DE2445679A1 - Neue immunitaets-stimulierende medikamente - Google Patents

Neue immunitaets-stimulierende medikamente

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DE2445679A1 DE19742445679 DE2445679A DE2445679A1 DE 2445679 A1 DE2445679 A1 DE 2445679A1 DE 19742445679 DE19742445679 DE 19742445679 DE 2445679 A DE2445679 A DE 2445679A DE 2445679 A1 DE2445679 A1 DE 2445679A1
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Description

?■ t*n ta« wflte
Dr. E. BoettM»
Dipl.-Ing. H.-J. MuHeE O / / C i> «7 η
Dr. 12i. Bcrendt, / H 4 0 D /
D 3 München 8β
tt. 3S1 Τ·έ. 47» Λ
INSTITUT MERIEUX
17, rue Bourgelat - 69002 Lyon, (Frankreich)
Neue immunitäts-stimulierende Medikamente
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Medikamente, die zur Stimulierung der Immunantworten von Empfängerorganismen bestimmt sind.
Es ist bekannt, daß die Abwehrmechanismen des Organismus, die kurz als humorale Immunität und zelluläre Immunität bezeichnet werden, zusammenwirken, um die Fremdkörper, die schädlich sein können, zu eliminieren, vornehmlich die Mikroorganismen (Bakterien, Rickettsien, Viren, Pilze, Protozoen und Metazoen), sowie die anormalen Zellen, wozu auch Neoplasmazellen gehören, die potentiell oder tatsächlich sich zu einem "Tumor" auswachsen können.
Die Erkenntnisse bezüglich der immunologischen Überwachung, wie sie bis jetzt gewonnen worden sind, zeigen insbesondere, daß Zusammenhänge zwischen der na-
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türlichen oder provozierten Abnahme der immunologischen Aktivität und der Zunahme der Krebsgefahr bestehen. Im übrigen verdankt eine gewisse Zahl von Krankheiten ihre Entstehung in einer heutzutage klar erkannten Weise den Änderungen im Funktionieren des Immunsystems, oder es begleiten.solche Modifikationen vornehmlich die Autoimmun-Krankheiten, die durch Immunkomplexe hervorgerufenen Erkrankungen, die Intoxikationen, Septikämien und dergleichen mehr.
Man hat bereits mit einer ziemlich großen Zahl von Substanzen, die imstande sind, die immunologische Aktivität der Empfängerpersonen zu erhöhen, experimentiert bzw. hat sie zu entsprechenden Untersuchungen herangezogen, wobei diese Stimulation der Immunität sich auf eine wichtige Gruppe von Antigenen bezieht. Als Beispiele hierfür sind anzuführen der BCG-Bazillus, der im Fall der lymphoiden Leukämie oder der Lymphadenome verwendet wird, ferner die Extrakte des M. tuberculosis, des C-parvor/ der Bruceilen usw.
Diese Substanzen weisen jedoch verschiedene Mangel auf; sie sind Insbesondere toxisch. Sie rufen in verschiedenem Ausmaß den Effekt einer "Erzeugung von lokalen Granulomen" hervor und ganz allgemein erschweren die Unkenntnis ihrer genauen Natur und die schwierigen Bedingungen ihrer Herstellung sehr eine systematische Untersuchung und eine gute Reproduzierbarkeit der klinischen Ergebnisse.
Die erfindungsgemäßen neuen Medikamente beseitigen diese Schwierigkeiten; sie besitzen eine nur äußerst schwache Toxizität, die in gewissen Fällen gleich Null ist. Zu-
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mindest einige der Medikamente entfalten eine antitoxische Wirkung auf den Organismus. Sie sind frei von dem Effekt einer "Erzeugung lokaler Granulome". Die Verabfolgung der erfindungsgemäßen Medikamente bewirkt eine Stimulierung der spezifischen Immunantwort des Organismus im Falle der Einführung eines Antigens. Diese Medikamente wirken je nach dem Fall auf die Produktion von Antikörpern und auf die zelluläre Immunität und in allgemeiner Form auf diese beiden Aspekte der Immunität ein. Sie ermöglichen es, eine normale immunologische Aktivität bei solchen Patienten wieder herzustellen, deren immunologische Aktivität auf natürliche Weise oder durch irgendeine Provokation herabgemindert ist.Wenndas erfindungsgemäße Medikament mit einer Vakzine vergesellschaftet ist, ruft es eine Verstärkung der immunologischen Schutzwirkung der Vakzine hervor.
Die neuen erfindungsgemäßen Vakzine sind einer Vielzahl von therapeutischen Anwendungen zugänglich. Sie sind vornehmlich brauchbar bei der Immunotherapie der Krebse, entweder allein, um eine normale immunologische Aktivität wieder herzustellen, oder mit Vakzinen vergesellschaftet (Tumorzellen, Extrakten dieser Zellen, onkogenen Viren). Sie sind gleichermaßen brauchbar in der Krebsverhütung durch Immunotherapie von Patienten mit einem immunologischen Defizit, vornehmlich von älteren Personen und solchen Personen, die einer Therapie mit immunodepressiven Mitteln unterworfen worden sind, z.B. ionisierenden Strahlen, Antimetaboliten oder Antimitotika. Die erfindungsgemäßen Medikamente sind ebenso anwendbar zur Wiederherstellung der Immunität, die durch das
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Altern herabgesetzt ist (Immunoseneszenz), oder durch ein natürliches Defizit oder durch eine schwere Beeinträchtigung des Allgemeinzustandes herabgemindert ist.
Die neuen erfindungsgemäßen Medikamente können in gleicher Weise auch zur Immunotherapie von Brandwunden verwendet werden.
Die neuen immunitäts-stimulierenden Medikamente sind dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere anorganische oder organische schwefelhaltige Verbindungen enthalten, die als solche keine Bestandteile der Lebewesen bilden und die etwa 16 bis 40 % Schwefel im Molekül enthalten. Das besagte Molekül weist vorzugsweise einen Ring auf oder ist einem Ringschluß zugänglich.
Die genannten Moleküle besitzen ein niedriges Molekulargewicht, dessen Bereich beispielhaft durch Angabe gewisser schwefelhaltiger Verbindungen, welche Bestandteil der erfindungsgemäßen Medikamente sind oder einen Teil derselben bilden, definiert ist.
Gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung enthält ein erfindungsgemäßes Medikament in der für seine Verabfolgung z.B.
an einen menschlichen Patienten bestimmten Dosierung eine solche Menge der schwefelhaltigen Verbindung - in mg pro kg Empfängerorganismus ausgedrückt - die ausreicht, um den Stimulations-Index, zurückgeführt bei der Maus und erhalten durch Dividieren der Zahl der Plaques, die für
10 zellkernhaltige Zellen aus der Mäusemilz nach Stimulierung und Injektion von roten Blutkörperchen des Schafes gezählt wurden, durch die Zahl der Plaques, die nach Injektion von roten Blutkörperchen des Schafes allein ge-
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zählt wurden, auf einen Wert von 1,6 oder darüber zu bringen. Allgemein läßt sich sagen, daß die genannte Dosierung vorzugsweise mindestens 1 mg/kg beträgt.
Die gemäß der vorliegenden Erfindung aufgebauten Medikamente enthalten vorzugsweise wenigstens eine der nachstehenden Verbindungen:
- das Natrium-diäthyldithiocarbamat CH, - CH,
CH, - CH2
- SNa 3
vorzugsweise in Dosierungen von 10 bis 25 mg/kg;
- das Natrium-thiomalat COOH - CH - CH2 - COOH
SNa
vorzugsweise in Dosierungen von 0,6 bis 10 mg/kg;
- das Natriumthiosulfat*
,0 (H) Na
(H) Na; - das Natriummetabisulfit 0 =
O = S
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- das Methimazol (i-Methyl-2-mercaptoimidazol)
- das Thiophen
- das Thioguanin
- das Thiosemicarbazid
- das Phenthiazin
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- das Thiouracil
Nach einer Variante der Erfindung können die neuen vorerwähnten Medikamente außer den genannten schwefelhaltigen Verbindungen eine gewisse Menge Theophyllin oder einer analogen Aminophyllinverbihdung enthalten.
Die neuen erfindungsgemäßen Medikamente können vorzugsweise zugleich mit einer Vakzine verabfolgt werden, vornehmlich einer Vakzine, in der die Antigene aus Tumorzellen, aus Extrakten von diesen Zellen oder onkogenen Viren stammen mit der Absicht, das Immunisierungsvermögen der Vakzine zu verstärken. Die Verabfolgung kann gleichzeitig mit der Vakzine oder vorher oder nachher erfolgen, mit besonderem Vorteil weniger als 2 Tage vor oder nach der Verabfolgung der Vakzine.
Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bilden daher neue immunitäts-stimulierende Medikamente, die ein Antigen-Präparat, das wie eine Vakzine wirkt, und mindestens eine schwefelhaltige Verbindung mit ungefähr l6 bis 40 % Schwefel im Molekül enthalten, wo"bei das genannte Molekül als solches im Körper der Lebewesen fehlt und keinen normalen Bestandteil desselben bildet.
Ein solches Medikament kann vorzugsweise Antigene beinhalten, die aus Tumorzellen oder aus ihren Extrakten stammen, oder viro-onkogene Antigene. Als schwefelhaltige
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Verbindung enthält das vorerwähnte Medikament vorzugsweise einen Vertreter der oben angeführten Stoffgruppe.
Derartige Medikamente zeichnen sieh durch einen Kombinationseffekt insofern aus, als die schwefelhaltige Verbindung - wie ein Begleitstoff wirkend - die antigene Wirkung der Antigene der Vakzine potenziert und es so ermöglicht, eine verstärkte Immunantwort zu provozieren, und zwar sogar in einem Organismus, dessen immunologische Aktivität geschwächt ist.
Die Menge der schwefelhaltigen Verbindung, die in das Medikament eindosiert wird, soll so groß sein, daß der Stimulations-Index einen Wert von wenigstens 1,6 hat. Die Dosis des Natrium-Diäthyldithiocarbamats und ebenso diejenige des Natrium-Thiomalats liegt vorzugsweise zwischen 1,25 und 25 mg/kg.
Nachfolgend wird nun beispielhaft die Einwirkung der besagten Medikamente auf die Immunantwort der Maus erläutert.
Die Experimente, welche die Bestimmung des Stimulations-Index (IS) ermöglichen, beruhen auf der Auszählung der Hämolyse-Plaques der Mäusemilz, die nach einer von der Originalmethode von Jerne abgeleiteten Arbeitstechnik in einem Gel lokalisiert sind. Diese an sich klassische Methode gestattet es, die Aktivität der Lymphocyten B (Produktion der Antikörper) wie die der Lymphocyten T (zelluläre Immunität und Einsetzen der Antikörperbildung) wieder aufzubauen.
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Der Index IS wird erhalten durch Dividieren der Zahl der Plaques, die für 10 kernhaltige Zellen der Milz nach Verabfolgung von roten Blutkörperchen des Schafes und des erfindungsgemäßen Medikamentes gezählt werden, durch die Zahl der Plaques, die nach Injektion der roten Blutkörperchen des Schafes allein gezählt werden, alles im-
mer auf 10 kernhaltige Zellen bezogen.
Aus der statistischen Analyse der Resultate ergibt sich, daß ein Wert des IS ^>-l,6 einer wirksamen Stimulierung der Immunität entspricht, während ein IS-Wert <^0,60 einer Inhibierung entspricht.
Beispiel 1
Es werden Gruppen von 5 weiblichen C 1-^1-Labormäusen (Rivers) mit einem Gewicht von 20 * 1 g verwendet, und
den genannten Mäusen werden auf intravenösem Wege 10 rote Blutkörperchen vom Schaf verabfolgt. Einige Gruppen der Mäuse werden dann als Kontrollen der Antigen-Aktivität zurückbehalten. Andere Gruppen erhalten gleichzeitig, aber separat, auf subkutanem Weg pro Gruppe verschiedene Dosen der schwefelhaltigen Verbindungen, wobei die Dosen von 0,625 mg/kg auf 25 mg/kg staffelartig ansteigen.
2 Tage nach den Injektionen der Antigene und der Schwefelverbindungen werden die Mäuse getötet, und es wird die Milz untersucht.
Zu diesem Zweck werden in einer Petrischale von 100 mm Durchmesser 2 ml Eagle-Kulturmedium, mit 0,8 % Agar-Agar versetzt, (gelose ä 0,8 $), das 3,5 χ 10 rote Blutkör-
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perchen des Schafes enthält, vermischt mit 0,2 ml eines kein Agar-Agar enthaltenden Eagle-Mediums, das in homogener Suspension und guter Dispergierung den fünften Teil des Milzbreies einer Maus enthält. Nach dem Festwerden des Kulturmediums und nach einstündiger Bebrütung bei 37 C werden auf der Oberfläche jeder Schale 1,5 ml Meerschweinchenkomplement (C1 de cobaye), in Veronalpuffer von Mayer auf 1/5 verdünnt, verteilt, und das Ganze erneut 1 Stunde bei 37°C bebrütet. Die Fixierung der um die Zellengebilde diffundierten Antikörper auf dem Antigen (Blutkörperchen des Schafes) und die spätere cytotoxische Wirkung des Komplements (C1) schaffen die Hämolyse-Plaques. Diese Plaques werden markiert,
gezählt, und ihre Zahl wird auf 10 kernhaltige Milzzellen umgerechnet, und gleichzeitig wird die Standard-Abweichung berechnet.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 zusammengestellt.
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- li -
Stimulations-Index nach subkutaner Injektion des Produktes und gleichzeitiger (simultaner), intravenöser Verabfolgung
des Antigens■
Tabelle 1
schwefelhaltige
Verbindung		 0,625 1,25 Dose
2,5		 η
5 		12,5 25
Natrium-Diäthyldi-
thiocarbamat		 0,9 ■2,5 2,5 2 3,5
Natrium-Thiomalat 2,6 3,1 3,9
Cystin 0,98
Cystein 0,98
Methionin 1,1
Thiamin 0,98 0,98 0,98 1,2
Natriumthiosulfat 3,5 2,5
Natriummetabi-
sulfit		 3,4 2,5 2,9
Thiophen 3,2 1,1 0,55
Methimazol 5,6 7,3 2,6
Thioguanin 0,9 1,7 5,1
Thiouracil 1,8 2,6 1,1
Phenthiazin 3,5 0,3
Thiosemicarbazid 1,67 1,65 4,2 1,9
Aus Tabelle 1 ist zu ersehen, daß bei einer Dosis von 0,625 mg/kg eine immunitäts-stimulierende Wirkung bereits beim Natriummetafcisulfit, Methimazol, Thiouracil und dem Thiosemicarbazid vorhanden ist. Bei einer Dosis
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von 1 mg/kg wird eine immunitäts-stimulierende Wirkung
gewissermaßen für die Gesamtheit der schwefelhaltigen
Verbindungen erreicht.
Bei Dosierungen von 2,5 mg/kg aufwärts werden gewisse
Thiole weniger wirksam; jedoch sind vornehmlich das Natrium-Diäthyldithiocarbamat, das Natrium-Thiomalat, das
Natriumthiosulfat bei noch höheren Dosen, die bis zu
25 mg/kg beim Natrium-Diäthyldithiocarbamat gehen können, wirksam, wobei zu bemerken ist, daß das letztere bei dieser Dosis übrigens nicht toxisch ist.
Zu Vergleichszwecken ist der Stimulations-Index auch
bei schwefelhaltigen Verbindungen untersucht worden,. . die im Organismus von Lebewesen vorhanden sind, so beim
Cystin, Cystein, Methionin und Thiamin. Bei den verschiedenen Dosen, die berücksichtigt wurden, haben sich diese
Verbindungen als nicht wirksam erwiesen.
Beispiel 2
In diesem Beispiel sind die Mäuse analog der in Beispiel 1 beschriebenen Weise behandelt worden mit dem einzigen
Unterschied, daß die Mäuse die Injektion mit dem Natrium-Diäthyldithiocarbamat l8 Stunden vor der Verabfolgung des Antigens erhalten haben. Es sind die nachstehenden Ergebnisse erzielt worden.
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Stimulations-Index
Das Produkt ist l8 Stunden vor dem Antigen injiziert
worden.
Tabelle 2
Produkt Dosen (mg/kg) 0,625 . 2,50 5,0 14,5 25
Natrium-Diäthyldith
carbamat		 io-
4,4		 2,45 1,2 3,8 4,7
Beispiel 3
Es sind mit den Mäusen die gleichen Versuche wie in Beispiel 1 durchgeführt worden mit der Abänderung, daß die schwefelhaltigen Verbindungen 6 Stunden nach der Einimpfung des Antigens (Tabelle 3) und in einer zweiten Versuchsreihe erst 24 Stunden nach der Einimpfung des Antigens injiziert wurden (Tabelle 4).
Sowohl beim Natrium-Thiomalat als. auch beim Natrium-Diäthyldithiocarbamat sind alle angewendeten Dosierungen wirksam.
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-U-
Stimulations-Index nach subkutaner Injektion des Produktes 6 Stunden nach dem Antigen
Tabelle .3
Produkt Dosen (mg/kg) 0,625 1,25 2,5 5 12,5 25
5,8 4,2 3,8 3,0 2,7
Natrium-Thiomalat 0,45 2,10 3,8 6,2 3,1
Natrium-Diäthyl-
dithiocarbamat		 3,5 2,5
Natriumthiosulfat 2,0
Natriummetabl-
sulfit		 1
Cystin 1
Cystein 1,2
Thiamin
Stimulations-Index nach subkutaner Injektion des Produktes 24 Stunden nach dem Antigen
Tabelle 4
Produkt Dosen (mg/kg) 0,625 1,25 2,5 5 12,5 25
. Natrium-Diäthyl-
dithiocarbamat		 3,2 ■ 1,4 1,6 3,1 4,0
5 0 9 8 13/1113
2U5679
Beispiel 4
In diesem Beispiel ist die Wirkung des Natrium-Diäthyldithiocarbamats auf die Immunantwort von älteren Mäusen untersucht worden. Recht betagte CD-1-Mäuseweibchen (älter als 9 Monate und von einem Gewicht von 49 bis
54 g) erhielten auf venösem Wege 10 rote Blutkörperchen, vom Schaf verabfolgt. Von den mit dem Natrium-Diäthyldithiocarbamat behandelten Mäusen erhielten 6 Stun den nach dem Antigen die einen eine Dosis von 2,5 mg/kg und die anderen eine solche von 12,5 mg/kg dieser Verbindung .
2 Tage nach der Injektion des Antigens (Blutkörperchen vom Schaf) wurden die Mause getötet, und ihre Milz wurde untersucht.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengestellt.
Tabelle 5 ■
Wirkung auf mehr als 9 Monate alte CD-1-Mäuseweibchen vom Gewicht 49 bis 5^ g (10 Mäuse pro Gruppe)
Behandlung PFC/lO8·
ί SE
keine 59 * 21
10 Blutkörperchen 98 ± yj
10 Blutkörperchen +2,5 mg/kg DEDTC 284 ± 79 10
p ,5 g/g 79
Blutkörperchen + 12,5 mg/kg 316 ± 58
Die Ergebnisse veranschaulichen, daß die Verabfolgung des Natrium-Diäthyldithiocärbamats an die recht betagten Mäuse je nach der Behandlungsdosis das immunologische Potential,·
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das aufgrund der Immunoseneszenz praktisch nicht mehr vorhanden war, um das 2,9- bis 5,2-fache zu erhöhen vermochte, Die Impfung dieser betagten Mäuse steigert ihre Immunantwort auf einen hohen Bereich (316 Plaques), der nahe bei dem von jungen erwachsenen Mäusen liegt, die nach Injektion der gleichen Antigenmenge einen Wert von 38O Plaques ergeben.
Beispiel 5
In diesem Beispiel ist der Einfluß des Theophylline auf die Stimulation der Immunität durch eine der schwefelhaltigen Verbindungen der" erfindungsgemäßen Medikamente, nämlich durch das Natrium-Diäthyldithiocarbamat, untersucht worden.
Tatsächlich inhibiert das Theophyllin die Phosphodiesterasen und stabilisiert das cyclische j5!*5*-Adenosinmonophosphat (CAMP), indem es seine Umwandlung verhindert.
Bei diesem Effekt sind die im Gel lokalisierten Hämolyse-Plaques gezählt worden, wie sie in der Milz von Mäusen geliefert wurden, die mit Natrium-Diäthyldithiocarbamat behandelt oder nicht behandelt wurden, und zwar gemeinschaftlich mit Theophyllin oder ohne Theophyllin, nach der intravenösen Injektion von 10 roten Blutkörperchen des Schafes. Das Zählen der Hämolyse-Plaques erfolgte nach der bereits beschriebenen Arbeitstechnik.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengestellt.
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Tabelle 6
Wirkung des Theophyllins auf die Stimulation durch das DEDTC, CD-1-Mäuseweibchen, -Gewicht 20 ± 1 g
Behandlung PFC/108
i SE
keine 28 ± 5
108 rote Blutkörperchen 852 ±
10 rote Blutkörperchen + Theophyllin 916 ±
10 rote Blutkörperchen + 0,625 mg/kg
10 rote Blutkörperchen + 2,5 mg/kg
10 rote Blutkörperehen + 0,625 mg/kg
10 rote Blutkörperchen +2,5 mg/kg
DEDTC 813 ± 48
2,5 mg/kg
DEDTC 1965 ± 96
0,625. mg/kg DEDTC + Theophyllin 2003 ± 91
rote Blutkörperchen +2,5 mg/kg
DEDTC + Theophyllin I906 ±
Theophyllin: 200/ug i.p. pro Maus.
Aus dieser Tabelle ist zu entnehmen, daß das Theophyllin allein bei der verwendeten Dosierung die Zahl der Plaques der Mäusemilz nicht merklich verändert.
Die Behandlung der Mäuse mit 0,625 mg/kg Natrium-Diäthyldithiocarbamat und 200 /ug Theophyllin pro Maus steigert das Stimulationsvermögen der Medikamente. Man kann daraus folgern, daß diese schwefelhaltige Verbindung über das Zwischenprodukt des AMP-Zyklus wirkt, das als Vermittler bei diesen stimulierenden Wirkungen dienen könnte.
Beispiel 6
In dem hier beschriebenen Versuch ist die Wirkung eines erfindungsgemäßen Medikamentes auf Natrium-Diäthyldithio-
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carbamat-Basis auf die Maus untersucht worden, wobei die Maus zugleich einem toxischen Angriff ausgesetzt war. CD-1-Mäuseweibchen von 20 - 1 g Gewicht erhielten eine Impfung mit 2,5 mg Brucella-Toxin, das der "Phenol"-Fraktion von Brucella melitensis entspricht. Es ist bekannt, daß die Verabfolgung eines solchen Toxins zu einer toxischen Gewichtsabnahme der Mäuse führt (vgl. Renoux und Renoux, J. inf. Diseases, 1973, 127, 139)· Eine erste Gruppe von geimpften Mäusen wird als Beleg für die Aktivität des Toxins gehalten. Eine zweite Gruppe wird mit 2,5 mg/kg Natrium-Diäthyldithiocarbamat behandelt, und zwar 12 Stunden nach der Impfung mit dem Toxin. Eine weitere Gruppe wird mit 5 Injektionen der gleichen Menge (2,5 mg/kg Natrium-Diäthyldithiocarbamat) an den Tagen + 2, +3j +4, + 6 und + 7 nach der Impfung mit dem Toxin behandelt. Die Gruppe Nr. 1 besteht aus Kontrollmäusen, die keine Impfung erhalten haben. Eine weitere Gruppe 5 dient als Beleg für die Wirkung des Natrium-Diäthyldithiocarbamats auf die Mäuse ohne Impfung mit dem Toxin, wobei jede Maus 5 Injektionen unter den gleichen Bedingungen an den gleichen Tagen und Stunden wie die Mäuse der Gruppe 4 erhielt. Diese Mäuse wurden in klimatisierter Luft bei 24°C gehalten und mit Spezialfutter ohne Antibiotika-Zusatz ernährt.
Das Ergebnis ist in der beigefügten Figur 1 veranschaulicht, bei der auf der Abszisse die Zeit in Tagen und auf der Ordinate die Gewichtsänderung, vom Normalgewicht ausgehend, aufgetragen ist.
Es ist zu ersehen, daß die Mäuse, die das Endotoxin allein erhalten haben, im Mittel um 4 g, bezogen auf die Kontrollmäuse, abmagern, was einen Gewichtsverlust von ungefähr 20 % darstellt.
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Die Mäuse, die rait der schwefelhaltigen Verbindung 12 Stunden nach der Endotoxin-Injektion behandelt worden sind, magern nicht ab' und weisen vom 20. Tag ab eine Gewichtskurve auf, die eine sehr deutliche Überlegenheit gegenüber derjenigen der Kontrollmäuse erkennen läßt.' Die Mäuse, die an den Tagen 2, 5, 4, 6 und 7 nach der Toxin-Injektion behandelt worden sind, magern nicht ab und weisen vom 20. Tag ab eine Gewichtskurve auf, die sehr weit über derjenigen der Kontrollmäuse liegt.
Es ist ersichtlich, daß das Natrlum-Dläthyldithiocarbamat eine antitoxische Aktivität verbunden mit einer anabolislerenden Wirkung bei den Mäusen besitzt.
Die Verabfolgung der erfindungsgemäßen Medikamente an menschliche Patienten kann z.B. auf oralem Wege erfolgen, sei es in Form einer Lösung der schwefelhaltigen Verbindung in der vorgeschriebenen Dosierung oder sei es in einer mittels eines Bindemittels des klassischen Typs zubereiteten festen Form. Als Variante der Verabfolgung kann man sich auch der subkutanen Injektion bedienen, wobei die schwefelhaltige Verbindung vorzugsweise in physiologischer Kochsalzlösung gelöst ist.
Die bevorzugte Verabfolgung des Medikamentes mit dem Ziel, eine Verstärkung der Immunität zu provozieren, besteht darin, mindestens eine Dosis pro Tag und diese vorzugsweise während Zeiträumen von mehreren Tagen oder mehreren Wochen zu verabfolgen.
In dem Fall, in dem ein erfindungsgemäßes Medikament Antigene enthält, erfolgt die Verabfolgung des Medikamentes unter den gleichen Bedingungen, wie sie bei Antigenen allein eingehalten werden.
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Claims (14)

  1. Patentansprüche
    Q). Neue immunitäts-stimulierende Medikamente, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere anorgar nische oder organische schwefelhaltige Verbindungen enthalten, die als solche nicht zu den normalen Bestandteilen der Lebewesen gehören und ungefähr ΐβ bis 40 % Schwefel im Molekül enthalten.
  2. 2. Immunitäts-stimulierendes Medikament gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es eine solche Menge der schwefelhaltigen Verbindung - in mg/kg Empfängerorganismus ausgedrückt - ,enthält, die ausreicht, um den Stimulations-Index, auf die Maus zurückgeführt und erhalten durch Dividieren der Anzahl Plaques, die für
    10 zellkernhaltige Zellen der Milz der Maus nach Stimulation und Injektion von roten Blutkörperchen des Schafes gezählt werden, durch die Anzahl Plaques, die nach der Injektion der Blutkörperchen des Schafes allein gezählt werden, auf einen Wert von 1,6 oder darüber zu bringen.
  3. 3. Immunitäts-stimulierendes Medikament gemäß jedem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es die schwefelhaltige Verbindung in einer Menge enthält, die einer Dosierung von vorzugsweise mindestens 1 mg/kg Empfängerorganismus entspricht.
  4. 4. Immunitäts-stimulierendes Medikament gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es zumindest einen Vertreter der aus Natrium-Diäthyldithiocarbamat, Natrium-Thiomalat, Natriumthiosulfat,
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    Natriummetabisulfiti Methimazol, Thiophen, Thioguanin, Thiosemicarbazid, Phenthiazin und Thiouracil bestehenden Stoffgruppe enthält.
  5. 5· Immunitäts-stimulierendes Medikament gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es Natrium-Diäthyldithiocarbamat in Mengen, die zwischen 10 und 25 mg/kg Empfängerorganismus dosiert sind, enthält.
  6. 6. Immunitäts-stimulierendes Medikament gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es Natrium-Thiomalat in Mengen, die zwischen 0,6 und 10 mg/kg Empfängerorganismus dosiert sind, enthält.
  7. 7. Immunitäts-stimulierendes Medikament gemäß jedem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich Theophyllin oder eine analoge Aminophyllin-Verbindung enthält.
  8. 8. Vakzine, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Medikament, wie es in irgendeinem der vorangehenden Ansprüche beansprucht wird, in Gemeinschaft mit einer Vakzine enthält, vornehmlich einer Vakzine, in der die Antigene aus Tumorzellen, Extrakten dieser Zellen oder onkogenen Viren stammen.
  9. 9· Immunitäts-stimulierendes Medikament, dadurch gekennzeichnet, daß es ein wie eine Vakzine wirkendes Antigen-Präparat und wenigstens eine schwefelhaltige Verbindung enthält, die l6 bis 40 % Schwefel im Molekül enthält, wobei das genannte Molekül als solches nicht zu den normalen Bestandteilen der Lebewesen gehört.
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  10. 10. Immunitäts-stimulierendes Medikament gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Antigene aus Tumorzellen oder Extrakten derselben stammen.
  11. 11. Immunitäts-stimulierendes Medikament gemäß Anspruch 9> dadurch gekennzeichnet, daß die Antigene aus viroonkogenen Antigenen bestehen.
  12. 12. Immunitäts-stimulierendes Medikament gemäß jedem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß es zumindest einen Vertreter der aus Natrium-Diäthyldithiocarbamat, Natrium-Thiomalat, Natriumthiosulfat, Natriummetabisulfit, Methimazol (Mercaptomethylimidazol), Thiophen, Thioguanin, Thiosemicarbazid, Phenthiazin und Thiouracil bestehenden Stoffgruppe enthält,
  13. 13. Immunitäts-stimulierendes Medikament gemäß den Ansprüchen 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß es eine solche Menge der schwefelhaltigen Verbindung - in mg/kg EmpfängerOrganismus ausgedrückt - enthält, die ausreicht, um den Stimulations-Index, auf die Maus zurückgeführt und erhalten durch Dividieren der An-
    zahl Plaques, die für 10 zellkernhaltige Zellen der Milz der Maus nach Stimulation und Injektion von roten Blutkörperchen des Schafes gezählt werden, durch die Anzahl Plaques, die nach Injektion der Blutkörperchen des Schafes allein gezählt werden, auf einen Wert von 1,6 oder darüber zu bringen.
  14. 14. Immunitäts-stimulierendes Medikament gemäß jedem der Ansprüche 9 bis 1~3, dadurch gekennzeichnet, daß es
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    Natrium-Diäthyldithiocarbamat in Mengen, die zwischen 1,25 und 25 mg/kg Empfängerorganismus dosiert sind, enthält.
    15· Immuhitäts-stimulierendes Medikament gemäß jedem der Ansprüche 9 kis IJj dadurch gekennzeichnet, daß es Natrium-Thiomalat in Mengen, die zwischen 1,25 -arid 25 mg/kg Empfängerorganismus dosiert sind, enthält.
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