DE2010172A1 - Arzneimittel mit gerinnungshemmender, entzündungshemmender und plasmaklärender Eigenschaft - Google Patents

Arzneimittel mit gerinnungshemmender, entzündungshemmender und plasmaklärender Eigenschaft

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DE2010172A1
DE2010172A1 DE19702010172 DE2010172A DE2010172A1 DE 2010172 A1 DE2010172 A1 DE 2010172A1 DE 19702010172 DE19702010172 DE 19702010172 DE 2010172 A DE2010172 A DE 2010172A DE 2010172 A1 DE2010172 A1 DE 2010172A1
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DE
Germany
Prior art keywords
heparinate
pyridoxine
active ingredient
inflammatory
pyridoxamine
Prior art date
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Pending
Application number
DE19702010172
Other languages
English (en)
Inventor
Raymond Francois Jacques Chatillon-sur-Chalaronne; Koeberle Jean Villars-les-Dombes; Ain; Ricci Charles Lyon Rhone; Sarbach (Frankreich)
Original Assignee
Institut de Recherche Scientifique (I.R.S.), Chatillon-sur-Chalaronne, Ain (Frankreich)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institut de Recherche Scientifique (I.R.S.), Chatillon-sur-Chalaronne, Ain (Frankreich) filed Critical Institut de Recherche Scientifique (I.R.S.), Chatillon-sur-Chalaronne, Ain (Frankreich)
Publication of DE2010172A1 publication Critical patent/DE2010172A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

τ!« ,vr τ? WTTWiTTFOWF ' 8 MÜNCHEN 00
IJRDipi: ING. GEpi/SB schw^bstkassk .
DR.E.V.PECHMANN TE1EPOS 22 06 51
DR. ING. D. IiEIIIlENS tkieokammadhessb.
PATKNT ASIVAITE
1A-37 634 Beschreibung
zu der Patentanmeldung
INSTITUT DE RECHERCHE SCIEHTrB1IQUE (I.R.S.) 01 CHATILLOIT-SÜR-CHAMROITBE, Ain, Prankreich
betreffend
Arzneimittel mit gerinnungshemmender, entzündungshemmender und plasmaklärender Eigenschaft.
Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Arzneimittel für" die Humanmedizin und die Tiermedizin, das gleichzeitig gerinnungshemmende, entzündungshemmende und plasmaklärende Aktivität und die biologischen und pharraakody- . namischen Eigenschaften des Vitamin Bg aufweist, sowie auf ein Verfahren zur Herstellung des Arzneimittelwirkstoffes.
Das neue Arzneimittel enthält als Wirkstoff Pyridoxinheparinat oder die Heparinate der anderen Vitarain Bg-Paktoren, nämlich Pyridoxamin und Pyridoxal.
- 2 009839/2262
Der Wirkstoff wird in therapeutisch wirksamer Dosis alleine oder in Verbindung mit üblichen Arzneimittelhilfsstoffeu für den üblichen Darreichungsformen verarbeitet und beim Menschen beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln s lösungen, Salbe oder Suppositorien angewandt.
Der Wirkstoff Pyridoxinheparinat entspricht folgender Formel
H OH H NH2 H bH
CK2-OK CH0-OH
C '
HO-H2C-(TyH HO-H2O f A ?-OH
•Hb+drCH, HC +
Die Formeln der entsprechenden Salze des Pyridoxamins oder Pyridoxals werden erhalten, wenn in der obigen Formel das Pyridoxin
[I CH «OH
HOCE2 S ^0H
^XCH^
009839/2262
durch Pyridoxamin HOCH,
oder
durch Pyridoxal
HOCH,
ersetzt wird.
!Herstellungsverfahren:
Hatriuraheparinat wird auf eine Säule enthaltend einten Kationenaustauscherharz aufgegeben und in seine Säureform überführt. Die Säureform wird mit einer abgemessenen Menge Pyridoxinbase (oder Pyridoxamin- oder Pyridoxalbase) versetzt, die vom Eatriumgehalt des eingesetzten ITatriumheparinat abhängt.
Im einzelnen wird folgendermaßen verfahren: Zunächst wird der Natriumgehalt des als Ausgangsmaterial verwendeten Natriumheparinats bestitnrt. Darauf wird eine bemessene Menge JUatriumheparinat in w, ssriger Lösung auf eine Eationenaustauschersäule aufgegeben, die ausreichend Austauscherharζ enthält, um das Natriumheparinat in die Säureform zu überführen. Darauf wird das Eluat mit der entsprechend dem bestimmten ÜJatriumgehalt im Hatriumheparinat
BAD
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- 4 - 1Δ-37
ene« Mange Pyridoxin-, Pyridoxsmin- oder PyridoneHz,se versetzt und schließlich die wässrige Lösung, enthaltend den gewünschter; Wirkstoff lyophllisiert.
II Eigenschaften;
Der Wirkstoff ist ein kristallines, weißes, leichtes Pulver ßit anhaltendeε gleichzeitig säuerlichem und bitteren Geschn-adr?
er ist wasserlöslich und -unlöslich ir 96 ^igeri Äthanol, Aceton ZTZ* Piätiyläther (Schv;e£elather).
Hygroskopizität 6 r1 % Feuchtigkeit (Earl Fischer) 2,46 j6 pH-Wert (* ^ige wässrige Lösung) A - 5,5 TJY-Spek-triimi Absorptionsmaxinrom ^= 291 m/unK (EJ Jm 258) Gehalt an Pyridoxinbase: berechnet 51 fit gefunden 50,7 $
III Pharmakclogisclae Eigenschaften«
Es wurdet nachgewiesen
1, Die gerinn-ungshemmenae Aktivität
2. die Yitanjinaktivität (durch mikrobiologische Dosierung) • des PyricLoxinheparinats.
G-erinnungsheiDajende Aktivität (Antithrombinaktivität)
Es wurde die in Pharmacope·» francaise, Auflage von 1965, Seite 560 für Heparin angegebene Arbeitsweise angewandt.
Ergebnisse ~
Es wurde mit der Formel £ » —— χ 1 OOO
Qx
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- 5 - ■ ίΑ-37 634
gearbeitet, worin Qs di@ in IE ®ag@ge"b©a@, im halbkoagulierten Röhrchen der Eiehseri® eathalteae Μθϊ3-ge Heparin ist und
Qx die in /ag angegebene Menge Heparin im tm.lbteu&$®- lierten Röhrchen der Heparinreihe mit unbekanntem G-ehalt.
Es wurde gefunden:
Qs = 0,375 IE ■'■ ■ ■
Qx = 2,5 /Ug Pyridoxinheparinat, berechnet als daraus ergibt sich ü? s %^r5 2ε 1 000 - 150 IB/mg
der theoretische Titer des Pyridoxinhepariaats ist 63 116 HS/g,
der gefundene Titer ist 73 965 IS/g*
Vitamin-Aktivität
Prinzip
Die Dosierung wurde durch Diffusion auf ein lährbodenmedium aufgebracht und als Test-Mikroorganismus . Saccharoayces carlsbergensis verwendet.
Arbeitsweise
1. Als Test-Mikroorganisraus wurde Saccharoayeee caslebergensis S 184 aus der Sammlung der Anmelderin verwendet.
2. Das für den Versuch bestimmte Kulturmedium wurde aus folgenden Lösungen hergestellt:
Vorratslösangenϊ
Lösung 1
Dikaliuraphosphat 1,1 g
Kaliumchlorid 0,85 g
Calciumchlorid 0,25 g
Magnesiumsulfat . 0,25 g
BAD
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Fsrrichlorid Aqua dest.
Lösung L' Oa.ieinhy ctrol? wf*-, Aqua dest,
Lös»ng 3
Biotin (Titaroir» H) ßest.
Lösung 4
Calcium
Aqua
Lösung 5 Tluamia
Zitronensäure Aqua
1A-37 634
0,005 g 0,005 " ad 100 cm'
100 ore5
0,004 g
ad 100 co!^
o,oo5 ε
0,050 « 0,005 "
ad 100 cm'
0,005 g ad 1ö om
20 g
aa
*ür aas Yersuciisraediunj wurden 100 cm3 Lösung 1,
100 cm3 Lösung 2, 0,4 cnr Lösung 3,
100 cm3 Lösung 4,
1 cm3 Lösung 5,
10ö cnr Lösung
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- 7 - U-37 634
•χ vermischt und mit destilliertem Wasser auf 1 000 onr aufgefüllt. Der pH-Wert wurde auf 5,5 eingestellt und das Ganze 30 min auf 100°C erhitzt. Darauf wurde abgekühlt und auf Millipore 0,22yum filtriert.
Es wurde steriler glucosehaltiger Nährboden (600 cnr ) zugegeben und das Gemisch. Tor dem Beimpfen auf 450C abgekühlt.
3. Beimpft wurde das Kulturmedium mit einer 5 #igen Suspension von Saccharomyees, die auf einem flüssigen Sabourauü Nährboden ^halten worden war.
Es wurden in Petrischalen mit Durchmesser 10 cm jeweils 15 cm Nährboden gegeben,
4. Die Eichkurve umfasste folgende Punkte:
0,01 - 0,02 - 0,04 - 0,08- 0,16 /Ug/cm5 Pyridoxin ■ für die Eichung.
5. Die Probe wurde auf die angenommene Eonzentration von 0,04 /Ug/cnr verdünnt.
6. Die beimpften Petrischalen, enthaltend die Zylinder mit verschiedenen Konzentrationen an Pyridoxin für die Eichung und Pyridoxinprobe warden 48 h bei 280C inkubiert.
7. In der beigefügten Zeichnung wurden auf der Ordinate die verschiedenen Konzentrationen der Lösungen und auf der Abszisse die Durchmesser d©r Wachstumszonen aufgetragen.
■■■-■.. ■- β -
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- 8 - 1A-37 634
Der Eiter der Probe wurde aus der Eichkurve ermittelt.
Ergebnisse
Pyridoxin Durchmesser der
,ug/ciir Wachsturaszonen /
0,01 14
O,C2 17
0,04 IS,74
0.08 21,87
24t12
CS16
Pyridoxinheparinat
0,04 19,74
In fo Aktivität angegeben, entspricht die Wachstumszone der zu untersuchenden Probe 100 $t bezogen auf die Eichprobe.
Beispiele für die therapeutische Anwendung bei Menschen.
Die therapeutische Anwendung des Pyridoxinheperinats oder Pyridoxamin- oder Pyridoxalheperinats beruht vor allem auf den gerinnungshemmenden, hypolipämischen und entzündungshemmenden Eigenschaften dieser Wirkstoffe«
So werden z.B. bei Thrombose-Embolie Erscheinungen, Herzinfarkt und Lungeninfarkt usw. folgende Mengen
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- 9 - U-37 654
einer 10 #igen PyridoxinheparinatlÖsung intravenös- injiziert:
Als Präventivtherapie: 6-8 cnr je 24 Ii (auf viermal
verteilt)
Als Heiltherapie: 8-15 onr je 24 h (auf vienoal
verteilt).
Bei der Behandlung von Atherosklorose werdea während mehrerer Wochen Tabletten έ 50 mg Heparinat gegeben, wobei die mittlere Tagesdosis 6 Tabletten beträgt., die man unter der Zunge langsam zergehen lassen soll; es können auch Suppositorien ä 100 mg Pyridoxiaheparinat gegeben werden, wobei die mittlere Dosis ein Suppositorium jeden zweiten Tag beträgt; oder es wird im Durchschnitt dreimal je Woche vorzugsweise intravenös der Inhalt einer 1 cm . Ampulle enthaltend 100 mg Pyridoxinheparinat injiziert; es kann aber auch intramuskulär injiziert werden. Eine weitere Administrationsform sind 5 cnr Ampullen enthaltend 500 mg Pyridoxinheparinat.
Bei der Behandlung von entzündlichen Hauterscheinungen, insbesondere mit den Venen zusammenhängenden Entzündungen wie Periphlebitis, Haemorroiden usw» wird 1-2 mal täglich eine kleine Menge Salbe oder Creme oder Gel enthaltend 2,5 # Pyridoxinheparinat aufgetragen und leicht eingerieben oder es werden einige cnr einer lösung enthaltend 5 # Pyridoxinheparinat aufgesprüht.
Die neuen Wirkstoffe können allein oder in verträglicher Verbindung mit anderen Wirkstoffen angewandt werden. Je nach den gegebenen Indikationen können ihnen beispielsweise ein entzündungshemmendes Enzym
-1Q-
BAD
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wie -^-Chymotrypsin* ein Ccrticosteroid, ein Vi tamin P-Paktor und/oder ein hypolipämisches Mittel, beispielsweise der Lipocaic-Wirkstoff der
Bauchspeicheldrüse u.a. mein, zugesetzt we
Patentansprüche
- 11 -
009839/2262

Claims (3)

Patentansprüche
1. Arzneimittel mit gerinnungshemmender* entzündungshemmender und plasmaklärender Eigenschaft, dadurch, gekennzeichnet , daß es als Wirkstoff Pyridoxinheparinat, Pyridoxaminheparinat oder Pyridoxalheparinat enthält.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch g e kennzeichnet, daß es zusätzlich ein entzündungshemmendes Enzym wie '£-Chymotrypsin, ein Corticosteroid, einen Yitamin P-Paktor und/oder einen hypolipämischen Wirkstoff wie den Eipocaic-Wirkstoff der Bauchspeicheldrüse enthält.
3. Yerfahren zum Herstellen des Arzneiinittelwirkstoffes nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η ζ ei c h η e t , daß man Natriumheparinat in wässriger lösung auf eine Kationenaustauschersäule aufgibt, worauf man das Eluat enthaltend Heparin in der Säureform mit einer dem zuvor bestimmten Natriumgehalt des Natriumheparinats entsprechenden Menge Pyridoxin-, Pyridoxamin- oder Pyridoxalbase versetz* und schließlich die wässrige Lösung enthaltend Pyridoxi. heparinat, Pyridoxaminheparinat oder Pyridoxalheparinat Iyophilisiert.
7225
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JA
L e e r s e i t e
DE19702010172 1969-03-06 1970-03-04 Arzneimittel mit gerinnungshemmender, entzündungshemmender und plasmaklärender Eigenschaft Pending DE2010172A1 (de)

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JPS63203621A (ja) * 1987-02-18 1988-08-23 ウルリッヒ・スペック 高脂血症及び動脈硬化症の予防・治療薬
US6755523B1 (en) 2001-02-01 2004-06-29 Uvex Arbeitsschutz Gmbh Glasses

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OA03002A (fr) 1970-12-15
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