DE2225548B2 - Intravenös verträglicher Impfstoff gegen Staupe- und Hepatits contagiosa canis - Google Patents

Intravenös verträglicher Impfstoff gegen Staupe- und Hepatits contagiosa canis

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Description

Die Staupe ist für Hunde eine gefährliche, weitverbreitete und Fieberhafte Infektionskrankheit, deren Erreger in die Gruppe der Myxoviren gehört Je nach Verlaufsform führt die Staupe zu katarrhalischem, respiratorischen, pulmonalen, intestinalen oder nervösen Krankheitserscheinungen. Eine besondere Infektionsgefahr besteht für junge Hunde und nicht geschützte ältere Tiere, wenn sie mit kranken oder infizierten Hunden, z. B. beim Händler, in Zoohandlumgen, Kliniken usw_ zusammenkommen.
Die Hundehepatitis, auch Hepatitis contagiosa canis (H. c c.) genannt, ist wie die Staupe eine weitverbreitete Viruserkrankung, die mit Leberentzündung und Ödenabiidung einhergeht und bei jungen Hunden meist tödlich verläuft.
Es sind bereits wirksame und in der Praxis bewährte Kombinationsimpfstoffe gegen Staupe und Hepatitis bekannt geworden, wie der deutschen Patentschrift 10 76 892 und M. T.olle und U. Mayr, Mikrobiologie und Senchenlehre, Enke, Stuttgart *%6, Seite 559, xn entnehmen. Diese Impfstoffe müssen jedoch, um genügend wirksam zu sein, Adjuvant-' -n wie Aluminiumhydroxid oder -phosphat enthalten, so daß sie nur subcutan angewendet werden können. Bei subcutaner Impfung ist aber eine aktive Immunität in der Regel erst etwa 14 Tage nach der Impfstoffverabreichung voll ausgebildet. Doch selbst wenn sie ohne Zusatz von Adjuvantien genügend wirksam wären, können sie nicht intravenös verabreicht werden, da sie unter Verwendung von artfremdem Zellgewebe hergestellt wurden, was die Gefahr allergischer Reaktionen bis hin zu einem Schock mit sich brächte.
Durch den vermehrten Verkehr mit Hunden im Hundehandel, Hundeversand, in Zoohandlungen, Ausstellung und in Kliniken nehmen die Infektionsmöglichkeiten durch diese Kontakte immer mehr zu. Dadurch reicht die normale Impfung, die erst nach etwa 14 Tagen zu einem ausreichenden Schutz führt, nicht aus, uin gegen eine Infektion etwa zum Zeitpunkt der Impfung; oder kurz danach zu schützen.
Es besteht daher ein dringendes Bedürfnis nach einem Impfstoff, der schon früher, zweckmäßig unmittelbar nach der Anwendung, einen Schutz gegen Infektionen gewährleistet
Es wurde nun ein intravenös verträglicher Impfstoff
gegen Staupe und Hepatitis contagiosa canis gefunden, der attenuierte Staupeviren und inaktivierte Hepatitis contagiosa canis-Viren enthält und die dadurch gekennzeichnet ist, daß er auf bekannte Weise durch
Ultrafiltration konzentriert und zelifrei filtriert und daß
er frei von Adjuvantien ist.
Der erfindungsgemäße Kombinationsimpfstoff ver-
leiht einen sofort einsetzenden Schutz gegen die beiden Krankheiten. Dieser sofort einsetzende Schutzeffekt wird schon nach kurzer Zeit in eine dauerhafte aktive Immunität übergeleitet Bereits drei Tage nach der intravenösen Verabreichung lassen sich H. c. c-Antikör per nachweisen. Gleichzeitig wird die aktive Immunität gegen Staupe ausgebildet, und zwar unbeeinflußt durch die Vorgänge, die durch die inaktivierten H. c. c.-Viren hervorgerufen werden.
Es hat sich gezeigt, daß Viren von großer Reinheit
eine Interferenzwbkung ausüben und die für die Infektion mit pathogenen Viren anfälligen Zellen blockieren. Durch Züchtung im homologen Kulturgewebe werden Viren von großer Reinheit gewonnen, die für die intravenöse Verabreichung besonders geeignet und gut verträglich sind. Die intravenöse Gabe wird jedoch erst möglich dadurch, daß der Impfstoff durch Ultrafiltration konzentriert wird, so daß auf ein Adjuvans verzichtet werden kann, sowie durch eine Filtration, welche den Impfstoff zellfrei macht
Dieses Verfahren macht es möglich, den ersten Impfstoff überhaupt herzustellen, der intravenös angewendet werden kann.
Durch die intravenöse Anwendung wird ein sofortiger Schutz erreicht Die Reinheit des Impfstoffs bewirkt durch Interferenz eine Blockade der andernfalls für pathogene Viren anfälligen Zellen.
Staupeviren und H. c. c-Viren werden auf bekannte Weise, vorzugsweise auf homologem Gewebe, vermehrt, z. B. nach dem DPB 11 38 888 oder nach DULBECCO und VOGT, J. exp. Med. 99,167 (1954). Die erhaltenen Staupeviren werden mit inaktivierten Hepatitisviren kombiniert, wobei z. B. entsprechend DBP 10 76 892 verfahren werden kann. Zur Erhöhung der Viruskonzentration wird die Virussuspension durch Ultrafiltration konzentriert und durch Filtration zellfrei gemacht.
Beispiel
Von einer frischen Hundeniere wird unter mögliche sterilen Verhältnissen die Nierenrinde gewonnen. Dies«! wird in einer Petrischale gesammelt und zu 4 bis 5 min großen Stückchen zerkleinert. Diese Gewebestückchen werden mit einer Phosphatpufferlösung (pH 7,5) nach R. Dulbecco und M. Vogt (J. of Exp. Med. 99, S. 167, 1954) gewaschen. Im Anschluß daran erfolgt die Trypsin!«· rung der Nierenrindenstückchen mit einer O,25°/oigen Trypsinlösung im Wasserbad bei 37° C. Durch die Trypsinierung werden aus den Organstückchen einzelne Zellen abgespalten. Die Aufschwemmung dieser gelösten Zellen wird gesammelt und die Trypsinierung durch Unterkühlung im Eiswasserbad unterbrochen. Durch Zentrifugation zunächst bei 1000 und nach zweimaligem Waschen mit Phosphatpufferlösung (pH 7,5) bei 600 U/min werden die Trypsinlösung und die in der
Aufschwemmung enthaltenen Blutkörperchen entfernt. 2 ml gewaschene Nierenzellen werden jetzt in einer Mischung von 900 ml Kulturmedium, bestehend aus Eagle's-Lösung mit einem Gehalt von 0,5% Lactalbuminhydrolysat und 100 ml Kälberserum aufgeschwemmt Zu 100 ml dieser Zellsuspension wird ein Antibiotikagemisch, bestehend aus 20 000 I. E. Penicillin, 20 000)» Streptomycin und 20 00Oy Neomycin, zugesetzt und mit einer 2,8%igen Natriumbikarbonatlösung, die einen Zusatz von 0,002% Phenolrot enthält, ein pH-Wert von 6,8 eingestellt. Mit dieser Zellsuspension werden sterile Kulturgefäße, z. B. Fernbachkolben, Erlenmeyerkölbchen oder Rollbandröhrchen mit etwa 8% ihres Fassungsvermögens beschickt Etwa 4 bis 6 Tage nach dem Ansatz müssen die zu dem Epithelrasen auswachsenden Nierenzellen durch Ersatz der Nährlösung gefüttert werden und gegebenenfalls in den nachfolgenden Tagen der pH-Wert mit einer Natriumbikarbonatlösung nachgestellt werden. Sobald der Zellrasen voll ausgebildet ist, wird er mit einer Suspension, die ein aus Hundeleber herausgezüchtetes und durch einige Passagen an die Gewebekultur adaptiertes H.cc-Virus enthält, beimpft Dabei verfährt man in der Weise, daß die verbrauchte Nährlösung abgezogen und durch neue ersetzt wird, die im Verhältnis 1 :100 mit einer H. c. c-Virussuspension versetzt wird. Das Kulturmedium besteht aus 750 ml Hank's, 250 ml Medium 199 nach J. F. Morton und R. C. Parker (Proc Soc Exp. Biol. Med. V. 73, S. 1, 1950) und einem Zusatz von Bikarbonat, Phenolrot und Antibiotica, wie oben angegeben. Das H.cc-Virus wird nach etwa 6 bis 7 Tagen, nachdem sich ein vollständiger cytopathogener Effekt ausgebildet hat und eine Loslösung der abgestorbenen Epithelzellen erfolgt ist, durch Abgießen der Zellsuspension geerntet. Der H. c. c-Virusgehalt bzw. die Antigenität der Suspension wird durch Beimpfen von Kulturröhrchen in verschiedenen Verdünnungen (Virustitration) oder durch Untersuchung in der Komplementbindungsreaktion (KBR) geprüft.
Das von der Gewebekultur gewonnene H c c-Virus besitzt einen Virustiter von 108-5 1 D5(ZmI bzw. einen in der KBR gemessenen Antigeiititer von 1 :40. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Vaccine wird die H. c. c-Virussuspension mit Hilfe ein?s Umlauf-Ultrafilters unter Eiskühlung etwa auf das Vierfache konzentriert, so daß ein KBR-Titer des Konzentrats von 1 :160 erreicht wird. Die von der Gewebekultur gewonnene.
durch Ultrafiltration konzentrierte H. c. c-Virussuspension wird mit 0,1 bis 0,;!% einer 35%igen Formaldehydlösung versetzt und 1 Woche lang bei Zimmertemperatur inaktiviert. Anschließend wird der freie Formaldehyd des H. c. c-Impfstoffs nach Tannenbaum bestimmt und durch Zusatz einer 1,5 bis 2fachen stöchiometrischen Menge Natriuinbisulfit chemisch abgebunden. Der so hergestellte H. c. c.-Impfstoff wird mit dem Staupeimpfstoffanteil, der lebendes attenuiertes Staupevirus enthält und nach DBP 11 38 185 hergestellt wird, in flüssiger Phase unter Eiskühlung vereinigt, in Fläschchen ä ml abgefüllt und gefriergetrocknet.
Prüfung auf Vertraglichkeit an Hunden
Der erfindungsgemäß hergestellte impfstoff wurde in Tierversuchen auf Verträglichkeit und Wirksamkeit geprüft Inigesamt 150 Hunde verschiedener Rassen erhielten die Vaccine in die Vena s^hena, brachiocephalica oder jugularis injiziert Weder während noch in unmittelbarer oder späterer Folge nach der Injektion wurden irgendwelche Reaktionen wie Kreislaufstörungen, Schockreaktionen oder Allergien gesehen. Die Wirksamkeit des erfindungsgemäß hergestellten Impfstoffs wurde an Hunden und Meerschweinchen geprüft
Prüfung an Meerschweinchen
so Das Meerschweinchen ist nach Salenstedt ein gee gnrites Versuchstier für die Prüfung von H. c c.-Antigenen. 3 Gruppen von je 5 Meerschweinchen wurden vergleichend mit 3 verschiedenen Staupe-Hepatitis-Impfstoffen geimpft Dazu wurden ein Staupe-Hepati-
i> tis-Impfstoff, der üblicherweise Aluminiumhydroxyd enthält (Vaccine Nr. 1), ein Versuchsimpfstoff, der im Antigengehalt der Vaccine Nr. 1 entspricht, aber kein Al(OH)3 enthält (Vaccine Nr. 2), und der ertindui.gsgemäß hergestellte Impfstoff Nr. 3 verwendet 4 Wochen nach der Impfung wurden die Meerschweinchen entblutet und Serummischungen aus jeder Gruppe auf H. c. c-Antikörper im Neutralisationstest in der Gewebekultur untersucht. Die Antikörpermessungen wurden nach bekannten Methoden durchgeführt: (Ackermann,
4-) O.: Comparative Experimental Studies on Vaccines against Distemper and Canine Viral Hepatitis. Small. Anim. Pract 6, 171 (1965) und ergaben die in Tabelle 1 aufgeführten Ergebnisse:
Tabelle 1
Serologische Überprüfung der Wirksamkeit verschiedener Staupe-Hepatitis-ImpfstofTe an Meerschweinchen
Meerschw. Oruppf
Verwendete Impfstoffe und Applikationsart
H.c.c.-Antikörpertüer-VND/ml
inaktivierte H.c.c.-Virussuspension/10%ige AI(OH),-Suspen- 179 000 sion 9 : 1 (v : v)
subcutan (Impfstoff Nr. I)
inaktivierte H.c.c.-Virussuspension 29 000
intravenös (IrnnfstofF Nr. 2)
Fortsetzung
Meerschw. Verwendete. Impfstoffe und Appiikationsart Gruppe
III erfindungsgemäß hergestellter Impfstoff
intravenös
VNI)/ml " virusneutralisierende Dosen pro ml Serum.
M.c.c.-Antikörpertiter-VND/ml
619000
Diese Ergebnisse zeigen, daß der erhöhte H. c. c.-Antißengehalt in dem erfindungsßemäß hergestellten Impfstoff den Zusatz von Aluminiumhydroxid nicht erforderlich macht und zu einer guten Antikörperentwicklung gegen H. c. c. beim Meerschweinchen führt.
Prüfung auf Wirksamkeit an Hunden
Zur Prüfung der Zuverlässigkeit und Schnelligkeit der Schutzwirkung des erfindungsgemäß hergestellten Impfstoffs (Impfstoff Nr. 3) gegen H. c. c. wurde ein Versuch an 20 H. c. c.-empfänglichen Welpen, die 7 bis 10 Wochen alt waren, vorgenommen.
Die Welpen wurden in 5 Gruppen zu je 4 Tieren aufgeteilt. Entsprechend dieser Aufteilung wurde die intravenöse Applikation des erfindungsgemäß hergestellten Impfstoffs (Impfstoff Nr. 3) bei den einzelnen Hundegruppen 3, 2 und 1 Tag vor sowie gleichzeitig mit der Infektion von pathogenem H. cc-Virus durchgeführt. Die fünfte Gruppe diente als Kontrolle. Die Infektion erfolgte bei allen Hunden, einschließlich der Kontrollen, durch orale Verabreichung von 2 ml eines infektiösen H. c. c.-Virusextraktes. Dieser Infektionsweg wurde gewählt, um natürliche Bedingungen nachzuahmen. Das Ergebnis der Belastungsinfektion überprüften wir durch täglich zwei- bis dreimaliger Temperaturmessung und klinische Untersuchung. Bei den gleichzeitig geimpften und infizierten Hunden und bei einem Teil der ein bis zwei Tage vor der Infektion geimpften Tiere trat eine kurzdauernde Fieberreaktion auf. Anderweitige klinische Sypmtome waren bei den geimpften Hunden nicht feststellbar Die Kontrollhunde dagegen zeigten deutliche Krankheitssymptome wie Freßunlust, Mattigkeit, Niedergeschlagenheit und über mehrere Tage anhaltenoes Fieber. Einzelheiten über Versuchsablauf und Ergebnisse sind aus der Tabelle 2 ablesbar.
In einem weiteren Versuch an Hunden untersuchten wir die Antikörperentwicklung nach i. v. Verabreichung des erfindungsgemäß hergestellten Impfstoffs (Impfstoff Nr. 3). In diesem Test wurden von 11 Wespen aus 3 Würfen 8 geimpft und 3 als Kontrollen belassen. Den Hunden, die ein Alter von 10 und 11 Wochen hatten, wurden vor der Impfung, 2,3,4, 7 und 14 Tage nach der i. v. Verabreichung des erfindungsgemäß hergestellten Impfstoffs (Impfstoff Nr. 3) sowie 1 und 2 Wochen nach einer vierzehn Tage nach der Impfung erfolgenden Zweitimpfung mit einem handelsüblichen Staupe- H. α α-Impfstoff Blutproben entnommen. Das aus den Proben gewonnene Serum wurde auf Staupe- und H. α c.-Antikörper (n. Ackermann, O.: Comparative Experimental Studies on Vaccines against Distemper and Canine Viral Hepatitis, Small Anim. Pract 6, 171 [1965]) untersucht. Das Ergebnis der H. c. α-Antikörper
55
65 entwicklung ist in Tabelle 3, das der Staupeantikörperentwicklung in Tabelle 4 eingetragen. Zur besseren Übersicht ist das Ergebnis beider Tabellen unter Verwendung der Durchschnittswerte nochmals in der Abb. graphisch dargestellt. Dabei wurden zur Darstellung der H. c. c.-Antikörperentwicklung nur die Welpen berücksichtigt, die zur Zeit der i. v. Impfung H. c. c.-empfänglich waren, bzw. keine maternalen Antikörper besaßen.
Aus den Versuchsergebnissen kann man nachstehende Schlußfolgerungen ziehen.
Während man bei der üblichen subkutanen Verabreichung von Impfstoffen frühestens nach einer Woche nachweisbare Antikörper findet, waren nach der Verabreichung des erfindungsgemäß hergestellten Impfstoffs (Impfstoff Nr. 3) überraschenderweise bereits 3 Tage nach der Impfung humorale H. c. c.-Antikörper nachweisbar. Die H. c. c. besitzt normalerweise eine Inkubationszeit von 3 bis 6 Tagen. Bei gleichzeitiger Infektion und intravenöser Impfung sind humorale H. c. c.-Antikörper bereits vor Auftreten der ersten Krankheitssymptome vorhanden, so daß eine weitere Vermehrung von pathogenem H. c. c.-Virus und die Manifestation der Erkrankung unterbunden wird. Die H. c. c.-Infektion wird somit im Keime erstickt und tritt klinisch nicht mehr in Erscheinung. Erfolgt die Impfung zu einem früheren Zeitpunkt als die Infektion, wird dieser Immunitätsmechanismus noch wirksamer; man beobachtete, daß in solchen Fällen auch ephemere Fieberreaktionen unterblieben, die normalerweise als Ausdruck einer Virämie anzusehen sind. Besteht zum Zeitpunkt der i. v. Impfung noch ein guter maternaler Antikörpertiter (s. Hund Nr. 3288 bis 3291, Tabl. 3), so entwickelt sich bei Verwendung eines inaktHerten H. c. c-Antigens ein aktiver Schutz, der durch eine Zweitimpfung gefestigt wird. Ohne Impfung wird, wie am ungeimpften Kontrollhund Nr. 3291 zu ersehen ist, der mütterliche Antikörper abgebaut Ober die rasche Wirksamkeit gegen Staupe wurden mit dem in dem Impfstoff Nr. 3 enthaltenen, lebenden Staupeantigenen bereits eingehende Versuche unternommen (Ackermann, O. [1969]. Die Blauen Hefte für den Tierarzt 40,5), die die Wirksamkeit dieses Antigens unter Beweis stellen.
Mit dem erfindungsgemäß hergestellten Impfstoff (Impfstoff Nr. 3) wurde ein Impfstoff entwickelt, der aufgrund seiner Zusammensetzung intravenös verabreicht werden kann und vor allem bei erhöhter Infektionsgefahr indiziert ist Er verleiht Hunden bei i. v. Abreichung einen sofort beginnenden Schutz gegen Staupe und H. & c, der auf Interferenz bzw. Zellblockade und rascher Antikörperentwicklung beruht und in eine dauerhafte aktive Immunität übergeleitet wird.
7 8
Tabelle
Klinische Überprüfung der Schutzwirkung von Staupe-H.c.c.-ImpfstofT Nr. 3 nach intravenöser Verabreichung
Munde Tabelle 3 Nr. ll.c.c.-Antikörper Zeitpunkt der I. Impfung H.c.c.-Antikörper-VND/ml ■>.v. 4 d.p.v. 7 d.p Belastungsinfektion Ergebnis der 2 ml pathogenes o.B. c.c.-ImpfstoffNr. 3
vor der Impfung Impfung mit Staupe Belastungs H.c.c.-Virus o.B. - 2. Impfung H.c.c.-Antikörper-
H. cc. -Impfstoff infektion per os o.B. - VND/ml
Nr. 3 2 d.p.v. 3 d. o.B. -
2430 keine o.B. - v. !4 d.p.v. 1 Wo. p. 2 Wo. p.
2443 keine 3 Tage vor der o.B. -
2457 keine Infektion o.B. A
2466 keine o. B. A
2431 keine o. B. A
2444 keine 2 Tat;c vor der o. B. A
2458 keine Infektion o.B. A
2467 keine
2432 keine o.B. -
2445 keine 1 Tag vor der o. B. A
2459 keine Infektion o. B. A
o.B. A
2468 keine o. B. A
2433 keine kr. JW
2446 keine gleichseitig mit kr. AV
2460 keine der Infektion kr. JW
2469 keine kr. JW
2539 keine
2525 keine Infektions
2526 keine kontrollen
2532 keine
o.B. = ohne Besonderheit.
kr. = an H.c.c. erkrankt.
- normaler Temperaturverlauf.
Λ = ephemeres Fieber.
JW = protrehiertes Fieber.
H.c.c.-Antikörperentwicldung nach i.v.-Applikation von Staupe-H
Hunde H.c.c-
Nr. VND vor
der Imp
fung
3233 3234 3235 3255 3256 3288 3289 3290
O Staupe- 0 13000 29 000
O H.C.C.- 0 3000 29000
O ImpfstofT 0 10 000 62 000
O Nr. 3 i. v. 0 10000 62 000
O 0 3000 62 000
215000 161000 100000 29 000
100000 22000 18 000 62 000
215 000 100000 100000 62 000
100000
133000
287000
133000
13000
62000
62000
62000
62000 29000 29000 29 000 13000 13000 13 000 13 000
Candur SH s. c.
133
Kontrollen
161000
100000
62000
0
0
22000
178000 100000
29000 62000
287000 6 186000
1334000 1780000
133000 288 000
287000 62 000
62 000 133 000
62000 133 000
0 0
0 0
0 0
d.p.v. = Tage nach 1. Impfung.
Wo.p. = Wochen nach 2. Impfung. H.C.C.-VND = h.c.c.-virusneutralisierende Dosen pro ml Serum.
9 10
Tabelle 4
Staupe-Antikörperentwicklung nach i.v.-Applikation von Staupe-H.c.c.-ImpfstolTNr. 3
Hunde Staupe- I. Imp Staupe-Antikörper-VND/ml 14 d.p.v. 2. Imp Staupe-Antikörper-VND/ml
Nr. VN D fung fung
vor der
Impfung 2 d.p.v. 3 d.p.v. 4 d.p.v. 7 cl.p.v. 1 Wo. p. 2 Wo. p.
3233 0 Staupe-
H.c.c-		 0
3234 0 Impfstoff 0
3235
3255		 0
0		 Nr. 3 i.v. 0
0
3256 0 0
3288 0 0
3289 0 Kon
trollen		 0
3290 0 0
3236
3257
3291		 0
0
0		 0
0
0
0 0 62 000 3 500 000
0 0 216 000 1000 000
0 0 62 000 3 500 000
0 0 350 000 6 100 000
0 0 100 000 10 000 000
0 1000 46 000 1000 000
0 600 215 000 4 600 000
0 0 46000 350 000
0 0 0 0
0 0 0 0
0 0 0 0
7 500 000 > 10 000 000
> 10000 000 > 10 000 000
> 10 000 000 > 10000000
Candur > 10 000 000 10000 000
SH s.c. > 10 000 000 10000 000
7 500 000 10000 000
> 10 000 000 > 10000 000
7 500 000 > 10 000 000
0 0
0 0
0
0
Erläuterungen der Abkürzungen siehe Tabelle 2.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

  1. PaUintanspruch:
    Intravenös verträglicher Impfstoff gegen Staupe- und Hepatitis contagiosa canis bestehend aus attenuierten Staupeviren und inaktivierten Hepatitis contagiosa canis-Viren, dadurch gekennzeichnet, daß sie auf bekannte Weise durch Ultrafiltration konzentriert und »ellfrei filtriert und daß sie frei von Adjuvantien ist
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