DE4104728C2 - Verwendung eines Bakterien-Lysats zur Behandlung der atopischen Dermatitis - Google Patents
Verwendung eines Bakterien-Lysats zur Behandlung der atopischen DermatitisInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft
die neue Verwendung
eines bekannten Bakterien-Lysats
zur Behandlung der atopischen Dermatitis.
Das bereits bekannte Schweizer Patent CH 633.188, Eigentum
desselben Inhabers, betrifft ein Immunbiotherapeutisches Medikament
gegen Infektionskrankheiten der Atemwege mit einem Bakterien-Lysat
als aktivem Wirkstoff, das aus mindestens einem der folgenden
Stämme gewonnen wird:
- - Staphylococcus aureus I-1038, I-1039, I-1040, I-1041, I-1042, I-1043
- - Streptococcus viridans I-1035, I-1036, 11037
- - Neisseria catarrhalis I-1034
und mindestens einem der folgenden Stämme:
- - Haemophilus influenzae, Serotyp b, NCTC 8467
- - Diplococcus pneumoniae, Serotyp 1, 2, 3 und 47, NCTC 7465, 7466, 7978, 10319
- - Klebsiella pneumoniae, NCTC 204, 5056
- - Klebsiella ozaenae, NCTC 5050
- - Streptococcus pyogenes, Gruppe A, NCTC 8191
- - Neisseria catarrhalis, NCTC 3622, 3625.
Die NCTC-Stämme wurden bei der National Collection of Type
Cultures, London, Colindale Avenue 175, London NW9 5HT (GB)
hinterlegt und sind der Öffentlichkeit zugänglich; die Stämme I
wurden vom vorher erwähnten Patentinhaber am 14. März 1978 bei der
Collection nationale de cultures de micro-organismes, Institut
Pasteur, 28 Rue du Dr Roux, 75724 Paris, (F) hinterlegt.
Alle diese Stämme stammen aus Keimen, die für Infektionskrankheiten
der Atemwege verantwortlich sind.
Das Bakterien-Lysat, welches der Gegenstand des obengenannten
Schweizer Patents ist, hat jedoch eine bemerkenswerte und gänzlich
unerwartete Wirkung auf die atopische Dermatitis, eine chronische,
durch Erbfaktoren bedingte Krankheit, gezeigt.
Aus neueren Studien geht hervor, dass die atopische Dermatitis mit
einem komplexen Immundefizit zusammenzuhängen scheint, welches
insbesondere durch schwache verzögerte zellvermittelte
Hypersensibllitätsreaktionen und eine gesteigerte Immunglobulin E
(IgE)-Synthese charakterisiert wird. Darüber hinaus kann der Weg
über den Gastrointestinaltrakt den Eintritt von Allergenen erlauben,
die zur Krankheit führen.
Folglich ist der Gegenstand der vorliegenden Erfindung die
Verwendung eines Bakterien-Lysats, wie es im Anspruch 1 definiert
wird, zur Behandlung der
atopischen Dermatitis.
Das Bakterien-Lysat wird bevorzugt aus den in Anspruch 1
genannten Stämmen in konzentrierter oder lyophilisierter Form
hergestellt. Die Verwendung erfolgt vorzugsweise in Kapselform für die
orale Verabreichung mit je 7 mg lyophilisiertem Bakterien-Lysat.
Nachfolgend werden als Beispiel die Herstellung der Bakterien-Lysate
sowie eine galenische Form des Präparats und die Ergebnisse der
klinischen Tests beschrieben.
Für alle Stämme kann ein steriler Standard-Nährboden verwendet
werden; er enthält folgende Substanzen die in der angegebenen
Menge ein Endvolumen von 1 l ergeben:
| Natriumchlorid | 2,5 g |
| Natriummonohydrogenphosphat | 2 g |
| Natriumazetat | 0,5 g |
| Aneurin | 0,003 g |
| Nikotinsäure | 0,003 g |
| Natriumlaktat (70%ige Lösung) | 2 ml |
| Ammoniumlaktat (50%ige Lösung) | 2 ml |
| Fleischextrakt | 22,5 g |
| Hefeextrakt | 7,5 g |
| Glukose | 3 g |
Die verschiedenen Stämme werden getrennt, unter optimierten
Bedingungen, in flüssigem Milieu gezüchtet.
Für die Kultur von Haemophilus influenzae wird der Nährboden
vorzugsweise mit Hefeextrakt auf 2% und mit Fildesextrakt auf 0,5%
angereichert.
Für die Kultur von Diplococcus pneumoniae wird der Nährboden
vorzugsweise mit Pferdeserum auf 0,5% und mit Glukose auf 0,3%
angereichert.
Schliesslich wird derselbe Nährboden für die Kultur der anderen
Stämme, d. h. Streptococcus viridans und pyogenes, Klebstella ozaenae
und pneumoniae, Staphylococcus aureus und Branhamella catarrhalis
vorzugsweise mit Glukose auf 0,3% angereichert.
Diese Kulturen werden getrennt im Fermentor bei 37°C und einem pH
von 7,0 gezüchtet.
Nach Sammeln und Zählung werden die Keime zentrifugiert und in
Kochsalz-Lösung suspendiert, wiederum jeder Stamm getrennt.
Die verschiedenen bakteriellen Suspensionen werden danach unter
Standard-Bedingungen hinsichtlich pH (etwa 9-10) und Temperatur
(etwa 20-40°C) einer alkalischen Lyse unterzogen, wobei die
Entwicklung im Mikroskop überwacht wird.
Danach wird das Volumen des Lysats jedes einzelnen Bakterienstamms
entsprechend der Anzahl der Keime und dem Endvolumen des
Konzentrats angepasst. Die verschiedenen Lysate werden danach in
den geeigneten Proportionen gemischt und zentrifugiert. Der
Überstand wird in Kochsalz-Lösung zu einem Endvolumen verdünnt,
das für jede Charge berechnet wird. Das Konzentrat wird darauf
durch Tiefenfiltration geklärt und schliesslich über Membranen von
0,2 µ, sterilisiert. Das Präparat wird danach chemisch und
mikrobiologisch getestet. Es kann bei 4°C gelagert werden.
Vor der eigentlichen Herstellung der gewählten galenischen Form
nimmt man nach üblicher Weise eine Neutralisierung des Konzentrats
des Bakterien-Lysats vor, danach eine Lyophilisierung dieses
Konzentrats, wodurch man ein Lyophilisat erhält, das aseptisch
gesammelt, gesiebt und in einem geeigneten Behälter vakuumverpackt
wird. Das als standardisiertes Lyophilisat bezeichnete Präparat
enthält vorzugsweise auf 40 mg 7 mg lyophilisierte bakterielle
Lysate, die den Wirkstoff des zukünftigen Medikaments darstellen.
Dieses standarisierte Lyophilisat wird schliesslich einer chemischen
und mikrobiologischen Qualitätskontrolle unterzogen.
Danach werden ebenfalls auf übliche Weise Kapseln des Medikaments
zur oralen Verabreichung hergestellt, wobei jede einzelne 40 mg des
standardisierten Lyophilisats enthält, indem z. B. Kapseln vom Typ
Capsugel mit einem Gemisch des genannten Lyophilisats mit
geeigneten, vom Fachmann gewählten Exzipientia gefüllt werden.
Akute Toxizitäts-Studien bei Mäusen mit einer Dosis bis zu 5000
mg/kg Körpergewicht zur Bestimmung der letalen Dosis 50 (DL 50)
ergaben, dass das Medikament keine toxische Wirkung aufweist. Die
makro- und mikroskopischen Untersuchungen zeigten keinerlei
Veränderung im Bereich der Organe.
Klinisch wurden mit dem Präparat Tests durchgeführt, um seine
Wirkung auf die atopische Dermatitis zu untersuchen. 26
erwachsene Patienten mit langdauernder atopischer Dermatitis
(AD) wurden während 5 Monaten mit dem Medikament behandelt. Das
Medikament wurde in einer Dosis von einer Kapsel (7 mg
Bakterien-Lysat) pro Tag über einen Monat und während 10
aufeinanderfolgenden Tagen des 3., 4. und 5. Monats der Studie
verabreicht. 15 der 26 Patienten hatten das Medikament bereits ein
Jahr zuvor während 5 Monaten in der gleichen Dosierung erhalten.
Besondere Aufmerksamkeit galt dem Schweregrad des Pruritus und
der Dermatitis mit Flechtenbildung, der monatlich nach folgender
Skala beurteilt wurde: 0 = nicht vorhanden; 1 = leicht; 2 = mässig;
3 = stark; 4 = sehr stark.
Ein Fall wurde als klinisch gebessert beurteilt, wenn die Schwere
der Symptome (Pruritus und Dermatitis) und der Bedarf an
herkömmlichen Therapien um mehr als 50% abnahmen.
Die Serunmkonzentrationen der Immunglobuline A, G und M
(gemessen mittels radialer Immundiffusion) und die
Gesamtserumkonzentration von IgE (gemessen mittels
radioimmunologischer Methoden) wurden vor der Studie sowie nach 1
und 5 Monaten Behandlung bestimmt.
Tests der zellvermittelten Hautreaktion (Multitest CMI) wurden
ebenfalls durchgeführt. Eine klinische Besserung konnte bei 57,7%
der 26 während der 5 Monate der Studie behandelten Patienten
festgestellt werden. Wenn man nur die 15 Patienten in Betracht
zieht, die während 2 Perioden von 5 Monaten behandelt wurden,
zeigte sich eine Besserung in 73,3% der Fälle.
Die Konzentration der Immunglobuline A, G, M und E bei den 26
Patienten zeigen eine statistisch signifikante Abnahme nach 1 und 5
Monaten Behandlung (siehe Tabelle I).
Bei den 15 Patienten, die während 2 Perioden mit dem Medikament
behandelt wurden, kann man eine statistisch signifikante Abnahme
der IgE-Konzentration am Ende der ersten Periode feststellen, die
sich in der zweiten Periode verstärkt (siehe Tabelle II).
Die Hauttests (Multitest CMI) zeigten bei den 26 Patienten vor der
Behandlung mit 7,21 ± 1,5 eine schwache Reaktion (Hinweis auf
einen Defekt der zellulären Immunität), und eine Zunahme nach 5
Monaten auf 22,25 ± 2,7 mm, d. h. bis zur Erreichung der
Normalwerts (der Mittelwert der normalen Hautverhärtung liegt
zwischen 18 und 28 mm).
Aus den Testergebnissen geht folglich hervor, dass das mittels
dieser Erfindung hergestellte Medikament eine bemerkenswerte
Wirkung auf die atopische Dermatitis hat.
Claims (3)
1. Verwendung eines Bakterien-Lysats, enthaltend die
folgenden Stämme:
Haemophilus Influenzae Serotyp b, NCTC 8467
Diplococcus pneumoniae Serotypen 1, 2, 3, 47, NCTC 7465, 7466, 7978, 10319
Klebsiella pneumonlae, NCTC 204, 5056
Klebsiella ozaenae, NCTC 5050
Staphylococcus aureus, I-1038, I-1039, I-1040, I-1041, I-1042, I-1043
Streptococcus viridans I-1035, I-1036, I-1037
Streptococcus pyogenes, Gruppe A, NCTC 8191
Branhamella catarrhalis, I-1034, NCTC 3622, 3625
(früher Neisseria catarrhalis), zur Behandlung der atopischen Dermatitis.
Haemophilus Influenzae Serotyp b, NCTC 8467
Diplococcus pneumoniae Serotypen 1, 2, 3, 47, NCTC 7465, 7466, 7978, 10319
Klebsiella pneumonlae, NCTC 204, 5056
Klebsiella ozaenae, NCTC 5050
Staphylococcus aureus, I-1038, I-1039, I-1040, I-1041, I-1042, I-1043
Streptococcus viridans I-1035, I-1036, I-1037
Streptococcus pyogenes, Gruppe A, NCTC 8191
Branhamella catarrhalis, I-1034, NCTC 3622, 3625
(früher Neisseria catarrhalis), zur Behandlung der atopischen Dermatitis.
2. Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass das Bakterien-Lysat in konzentrierter und
lyophilisierter Form vorliegt.
3. Verwendung gemäss einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch
gekennzeichnet, dass das Medikament in Kapselform für orale
Verabreichung vorliegt, wobei jede Kapsel die Tagesdosis von
7 mg Bakterien-Lysat enthält.
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