DE 3205018A DE 3205018 A1 DE3205018 A1 DE 3205018A1
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Description

• · · 1
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Bifidobakterien vermehrendes Mittel.
Der vorliegend verwendete Ausdruck "Bifidobakterien" bezeichnet allgemein Bakterien, die der Gattung Bifidobacterium angehören, vergleiche Bergey's Manual of Determinative Bacteriology, 8. Auflage, Seiten 659 bis 676, Baltimore, The Williams & Wilkins Company. Es ist bekannt, daß diese Bakte- -IO rien im menschlichen Darm angesiedelt sind. Die Bifidobakterien spielen eine wichtige Rolle bei der Erhaltung der menschlichen Gesundheit, da sie Darminfektionen verhindern. Ferner verhindern sie' bei der Nahrungsaufnahme, daß schädliche Substanzen, wie Amine und Ammoniak gebildet werden.
Insbesondere sagt man, daß die Erkrankungsziffer und Sterblichkeit bei Flaschenbabys größer ist als bei Babys, di.e mit Muttermilch aufgezogen werden, da die Anzahl der Bifidobakterienim Darmtrakt der Flaschenbabys geringer ist als bei den mit Muttermilch aufgezogenen Babys und so die dringende Notwendigkeit besteht, die Vermehrung der Bifidobakterien im Darmtrakt zu fördern.
Im Hinblick auf 'die Bedeutung der Bifidobakterien hat man schon vorgeschlagen, Bifidobakterien selbst in Form verschie-
dener pharmazeutischer Präparate, die Bifidobakterien enthalten, zu verabreichen. Solche Präparate sind im Handel erhältlich. ,
Bifidobakterien sind; im allgemeinen jedoch unbeständig und sterben bei langer Lagerung ab, so daß es schwer ist., eine gewünschte Menge lebensfähiger Bifidobakterien in einem Präparat aufrechtzuerhalten. Außerdem ist es für die Bifidobakterien s.chwierig, sich für einen' langen Zeitraum im Darmtrakt -)O anzusiedeln oder zu vermehren, obgleich lebensfähige Bif idobakterien künstlich verabfolgt werden.
Bei der Untersuchung der Vermehrung von Bifidobakterien im Darmtrakt hat man gefunden, daß bei Verabreichung von Cyclodextrin ausschließlich Bifidobakterien ohne Beeinträchtigung der anderen Bakterien im Darmtrakt außerordentlich stark vermehrt werden.
Erfindungsgemäß werden dementsprechend Bifidobakterien nicht . von außen in den Körper eingeführt, sondern im Körper selbst vermehrt.
Das Bifidobakterien vermehrende Mittel gemäß der Erfindung enthalt Cyclodextrin als wirksamen Bestandteil. Das erfindungsgemäß verwendete Cyclodextrin umfaßt ei-, ß- und γ-
• · · · · β m Λ
Cyclodextrin. Die physikalisch-chemischen Eigenschaften dieser Cyclodextrine sind in der Tabelle 1 zusammengestellt.·
Tabelle.1
• Anzahl der
Glucoseeinheiten		 ii-Cyclodextr in 14.5 ß-Cyclrodextrin •y*-Cyclod-extr in
Molekulargewicht 6 7 8
Höhlungsdurch
messer, nm		 973 1135 129 7'
Höhlungs
tiefe, nm · ·		 0,5 - 0,6 0,7 - 0,8 0,9 - 1,0
Kristali-
form 1) 		0,7 - 0,8 0,7 - 0,8 0,7 - 0,8 '
Optische
2)
Drehung		 nadeiförmig prismatisch prismatisch
Löslichkeit ■
in Wasser,
(q/100 ml bei
25°C)		 +150.5° +162.5° +177.4° ·
1.85 • 23.2
Fußnote: 1) umkristallisiert aus Wasser
25
2)
( in Wasser)
■Die T-oxizität und die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäß verwendeten Cyclodextrine sind nachfolgend aufgeführt; ·
(1) Akute Toxizität.
Jedes Cyclodextrin ( eC-, ß- und/"-) wurde auf den nächl »j genden Verabreichungswegen, an' Ratten und Mäuse verabfolgt und die LD50 festgestellt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 2 aufgeführt: . .
Tabelle 2 · ·
Verabrei- Tier- "4 α-Cyclo
dextrin		 LD50 (g/kg) γ-c^cio-
dextri-n
ehungsweg >12.5 ß-Cyclo
dextrin		 >12.5
Maus ί >12·.5 ... >12.5 >12.5
Qral ' O >12 >12.5 >12
Ratte ί >12 >12 >12
> 0.9- • >12 >0.9 .
subkutan . Maus ■t > 0.9. > 0.9 > 0.9
> 1.5 ". > 0.9 > 1.5
Ratte ί > 1.5 > 1.5 ■ >: 1.5
> 0.9 > 1.5 > 0.9
intraperi- Maus -.4; > 0.9 > 0.9 > 0.9
toneal Ratte > ■ 1. 2 > 0.9 > 1.2
> 1.2 > 1.2 > 1.2
> 1.2
Wie aus der Tabelle 2 ersichtlich ist, haben die erfindungsgemäß verwendeten Cyclodextrine eine geringe akute Toxizität. (2) Antibakterielle Wirksamkeit
Die antibakterielle Wirkung von Cyclrodextrin gegenüber den '. nachstehenden Bakterien wurde mit der Agarplatten-Verdünnungsmethode nach der von der Japanese Society of Chemotherapy veröffentlichten Standardmethode ermittelt. Diese Methode verläuft wie folgt:
•-|Q (a) Antibakterielle Wirksamkeit gegenüber aeroben Bakterien ■
Art der untersuchten Bakterien Hinterlegungs-Nr.des Stammes
Escherichia coli IFO 12734
Staphylococcus aureus IAM 1011
.-|5 Bacillus subtilis . IAM 1069
Nach der Beimpfung von Trypto-Soya Bouillon Kulturmedium mit den Bakterien und 18 stündiger Bebrütung bei 37°C wurde
eine wässrige Suspension von 10 Zellen/ml der vermehrten Bakterien hergestellt. Dann stellte man eine Agarplatte her, in dem man ein Volumteil einer wässrigen Lösung,· die 400, 800 bzw. 1600 ug/mlct-, ß- oder /-Cyclodextrin enthielt, mit neun Volumteilen Herzinfusionsagar-Kulturmedium vermischte. Dieses Kulturmedium wurde in Petrischalen gegossen und zur Untersuchung der Empfindlichkeit der Bakterien gegen-
tf ·
über dem Dextrin verwendet. . . ·
Nach dem Ausstreichen der wässrigen Bakteriensuspensionen auf der Oberfläche der Agarplatten durch Ausziehen einer 2 cm langen Linie mit einer Platinöse wurden die Bakterien 1.8 Stunden bei 37°C bebrütet. Die Konzentration des Cyclodextrins im Kulturmedium, bei der das Bakterienwachstum vollständig gehemmt wurde, ist die' Mindesthemmkonzentration, MIC.
(b) Antibakterielle Wirksamkeit gegenüber anaeroben Bakterien
Art der untersuchten Bakterien Bacteroides fragilis Lactobacillus easel 15 Bifidobacterium bifidum Bifidοbacterium adolescentis Bifidobacterium infantis Bifidobacterium psneudolongum
Hinterlegungs-Nr.des Stammes
ATCC 25285
■ IAM 1118
ATCC 15696 .
ATCC 15703
ATCC 15697
ATCC 25526
- Abgesehen davon, daß GAM Bouillon Kulturmedium als Medium für die Vermehrung der Bakterien und GAM Agar-Kulturmedium für die Ermittlung der Empfindlichkeit der Bakterien gegenüber dem Cyclodextrin verwendet wurde, und daß man das beimpfte Kulturmedium nach der Gaspak Methode (COp-Konzentra-
tion 5 Vol%) für 24 Stunden bei 37°C bebrütete, wurde dia MIC
WW VV VV VV V^
auf die gleiche Weise ermittelt wie in (a). Die Ergebnisse der Tests (a) und (b) zeigen, daß die MIC jedes Cyclodextrins größer als. 1600 .ug/ml der wässrigen Suspension ist, was anzeigt, daß Cyclodextrin keine merkliche antibakterielle Wirksamkeit besitzt.
(3) Mutagene Wirkung
Die mutagene Wirkung des Cyclodextrins wurde nach der im "Guidebook for Test of Mutagenicity by Microorganisms" be-. schriebenen Methode, herausgegeben von der Forschungsabteilung für chemische Substanzen, Abteilung Sicherheit und Gesundheit im Arbeitsministerium von Japan untersucht.
Nachdem die Mischung aus 0,5 ml Phosphatpuffer, 0,05 ml wässriger Cyclodextrinlosung (et-, ß- oder /"-Cyclodextrin in einer Menge von 5000 ,ug je Platte, 'auch bei der höchsten Konzentration) und 0,1 ml wässriger Suspension von Salmonella typhimurium TA 98 oder TA 100 20 Minuten "37°C bebrütet worden war, wurde die bebrütete Bakterienkultur auf dem minimalen Kulturmedium ausgestrichen und die ausgestrichene Kultur 48 Stunden bei 370C bebrütet. Dann wurde die Anzahl der rückgearteten Kolonien im Kulturmedium gezählt. Die beiden Salmonella typhimurium Stämme waren ursprünglich von Arnes und Mitarbeitern.isoliert worden und stammten vom National Institute of Genetics, Japan.
Die Anzahl der rückgearteten Kolonien jedes Bakierienstammoö zeigte im Vergleich zur Kontrolle - anstelle der wässrigen Cyclodextrinlösung war Wasser zugesetzt worden - keim; wesentliche Zunahme.
■'.. ■■"-."..■■.-. -
Die Ergebnisse des Tests (3) zeigen, daß Cyclodextrin keine wesentliche mutagene Wirkung besitzt.
Die Wirksamkeit des Cyclodextrine, Bifidobakterien zu vermeh- ^O ren, wurde durch die nachfolgenden Tests ermittelt. Cyclodextrin wurde oral an Testtiere verabreicht, z. B. an Mäuse in einer Dosis von 2 g/kg Körpergewicht je Tag für 2 Wochen. Die Anzahl der lebensfähigen.Darmbakterien, wie Bifidobakterien, Escherichia coil, Lactobacilli und Bacteroides sp. im 1^ Kot des Testtieres 7 Tage nach der Verabreichung wurde in ■ herkömmlicher Weise ausgezählt. Cyclodextrin zeigte eine wesentliche Wirkung auf die spezifische Vermehrung von Bifidobakterien, die das 9Ofache betrug. Das heißt, wenn das die Vermehrung der Bifodobakterien. fördernde erfindungsgemäße· • ' Mittel an den lebenden Körper verabfolgt wird,- ist es möglich, nur die Bifidobakterien im Darmtrakt zu vermehren, ohne daß die übrige Bakterienflora im Darmtrakt beeinträchtigt wird.
^ »™ WW WW WT WW
- 10 -
Dementsprechend verursacht das Bifidobakterien vermehrende erfindungsgemäße Mittel eine Besserung bei Symptomen von Dar.rn.prkrankungen , wie Diarrhöe, Enteritis, Verdauungsstörungen und Verstopfungen und ist auch als therapeutisches Mittel bei hepatogener Ehcephalopathie brauchbar.
Durch Zugabe von Cyclodextrin zu Nahrungsmitteln, Getränken und Genußmitteln ist es ebenfalls möglich, eine Vermehrung der Bifidobakterien im Darmtrakt herbeizuführen.
Für die Anwendung von Cyclodextrin als Bifidobakterien vermeh-, rendes Mittel ist es vorteilhaft, dieses allein oder-in Mischung mit p.harmazeutisch geeigneten Streckmitteln zu verwenden, oder auch mit anderen Arzneimitteln, zweckmäßig in Form
-j 5 von Einheitsdosen zur Verfügung stellenden therapeutischen Zubereitungen. Diese können in verschiedener Form vorliegen, z.B. als Pulver, Granulate, Tabletten, mit Zucker■überzogene Tabletten," Kaps.eln, Suspensionen, Lösungen, Emulsionen und Ampullen. .
Als Streckmittel können feste Substanzen, flüssige Substanzen und halbfeste Substanzen verwendet werden. Die therapeutischen Zubereitungen können auch in verdaubare Kapseln eingefüllt werden. Als verbindende Verdünnungsmittel können Trägei", Streckmittel, benetzende Mittel, Sprengmittel, ober-.
11 -
flächenaktive Mittel, Gleitmittel, Dispergiermittel, Puffersubstanzen, Parfüms, Konservierungsmittel, Lösungsmittel und andere Hilfsmittel genannt werden; Die Verdünnungsmittel können einzeln oder in Kombination von zwei und mehreren verwendet werden.!
Das erfindungsgemäße Mittel enthält 0,01 bis 100 Gew.% Cyclodextrin als aktiven Bestandteil und wird .oral oder parenteral verabreicht. Die orale Verabfolgung wird bevorzugt.
.
Die zu verabreichende Dosis des erfindungsgemäßen Mittels
hängt von der Art, dem Alter, den Krankheitssymptomen und den individuellen Eigenschaften des Patienten ab. Normalerweise und bei oraler Verabfolgung werden an den Menschen 0,01 -I5 bis 1 g je kg Körpergewicht je Tag und vorzugsweise 0,1 bis 0,5 g je kg je Tag verabfolgt, und zwar in unterteilten Dosen 1 bis 4 mal täglich.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 '
Es wurden zwei verschiedene wässrige Lösungen hergestellt, von denen die eine 20 Gew.% <£-Cyclodextrin und die andere 20 Gew.% ,^-Cyclodextrin enthielt. Ferner wurde eine wässrige Suspension mit einem Gehalt von 20 Gew.% ß-Cyclodextrin sowie eine wässrige Lösung mit einem Gehalt von 20 Gew.% Dextrin als Kontrolle hergestellt.
- 12 -
Die Lösungen bzw. die Suspension wurden an 8 Wochen alte weibliche C3H/He Mäuse verabfolgt, wobei eine Gruppe aus jeweils 5 Tieren bestand und 4 Gruppen zur Anwendung Kamen. Die Dosis .betrug 2,0 g Cyclodextrin/kg Körpergewicht/Tag für die Dauer von 2 Wochen.
•Vor und 7 Tage nach der Verabfolgung wurde der Kot jeder Maus gesammelt. Der gesammelte Kot wurde mit dem lOOfachen. seines Gewichts an anerobem Phosphatpuffer verdünnt und vermählen, worauf die in der Tabelle 3 angegebenen Kulturmedien für die spezifischen Bakterienarten mit 0,1 ml des vermahlenen Kots beimpft, und die beimpften Kulturmedien 5 Tage unter aeroben Bedingungen oder anaeroben Bedingungen (nach der anaeroben grove box Methode) bei 37°C bebrütet wurden.
Bakterienart
Bifidobakterien Lactobacilli Bacteroides sp. Escherichia coli
Tabelle
Kulturmedium
BS Agar LBS ' Agar NBGT Agar DHL Agar
Kulturbedingun.gen
anaerob, 37 C, 5 Tage wie oben
wie oben aerob, 370C, 1 Tag
• ■
- 13-
Nach beendeter Bebrütung wurde die Anzahl der Bifidobaktorien, Escherichia coli, Lactobacilli und Bacteroider. bp.'iin. Kulturmedium ausgezählt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in den Tabellen 4 bis 7 zusammengestellt, wobei die Auszählungen den Durchschnittswert von 5 Mäusen wiedergeben.
Tabelle 4 tfC-Cyclodextrin
Bakterienart Auszählung der
Bakterien		 lebensfähigen 6.5 χ ίο7' Vermehrung,
B/A		 .00
vor(A) 7 Tage nach(B)
der Verabreichung		 8.8 χ 108 .98'
Bifidobakterien 5.4.x ίο5: 8.4 χ ίο8 120 .45
IJactobacilli 8.8 χ ΙΟ8 S. 0 χ 106 1
Bacteroides sp. 8.6 χ 108 0
Escherichia coli 6.2 χ 106 1
Fußnote: 1)" je g Kot
- 14 -
Tabelle 5 ß-Cyclodextrin
■ Bakterienart Auszählung der
1)		 lebensfähigen 1.8 X ίο8 Vermehrung,
B/A		 47
vor (A) 7 Tage nach (B)
der Verabreichung		 2.2 X ίο9' 06
Bifidobakterien 1.3 x 105 3.7 X 108 1385 45
Lactobacilli 1.5 x 109 5.8 X 106 1.
Bacteroides sp. 3.5 χ 10S 1.
Escherichia coli 4.0 χ ΙΟ6 ; ι.
Fußnote: 1) je g Kot,"
Tabelle 6 ^-Cyclodextrin
Bakterienart Auszählung.der lebensfähigen
Bakterien		 Vermehrung,
ß/A
Bifidobakterien
Lactobacilli
Bacteroides sp.
Escherichia coli		 vor (A) 7 Tage nach (B)
der Verabreichung		 90
0.7 8.
3.0 0
0.93
2.0 χ 104 1.8 x 106
9.0 χ 108 ' .7.0 x 108
.1.0 χ 108 3.0 χ 108
7.5 χ 106 7.0 χ 106
25 Fußnote: 1) je g Kot.
- 15 -
Tabelle -7 Dextrin, Vergleich
Bakterienart Auszählung,der
_ , , T)		 lebensfähigen X 105 Ί. 6 X 105 Vermehrung,
B/A
. Bifidobakterien vor
der		 (A) 7'Tage nach" (B)
Verabreichung		 X 108 6.0 X ίο8 · ■-0.70-
Lactobacilli 2. 3 X IQ8 8.0 X 10 8 1.20
Bac'teroides sp. 5 0 X 106 7,2 X 106 2.50
Escherichia coli 3 2 0.80 .
9 0
Fußnote: 1) je g Kot.
Die Tabellen 4 bis 6 veranschaulichen, daß Cyclodextrin in " spezifischer Weise lediglich die Bifidobakterien im Darmtrakt des lebenden Körpers, und zwar'in einer Menge von mehr als dem QOfachen vermehrt, während Dextrin keine solche Wirksamkeit besitzt, wie die Tabelle 7 zeigt. Im Kot aller Tiere, denen Cyclodextrin verabfolgt worden war, wurde keine Anomalität beobachtet.
Beispiel 2 . '
10 Gewichtsteile *-, ß- bzw. ^--Cyclodextrin, 15 Gewichtsteile schweres Magnesiumoxid und 75 Gewichtsteile Lactose
- 16 -
wurden gleichmäßig zu einem Pulver vermischt. Dieses Pulver wurde in Kapseln abgefüllt.
Beispiel 3
Dieses Beispiel veranschaulicht die Verabfolgung von ß-Cyclodextrin als wirksamen Bestandteil enthaltenden Kapseln nach Beispiel 2 an normale Personen.
• ' An drei gesunde männliche Erwachsene, die sich freiwillig ^O gemeldet hatten, wurden die Kapseln gemäß' Beispiel 2 täglich über einen Zeitraum von 2 Wochen bei einer Dosis von 10 g Cyclodextrin je lag verabfolgt. Vor und nach der gesamten Verabreichung wurden Kotproben von den drei Personen gesammelt und wie in Beispiel 1 wurde die Anzahl der Bakterien .15 einschließlich der Bifidobakterien in den Proben bestimmt.
Man fand, daß die Anzahl der Bifidobakterien in dem nach der Verabreichung gesammelten Kot im Vergleich zu den Bifidobakterien im vor der Verabreichung gesammelten Kot um etwa c das 10 bis lOOfache gestiegen war. Ferner wurde festgestellt, daß im Kot der Person, der eine verhältnismäßig große Anzahl •von Bifidobakterien vor der Verabreichung enthielt, ein so wesentlicher Anstieg in der Anzahl der Bifidobakterien im
nach der Verabreichung gesammelten Kot.nicht auftrat. ·"
scha/do

Claims (2)

υ exKü Ll & *έτο Ltiä UC* P ATE NTA N WALt E BESELERSTRASSE4 D-aOOO HAMBURG 52 Kureha Kagaku Kogyo. Kabushiki Kaisha 9-11 Horidome-cho'1-chome, Nihonbashi, Chuo-.ku, Tokio. Japan EUROPEAN PATENT DR J-D. FRHR von UEXKULL DR. ULRICH GRAF STOLBERG " DIPL.-ING. JÜRGEN SUCHANTKE DIPL. INS. ARNULF HUBER DR. ALLARD von KAMEKE DR. KARL-HEINZ SCHULMEYER Prio:18.Febr.1981 (JP 22620/81) (18428 scha/do) Februar 1982 Bifidobakterien vermehrendes Mittel ■ Patentansprüche
1. Bifidobakterien vermehrendes Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als wirksamen Bestandteil ein Cyclodextrin enthält.
2. Mittel nach.Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Cyclodextrin aus ß-Gyclodextrin besteht.
DE3205018A 1981-02-18 1982-02-12 Verwendung von Cyclodextrin als Bifidobakterien vermehrendes Mittel Expired DE3205018C2 (de)

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