DE3438470A1 - Mittel zur prophylaktischen behandlung von osteitis und osteomyelitis - Google Patents

Mittel zur prophylaktischen behandlung von osteitis und osteomyelitis

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DE3438470A1 DE19843438470 DE3438470A DE3438470A1 DE 3438470 A1 DE3438470 A1 DE 3438470A1 DE 19843438470 DE19843438470 DE 19843438470 DE 3438470 A DE3438470 A DE 3438470A DE 3438470 A1 DE3438470 A1 DE 3438470A1
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Description

PROF. DR. DR. J. REITSl OTTER DR- WERNER KINZEBACH DR. ING. WOLFRAM BUNTE (ι95β-ι97β)
REITSTÖTTER. KINZEBACH St PARTNER PATENTANWÄLTE
POSTFACH 7βΟ. D-8OOO MÜNCHEN 43 ZUGELASSENE VERTRETER BEIM
EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
TELEFON: (Ο89) 2 71 65 83 CABLES: PATMONDIAL MÜNCHEN
TELEX: Ο52152Ο6 ISAR D TELEKOP: (Ο89) 271 βθ β 3 (GR. Il + III) BAUERSTRASSE 22. D-8OOO MÜNCHEN
Münbhen, 19-Oktober
UNSERE AKTE:
OUR REF:
M/25 209
BETREFF: RE
Ed Geistlich Söhne AG
für Chemische Industrie
Wolhusen
Luzern
Schweiz
Mittel zur prophylaktischen Behandlung von Osteitis und Osteomyelxtis
POSTANSCHRIFT; D-8OOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 78Ο
M/25 209 ς
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Mittel zur prophylaktischen Behandlung von Osteitis und Osteomyelitis.
Trotz intensiver Forschung in der Klinik und im Labor ist Osteitis, d.h. eine Knocheninfektion im Anschluß an.
Verletzungen oder an eine Operation, in der Traumatologie und Orthopädie als Komplikation gefürchtet. Zwar können Antibiotika nützlich sein, sie sind aber dennoch kein verläßliches Mittel um Osteitis zu verhindern oder zu heilen, sei es bei therapeutischer oder sei es bei prophylaktischer Verabreichung (G. Hierholzer und G. Lob "Antibiotikatherapie in der Unfallchirurgie" ünfallchir. 81, 64 (1978); D. Stolle et al "Antibioticaprophylaxe in der Traumatologie" Hefte Unfallheilk. 143 (1980) ; G. Lob und C. Burri "Perioperative Infektionsprophylaxe mit Antibiotika oder Desinfektionsmitteln", Seiten 157 ff in 2. Saarbrücker Gespräche, P. Eckert Ed., Zuckschwerdt, München (1982).
Akute post-traumatische Osteitis kann erfolgreich durch eine sofortige spezifische Therapie behandelt werden, dennoch aber geht akute Osteitis häufig in ein chronisches, therapie-resistentes Stadium über. Chronische, posttraumatische Osteitis kann zu jeder Zeit, selbst nach vielen Jahren noch, wieder auftreten, so daß man von einem "Zustand schwebender Aktivität" sprechen kann.
Es ist nicht möglich bei chronischer, post-traumatischer Osteitis von einer definitionsgemäßen "Heilung" zu sprechen (C. Kaufmann "Handbuch der Unfallmedizin" Enke, Stuttgart 1925; C. Burri "Posttraumatische Osteitis", Ausgabe Huber, Bern/Stuttgart/Wien, 1979; I. Schweiberer "Verhütung und Behandlung von Infektionen nach
M/25 209 fe
Osteosynthesen" Chirurg. 48, 1 (1977).
In ähnlicher Weise ist Osteomyelitis, eine hämatogene Knocheninfektion, äußerst schwierig mit üblichen Methoden zu behandeln. Es erscheint möglich, daß 2Q Osteomyelitis von traumatischen Vorfällen, wie Knochenrißen, welche als nicht ernst erachtet werden, herrührt (Morrissy et al, 26. Annual ORS, Atlanta, Georiga, 1980)
Bei der Behandlung von Osteitis und Osteomyelitis wird der nekrotische Knochen (Sequester) normalerweise rigoros entfernt, weil dieser das Wiederauftreten der Krankheit selbst nach einer Antibiotikabehandlung fördert. Der Mechanismus dieser Reaktivierung war bisher nicht bekannt. Es wurde nun gefunden, daß sich in einem derartigen Knochengewebe sehr hohe Konzentrationen
3X1
z.B. bis zu ungefähr 5 % bakteriellen Toxinen befinden und zwar Endotoxine auf der Basis von Lipopolysacchariden und Exotoxine, welche im wesentlichen Proteine darstellen. Die infizierte Stelle enthält auch Bakterien, es wurde aber früher nicht erkannt, daß eine hohe Toxinkonzentration vorliegt. In infizierten Knochen vorhandene Bakterien und deren Toxine sind sowohl aerobe Bakterien, wie Staphylococcus, Klebsieila, Proteus, Pseudomonas, Escherichia und Citrobacter sowie anaerobe Bakterien, wie Peptococcus, Streptococcus, Enterococcus , Peptostreptococcus, Veillonella, Bakteroides, Fusobakterium, Clostridium, Propionibakterium und Eubakterium.
Weiter wurde gefunden, daß bestimmte antibakterielle Methylol-Transfer-Substanzen, insbesondere Taurolidin und dessen Analoga, gegenüber derartigen Toxinen wirksam
Μ/25 209
sind. Diese Wirksamkeit erstreckt sich nicht nur auf Toxine in nekrotischen Knochen, sondern auch auf solche in der extra-cellulären Körperflüssigkeit, in die diese Toxine üblicherweise von gram-positiven und gramnegativen Bakterien abgegeben werden. Endotoxine werden üblicherweise von gram-negativen Bakterien auf eine Behandlung mit antibakteriellen Mitteln hin freigesetzt. Derartige Mittel sind beispielsweise Antibiotika oder Povidon-Iod, welche Zellysis verursachen. Gram-positive und gram-negative Bakterien sind im allgemeinen im menschlichen Körper vorhanden, auch wenn ihre Zahl zu gering ist, um Krankheitssymptome zu ergeben.
Ein wichtiges Kennzeichen der Ausbildung von Osteitis oder Osteomyelitis im Knochen scheint deshalb die Anreicherung von Toxinen, welche von exogenen oder hämatogenen Bakterien stammen, im Knochen zu sein. Diese Anreicherung induziert Nekrose und schafft ein Reservoir an toxischem Material, was eine weitere Nekrose, häufig über einen relativ langen Zeitraum, zur Folge hat.
Die Behandlung von bereits vorhandener Osteitis und Osteomyelitis kann durch die Verwendung von antibakteriellen Methylol-Transfer-Mitteln erheblich verbessert werden. Es wurde nun gefunden, daß diese Mittel auch prophylaktisch gegen die erwähnten Erkrankungen eingesetzt werden können, indem man diese Mittel bei einer bekannten oder vermuteten Knochenschädigung systemisch verabreicht. In der oben erwähnten Publikation hat Morrissy festgestellt, daß sogar ein Knochenriß den Kern für eine hämatogene Knocheninfektion bilden kann.. Wenn deshalb durch systemische Verabreichung
Μ/25 209 S
einer wirksamen Menge eines Methylol-Transfer-Mittels verhindert werden kann, daß sich bakterielle Toxine in geschädigtem Knochengewebe anreichern, kann" Osteomyelitis vermieden werden.
Q Die Erfindung stellt antibakterielle Methylol-TransferVerbindungen für die Prophylaxe gegen Osteitis und Osteomyelitis bei Menschen oder Warmblütern zur Verfügung. Diese Verbindungen besitzen die allgemeine Formel (I)
O2S
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit
2 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel (II)
f>2 (II)
CH2
Μ/25 209 7
bedeutet, worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
Ferner betrifft die Erfindung die prophylaktische Behandlung von Osteitis oder Osteomyelitis bei Menschen IQ oder Warmblütern, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man dem Lebewesen, bei dem das Auftreten von Osteitis oder Osteomyelitis befürchtet wird,eine, wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) verabreicht.
Das Auftreten von Osteitis oder Osteomyelitis ist im allgemeinen· bei Patienten zu befürchten, welche an, insbesondere traumatischen } Knochenschädigungen einschließlich geringer Schädigungen, wie Risse, leiden.
Darüber hinaus betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder der pharmazeutischen Mittel, welche die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Wirkstoffe enthalten, zur prophylaktischen Behandlung von Menschen oder Warmblütern gegen das Auftreten von Osteitis oder Osteomyelitis. Weiterhin betrifft die Erfindung ein pharmazeutisches Mittel zur prophylaktischen Behandlung von Menschen oder Warmblütern gegen das Auftreten von Osteitis oder Osteomyelitis, das eine wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit wenigstens einem pharmazeutischen Träger oder Excipienten enthält.
Erfindungsgemäß sind von den Verbindungen der allge-
1 2 meinen Formel (I) Taurolidin (R =H; R =Formel II) und
12
Taurultam (R =R =H) besonders bevorzugt.
Ein besonderer Vorteil der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist ihre sehr geringe Toxizität. So führt die Metylol-Ubertragung zur Bildung von Taurin, das im Körper natürlich vorkommt und nichttoxisch ist.
Ein weiterer Vorteil von Taurolidin ist seine Stabilität in wässriger Lösung, so daß es möglich ist, Lösungen zu bereiten und abzufüllen und sie über einen IQ relativ langen Zeitraum aufzubewahren.
Darüber hinaus konnte vor kurzem gezeigt werden, daß diese Verbindung bei Mäusen nicht-teratogen wirkt.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel können in zur systemischen Verabreichung geeigneten Formen vorliegen, beispielsweise zur oralen oder insbesondere parenteralen Verabreichung. Orale Formen umfassen Tabletten, Kapseln und flüssige Zubereitungen, wie Lösungen und Suspensionen. Parenterale Formen umfassen sterile wässrige Lösungen zur Injektion oder Infusion. Lösungen enthalten üblicherweise ein Solubilisierungsmittel, wie Polyvinylpyrrolidon, das dazu beiträgt, den Wirkstoff in Lösung und die Isotonie der Lösung aufrechtzuerhalten.
Das Polyvinylpyrrolidon (PVP) wird vorzugsweise der Lösung einverleibt, beispielsweise in einer Konzentration von 4-7 Gew.-%, um eine relativ hohe Konzentration
an Taurolidin und den relativ unlöslichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu erzielen. Das Molekulargewicht des Polyvinylpyrrolidon sollte nicht mehr als 30 000 betragen; vorzugsweise ist es kleiner als
10 000, beispielsweise" zwischen 200 und 3500. Kollidon 35
(exngetragenes Warenzeichen) der BASF ist ein besonders geeignetes Produkt. Es wird relativ rasch resorbiert und renal ausgeschieden.
3438A70 /ι
Μ/25 209 /j/}
Die zu verabreichende tägliche Dosis an Wirkstoff hängt zum Teil von bestimmten Faktoren ab, wie dem Körpergewicht des zu behandelnden Lebewesens und dem Ausmaß der Knochenschädigung und einer gegebenenfalls vorhandenen hämatogenen Infektion. Im allgemeinen liegt die Dosis im Bereich von 10 bis 40 g, vorzugsweise 20 bis 30 g pro Tag. Ein geeigneter Therapiedosisplan besteht in der Verabreichung von vier 250ml-Flaschen pro Tag, wobei eine 2%-ige Lösung des Wirkstofes i.v. mittels Tropfinfusion und unter Vornahme einer Pause von 4 Stunden gegeben wird. Als Dauerdosis kann man drei dieser Flaschen pro Tag anwenden, wobei die Pause 6 Stunden beträgt.
Die Konzentration der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in derartigen Lösungen liegt vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 5 Gew.-%. Die Maximalkonzentration hängt dabei von der Löslichkeit der jeweiligen Verbindung ab. Besonders bevorzugt sind Lösungen von 1,0 bis 2,0 % Taurolidin.
Liegen die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel in fester Form vor, z.B. als Tabletten oder Kapseln, enthalten sie geeigneterweise 400 bis 700 mg, vorzugsweise ungefähr 500 mg der Verbindung der allgemeinen Formel (I). Wie bei den i.v. verabreichten Lösungen hängt die tägliche Dosis von bestimmten Faktoren ab, wie dem Körpergewicht des zu behandelnden Lebewesens, dem Ausmaß der Knochenbeschädigung und einer gegebenenfalls vorhandenen hämatogenen Infektion. Im allgemeinen beträgt die tägliche Dosis jedoch wenigstens ungefähr 10 g, vorzugsweise 10 bis 30 g.
M/25 209
Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel zur Prophylaxe gegen Osteitis oder Osteomyelitis.
Schließlich betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel für die Prophylaxe gegen Osteitis oder Osteomyelitis, das dadurch gekennzeichnet ,ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit wenigstens einem pharmazeutischen Träger oder Excipienten vermischt.
15
Die Erfindung stellt auch eine oder mehrere der Verbindungen der Formel (I) in Verbindung mit Instruktionen für die Anwendung des erfindungsgemäßen Prophylaxeverfahrens.
20
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch zu begrenzen.
Beispiel 1
Lösung;
Bis-(1,1-dioxo-perhydro-1,2,4-thiadiazin-
4-yl)-methan (Taurolidin) 400
Polyvinylpyyrolidon (Kollidon 17) 1Ooo g
Steriles Wasser
20 Liter
15 1 destilliertes, pyrogenfreies Wasser werden in ein axt einem Rührer und einem Intensivrückflußkühler ausge-
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rüstetes 25-1 Glasgefäß gegeben und unter Rühren auf 5O0C erhitzt. Man gibt das Taurolidin (400 g) und anschließend das PVP (Kollidin 17; 1000 g) zu. Nach dem Auflösen kühlt man die Lösung und stellt den pH mit einigen Tropfen 0,1 N-Chlorwasserstoffsäure auf 6,0 ein.
Die Lösung wird dann zur Entfernung von Mikroorganismen und Pyrogenen über ein Adsorbtionsfilter gegeben. Vor dem Abfüllen in 100 ml Vials filtriert man über einen Millipore-Sterilfilter. Die Vials werden abschließend autoklaviert.
Beispiel 2
Lösung:
Taurultam 990 g
Steriles Wasser auf 22 1
Man löst das Taurultam in sterilem Wasser und füllt die Lösung dann in sterile 250-ml-Flaschen ab.
Beispiel 3
30
Tabletten:
Taurolidin 500 g
AmyIum maydis 60 g
Kollidon 25 50 g (PoIyvinylpyrro1idon)
Alt
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Piasdon XL 20 g
Magnesiumstearat 6 g
Destilliertes Wasser 200 g
Man stellt auf der Grundlage obiger Formulierung 1000 Tabletten, die jeweils 500 mg Taurolidin enthalten, nach üblichen Verfahren her.
Eine weitere Tablettenformulierung enthält statt AmyIum maydis 60 g AmyIum Orizae.
Beispiel 4
Lösung;
Taurolidin 440 g
Pharmazeutisches Gelatine 88 g
Natriumchlorid 99 g
Steriles Wasser auf 22 1
Die Bestandteile werden in sterilem Wasser gelöst, n falls erforderlich unter leichtem Erwärmen und Beschallung. Die Lösung wird dann in sterile 500-ml-Flaschen gefüllt.

Claims (9)

  1. M/25 209 <f
    Patentansprüche
    10 1. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    R1
    O2S ]
    15 I J1 (D
    ^ R2
    1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
    R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit
    R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis
    25 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allge
    meinen Formel (II)
    R1
    30 ^*
    (ID CH,
    M/25 209
    bedeutet,
    worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, zur prophylaktischen Behandlung von Osteitis oder Osteomyelitis beim Menschen und bei Warmblütern.
  2. 2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) Taurolidin oder Taurultam ist.
  3. 3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Behandlung traumatischer Knochenverletzungen.
  4. 4. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung pharmazeutischer Mittel für die Prophylaxe gegen Osteitis oder Osteomyelitis.
  5. 5. Pharmazeutisches Mittel zur prophylaktischen Behandlung von Osteitis oder Osteomyelitis beim Menschen und bei Warmblütern, enthaltend eine wirksame Menge wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit wenigstens einem pharmazeutischen Träger oder Excipienten.
  6. 6. Mittel nach Anspruch 5, enthaltend Taurolidin und/oder Taurultam.
  7. 7. Mittel nach einem der Ansprüche 5 oder 6 in Tabletten- oder Kapselform oder in Form einer sterilen Lösung.
  8. 8. Mittel nach einem der Ansprüche 5 bis 7 in Tabletten-SS oder Kapselform, enthaltend 400 bis 700 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) pro Tablette oder Kapsel.
    M/25 209
    5
  9. 9. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels nach den Ansprüchen 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit wenigstens einem pharmazeutischen Träger oder Excipienten vermischt.
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