DE2225548C3 - Intravenös verträglicher Impfstoff gegen Staupe- und Hepatite contagiosa canis - Google Patents

Intravenös verträglicher Impfstoff gegen Staupe- und Hepatite contagiosa canis

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Description

Die Staupe ist für Hunde eine gefährliche, weitverbreitete und fieberhafte Infektionskrankheit, deren Erreger in die Gruppe der Myxoviren gehört Je nach Verlaufsform führt die Staupe zu katarrhalischen, respiratorischen, pulmonalen, intestinalen oder nervösen Krankheitserscheinungen. Eine besondere Infektionsgefahr besteht für junge Hunde und nicht geschützte ältere Tiere, wenn sie mit kranken oder infizierten Hunden, z. B. beim Händler, in Zoohandlun- ' gen, Kliniken usw, zusammenkommen.
Die Hundehepatitis, auch Hepatitis contagiosa canis (H. c c.) genannt, ist wie die Staupe eine weitverbreitete Viruserkrankung, die mit Leberentzündung und Ödembildung einhergeht und bei jungen Hunden meist tödlich verläuft
Es sind bereits wirksame und in der Praxis bewährte Kombinationsimpfstoffe gegen Staupe und Hepatitis bekannt geworden, wie der deutschen Patentschrift 10 76 892 und M. Rolle und U. Mayr, Mikrobiologie und Senchenlehre, Enke, Stuttgart 1966, Seite 559, zu entnehmen. Diese Impfstoffe müssen jedoch, um genügend wirksam zu sein, Adjuvantien wie Aluminiumhydroxid oder -phosphat enthalten, so daß sie nur subcutan angewendet werden können. Bei subcutaner Impfung ist aber eine aktive Immunität in der Regel erst etwa 14 Tage nach der Impfstoffverabreichung voll ausgebildet Doch selbst wenn sie ohne Zusatz von Adjuvantien genügend wirksam wären, können sie nicht intravenös verabreicht werden, da sie unter Verwendung von artfremdem Zellgewebe hergestellt wurden, was die Gefahr allergischer Reaktionen bis hin zu einem Schock mit sich brächte.
Durch den vermehrten Verkehr mit Hunden im Hundehandel, Hundeversand, in Zoohandlungen, Ausstellung und in Kliniken nehmen die Infektionsmöglichkeiten durch diese Kontakte immer mehr zu. Dadurch reicht die normale Impfung, die erst nach etwa 14 Tagen zu einem ausreichenden Schutz führt, nicht aus, um gegen eine Infektion etwa zum Zeitpunkt der Impfung oder kurz danach zu schützen.
Es besteht daher ein dringendes Bedürfnis nach einem Impfstoff, der schon früher, zweckmäßig unmittelbar nach der Anwendung, einen Schutz gegen Infektionen gewährleistet.
Es wurde nun ein intravenös verträglicher Impfstoff
15
gegen Staupe und Hepatitis contagiosa canis gefunden, der attenuierte Staupeviren und inaktivierte Hepatitis contagiosa canis-Viren enthält und die dadurch gekennzeichnet ist, daß er auf bekannte Weise durch Ultrafiltration konzenfriert und zellfrei filtriert, und daß er frei von Adjuvantien ist
Der erfindungsgemäße Kombinationsimpfstoff verleiht einen sofort einsetzenden Schutz gegen die beiden Krankheiten. Dieser sofort einsetzende Schutzeffekt wird schon nach kurzer Zeit in eine dauerhafte aktive Immunität übergeleitet Bereits drei Tage nach der intravenösen Verabreichung lassen sich H. c. c.-Antikörper nachweisen. Gleichzeitig wird die aktive Immunität gegen Staupe ausgebildet, und zwar unbeeinflußt durch die Vorgänge, die durch die inaktivierten H. c. α-Viren hervorgerufen werden.
Es hat sich gezeigt, daß Viren von großer Reinheit eine Interferenzwirkung ausüben und die für die Infektion mit pathogenen Viren anfälligen Zellen blockieren. Durch Züchtung im homologen Kulturgewebe werden Viren von großer Reinheit gewonnen, die für die intravenöse Verabreichung besonders geeignet und gut verträglich sind. Die intravenöse Gabe wird jedoch erst möglich dadurch, daß der Impfstoff durch Ultrafiltration konzentriert wird, so daß auf ein Adjuvans verzichtet werden kann, sowie durch eine Filtration, welche den Impfstoff zellfrei macht
Dieses Verfahren macht es möglich, den ersten Impfstoff überhaupt herzustellen, der intravenös angewendet werden kann.
Durch die intravenöse Anwendung wird ein sofortiger Schutz erreicht Die Reinheit des Impfstoffs bewirkt durch Interferenz eine Blockade der andernfalls für pathogene Viren anfälligen Zellen.
Staupeviren und H. c c-Viren werden auf bekannte Weise, vorzugsweise auf homologem Gewebe, vermehrt, z. B. nach dem DPB 11 38 888 oder nach DULBECCO und VOGT, J. exp. Med. 99,167 (1954). Die erhaltenen Staupeviren werden mit inaktivierten Hepatitisviren kombiniert, wobei z. B. entsprechend DBP 10 76 892 verfahren werden kann. Zur Erhöhung der Viruskonzentration wird die Virussuspension durch Ultrafiltration konzentriert und durch Filtration zellfrei gemacht
Beispiel
Von einer frischen Hundeniere wird unter möglichst sterilen Verhältnissen die Nierenrinde gewonnen. Diese wird in einer Petrischale gesammelt und zu 4 bis 5 mm großen Stückchen zerkleinert Diese Gewebestückchen werden mit einer Phosphatpufferlösung (pH 7,5) nach R. Dulbecco und M. Vogt (J. of Exp. Med. 99, S. 167, 1954) gewaschen. Im Anschluß daran erfolgt die Trypsinierung der Nierenrindenstückchen mit einer 0,25%igen Trypsinlösung im Wasserbad bei 370C. Durch die Trypsinierung werden aus den Organstückchen einzelne Zellen abgespalten. Die Aufschwemmung dieser gelösten Zellen wird gesammelt und die Trypsinierung durch Unterkühlung im Eiswasserbad unterbrochen. Durch Zentrifugation zunächst bei 1000 und nach zweimaligem Waschen mit Phosphatpufferlösung (pH 7,5) bei 600 U/min werden die Trypsinlösung und die in der
Aufschwemmung enthaltenen Blutkörperchen entfernt 2 ml gewaschene Nierenzellen werden jetzt in einer Mischung von 90OmI Kulturmedium, bestehend aus Eagle's-Lösung mit einem Gehalt von 0.5% Lactalbuminhydrolysat und 100 ml Kälberserum aufgeschwemmt Zu 100 ml dieser Zellsuspension wird ein Antibiotikagemisch, bestehend aus 20 000 I. E. Penicillin, 20 00Oy Streptomycin und 20 00Oy Neomycin, zugesetzt und mit einer 2,8%igen Natriumbikarbonatloiung, die einen Zusatz von 0,002% Phenolrot enthält, ein pH-Weri von 6,8 eingestellt Mit dieser Zellsuspension werden sterile Kulturgefäße, z. B. Fernbachkolben, Erlenmeyerkölbchen oder Rollbandröhrchen mit etwa 8% ihres Fassungsvermögens beschickt Etwa 4 bis 6 Tage nach dem Ansatz müssen die zu dem Epithelrasen anwachsenden Nierenzellen durch Ersatz der Nährlösung gefüttert werden und gegebenenfalls in den nachfolgenden Tagen der pH-Wert mit einer Natriumbikarbonatlösung nachgestellt werden. Sobald der Zellrasen voll ausgebildet ist wird er mit einer Suspension, die ein aus Hundeleber herausgezüchtetes und durch einige Passagen an die Gewebekultur adaptiertes H. α α-Virus enthält beimpft Dabei verfährt man in der Weise, daß die verbrauchte Nährlösung abgezogen und durch neue ersetzt wird, die im Verhältnis 1:100 mit einer H. α α-Virussuspension versetzt wird. Das Kulturmedium besteht aus 750 ml Hank's, 250 ml Medium 199 nach J. F. Morton und R. C. Parker (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. V. 73, S. 1,1950) und einem Zusatz von Bikarbonat, Phenolrot und Antibiotica, wie oben angegeben. Das H.cc-Virus wird «lach etwa 6 bis 7 Tagen, nachdem sich ein vollständiger cytopathogener Effekt ausgebildet hat und eine Loslösung der abgestorbenen Epithelzellen erfolgt ist, durch Abgießen der Zellsuspension geerntet Der H. c. c-Virusgehalt bzw. die Antigenität der Suspension wird durch Beimpfen von Kulturröhrchen in verschiedenen Verdünnungen (Virustitration) oder durch Untersuchung in der Komplementbindungsreaktion (KBR) geprüft
Das von der Gewebekultur gewonnene H c c-Virus besitzt einen Virustiter von 108·5 lD5o/ml bzw. einen in der KBR gemessenen Antigentiter von 1 :40. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Vaccine wird die H. c c-Virussuspension mit Hilfe eines Umlauf-Ultrafilters unter Eiskühlung etwa auf das Vierfache konzentriert, so daß ein KBR-Titer des Konzentrats von 1 :160 erreicht wird. Die von der Gewebekultur gewonnene, durch Ultrafiltration konzentrierte H. c c-Virussuspension wird mit 0,1 bis 0,2% einer 35%igen Formaldehydlösung versetzt und 1 Woche lang bei Zimmertemperatur inaktiviert Anschließend wird der freie Formaldehyd des H. c α-Impfstoffs nach Tannenbaum bestimmt und durch Zusatz einer 1,5 bis 2fachen stöchiometrischen Menge Natriumbisulfit chemisch abgebunden. Der so hergestellte H. c c-Impfstoff wird mit dem Staupeimpfstoffanteil, der lebendes attenuiertes Staupevirus enthält und nach DBP11 38 185 hergestellt wird, in flüssiger Phase unter Eiskühlung vereinigt in Fläschchen ä ml abgefüllt und gefriergetrocknet
Prüfung auf Verträglichkeit an Hunden
Der erfindungsgemäß hergestellte Impfstoff wurde in Tierversuchen auf Verträglichkeit und Wirksamkeit geprüft Insgesamt 150 Hunde verschiedener Rassen erhielten die Vaccine in die Vena saphena, brachiocephalica oder jugularis injiziert Weder während noch in unmittelbarer oder späterer Folge nach der Injektion wurden irgendwelche Reaktionen wie Kreislaufstörungen, Schockreaktionen oder Allergien gesehen. Die Wirksamkeit des erfindungsgemäß hergestellten Impfstoffs wurde an Hunden und Meerschweinchen geprüft.
Prüfung an Meerschweinchen
J» Das Meerschweinchen ist nach Salenstedt ein geeignetes Versuchstier für die Prüfung von H. c c-Antigenen. 3 Gruppen von je 5 Meerschweinchen wurden vergleichend mit 3 verschiedenen Staupe-Hepatitis-Impfstoffen geimpft. Dazu wurden ein Staupe-Hepatitis-Impfstoff, der üblicherweise Aluminiumhydroxyd enthält (Vaccine Nr. 1), ein Versuchsimpfstoff, der im Antigengehalt der Vaccine Nr. I entspricht, aber kein AI(OH)3 enthält (Vaccine Nr. 2), und der erfindungsgemäß hergestellte Impfstoff Nr. 3 verwendet 4 Wochen
4() nach der Impfung wurden die Meerschweinchen entblutet und Serummischungen aus jeder Gruppe auf H. c. c.-Antikörper im Neutralisationstest in der Gewebekultur untersucht. Die Antikörpermessungen wurden nach bekannten Methoden durchgeführt: (Ackermann,
■15 O.: Comparative Experimental Studies on Vaccines against Distemper and Canine Viral Hepatitis. Small. Anim. Pract. 6, 171 (1965) und ergaben die in Tabelle 1 aufgeführten Ergebnisse:
Tabelle 1
Serologische Überprüfung der Wirksamkeit verschiedener Staupe-Hepatitis-ImpfstofTe an Meerschweinchen
Meerschw.
Gruppe
Verwendete Impfstoffe und Applikationsart H.c.c.-Antikörpertiter-VND/ml
inaktivierte H.c.c.-Virussuspension/lOyoige A1(OH)3-Suspen- 179 000 sion 9:1 (v : v)
subcutan (Impfstoff Nr. 1)
inaktivierte H.c.c.-Virussuspension 29 000
intravenös (Impfstoff Nr. 2)
Fortsetzung
Meerschw. Verwendete Impfstoffe und Applikationsart Gruppe
III erfindungsgemäß hergestellter Impfstoff
intravenös
VND/ml = virusneutralisierende Dosen pro ml Serum.
H.cc.-Antikörpertiter-VN D/ml
619000
Diese Ergebnisse zeigen, daß der erhöhie H. c. c-Antigengehalt in dem erfindungsgemäß hergestellten Impfstoff den Zusatz von Aluminiumhydroxid nicht erforderlich macht und zu einer guten Antikörperentwicklung gegen H. c. c. beim Meerschweinchen führt.
Prüfung auf Wirksamkeit an Hunden
Zur Prüfung der Zuverlässigkeit und Schnelligkeit der Schutzwirkung des erfindungsgemäß hergestellten Impfstoffs (Impfstoff Nr. 3) gegen H.cc. wurde ein Versuch an 20 H. c. α-empfänglichen Welpen, die 7 bis 10 Wochen alt waren, vorgenommen.
Die Welpen wurden in 5 Gruppen zu je 4 Tieren aufgeteilt Entsprechend dieser Aufteilung wurde die intravenöse Applikation des erfindungsgemäß hergestellten Impfstoffs (Impfstoff Nr. 3) bei den einzelnen Hundegruppen 3,2 und 1 Tag vor sowie gleichzeitig mit der Infektion von pathogenem H.cc-Virus durchgeführt Die fünfte Gruppe diente als Kontrolle. Die Infektion erfolgte bei allen Hunden, einschließlich der Kontrollen, durch orale Verabreichung von 2 ml eines infektiösen H. c. c-Virusextraktes. Dieser Infektionsweg wurde gewählt, um natürliche Bedingungen nachzuahmen. Das Ergebnis der Belastungsinfektion überprüften wir durch täglich zwei- bis dreimaliger Temperaturmessung und klinische Untersuchung. Bei den gleichzeitig geimpften und infizierten Hunden und bei einem Teil der ein bis zwei Tage vor der Infektion geimpften Tiere trat eine kurzdauernde Fieberreaktion auf. Anderweitige klinische Sypmtome waren bei den geimpften Hunden nicht feststellbar. Die Kontrollhunde dagegen zeigten deutliche Krankheitssymptome wie Freßunlust, Mattigkeit Niedergeschlagenheit und über mehrere Tage anhaltendes Fieber. Einzelheiten über Versuchsablauf und Ergebnisse sind aus der Tabelle 2 ablesbar.
In einem weiteren Versuch an Hunden untersuchten wir die Antikörperentwicklur.g nach i. v. Verabreichung des erfindungsgemäß hergestellten Impfstoffs (Impfstoff Nr. 3). In diesem Test wurden von 11 Wespen aus 3 -^ Würfen 8 geimpft und 3 als Kontrollen belassen. Den Hunden, die ein Alter von 10 und 11 Wochen hatten, wurden vor der Impfung, 2, 3,4,7 und 14 Tage nach der i. v. Verabreichung des erfindungsgemäß hergestellten Impfstoffs (Impfstoff Nr. 3) sowie 1 und 2 Wochen nach h0 einer vierzehn Tage nach der Impfung erfolgenden Zweitimpfung mit einem handelsüblichen Staupe-H. α α-Impfstoff Blutproben entnommen. Das aus den Proben gewonnene Serum wurde auf Staupe- und Rca-Antikörper (n. Ackermann, O.: Comparative „-, Experimental Studies on Vaccines against Distemper and Canine Viral Hepatitis, Small Anim. Pract 6, 171 [1965]) untersucht Das Ergebnis der H. α α-Antikörpereniwicklung ist in Tabeile 3, das der Staupeaniikorperentwicklung in Tabelle 4 eingetragen. Zur besseren Übersicht ist das Ergebnis beider Tabellen unter Verwendung der Durchschnittswerte nochmals in der Abb. graphisch dargestellt Dabei wurden zur Darstellung der H. c. c-Antikörperentwicklung nur die Welpen berücksichtigt, die zur Zeit der i. v. Impfung H. α c.-empfänglich waren, bzw. keine maternalen Antikörper besaßen.
Aus den Versuchsergebnissen kann man nachstehende Schlußfolgerungen ziehen.
Während man bei der üblichen subkutanen Verabreichung von Impfstoffen frühestens nach einer Woche nachweisbare Antikörper findet, waren nach der Verabreichung des erfindungsgemäß hergestellten Impfstoffs (Impfstoff Nr. 3) überraschenderweise bereits 3 Tage nach der Impfung humorale H. α α-Antikörper nachweisbar. Die H. α α besitzt normalerweise eine Inkubationszeit von 3 bis 6 Tagen. Bei gleichzeitiger Infektion und intravenöser Impfung sind humorale H. c. α-Antikörper bereits vor Auftreten der ersten Krankheitssymptome vorhanden, so daß eine weitere Vermehrung von pathogenem H.ca-Virus und die Manifestation der Erkrankung unterbunden wird. Die H. α α-Infektion wird somit im Keime erstickt und tritt klinisch nicht mehr in Erscheinung. Erfolgt die Impfung zu einem früheren Zeitpunkt als die Infektion, wird dieser Immunitätsmechanismus noch wirksamer; man beobachtete, daß in solchen Fällen auch ephemere Fieberreaktionen unterblieben, die normalerweise als Ausdruck einer Virämie anzusehen sind. Besteht zum Zeitpunkt der Lv. Impfung noch ein guter maternaler Antikörpertiter (s. Hund Nr. 3288 bis 3291, Tabl. 3), so entwickelt sich bei Verwendung eines inaktivierten H. α α-Antigens ein aktiver Schutz, der durch eine Zweitimpfung gefestigt wird. Ohne Impfung wird, wie am ungeimpften Kontrollhund Nr. 3291 zu ersehen ist der mütterliche Antikörper abgebaut Ober die rasche Wirksamkeit gegen Staupe wurden mit dem in dem Impfstoff Nr. 3 enthaltenen, lebenden Staupeantigenen bereits eingehende Versuche unternommen (Ackermann, O. [1969]. Die Blauen Hefte für den Tierarzt 40,5), die die Wirksamkeit dieses Antigens unter Beweis stellen.
Mit dem erfindungsgemäß hergestellten Impfstoff (Impfstoff Nr. 3) wurde ein Impfstoff entwickelt der aufgrund seiner Zusammensetzung intravenös verabreicht werden kann und vor allem bei erhöhter Infektionsgefahr indiziert ist Er verleiht Hunden bei i. v. Abreichung einen sofort beginnenden Schutz gegen Staupe und Ecc, der auf Interferenz bzw. Zellblockade und rascher Antikörperentwicklung beruht und in eine dauerhafte aktive Immunität übergeleitet wird.
7 8
Tabelle 2
Klinische Überprüfung der Schutzwirkung von Staupe-H.c.c.-Impfstoff Nr. 3 nach intravenöser Verabreichung
Hunde Nr. H.cc.-Antikörper Zeitpunkt der Belastungsinfektion Ergebnis der
vor der Impfung Impfung mit Staupe- Belastungs-
I I.cc.-lmpfstoff infektion
Nr. 3
2430 keine 3 Tage vor der 2 ml pathogenes o.B. -
2443 keine Infektion ' H.cc.-Virus
per os		 o.B. -
2457 keine o.B. -
2466 keine o.B. -
2431 keine 2 Tage vor der o.B. -
2444 keine Infektion o.B. -
2458 keine o.B. TV.
2467 keine o. B. Tl
2432 keine 1 Tag vor der o. B. Tv.
2445 keine Infektion o.B. Tl
2459
2468		 keine
keine		 o.B. Tl
o.B. -
2433 keine gleichseitig mit o. B. Tl
2446 keine der Infektion o. B. Tl
2460 keine o.B. Tl
2469 keine o. B. Tl
2539 keine Infektions kr. TVL
2525 keine kontrollen kr. TvV
2526 keine kr. TW
2532 keine kr. TvV
o.B. = ohne Besonderheit.
kr. = an H.c.c. erkrankt.
- = normaler Temperaturverlauf.
-Λ = ephemeres Fieber.
TvV = protrahiertes Fieber.
Tabelle 3
H.c.c-Antikörperentwicklung nach i.v.-Applikation von Staupe-H.c.c.-Impfstoff Nr. 3
Hunde H.C.C.- 1. Impfung H.cc-Antikörper-VND/ml 7 d.p.v. 14 d.p.v. 2. Impfung H.c.c.-Antikörper-
Nr. VND vor VND/ml
der Imp
fung 2 d.p.v. 3 d.p.v. 4 d.p.v. lWo.p. 2Wo.p.
3233 0 Staupe- 0 13 000 29 000 100000 62 000
3234 U H.c.c.- 0 J UUW *"i η πλπ
£. 7 WUU		 ιοο nr\r\
UJ WUU 		29 000
3235 0 Impfstoff 0 10 000 62 000 287 000 29 000
3255 0 Nr. 3 i.v. ■ 0 10 000 62 000 133 000 29 000
3256 0 0 3 000 62 000 13 000 13 000
3288 215 000 161000 100 000 29 000 62000 13 000
3289 100 000 22 000 18 000 62 000 62000 13 000
3290 215 000 Kontrollen 100 000 100 000 62 000 62000 13 000
3236 0 0 0 0 0 0
3257 0 0 0 0 0 0
3291 133 000 161000 100 000 62 000 22 000 0
Caridur SH s. c.
178 000 29 000
287 000 1334 000
133 000
287 000 62 000 62 000
0 0 0
100 ei nnn
6186000
1 780
288
62
133
133
0 0 0
d.p.v. = Tage nach 1. Impfung.
Wo.p. = Wochen nach 2. Impfung.
H.c.c-VND = h-cc-virusneutralisierende Dosen pro ml Serum.
Tabelle 4
Staupe-Antikörperentwicklung nach i.v.-Applikation von Staupe-H.c.c.-ImpfstofTNr. 3
I
I 		Hunde
Nr.		 Staupe- 1. Imp-
VND fung
vor der
Impfung		 Staupe- Staupe-Antikörper-VND/ml
2 d.p.v. 3 d.p.v. 4 d.p.v. 7 d.p.v.		 0 0 3. 62 000 2. Imp
fung
14 d.p.v.		 , Cahdur , 0
0
0		 Staupe-Antikörper-VND/ml
1 Wo. p. 2 Wo. p.		 > 10 000 000
I 3233 0 H.C.C.- 0 0 0 Hierzu 216000 3 500 000 SH s.c. 7 500 000 > 10 000 000
3234 0 Impfstoff 0 0 0 62 000 1000000 1 Blatt Zeichnungen > 10 000 000 > 10 000 000
3235 0 Nr. 3 i.v. 0 0 0 350 000 3 500 000 > 10 000 000 10 000 000
3255 0 0 0 0 100 000 6 100 000 > 10 000 000 10 000 000
3256 0 0 0 1000 46 000 10 000 000 > 10 000 000 10000 000
3288 0 0
o Kon'
υ trollen
0		 0 0 600 215 000 1 000 000 7 500 000 > 10 000 000
\ 3289 0 0 0 0 46 000 4 600 000 > 10 000 000 > 10 000 000
Ί 3290 0 0 0
0
0		 0
0
0		 0
0
0		 350 000 7 500 000 0
0
0
i
;
j		 3236
3257
3291		 0
0
0		 siehe Tabelle 0
0
0
.
\ 		Erläuterungen der Abkürzungen
i

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Intravenös vertraglicher Impfstoff gegen Staupe- und Hepatitis contagiosa canis bestehend aus attenuierten Staupeviren und inaktivierten Hepatitis contagiosa canis-Viren, dadurch gekennzeichnet, daß sie auf bekannte Weise durch Ultrafiltration konzentriert und zellfrei filtriert und daß sie frei von Adjuvantien ist.
DE2225548A 1972-05-26 1972-05-26 Intravenös verträglicher Impfstoff gegen Staupe- und Hepatite contagiosa canis Expired DE2225548C3 (de)

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