DE2445679C3 - Stimulierung der Immunität - Google Patents

Stimulierung der Immunität

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DE2445679C3 DE19742445679 DE2445679A DE2445679C3 DE 2445679 C3 DE2445679 C3 DE 2445679C3 DE 19742445679 DE19742445679 DE 19742445679 DE 2445679 A DE2445679 A DE 2445679A DE 2445679 C3 DE2445679 C3 DE 2445679C3
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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter Verbindungen, nämlich Natriumdiäthyldithiocarbamat, Natriumthiomalat, Natriumthiosuifat und/oder Thiosemicarbazid bei der Stimulierung der Immunität.
Es ist bekannt, daß die Abwehrmechanismen des Organismus, die kurz als humorale Immunität und zelluläre Immunität bezeichnet werden, zusammenwirken, um die Fremdkörper, die schädlich sein können, zu eliminieren, vornehmlich die Mikroorganismen (Bakterien, Rickettsien, Viren, Pilze, Protozoon und Metazoon), sowie die anomalen Zellen, wozu auch Neoplasmazellen gehören, die potentiell oder tatsächlich sich zu einem »Tumor« auswachsen können.
Immunologische Untersuchungen ergaben, daß Zusammenhänge zwischen der natürlichen oder provozierten Abnahme der immunologischen Aktivität und der Zunahme der Krebsgefahr bestehen. Daneben entstehen andere Krankheiten durch Änderungen im Funktionieren des Immunsystems, oder es begleiten solche Modifikationen vornehmlich die Autoimmun-Krankheiten, die durch Immunkomplexe hervorgerufenen erkrankungen, die Intoxikationen, Septikämien und dergleichen.
Zur Stimulierung der Immunität wurden Untersuchungcn mn vielen Substanzen, die imstande sind, die immunologische Aktivität der Empfängerpersonen zu erhöhen, durchgeführt. Beispiele für wichtige Anngene, die hinsichtlich der Stimulation der Immunität geprüft wurden, sind der BCG-Bazillus, der im Fall der lymphoiden Leukämie oder der Lymphadenome verwendet wird, ferner die Extrakte des M. tuberculosis, des C. parvor und der Brucellen.
Diese Substanzen sind jedoch toxisch, erzeugen in verschiedenem Ausmaß lokale Granulome und die Unkenntnis über deren genaue Natur und die schwierige Herstellungsweise erschweren eine systematische Untersuchung mit guter Reproduzierbarkeit der klinischen Ergebnisse.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen beseitigen diese Schwierigkeiten; sie besitzen eine nur äußerst schwache Toxizität und einige davon entfalten eine antitoxische Wirkung auf den Organismus. Sie zeigen nicht den Effekt einer »Erzeugung lokaler Granulome«, vielmehr wird eine Stimulierung der spezifischen Immunantwort des Organismus im Falle der Einführung eines Antigens bewirkt. Diese Verbindungen wirken auf die Produktion von Antikörpern und auf die zelluläre Immunität und ermöglichen eine normale immumologische Aktivität bei solchen Pätien- -;ten wieder herzustellen, dereniimmunplogischejAktivi' ;„„_ tat auf natürliche Weise oder durch irgendeine Provokation herabgemindert ist. Wenn erfindüngsgemäß verwendete Verbindungen mit einer Vakzine Verarbeitet werden, wird eine Verstärkung der immunologischen Schutzwirkung der Vakzine hervorgerufen!
Zwar ist bekannt, daß einige schwefelhaltige Verbindungen, wie Nätriümlhiösülfat, als schwefeiausscheidende Stoffe mit hohem Redoxpotential antitoxische Wirkungen haben (vgl. z. B. Helwig »Moderne Arzneimittel«, wissenschaftl. Verlagsgeseilschaft Stuttgart 1967, Seite 1202), jedoch wurden solche Verbindungen bisher nicht zur Stimulierung der Immunität vorgeschlagen. Diese Wirkung war vielmehr in Kenntnis des allgemeinen Standes der Technik überraschend.
Solche Verbindungen sind daher vornehmlich brauchbar bei der Immunotherapie der Krebse, entweder allein, um eine normale immunologische Aktivität wieder herzustellen oder in Verbindung mit Vakzinen (Tumorzellen, Extrakten dieser Zellen, onkogenen Viren). Die Verabfolgung kann gleichzeitig mit der Vakzine oder vorher oder nachher erfolgen, mit besonderem Vorteil weniger als 2 Tage vor oder nach der Verabfolgung der Vakzine. Sie sind gleichermaßen brauchbar in der Krebsverhütung durch Imir jnotherapie von Patienten mit einem immunologischen Defizit, vornehmlich von älteren Personen und solchen Personen, die einer Therapie mit immunodepressiven Mitteln unterworfen worden sind, z. B. ionisierenden Strahlen, Antimetaboliten oder Antimitotika. Die Verbindungen sind ebenso anwendbar zur Wiederherstellung der Immunität, die durch das Altern herabgesetzt ist (Immunoseneszenz), oder durch ein natürliches Defizit oder durch eine schwere Beeinträchtigung des Allgemeinzustandes herabgesetzt ist. Die erfindungsgemäße Verwendung ist insofern ausgezeichnet, als die schwefelhaltige Verbindung — wie ein Begleitr-toff wirkend — die antigene Wirkung der Antigene der Vakzine potenziert und es so ermöglicht, eine verstärkte Immunantwort zu provozieren, und zwar sogar in einem Organismus, dessen immunologische Aktivität geschwächt ist.
Die Verbindungen sind gemeinsam dadurch charakterisiert, daß sie etwa 16 bis 40% Schwefel im Molekül enthalten und ein niedriges Molekulargewicht besitzen.
Zur Stimulierung der Immunität wurde einem menschlichen Patienten eine so große Dosis der Verbindung — in mg pro kg Empfängerorganismus ausgedrückt — verabreicht, daß diese ausreicht, um den Stimulations-Index, zurückgeführt bei der Maus und erhalten durch Dividieren der Zahl der Plaques, die für 108 zellkernhaltige Zellen aus der Mäusemilz nach Stimulierung und Injektion von roten Blutkörperchen des Schafes gezählt wurden, durch die Zahl der Plaques, die nach Injektion von roten Blutkörperchen des Schafes allein gezählt wurden, auf einen Wert von 1,6 oder darüber zu bringen. Allgemein läia sich sagen, daß diese Dosierung vorzugsweise mindestens 1 mg/kg beil ägt.
Diese Dosierungen betragen insbesondere beim Natriumdiäthyldithiocarbamat 10 bis 25 mg/kg; und beim Natriumthiomalat 0,6 bis 10 mg/kg.
Nach einer Variante der Erfindung kann zusammen mit den schwefelhaltigen Verbindungen Theophyllin oder eine analoge Aminophyllinverbindung mitverwendet werden.
Die Menge der schwefelhaltigen Verbindung, die in das Medikament eindosiert wird, soll so groß sein, daß -der Stimulations-Index einen Wert von wenigstens,1,6 hat. Die Dosis des Natrium-Diäthyldithiocarbamats und ebenso diejenige des Natrium-Thiomalats liegt vorzugsweise zwischen l,25iind 25 mg/kg.
Die Verabfolgung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen an menschliche Patienten kann zt B, auf oralem Wege erfolgen, entweder als Lösung der Verbindung in der vorgeschriebenen Dosierung oder hi
einer mittels eines bekannten Bindemittels zubereiteten festen Form. Es kann subkutan injiziert werden, wobei die Verbindung vorzugsweise in physiologischer Kochsalzlösung gelobt ist
Die bevorzugte Verabfolgung besteht in mindestens einer Dosis pro Tag, vorzugsweise während mehreren Tagen oder mehreren Wochen.
In dem Fall, in dem eine Zubereitung auch Antigene enthält, erfolgt die Verabfolgung unter den gleichen Bedingungen, wie sie bei Antigenen allein eingehalten werden.
In den folgenden Beispielen wird die Einwirkung der Verbindungen auf die Immunantwort der Maus erläutert
Die Experimente, welche die Bestimmung des Stimulations-Index (IS) ermöglichen, beruhen auf der Auszählung der Hämolyse-PIaques der Mäusemilz, die nach einer von der Originalmethode von lerne abgeleiteten Arbeitstechnik in einem Gel lokalisiert sind. Diese an sich Klassische Methode gestattet es, die Aktivität der Lyrnphocytcn B (Produktion der Antikörper) wie die der Lymphocyten T (zelluläre Immunität und Einsetzen der Antikörperbildung) wieder aufzubauen.
Der Index IS wird erhalten durch Dividieren der Zahl der Plaques, die für 108 kemhaltige Zellen der Milz nach Verabfolgung von roten Blutkörperchen des Schafes und des erfindungsgemäßen Medikamentes gezählt werden, durch die Zahl der Plaques, die nach Injektion der roten Blutkörperchen des Schafes allein gezählt werden, alles immer. uf 108 kernhaltige Zellen bezogen.
Aus der statistischen Analyse der Resultate ergibt sich, daß ein Wert des iS > 1,6 einer wirksamen Stimulierung der Immunität entsprich», während ein IS-Wert < — 0,60 einer Inhibierung εηΙβμΓΐΰΙιί
Beispiel 1
Es werden Gruppen von 5 weiblichen CI-I-Labormäusen (Rivers) mit einem Gewicht von 20 ±1 g intravenös 108 rote Blutkörperchen vom Schaf verabfolgt. Einige Gruppen der Mäuse werden dann als Kontrollen der Antigen-Aktivität zurückbehalten. Andere Gruppen erhalten gleichzeitig, aber separat, auf subkutanem Weg pro Gruppe verschiedene Dosen der schwefelhaltigen Verbindungen, wobei die Dosen ~. on 0,625 mg/kg auf 25 mg/kg gestaffelt ansteigen.
2 Tage nach den Injektionen der Antigene und der Schwefelverbindungen werden die Mäuse getötet, und es wird die Milz untersucht
Zu diesem Zweck werden in einer Petrischale von 100 rim Durchmesser 2 ml Eagle-Kulturmedium, mit 0,8% Agar-Agar versetzt, das 3,5 χ 108 rote Blutkörperchen des Schafes enthält, vermischt mit 0,2 ml eines kein Agar-Agar enthaltenden Eagle-Mediums, das in homogener Suspension und guter Dispergierung den fünften Teil des Milzbreies einer Maus enthält Nach dem Festwerden des Kulturmediums und nach einstündiger Bebrütung bei 37° C werden auf der Oberfläche jeder Schale 1,5 ml Meerschweinchenkomplement (C) in Veronalpuffer von Mayer auf '/5 verdünnt, verteilt und das Ganze erneut 1 Stunde bei 37° C bebrütet Die Fixierung der um die Zellengebilde diffundierten Antikörper auf dem Antigen (Blutkörperchen des Schafes) und die spätere cytotoxische Wirkung des Komplements (C) schaffen die Hämolyse-PIaques. Diese Plaques werden markiert, gezählt und ihre Zahl wird auf 108 kernhaltige Milzzellen umgerechnet, und gleichzeitig wird die Standard-Abweichung berechnet
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 zusammengestellt Dort ist auch die Toxizität (LD50 bei der Maus, intraperitoneal) wiedergegeben.
Stimulations-Index nach subkutaner Injektion des Produktes und gleichzeitiger (simultaner) intravenöser Verabfolgung des Antigens
Tabelle 1
Verbindung
Natrium-diäthyldithiocarbamat
Natriumthiomiilat
Natriumthiosulfat
Thiosemicarbazid
Aus Tabelle 1 ist zu ersehen, daß bei einer Dosis von 0,625 mg/kg eine immunitäts-stimulierende Wirkung bereits beim Thiosemicarbazid vornanden ist.
Bei einer Dosis von 1 mg/kg wird eine immunitäts-stimulierende Wirkung für alle Verbindungen erreicht.
Bei Dosierungen von 2,5 mg/kg aufwärts werden gewisse Thiole weniger Wirksam; jedoch sind vornehmlich das Natrium-diäthyldithiocarbamat, das Natriumthiomalat, das Natriumthiosulfat bei noch höheren Dosen, die bis zu 25 mg/kg beim Natriumdiäthyldithio- -carbamat gehen können, wirksam. ,
,"^Zu Vergleichszwecken-ist", dem'-Stimulations-Index auch bei "schwefelhaltigen Verbindungen untersucht worden, die im Organismus von Lebewesen vorhanden sind, so beim Cystin, Cystein, Methionin und Thiamin. Bei den verschiedenen Dosen, die berücksichtigt wurden, haben sich diese Verbindungen ais nicht wirksam erwiesen.
Dosen 1,25 2.5 5
0.625 2,5 2,5
0,9 2,6 3,1 3.9
3,5
1,65 4.2 1,9
1,67
12.5
Maus,
intrapTitoneal
mg/kg
3,5
1750
25
19 (oral)
Beispiel 2
In diesem Beispiel wurden Mäuse analog der in Beispiel 1 beschriebenen Weise behandelt mit dem einzigen Unterschied, daß die Mäuse die Injektion mit dem Natrium-diäthyldithiocarbamat 18 Stunden vor der Verabfolgung des Antigens erhalten haben. Es wurden die nachstehenden Ergebnisse erzielt
Stimulations-Index
60 Injektion 18 Stunden vor dem Antigen
Tabelle 2
Produkt
65 Dosen (mg/kg)
0,625 2^50 5,0 14,5 25
Natrium-diäthyldithiocarbamat
4,4 2,45 1,2 3,8 4,7
Beispiel 3
Es wurden mit den Mäusen die gleichen Versuche wie in Beispiel 1 durchgeführt mit der Abänderung, daß dHe Verbindungen 6 Stunden nach der Einimpfung des Antigens (Tabelle 3) und in einer zweiten Versuchsreihe erst 24 Stunden nach der Einimpfung des Antigens injiziert wurden (Tabelle 4).
Sowohl beim Natriumthiomalat als auch beim Natriumdiäthyldithiocarbamat sind alle angewendeten Dosierungen wirksam.
Stimulations-Index nach subkutaner Injektion der Verbindung 6 Stunden nach dem Antigen Tabelle 3
Produkt Dosen (mg/kg)
0,625 1,25		 2,5 5 12,5 25
Natrium-thiomalat
Natrium-diäthyldithiocarbamat
Natriumthiosuifat		 5,8
0,45		 4,2
2,10
3,5		 3,8
3,8		 3,0
6,2
2,5		 2,7
3,1
Stimulations-Index nach subkutaner Injektion der Verbindung 24 Stunden nach dem Antigen Tabelle 4
Produkt
Dosen (mg/kg) 0,625 1,25
2.5
12.5
Natrium-diäthyldithiocarbamat
3,2
1,4
1,6
3,1
Beispiel 4
In diesem Beispiel wurde die Wirkung des Natriumdiäthyldithiocarbamats auf die Immunantwort von älteren Mäusen untersucht CD-I-Mäuseweibchen (älter als 9 Monate und von einem Gewicht von 49 bis 54 g) erhielten auf venösem Wege 108 rote Blutkörperchen vom Schaf verabfolgt. Von den mit dem Natrium-diäthyldithiocarbamat behandelten Mäusen erhielten 6 Stunden nach dem Antigen die einen eine Dosis von 2,5 mg/kg und die anderen eine solche von 12,5 mg/kg dieser Verbindung.
2 Tage nach der Injektion des Antigens (Blutkörperchen vom Schaf) wurden die Mäuse getötet, und ihre Milz wurde untersucht.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengestellt.
Tabelle 5
Wirkung auf mehr als 9 Monate alte CD-1-Mäu«eweibchen vom Gewicht 49 bis 54 g
(10 Mäuse pro Gruppe)
Behandlung
PFC/108
,+.SE
K cir)e 39 ± 21
10" Blutkörperchen 98 ± 3'?
ΙΟ8 Blutkörperchen f 2,5 mg/kg DEDTG 284 ± 79
108 Blutkörperchen + 12,5 mg/kg 316 * 58
Die Ergebnisse veranschaulichen, daß die Verabfolgung des Natrium-diäthyldithiocarbamats an die recht betagten Mäuse je nach der Behandlungsdosis das immunologische Potential, das aufgrund der Immunoseneszenz praktisch nicht mehr vorhanden war, um das 73- bis 3,2fache zu erhöhen vermochte. Die Impfung dieser betagten Mäuse steigert ihre Immunantwort auf einen hohen Bereich (316 Plaques), der nahe bei dem von jungen erwachsenen Mäusen liegt, die nach Injektion der gleichen Antigenmengc einen Wert von 380 Plaques ergeben.
Beispiel 5
In diesem Beispiel ist der Einfluß des Theophyllins auf die Stimulation der Immunität durch eine der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen, Natrium-diäthyldithiocarbamat, untersucht worden.
Tatsächlich inhibiert das Theophyllin die Phosphodiesterasen und stabilisiert das cyclische 3',5'-Adenosinmonophosphat (CAMP), indem es seine Umwandlung verhindert.
Bei diesem Effekt sind die im Gel lokalisierten Hämolyse-Plaques gezählt worden, wie sie in der Milz von Mäusen geliefert wurden, die mit Natrium-diäthyl- -dithiocarbamat behandelt oder nicht behandelt wurden, und zwar gemeinsachftlich mit Theophyllin oder ohne Theophyllin, nach der intravenösen Injektion von 108 roten Blutkörperchen des Schafes. Das Zählen der Hämoiyse-Plaques erfolgte nach der bereits beschriebenen Arbeitstechniki
Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengestellt.
Tabelle 6
Wirkung des Theophyllins auf die Stimulation durch das DEDTC, CD-i-Mäuseweibchen, Gewicht 20 ± 1 g
Behandlung
PFC/ iö8 ±SE
Keine 28 ± 5
lO8 rote Blutkörperchen 852 ± 104
108 rote Blutkörperchen + Theophyllin 916 ± 101
IO8 rote Blutkörperchen + 0,625 mg/kg 813 ± 48
DEDTC
LO8 rote Blutkörperchen + 2,5 mg/kg 1965 ± 96
DEDTC
IO8 rote Blutkörperchen + 0,625 mg/kg 2003 ± 91
DEDTC + Theophyllin
IO8 rote Blutkörperchen + 2,5 mg/kg 1906 ± 103 DEDTC + Theophyllin
Theophyllin: 200 [ig i. p. pro Maus.
to
15
20
25
j Aus dieser Tabelle ist zu entnehmen, daß das
Theophyllin allein bei der verwendeten Dosierung die Zahl der Plaques der Mäusemilz nicht merklich verändert.
Die Behandlung der Mäuse mit 0,625 mg/kg Natriumdiäthyldithiocarbamat und 200 μg Theophylling pro Maus steigert das Stimulationsvermögen der Verbindungen. Man kann daraus folgern, daß diese schwefelhaltige Verbindung über das Zwischenprodukt des AMP-Zyklus wirkt, das als Vermittler bei diesen stimulierenden Wirkungen dienen könnte.
Beispiel 6
Es wurde die Wirkung einer erfindungsgemäß verwendeten Verbindung auf Natrium-diäthyidtthiocarbs-.at Bssis s-jf die Maus untersucht, v/obei die Maus zugleich einem toxischen Angriff ausgesetzt war. CD-1-Mäuseweibchen von 20±l g Gewicht erhielten eine Impfung mit 2,5 mg Brucella-Toxin, das der »Phenol«-Fraktion von BruccHa melitensis entspricht. Es ist bekannt, daß die Verabfolgung eines solchen Toxirts zu einer toxischen Gewichtsabnahme der Mäuse führt (vgl, Renoux und Renoux, ji inf. Diseases, 1973,127, 139). Eine erste Gruppe Von geimpften Mäusen wird als Beleg für die Aktivität desToxins gehalten^ Eine zweite 1 Gruppe wird mit 2,5 mg/kg Nätrium-diäthyldithiocarba-' mat behandelt, und zwar 12 Stünden nach der Impfung mit dem Toxin. Eine weitere Gruppe wird mit 5 Injektionen der gleichen Menge (2,5 mg/kg Natriumdiäthyldithiocarbamat) an den Tagen +2, +3, +4, +6 Und + 7 nach der Impfung mit dem Toxin behandelt Die Gruppe Nr. 1 besteht aus Kontrollmäusen, die keine Impfung erhalten haben. Eine weitere Gruppe 5 dient als Beleg für die Wirkung des Natrium-Diäthyldithiocarbamats auf die Mäuse ohne Impfung mit dem Toxin, wobei jede Maus 5 Injektionen unter den gleichen Bedingungen an den gleichen Tagen und Stunden wie die Mäuse der Gruppe 4 erhielt. Diese Mäuse wurden in klimatisierter Luft bei 24° C gehalten und mit Spezialfutter ohne Antibiotika-Zusatz ernährt.
Das Ergebnis ist in der F i g. 1 veranschaulicht, bei der auf der Abszisse die Zeit in Tagen und auf der Ordinate die Gewichtsänderung, vom Normalgewicht ausgehend, aufgetragen ist.
Es ist zu «'sehen, daß die Mäuse, die das Endotoxin allein erhalten haben, im Mittel um 4 g, bezogen auf die Kontrollmäuse, abmagern, was einen Gewichtsverlust von ungefähr 20% darstellt
Die Mäuse, die mit der schwefelhaltigen Verbindung 12 Stunden nach der Endotoxin-Injektion behandelt worden sind, magern nicht ab und weisen vom 20. Tag ab eine Gewichtskurve auf, die eine sehr deutliche Überlegenheit gegenüber derjenigen der Kontrollmäuse erkennen läßt Die Mäuse, die an den Tagen 2,3,4,6 und 7 nach der Toxin-Injektion behandelt worden sind, magern nicht ab und weisen vom 20. Tag ab eine Gewichtskurve auf, die sehr weit über derjenigen der Kontrollmäuse liegt *
Pc jet örci^Ktlifjh Q
mat eine antitoxi.sche Aktivität verbunden mit einer anabolisierenden Wirkung bei den Mäusen besitzt
•30 240/210

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verwendung von Natriumdiäthyldithiocarbamat, Natriumthiomalat, Natriumthiosulfat und/oder Thiosemicarbazid bei der Stimulierung der Immunität.
    10
DE19742445679 1973-09-25 1974-09-25 Stimulierung der Immunität Expired DE2445679C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

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FR7334328A FR2269960A1 (en) 1973-09-25 1973-09-25 Immunostimulant compns - contg sulphur cpds normally absent from living beings, and which are cyclized or cyclizable

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DE2445679A1 DE2445679A1 (de) 1975-03-27
DE2445679B2 DE2445679B2 (de) 1980-02-07
DE2445679C3 true DE2445679C3 (de) 1980-10-02

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ID=9125531

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Application Number Title Priority Date Filing Date
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DE (1) DE2445679C3 (de)
FR (1) FR2269960A1 (de)

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