DE2553998C2 - Mumpsvaccin und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

Mumpsvaccin und Verfahren zu seiner Herstellung

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DE2553998C2 DE2553998A DE2553998A DE2553998C2 DE 2553998 C2 DE2553998 C2 DE 2553998C2 DE 2553998 A DE2553998 A DE 2553998A DE 2553998 A DE2553998 A DE 2553998A DE 2553998 C2 DE2553998 C2 DE 2553998C2
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Description

dadurch gekennzeichnet, daß das immunologisch wirksame Virus durch drei Reihendurchgänge durch primäre Hurnanamnionzellmonoschichten bei 34 bis 37° C, einen anschließenden Durchgang durch embryonale Hühnereier und eine nachfolgende Reaktion durch 8 bis 28 Durchgänge durch Hühner," vibryogewebe abgeschwächt worden ist.
2. Vaccin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Stabilisator Sorbit und N-Z-Amin-NaK enthält.
3. Verfahren zur Herstellung eines Mumpsvaccins, das ais Wirkstoff einen lebenden Mumpsvirus enthält, das sich als Antigen eignet, durch das beim Menschen eine Antikörperreaktion gegen das virulente Mumpsvirus hervorgerufen wird, ohne daß es zu einer klinischen Manifestierung der Erkrankung kommt, durch Wachsenlassen des virulenten Virus in embryonalen Hühnereiern bei 34 bis 37° C und Hühnerembryogewebe bei 32 bis 37° C, dadurch gekennzeichnet, daß man das virulente Virus zuerst durch drei Reihendurchgänge in primären Hiimanamnionzelleinschichten bei 34 bis 37°C wachsen läßt, anschließend durch einen Durchgang durch embryonale Hühnereier weiter wachsen läßt und schließlich durch 8 bis 28 Durchgänge durch Hühnerembryogewebe reproduziert.
Die Erfindung bezieh t sich auf ein Vaccin, das als Wirkstoff ein abgeschwächtes lebendes Mumpsvirus enthält, das Menschen zum Schutz gegenüber Mumps injiziert wird.
Die klinischen Merkmale einer Mumpsinfektion sind ausreichend dokumentiert. Es handelt sich dabei um eine Kinderkrankheit, die nach erfolgtem Durchlaufen eine ständige Immunität verleiht. Erwachsene, die in der Kindheit diese Krankheit nicht bekommen haben, können in ihrem späteren Leben davon befallen werden. Eine wahrnehmbare Antikörperkonzentration kann als Schutz beim Menschen angesehen werden. Das abgeschwächte lebende Mumpsvirus stimuliert die Bildung von Antikörper im Menschen, ohne daß es dabei zur Ausbildung einer klinischen Krankheit kommt.
Aus US-PS 35 55 149 ist ein Mmmpsvaccin bekannt, das
(A) ein lebendes abgeschwächte!, Mumpsvirus enthält, das
(a) nach Injizieren am Menüchen
(i) keine klinische Erkrankung manifestiert und
(ii) beim Menschen eine Antikörperreaktion auf einen wachsenden Virus hervorruft,
(b) in lebenden Zellen seine eigene Reproduzierung induziert und
(c) aus lebendem Mumpsvirus durch Wachsenlassen in embryonalen Hühnereiern bei 34 bis 37°C und in Hühnerembryogewebe bei 32 bis 37°C abgeschwächt worden ist, und
(B) einen Stabilisator enthält.
Im Gegensatz dazu enthält da« erfindungsgemäße Vaccin ein lebendes Niumpsvirus, das dadurch hergestellt ist, da3 man das Virus in drei aufeinanderfolgenden Durchgängen durch primäre menschliche Amniongewebezelleinschichten bei 34 bis 37°C, einen anschließenden Durchgang durch embryonale Hühnereier und nachfolgende 8 bis 28 Reihendurchgänge durch Hühnerembryogewebezellen wachsen läßt.
Aus der Literaturstelle Mayr et al., »Virologische Arbeitsmethoden«, Fischer, Stuttgart, August 1974, S. 336 bis 337, ist es bekannt, daß Amnionzellkulturen die wichtigsten Primärzellkulturen für die Diagnostik von Viruserkrankungen beim Menschen sind.
Im allgemeinen erfolgt die erfindungsgemäße Herstellung des lebenden Mumpsvirusvaccins nach folgenden Verfahrensstufen:
(A) Isolierung des lebenden Virus aus primären menschlichen Amnionzelleinschichten, anschließende Reproduktion in embryonalen Hühnereiern und Adaption an eine Hühnerembryogewebekultur,
(B) Entwicklung des abgeschwächten Virus durch Reihendurchgänge in einer Hühnerembryogcwcbekultur und
(C) Herstellung des Vaccins aus diesem abgeschwächten lebenden Virus.
Das Mumpsvirus wird also aus einem klinischen Material in einer primären Humanamniongewebekultur isoliert Nach drei Reihendurchgängen wird es an Gewebekultur adaptiert, indem man es einmal durch embryonale Hühnereier gehen läßt Anschließend läßt man das Virus der Reihe nach durch primäre Humanamniongewebekultur, embryonale Hühnereier und Hühnerembryogewebekultur laufen, wodurch es reproduziert und abgeschwächt wird. Die obigen Durchgänge werden sowohl mit unverdünntem als auch mit verdünntem lnokulum durchgeführt wobei man jeweils nur einmal erntet
Jede Stufe der Herstellung des erfindungsgemäßen lebenden Mumpsvaccins wird im einzelnen wie folgt durchgeführt:
(A) Das lebende Mumpsvirus wird von Menschen gewonnen, die eine aktive Mumpsinfektion haben, dieses Virus wird in primäre Humanamnionzellmonoschichten (PHA) inokuliert und 7 bis 12 Tage (vorzugsweise 10 Tage) bei einer Temperatur von 34 bis 37° C (vorzugsweise 36° C) inkubiert Anschließend wird das Virus geerntet und ein zweites Mal unter den gleichen Bedingungen 7 bis 12 Tage (vorzugsweise 7 Tage) in PHA-Zellen inokuliert Die dabei erhaltene Ernte inokuliert man ein drittes Mal in PHA-Zellen und inkubiert sie dann unter den gleichen Bedingungen 7 bis 12 Tage (vorzugsweise 11 Tage), worauf man erneut wie vorher beschrieben erntet Die dabei erhaltene Ernte wird in das Amniup 6 Tage alter embryonaler Hühnereier inokuliert und wie oben beschrieben 6 bis 8 Tage (vorzugsweise 7 Tage) inkubiert Anschließend inokuliert man die Ernte in primäre Hühnerembryofibroplastzellen (CETC) und inkubiert wie wie oben angegeben 6 bis 8 Tage (vorzugsweise 7 Tage), worauf geerntet wird.
Die auf diese Weise erhaltene erste Ernte wird dann in nicht verdünnter Form in CETC inokuliert, 4 bis 13 Tage (vorzugsweise 7 Tage) bei 32 bis 37° C inkubiert und anschließend durch Einfrieren geerntet Dieser Durchgang in CETC wird 9- bis 27mal wiederholt wobei man entweder eine unverdünnte Ernte oder eine auf 10—' bis 10—3 verdünnte Ernte verwendet
(C) Das nach wiederholten Reihendurchgängen durch CETC geerntete Mumpsvirus ist nicht pathogen, verursacht beim Menschen keine klinische Erkrankung und stimuliert die Bildung einer wahrnehmbaren Konzentration an Antikörpern. Die Virusinfektivität wird durch Zusatz eines geeigneten Stabilisators stabilisiert, bei dem es sich um Saccharose, menschliches Albumin, Glutamin, Phosphat Sorbit, Sorbit und N-Z-Amin-NaK oder ein Stabilisatorgemisch handeln kann. Der Virusvorrat wird eingefroren und gelagert Aufgetaute Teilmengen werden in Ampullen abgefüllt gefriergetrocknet und bis zu ihrer Verwendung bei 4° C gelagert.
Das Mumpsvaccin gemäß der Erfindung wurde klinischen Versuchen unterworfen, die gegenüber dem aus US-PS 35 55 149 bekannten Impfstoff durchgeführt wurden. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefaßt Aus der Tabelle I ergibt sich, daß erfindungsgemäß höhere Serumumwandlungen (90,5% gegenüber 803%) und ein höherer mittlerer geometrischer Titer (43,1 gegenüber 19,5%) erzielt wurden.
Tabelle I
Offener klinischer Test
Vakzin Seronegative Impflinge
Gesamtzahl Mittl. Alter (Jahre)
Anzahl mit Ausmaß der Mittl. geo- Zahl der Impflinge
umgewandel- Serum- metrischer mit Parotitis
tem Serum umwandlung Titer
Gemäß Erfin- 21
dung. Charge
Nr. 105
Gemäß US-PS 21
35 55 149
3,04
3,05
90,5%
80,9%
43.1
19,5
Ein weiterer serologischer Test wurde als Großversuch in Haiti durchgeführt. Seine Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengefaßt.
Tabelle Il Zahl der Mittleres z.ahl (Prozent) Zahl (Prozent) Zahl mit Mittlere geometri
Charge Impflinge Alter der nicht der Serumumwand sche Titer der
Nr. (Jahre) suszeptiblen suszeptiblen lung absolut Serumumwandlung1)
Impflinge Impflinge und in %
gemäß
Erfindung 560 9,2 349 (62,3%) 211 (37,7%) 191 (90,5%)4) 7,16(N= 173)4)
101 827 8,5 583 (70,5%) 244 (29,5%) 227 (93,ö%)4) 7,98(N= 214)2)4)
102 959 9,1 657 (68,5%) 302(31,5%) 279 (92.4%)") 8,06(N= 262)2)4)
103 784 0,6 532 (67,9%) 252(32,1%) 230(91,3%)4) 9,02(N= 213)2)4)
104 721 8,9 499 (69,2%) 222 (30,8%) 206 (92.8%)") 9,23(N= 194)3)4)
105
I
I 		Tabelle II Zahl der
Impflinge		 Mittleres
Alter
(Jahre)		 25 53 998 Zahl mit
Serumumwand
lung absolut
und in Vo 		Mittlere geometri
sche Titer der
Serurnumwandlung')
rii
■V· 		Charge
Nr.
5 		3851
203
457		 9.0
8.8
9.7		 Zahl (Prozent)
der nicht
suszeptiblen
Impflinge		 Zahl (Prozent)
der
suszeptiblen
Impflinge		 1133(92,0%)")
52(71,2%)
29(19,6%)		 8,27(N = IOSo)2)4)
431 (N =42)
5,41 (N = 24)
S--
<T\:' 		Summe bzw.
Mittel aus
ίο 101 bis lOo
Gemäß US-PS
35 55 149		 45Π 2620 (68,0%)
130 (64,0%)
309 (67,6%)		 1231 (3Z0%)
73 (36,0%)
148(32,4%)
t:. Summe
') Die Zahl in Klammern gibt die Zahl derjenigen Impflinge mit umgewandeltem Serum an. bei denen zahlenmäßige serologische Ergebnisse aach der Impfung erhalten wurden. Der mittlere geometrische Titer wurde allein aus den quantitativen Ergebnissen errechnet.
2I Statistisch signifikant der Unterschied gegenüber dem Placebo (P < 0,05).
3) Statistisch signifikant der Unterschied gegenüber dem Placebo (P < 0,01).
4) Statistisch signifikant der Unterschied gegenüber dem ImpfsstoffgemäßUS-PS35 55 149(P<0,00'l
Auch aus der Tabelle II ergibt sich, daß das erfindungsgemäße Vaccin eine Serumurnwandlung von 92% (gegenüber 71,2%) ergab sowie einen mittleren geometrischen Titer von 83 (gegenüber 43) erzeugte.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1
Propagierung von Mumpsvirus durch insgesamt drei Durchgänge
durch primäre Humanamnionzellmonoschichten
Speichelabstriche eines Kindes, das eine unkomplizierte Mumpserkrankung hat, werden gesammelt und in Plastikflaschen inokuliert die primäre Humanamnionzelleinschichten (PHA) enthalten. Die Flaschen werden 10 Tage bei 36° C inkubiert und dann geerntet, indem man die Gewebekulturzellen und die Flüssigkeit zusammenfriert. Die hierbei erhaltene Ernte wird in unverdünnter Form ein zweites Mal in PHA-Zellen inokuliert, 7 Tage bei 36" C inkubiert und dann wie oben angegeben geerntet. Diese zweite Ernte inokuliert man anschließend in unverdünnter Form ein drittes Mal in PHA-Zellen, inkubiert sie 11 Tage bei 36° C und erntet sie wiederum wie oben angegeben.
Beispiel 2
Propagierung von Mumpsvirus aus primären Humanamnionzellen
durch einmaligen Durchgang durch embryonale Hühnereier
Die nach Beispiel 1 erhaltene Ernte wird in unverdünnter Form in das Arnnion 6 Tage alter embryonaler Hühnereier inokuliert. Nach 7 Tage langer Inkubation bei 36°C wird die Amnionalflüssigkeit geerntet und gesammelt
Beispiel 3
Propagierung von Mumpsvirus aus embryonalen Hühnereiern durch
mehrfache Durchgänge durch Hühnerembryofibroplastzellen
Die nach Beispiel 2 erhaltene Amnionalflüssigkeit wird in unverdünnter Form in Glasflaschen inokuliert, die eine primäre Monoschicht von Hühnerembryofibroplastzellen (CETC) enthalten, anschließend 7 Tage bei 36°C inkubiert und schließlich geerntet, indem man Gewebekulturzellen und Fiüssigkeit zusammen einfriert. Die dabei erhaltene Ernte wird dann in unverdünnter Form in CETC-Einzellen inokuliert, 7 Tage bei 36°C inkubiert und erneut durch Einfrieren geerntet. Die so erhaltene zweite Ernte wird anschließend in unverdünnter Form in CETC-Einschichten inokuliert, 10 Tage bei 36°C inkubiert und wiederum durch Einfrieren geerntet. Diese dritte Ernte inokuliert man in einer Verdünnung von 10~2 in CETC-Einzellen, inivubiert sie dann 8 Tage bei 36°C und erntet sie wiederum durch Einfrieren. Die vierte Ernte wird bei einer Verdünnung von 10~2 in eine Zellsuspension von CETC inokuliert. 2 Stunden damit vermischt, in Glasflaschen übertragen, 13 Tage bei 36°C inkubiert und durch Einfrieren geerntet. Die so hergestellte fünfte Ernte inokuliert man anschließend in einer Verdünnung von 10-' in eine Zellsuspension aus CETC, worauf man das Ganze 2 Stunden vermischt, in Glaskolben überträgt, 4 Tage bei 36°C inkubiert und wiederum durch Einfrieren erntet. Diese sechste Ernte wird anschließend in einer Verdünnung vcn 10~2in eine Suspension von CETC inokuliert, 2 Stunden durchmischt, in Glasflaschen übertragen, 4 Tage bei 36°C inkubiert und durch Einfrieren geerntet. Die auf diese Weise erhaltene siebte Ernte inokuliert man schließlich i:n einer Verdünnung von 10~J in eine Suspension von CETC, worauf man das Ganze 2 Tage durchmischt, ir. Glaskolben überträgt, 7 Tage bei 36°C inkubiert und abschließend erntet.
Das bei dieser Ernte erhaltene Virus hat demzufolge 3 PHA-Durchgänge (Beispiel 1), einen Durchgang durch ein Hühnerei (Beispiel 2) und 8 CETC-Durchgänge (Beispiel 3) durchlaufen.
Beispiel 4 Herstellung eines Vaccins aus abgeschwächtem Mumpsvirus
Eine Suspension aus Hühnerfibroplastzellen mit einer Konzentration von 2 000 000 lebenden Zellen pro ml in Eaglc-Basalmedium (BME) mit 10% inaktiviertem Kälberserum wird mit einer geeigneten Verdünnung der achten und letzte Ernte gemäß Beispiel 3 inokuliert. Das erhaltene Gemisch wird 1 bis 2 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert, dann in Glasflaschen übertragen und bei 36°C inkubiert. 24 Stunden nach Inokulation wird das Wachstumsmedium aseptisch dekantiert, worauf man die Flaschenkulturen zweimal mit je 100 ml phosphatgepufferter Salzlösung wäscht. Jede Flaschenkultur versetzt man anschließend mit jeweils 100 ml BME-Unterhaltsmedium und inkubiert die Flaschen 6 Tage bei 360C. Am siebten Tag nach Inokulation sammelt man eine einzige Ernte durch Abtrennen und Zusammenfassen des Unterhaltsmediums. Die Ernte wird durch eine S Mikron große Milliporenmembran filtriert. Die Virusinfektivität stabilisiert man durch Zusatz eines Stabilisators bis zu einer Endkonzentration aus 4% N-Z-Amin und 4% Sorbit. Anschließend wird das Virus in einem Gemisch aus Trockeneis-Alkohol eingefroren und bei —600C gelagert. Hierauf werden in CETC-Infektivitätstitrationcn durchgeführt. Die virusstabiüsierte Ernte wird dann aufgetaut, den infektivitätsiitern entsprechend auf eine geeignete Konzentration verdünnt, auf Ampullen verteilt, eingefroren und bei 4''C gelagert.
Beispiel 5 Weitere Propagierung von Mumpsvirus in CETC
Das Virus läßt sich wie folgt weiter propagieren:
Die achte und letzte Ernte nach Beispiel 3 wird in einer Verdünnung von 10-J in eine Suspension von CETC inokuliert, worauf man das Ganze 2 Stunden durchmischt, in Glasv,"aschen überträgt, 7 Tage bei 36°C inkubiert und durch Einfrieren erntet.
Die weitere Propagierung verläuft in abgekürzter Form wie folgt: Ernte Inokulationsstärke in dem CETC Inkubation bei 360C Ernte
9. IO-4 Verdünnung 7 Tage 10.
10. IO-3 Verdünnung 6 Tage 11.
it. IO-3 Verdünnung 'Tage !2.
27. plus IO-3 Verdünnung 7 Tage 28. plus
Die in obiger Weise schließlich erhaltene Ernte wird wie in Beispiel 4 beschrieben zu einem Vaccin verarbeitet.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Mumpsvaccin, das
(A) als wesentlichen Bestandteil eine immunologisch wirksame Menge eines abgeschwächten Mumpsvirus, das
(a) nach Injizieren am Menschen
(i) keine klinische Erkrankung manifestiert und
(ii) beim Menschen eine Antikörperreaktion auf einen wachsenden Virus hervorruft,
(b) in lebenden Zellen seine eigene Reproduzierung induziert und
(c) aus lebendem Mumpsvirus durch Wachsenlassen in embryonalen Hühnereiern bei 34 bis 37° C und
in Hühnerembryogewebe bei 32 bis 37° C abgeschwächt worden ist, und
(B) einen Stabilisator enthält,
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