DE2437166C3 - Arzneimittel gegen interferonsensible, viralbedingte Infektionskrankheiten - Google Patents
Arzneimittel gegen interferonsensible, viralbedingte InfektionskrankheitenInfo
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Description
Die auf Herpes-Viren zurückgehenden Hauterkrankungen sind sehr verbreitet. Beispielsweise geht der
Herpes simplex auf das Herpes simplex-Virus zurück. Seine Kennzeichen sind Bläschen an den Lippen,
Solitäraphthen im Mundbereich und bei der Primärerkrankung eine Mundfäule. Beim generalisierten Herpes
simplex (Herpes A) tritt eine Aussaat dieser Bläschen über den gesamten Körper auf. Ein bevorzugter
Ansiedlungsort der Herpes simplex-Bläschen sind die Oberlippe, die vordere Umschlagfalte der Mundhöhle
sowie der Genitalbereich (Herpes B). Diese latenten bzw. eminent chronischen Erkrankungen heilen nur
scheinbar ab und werden bei Senkung bzw. Änderung der Resistenz wieder manifest. Solche Provokationen,
die zu einem Ausbruch der inaparenten Infektion führen können, sind bei Frauen die Periode, bei beiden
Geschlechtern Überanstrengung, Intoxikation sowie andere Infektionskrankheiten, wie z. B. die Lungenentzündung.
Herpes-Erkrankungen, besonders in der generalisierten Form sowie Herpes zoster (Zweitmanifestation
des Varizellen-Virus) treten häufig bei Patienten auf, deren Abwehrkraft reduziert ist.
Aus der DT-OS 22 15 728 ist ein Arzneimittel zur Behandlung von Herpes simplex auf der Basis von
Vaccinia-Viren bekannt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es an ein inertes Adsorptionsmittel gebundene,
noch vermehrungsfähige Vaccinia-Viren in oral verabreichbarer Form enthält. Hierbei handelt es sich um
normal virulente Vaccinia-Viren, wie sie auch für die Pockenschutzimpfung verwendet werden. Durch adsorptive
Bindung der Lipoproteidhülle des Vaccinia-Virus an feinstteilige Kieselsäure wird eine Hemmung der
plötzlichen Freisetzung des Virus und damit dessen sukzessive Freigabe erreicht. Es hat sich erwiesen, daß
bei diesem Arzneimittel immer noch Vaccinia-Virus von den Silikaten freigesetzt wird und bei längerem
Verweilen im Mund, insbesondere wenn hier Solitäraphthen bestehen, zu vaccinalen Läsionen führen können.
Auch ist eine erfolgreiche Behandlung von Herpes-Erkrankungen in der generalisierten Form (resistenzgesenkte
Patienten) sowie von Herpes zoster generalisatus mit Hilfe dieses Medikamentes nicht möglich. Die
Verwendung des originären Vaccinia-Virus ist nämlich in diesen Fällen kontraindiziert, weil das Vaccinia-Virus
aufgrund seiner Virulenz und Pathogenität bei diesen Formen der Herpes-Erkrankungen ebenfalls zu schweren
fortschreitenden Geschwüren führen kann (Vaccinia Gangraenosa). Eine erfolgreiche Behandlung dieser ής
Herpes-Formen hat es bisher nicht gegeben.
Aus Zentralblatt für Veterinärmedizin, B, 20, Seiten 685 bis 695, 1973 war es bekannt, Eintagsküken durch
perorale bzw. parenterale Verabreichung eines attenuierten Hühnerpocken-Virus (HP-I) der 194. bis 403.
Zellkulturpassage gegen Hühnerpocken zu immunisieren.
Aus Zentralblatt für Veterinärmedizin, B, Seiten 442—454, 1974 war es ferner bekannt, Kanarienvögel
durch nicht-parenterale Verabreichung eines attenuierten Kanarienpocken-Virus (KP 1 au.) der mindestens
540. Zellkulturpassage gegen Kanarienpocken zu immunisieren. Der dort beschriebene Impfstamm
KP 1 att. wurde ohne Klonisierung d.h. Endverdünnungspassagen und künstliche Veränderung der Wachstumsbedingungen
(Selektionsdruck) erhalten; er vermehrt sich noch auf Hamster- und Kaninchennierenzellen.
Es wurde nunmehr gefunden, daß generalisierter Herpes, Herpes zoster und andere akute Virusinfektionen
bei Menschen und Säugetieren, vor allem Infektionen mit den Viren der Herpes-Gruppe (mit
Ausnahme des Cytomegalie-Virus), den Infiuenza-Viren,
mit dem Vaccinia-Virus, mit den Papowa-Viren und dem Virus des Condyloma acuminalum mittels eines
Arzneimittels erfolgreich behandelt werden können, das einen genetisch reinen Stamm eines durch 429 bis 800
Zellkulturpassagen auf Hühnerembryofibroplastenzellen attenuierten und anschließend 3mal klonisierten,
vom originären Virus durch seine heterologe, interferon-induzierende Wirksamkeit unterschiedliches Hühnerpocken-Virus
enthält. Dieses Hühnerpocken-Virus ist weder für Tier nach Mensch pathogen; seine
Wirkung beruht auf einer Interferon-Induktion, Steigerung der Phagozytoserate und Erhöhung des Komplements
im Mensch-, Säugetier- und Vogelorganismus.
Da als virale Interferon-Induktoren bisher stets Virusstämme verwendet wurden, die sich in Säugetierzellen
bestimmter Spezies vermehren konnten und deren Unschädlichkeit durch natürliche Avirulenz,
durch künstliche Attenuierung oder durch geeignete Inaktivierung gewährleistet wurde, war es überraschend,
daß sich bei Menschen und Säugetieren Interferon durch animale Viren induzieren läßt, die sich
im Organismus von Menschen und Säugetieren nicht vermehren können (sog. heterologe Viren; vgl. A.
Mayr et al. »Virologische Arbeitsmethoden«, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, Juü 1974, Bd. I1S. 558 f).
Die Attenuierung durch Züchtung des Virus in multiplen Zellkulturpassagen wurde auf folgende Weise
herbeigeführt:
Jeweils im 4- bis ötägigen Abstand erfolgt aus dem einen Kolben die Übergabe von 1/20 bis 1/40 des
Virus-haltigen Mediums auf den nächsten Kolben, der mit einer Hühnerfibroblasten-Zellkultur bewachsen ist.
Nach jeder dritten Zellkulturpassage erfolgt der Identitätsnachweis des Virus serologisch und biologisch
(Identity-Test), d. h. es muß erwiesen sein, daß das Einsaatvirus mit dem geernteten Virus identisch ist und
kein virulenteres Fremdvirus die Kultur überwuchert hat. Der Identitätsnachweis kann aufgrund der vorhandenen
Marker (Plaquesgröße, elektronenoptische Kontrolle der Quaderviren) erfolgen. Es zeigt sich hier auch,
daß die interferonbildenden Virusvarianten in der Zellkultur und auf der Chlorioallantoismembran von
embryonierten Hühnereiern ein sog. »Ringzonenphänomen« bilden. Die virulenteren und immunisierenden
Viren zeigen dagegen kein Ringzonenphänomen.
Ist der Identitätsnachweis gelungen, so erfolgt eine weitere Propagierung des abgeimpften Virus im
nächsten, mit Zellen bewachsenen Kolben. Bereits nach
190 Passagen ist ein deutlicher Abfall von Virulenz und Pathogenität der Viren bei Infektion von Cortison-Küken
oder bei Beimpfung von Eintagsküken (i. v.) zu beobachten. Von der 420. Passage ab ist dieses Virus
weder für den Menschen noch für Vögel pathogen, s Zwischen der 420. und 800. Zellkulturpassage ist das
Virus stabil und hat identische Eigenschaften. Es kann in diesem Bereich und darüber hinaus zur Herstellung der
erfindungsgemäßen Präparate verwendet werden (Consistency-Test), ,ο
Das so erhaltene Virus zeichnet sich durch seine interferon-induzierende Wirksamkeit bei praktischem
Fehlen von immunisierenden Eigenschaften aus. Diese läßt sich z. B. mittels eines dem Fachmann bekannten
Schnelltests z. B. durch den Plaques-Reduktionstest mit ι?
Sindbis-Virus auf Amnion-U-Ze!len oder Hühnerembryofibroblastsnzellen
feststellen (vgl. A. M a y r et al. Virologische Arbeitsmethoden, 1974, Bd. I, S. 295 ff.;
Linde mann J. und G. E. G if ford, 1963, Studies on vaccinia virus plaque formation and its inhibition by >o
interferon, 111, Virology 19,302).
Das Hühnerpocken-Virus ist ein Quadervirus mit 190 bis 260 ιτιμ. Es ist komplex aufgebaut aus einer äußeren
Hülle, zwei Lateralkörpern, einem Oberflächenprotein und einem Innenkörper, der doppelsträngige Desoxyribonukleinsäure
enthält. Die großen Quaderviren der Poxvirus-Gruppe gehören zu den differenzierten Viren,
die hinsichtlich Größe und Struktur an der Grenze zu den Bakterien stehen. Es handelt sich allerdings noch um
ein typisches Virus, das sich ausschließlich in lebenden Zellen vermehrt; besonders geeignete Nährmedien sind
von Geflügelembryonen gewonnene Fibroblastenzellen. Im vorliegenden Falle werden die Fibroblasten von
embryonierten Hühnereiern durch Trypsinisierung gewonnen und in einer Zellzahl von 500 000 bis 800 000
pro ml auf der Glasoberfläche ausgesät. Das Anwachsmedium besteht aus 80% EARLE'scher Lösung, 10%
Rinderembryoserum und 10% Lakialbuinin. Nach 24 h
Inkubation der Zellen mit diesem Medium hat sich in der Regel ein dichter mehrschichtiger Zellrasen gebildet.
Entfernen des Anwachsmediums, Ersatz durch filtrierte Rinderamnionflüssigkeit. Einimpfen des Virus in die
Zellkulturflasche, weitere Inkubation über 3 bis 4 Tage. Je nach Ausbildung des cytopathischen Effekts erfolgt
die virusernte zwischen dem 3. und 5. Tag. Eine Vermehrung des Virus auf der Chorioallantoismembran
(CAM) embryonierter Hühnereier ist ebenfalls möglich.
Zwischen dem originären Hühnerpocken-Virus wie es in der Natur vorkommt, und dem in den
erfindungsgemäßen Präparaten enthaltenen, durch multiple Zellkulturpassagen attenuierten, d. h. seiner
Virulenz beraubten Hühnerpocken-Virus bestehen folgende Unterschiede:
Keine krankmachenden Eigenschaften für Geflügel oder Vögel, insbesondere für Eintagsküken (oral, i. m.),
keine bestimmte Organoiropie bei massiver Inokulation in empfängliche Organismen. Starke und schnelle
Vermehrung in Zellkulturen, lytische Plaques, starke Interferonproduktion im Vogel- und Säugetierorganismus,
Steigerung der Phagozytoserate und Erhöhung des Komplements. Dieses Virus ist für den natürlichen Wirt
nicht mehr immunogen; es induziert jedoch Interferon. Grob morphologisch lassen sich im Elektronenmikroskop
zwischen dem attenuierten und dem originären Avipox-Virus keine Unterschiede herausstellen. Serologisch
und immunbiologisch haben sich die in Zellkulturen attenuierten Viren nicht verändert.
In der radialen Inmunodiffusionsmethode nach
M a η c i η i (vgl. M a η c i η i et al., »A single-radial-diffusion
method for the immunological quantitation of proteins« in Prot. biol. fluids 11th Colloq., Bruges, pp.
370 ff. ed. Peeters; Becker W. »Bestimmung von Antiseratitern mit Hilfe der einfachen Immundiffusion«,
Immonochemistry 6, 539, 1969) haben die attenuierten Viren 3 Präzipitationsbanden weniger als die originären.
Es handelt sich hierbei um eine Bande aus der Lipoproteidfraktion sowie wahrscheinlich um 2 noch
nicht näher definierte Banden aus der Proteidfraktion des Virus. Die Pox-Viren sedimentieren im Salzmedium
bereis bei 13 000 bis 14 000 g innerhalb von 20 Min. Im Sucrosegradienten bei 35%iger Sucrose Pufferlösung
kommt es zu einer Konzentration an der Trennschicht. Diese Methode wird zur Reinigung der Viren benutzt.
Bei der oralen Aufnahme des attenuierten Hühnerpokken-Virus ist allerdings eine hochgradige Reinigung von
Fremdproteinen nicht erforderlich, sofern nur garantiert ist, daß keine pathogenen Fremdviren im Präparat
befindlich sind.
Das attenuierte Hühnerpocken-Virus ist relativ umweltresistent: Es hält sich im Wasser bei einem
ph-Wert von 7,2 bis 7,8. Im gefriergetrockneten Zustande ist es fast unbegrenzt haltbar. Eine zusätzliche
Verbesserung der Haltbarkeit kann außerdem durch Zusatz von Albuniinpepton oder Dextran erzielt
werden. Eine Desinfektion und Inaktivierung des Virus ist durch lipophile Lösungsmittel sowie Detergentien
möglich (Aceton, Chloroform, Alkohol, Benzol; nicht jedoch Äther).
Ausgangspunkt für die Umwandlung in das im erfindungsgemäßen Präparat enthaltenen Virus ist das
originäre Hühnerpocken-Virus. Dieses Virus kaan auf folgende Weise erhalten werden:
Ein Hühnerpocken-Virus wird auf Zellkulturen aus Hühnerfibroblasten-Zellen gebracht. Der dicht gewachsene
Rasen wird durch diese Viren infiziert und innerhalb von 3 — 5 Tagen zerstört. Wenn der Zellrasen
über 50% zerstört und die restlichen Zellen abgekugeit sind, wird das Medium mit den restlichen Zellen
geerntet. Ein weiterer Aufschluß der Zellen erfolgt durch Einfrieren und Auftauen und anschließende
Behandlung mit Ultraschall. Die Ernte der infizierten Chorioallantoismembranen (CAM) erfolgt nach 72 bzw.
96 h, d. h. nach zufriedenstellender Ausbildung der Primärherde und erfolgter Generalisierung über die
ganze Membran.
Aus der Virusernte werden die groben nach Ultrabeschallung übriggebliebenen Zellbestandteile
durch niedertourige Sedimentation bei 120—600 g sedimentiert und verworfen; der Überstand wird für die
Gewinnung des Virus eingesetzt. Die Gewinnung des Virus kann durch hochtourige Zentrifugation (30 000 g)
30 Min. in Kälte durch Ausfällen oder durch Gefriertrocknen erfolgen. Im letzteren Falle befinden sich alle
Salze und Eiweißbestandteile noch im Zellmedium.
Nach Gewinnung des Sediments wird das Pox-Virushaltige Sediment in einem Zehntel der Ausgangslösung
in gepufferter Kochsalzlösung aufgenommen;
Zusatz von Pepton oder 4%igem Rinderalbumin zur Stabilisierung. Lyophylisation. Das Trockenpulver, das
entweder als Lösungsvermittler und Konservierungsmittel neben dem Virus noch Pepton, Dextran oder
Albumin enthält, wird nunmehr hinsichtlich des Virusgchaltcs bestimmt und zum Verpressen der
Tabletten verwendet.
Ein weiterer Weg der Viruszüchtung für die Konstanthaltung von attenuierten Stämmen ergibt sich
aus der Übertragung auf das embryonierte Hühnerei: Die Luftkammer wird aspiriert und die Eihaut
(Chorioaüantois-Membran) an der Seite des Hühnereis gesenkt. An dieser Stelle werdet, 0,2 ml des virushaltigen
Materials aufgeimpft. N<v:h 4 Tagen wird die Eihaut s
gewonnen, in Antibiotika-haltiger Kochsalzlösung gewaschen und in der Tiefkühltruhe zwischen —40° bis
-800C eingefroren. Das Virus hält sich in dieser Eihautkultur stabil. Damit ist ein Rückgriff auf
»frisches« Material früherer Zellkulturpassagen zum ι ο Zeitpunkt der Produktion möglich. Für die Herstellung
des erfindungsgemäßen Präparates ad usum humanum kommen bei keinem Schritt der Produktion Antibiotica
zur Anwendung. Es werden hierfür nur Eier aus Leukose-freien und gesundheitlich überwachten Hüh- is
nerbeständen verwendet.
Das erfindungsgemäße Präparat kann oral, nasal, intrakutan und intramuskulär appliziert werden. Die
subkutane und intramuskuläre Applikation ist weniger effektiv; es kommt jedoch auch hier zu einer noch
nachweisbaren lnterferonisierung.
Der wirksame Anteil sowohl des festen wie auch des flüssigen erfindungsgemäßen Präparates ist das attenuierte
Hühnerpocken-Virus der 432. bis 800. Passage. Die 429. Zellkulturpassage wurde durch dreimaliges Klonisieren
(432. Passage) gereinigt; sie ist das Saatvirus für die Produktion und das Ausgangsvirus für alle weiteren
Virus-Zellpassagen. Die Stabilität und Identität des Virus in den weiteren Passagen ist erwiesen. Viren in
hohen Zellkulturpassagen sind in der Regel umweltlabil,
doch hat speziell dieser attenuierte Virus-Stamm seine Umweltstabilität weitgehend erhalten. Der neue Virus-Stamm
ist unter der Hinterlegungsbezeichnung »Mayr-Stickl-Avipox-Interferon-lnducer«
bei der Landesimpfanstalt Nordrhein-Westfalen, Abteilung Viruszüchtung
und -prüiung, 4 Düsseldorf hinterlegt und kann in dieser Form zur Identifizierung durch Vergleich der Marker
herangezogen werden. Dieser Stamm ist für die Abgabe an die.öffentlichkeit freigegeben.
Nachfolgend wird anhand von Beispielen die Hersteilung der erfindungsgemäßen Präparate näher
erläutert.
45
Durch Dekantieren wird der abzentrifugierte Überstand der 438. Zellkulturpassage von dem das Virus
enthaltenden Sediment abgetrennt, das Sediment aufgenommen und unter Zusatz von Pepton und
Magermilch lyophilisiert. Die Magermilch dient hierbei gleichzeitig als Preßmaterial für die Herstellung von
Tabletten, die zusätzlich noch durch Zusatz von synthetischen Polysacchariden, mikrokristalliner Zellulose,
Milchzucker, Silikaten, Talcum, Hefe oder Harnstoff verfestigt werden können. Der Zusatz von
Harnstoff verleiht den Tabletten eine größere Härte und gestattet eine bessere Persorption des Virus.
Bedingung für die Haltbarkeit des Virus ist ein pH-Weri vor der Lyophilisation von 7,4. Da Magermilch einen
sauren pH-Wert hat, ist zuvor eine sorgfältige Einstellung des pH-Wertes erforderlich.
Als Stabilisator hat sich eine apathogene Hefe, Saccharomyces boulardii, als brauchbar erwiesen. Die
Adsorption des Pox-Virus an diese Hefe steigert die Wirksamkeit des Präparates und seine Haltbarkeit. Die
auf diese Weise erhaltenen Tabletten enthalten keine feinstverteilte Kieselsäure oder andere Silikate, da das
Virus möglichst gut in der Mundschleimhaut freigegeben werden soll.
Eine Tablette weist beispielsweise folgende quantitative Zusammensetzung auf:
12 mg Virus der 438. Zellkulturpassage mit
2 χ 107 VE und Pepton 68 mg Saccharomyces-Polysaccharide
8 mg Salze aus dem Nährmedium 100 mg Talcum
-400 mg Magermilchpulver
-400 mg Magermilchpulver
ca. 588 mg = große, flache Tabletten, relativ weich
und hygroskopisch
Die gepreßten Tabletten werden nach Lyophilisation und Trocknung in einem Inertgas bei +40C aufbewahrt.
Einem weiteren Zusatz anderer therapeutischer Mittel, wie z. B. geeigneter ätherischer öle oder Antibiotika,
steht nichts im Wege. Bei der industriellen Herstellung können Zusätze von Glycerin von 2% bis 20% zur
Konservierung sowie eines Gemisches aus Neomycin und Bacitracin als Beispiel eines möglichen Antibiotikums
oder anderer konservierender und zugleich antibakteriell wirksamer Substanzen verwendet werden.
Hierdurch wird gleichzeitig eine Hemmung banaler Keime ermöglicht, d. h. solcher Keime, die bei einer
Schädigung der Schleimhaut oder die nach einer Virus bedingten Erkrankung des Menschen sich vermehrt in
der täglichen Umgebung ansiedeln, Invasionsfähigkeil erlangen und damit ihrerseits wiederum zu Krankheitserscheinungsn
führen können (Virus-Bakterien-Synergismus). Beispiele hierfür sind Streptokokken der Haut,
das Bacterium coli, die ubiquitären Staphylokokken. Pseudomonas pyocyanea oder die Klebsiellen.
Die Konzentration pro Tablette muß mindestens 105
in Zellkulturen vermehrungsfähige Einheiten enthalten. Inder Regel sind pro Tablette 2 bis 5 χ 107 VE (Plaques
forming Units/ml Virussuspension) ausreichend. Die Gesamtdosierung einer sich über zwei Tage erstreckenden
Behandlung beträgt mindestens 108 VE bis maximal 1010VE. Höchstdosen sind ohne weiteres möglich. Die
Dosis richtet sich nach der Indikation. Sie ist am höchsten bei Herpes genitalis und bei der Behandlung
der Condylomata acuminata und kann bei der Behandlung des Herpes simplex labialis niedrig gehalten
werden. Die Zahl der Tabletten richtet sich nach diesen Dosierungsmaßstäben.
Es werden 10-20 Tabletten a 0,4 g gemäß Beispiel 1 ein- bis dreimal vom Patienten im Abstand von 6 bis 12
Stunden aufgenommen. Das erfindungsgemäße Präparat kann zur Behandlung des Herpes simplex, des
Herpes zoster und der sogenannten Herpes-B-Infektion (überwiegend: Herpes genitales) sowie zur Behandlung
von Virus-Infekten der verschiedensten Genese, vor allem den sogenannten »banalen« Virus-Infektionen des
Alltags verwendet werden. Hierzu gehören Schnupfen, Erkältungskrankheiten und die beginnende Grippe.
Diese Infektionen sind interferonsensibel und können durch die Resistenz-steigernde Wirkung des Präparates
unter Kontrolle gebracht werden.
Zur Herstellung eines flüssigen Präparates, beispielsweise in der Form eines Sprays zur nasalen Verabreichung
wird das Virus gemäß Beispiel 1 in einer Menee
von 2 bis 6 χ ΙΟ7 VE/ml in Ringerlösung mit 2%
Glycerin aufgenommen (pH-Wert 7,2) und in der Kälte aufbewahrt. Die flüssige Lösung enthält zur Kontrolle
des pH-Wertes einen Farbindikator, beispielsweise Phenolrot. Die Ringerlösung wird verwendet, damit das
durch osmotisches Gefälle bedingte Brennen in der Schleimhaut der Nase vermieden wird; der Glycerinzusatz
dient der Stabilisierung des Präparates sowie der besseren Haftfähigkeit des Wirkstoffes.
Das in Ringer-Glycerinlösung enthaltene Virus kann bei +40C aufbewahrt werden; vor Verwendung wird
diese Lösung wieder sorgfältig durchmischt. Unmittelbar vor der Anwendung erfolgt das Einfüllen in kleine
Sprayflaschen aus Kunststoff.
Für das erfindungsgemäfle Präparat ergeben sich die folgenden praktischen Anwendungsbereiche:
Neugeborene Fohlen konnten durch einmalige Applikation (i. v.) von 5 ml gemäß Beispiel 2 wirksam
gegen Pferdegrippe geschützt werden; die gleiche flüssige Aufarbeitung der Virus-Suspension wird mit
einem Spray in einer Dosis von je 2 bis 5 ml an drei aufeinander folgenden Tagen i. nas. verabreicht. Die
Dosierung ist hier naturgemäß ungenau, jedoch wird auch auf diese Weise eine wirksame Verhütung der
Pferdegrippe erreicht.
Auch neu geborene Schweine erhielten das flüssige Präparat nach Beispiel 2 in einer Menge von 2 bis 5 ml in
die Halsvene injiziert. Auch hierdurch konnte die verlustreiche Ferkelgrippe bei mehr als 50 Tieren
wirksam verhütet werden. Bei den nicht behandelten Vergleichstieren war eine hohe Letalität zu verzeichnen.
Die behandelten Tiere weisen auch höhere Gewichtszunahmen und besseres Gedeihen als die
überlebenden Tiere der Vergleichsgruppe auf.
Natürliche Verhältnisse ergaben sich, wenn Küken im Trinkwasser das erfindungsgemäße Arzneimittel in
einer Dosis von mindestens 10 ml pro Liter erhielten. Verlust und Gedeihrate entwickelten sich für den
Züchter günstiger.
Im Tierversuch konnte auch die experimentelle Columbia SK-lnfektion der Maus, die der Polio-Infektion
des Menschen vergleichbar ist, beherrscht werden. Die Letalitätsrate der Mäuse, die mit Listeria-monocytogenes
infiziert waren, wurde durch die intraperitoneale Applikation von je 0,2 ml um die Hälfte gesenkt.
Speziell bei der bakieriellen Listeria Infektion kommt dem Interferon — wenn überhaupt — nur eine
untergeordnete Bedeutung zu; entscheidend ist hier die Resistenzsteierung, vor allem die Phagozytoseerhöhung.
Nachfolgend wird die Verabreichung des erfindungsgemäßen
Präparates und die hierbei erhaltenen Ergebnisse anhand von Herpes Effloreszenzen geschildert,
da hier der Erfolg der Behandlung augenscheinlich an der Haut abzulesen ist.
Abstand von 6 Stunden, nüchtern, jeweils eine halbe Stunde vor dem Essen verabreicht. Die Tabletten
wurden im Mund zerkaut. Der Patient war nach 4 Stunden bereits beschwerdefrei. Beginn des Eintrocknens
der Effloreszenzen nach 24 bis 48 Stunden. Nochmalige Kur mit der gleichen Dosis am 3. Tag nach
Behandlungsbeginn, Wiedervorstellung am 5. Tage: Vollständiges Abheilen der Erscheinungen, Ausheilen
der Schleimhaut.
Fall 2
Patientin B, rezidivierender Herpes corneae, bereits mehrfach durch Abrasion behandelt, Tränen des Auges,
erheblicher Schmerz an der Corneae.
Die Behandlung erfolgte mit zweimal 20 Tabletten gemäß Beispiel 1, wobei die 1. Einnahme mittags, die 2.
Einnahme um 18 Uhr stattfand. Bereits 2 Stunden nach der zweiten Einnahme war ein Nachlassen der
Beschwerden zu erkennen. Nach 48 Stunden waren die Effloreszenzen vollständig abgeheilt; Beschwerdefreiheit.
Fall 3
Patientin C, 30 Jahre, Herpes der Oberlippe rezidivierend, jeweils zur Periode erhebliche Beschwerden.
Dauer ca. 10—14 Tage.
Es folgte Verabreichung von zweimal 20 Tabletten gemäß Beispiel 1. Nach 48 Stunden Eintrocknen der
Effloreszenzen und Beschwerdefreiheit Nach 4 Tagen Abheilung. Das 4 Wochen später auftretende Rezidiv
war wesentlich schwächer und wurde auf gleiche Art und Weise behandelt. Die Patientin ist jetzt 4 Monate
ohne Rezidiv und beschwerdefrei.
Fall 4
Patientin D, 5 Jahre altes Kind, Herpes zoster der rechten Wange, das Auge mit einbeziehend, teilweise
generalisiert, mit einzelnen Effloreszenzen an den Händen (Streckseite).
1. Behandlungstag: 40 Tabletten gemäß Beispiel 1, Kontrolle am nächsten Tag. Rückgang der Schwellung.
Das Auge ist etwas freier, jedoch Aufschießen neuer Herpes Effloreszenzen. Nochmalige Kur mit 40
Tabletten. Am 4. Tag ist ein Eintrocknen der Effloreszenzen und nur noch eine mäßige restliche
Rötung des Hautuntergrundes festzustellen.
FaIIl
Patient A, männlich, 25 Jahre, Herpes gcnitalcs mil (*>
Lokalisation am Glans-Pcnis sowie am Pcnisschaft. Exazerbation der Erscheinungen etwa 8 Tage vor
Behandlungsbeginn. Im Durchschnitt 8wöchentliche Manifestation, unvollständiges Abheilen, permanentes
Rcizsyndrom, Nachschmerz nach Abheilen. Bei erneu- <,5
tcr Exazerbation erhebliche Lokalbeschwcrdcn und Schwellung der Glans.
Es wurden dreimal 20 Tabletten gemäß Beispiel 1 im Fall 5
47 Jahre alter Mann, starker Dauerkontakt mit grippekranker Patientin. Erste Grippeanzeichen mit
heiserer Stimme, Kratzen im Hals. Einnahme abends und morgens von je 8 Tabletten gemäß Beispiel 1.
Wohlbefinden nach 4 bis 6 Stunden. Keine weiteren Krankhcitszcichcn. Mehrere Umgebungserkrankungen.
Fall 6
13 Jahre alter Junge mit Virus-bedingten Warzen an den Fingern und an beiden Handrücken. Einnahme von
7Ο9Θ41/354
2x8 Tabletten gemäß Beispiel i mit je 5 χ ΙΟ6 VE.
Nach 2 Tagen deutlicher Rückgang, nach 13 Tagen vollkommene Ausheilung.
Fall 7
Beim Menschen konnte die katarrhalische Rhinitis durch Virus-Infektion durch die bukale Applikation in
einer Menge von 12 Tabletten von je 107 VE subjektiv und objektiv (Rückgang der Rhinitis, Entfieberung) bei 5
Behandelten Patienten günstig beeinflußt werden.
Fall 8
Bei einem Patienten mit Herpes zoster sowie einem Patienten mit Herpes genitalis wurde das Präparat
intrakutan in einer Dosis von je 0,1 ml nach Beispiel 2 an 2 Applikationsorten (Innenseite rechter und linker
Unterarm) injiziert. Die Injektion wurde jedoch wie bei allen intrakutanen Injektionen von Fremdlösungen als
unangenehm angegeben. In beiden Fällen trat der Erfolg mit raschem Rückgang der Effloreszenzen ein.
Claims (1)
- Patentanspruch:Arzneimittel für die orale, nasale, intrakutane und intramuskuläre Verabreichung gegen interferonsen- > sible, viralbedingte Infektionskrankheiten, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ein genetisch reines, vom originären Hühnerpockenvirus durch seine heterologe, interferon-induzierende Wirksamkeit unterschiedliches Virus enthält, das durch 429 bis 800 Zellkulturpassagen auf Hühnerembryofibroblastenzellen attenuiert und anschließend dreimal klonisiert worden ist.
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19742437166 DE2437166C3 (de) | 1974-08-01 | Arzneimittel gegen interferonsensible, viralbedingte Infektionskrankheiten | |
| ZA00754725A ZA754725B (en) | 1974-08-01 | 1975-07-22 | Preparation for the treatment of infectious diseases, method for the manufacture thereof, and its use |
| BE158575A BE831691A (fr) | 1974-08-01 | 1975-07-24 | Preparation pour le traitement de maladies infectieuses, procede pour son obtention et son utilisation |
| US05/599,533 US4053582A (en) | 1974-08-01 | 1975-07-28 | Attenuated fowl pox virus preparation for the treatment of infectious diseases, method for the manufacture thereof, and its use |
| CA232,320A CA1057195A (en) | 1974-08-01 | 1975-07-28 | Preparation for the treatment of infectious diseases, method for the manufacture thereof, and its use |
| SE7508565A SE7508565L (sv) | 1974-08-01 | 1975-07-28 | Preparat for behandling av infektionssjukdomar forfarande for dess framstellning samt anvendning av dylikt preparat. |
| NL7509136A NL7509136A (nl) | 1974-08-01 | 1975-07-31 | Werkwijze ter bereiding van preparaten tegen infectieziekten, alsmede als zodanig verkregen preparaten. |
| FR7523913A FR2280390A1 (fr) | 1974-08-01 | 1975-07-31 | Preparation pour le traitement des maladies infectieuses, procede pour son obtention et son utilisation |
| JP50093682A JPS5141420A (de) | 1974-08-01 | 1975-07-31 | |
| CH1004875A CH614627A5 (de) | 1974-08-01 | 1975-07-31 | |
| DK347775A DK141835C (da) | 1974-08-01 | 1975-07-31 | Fremgangsmaade til fremstilling af et praeparat til anvendelse ved behandling af interferonfoelsomme infektionssygdomme |
| ES439966A ES439966A1 (es) | 1974-08-01 | 1975-08-01 | Preparado para el tratamiento de enfermedades infecciosas, procedimiento para su obtencion y su empleo. |
| AT598975A AT343797B (de) | 1974-08-01 | 1975-08-01 | Verfahren zur herstellung eines praparates zur behandlung interferonsensibler infektionskrankheiten |
| GB32217/75A GB1517540A (en) | 1974-08-01 | 1975-08-01 | Preparation for the treatment of infectious diseases method for the manufacture thereof and its use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19742437166 DE2437166C3 (de) | 1974-08-01 | Arzneimittel gegen interferonsensible, viralbedingte Infektionskrankheiten |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2437166A1 DE2437166A1 (de) | 1976-02-19 |
| DE2437166B2 DE2437166B2 (de) | 1977-01-27 |
| DE2437166C3 true DE2437166C3 (de) | 1977-10-13 |
Family
ID=
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