DE3486150T2 - Zusammensetzungen zur propylaktischen behandlung von osteitis und osteomyelitis. - Google Patents
Zusammensetzungen zur propylaktischen behandlung von osteitis und osteomyelitis.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen für die Verwendung bei der prophylaktischen Behandlung von Osteitis und Osteomyelitis.
- Trotz intensiver Forschungsarbeit sowohl in der Klinik als auch im Labor bleibt die Osteitis, d. h., eine Knochenerkrankung infolge von Verletzungen und chirurgischen Eingriffen, eine gefürchtete Komplikation in der Traumatologie und der Orthopädie. Obgleich Antibiotika hilfreich sein können, kann man sich nicht mit Sicherheit auf sie bei der Vorbeugung oder Heilung von Osteitis, sei es therapeutisch oder prophylaktisch verabreicht, verlassen (G. Hierholzer und G. Lob "Antibiotikatherapie in der Unfallchirurgie", Unfallchir. 81, 64 (1978); D. Stolle et al. "Antibiotikaprophylaxe in der Traumatologie", Hefte Unfallheilk. 143 (1980); G. Lob und C. Burri "Perioperative Infektionsprophylaxe mit Antibiotika oder Desinfektionsmitteln", Seite 157 ff, in 2. Saarbrücker Gespräche, P. Eckert Ed., Zuckschwerdt, München 1982).
- Ein Fall von akuter post-traumatischer Osteitis kann erfolgreich durch sofortige spezifische Therapie behandelt werden, jedoch geht die akute Osteitis häufig in ein chronisches Therapie-resistentes Stadium über. Die chronische post-traumatische Osteitis kann zu jeder Zeit, sogar nach vielen Jahren, wiederaufleben und erneut aktiv werden, so daß man zumeist im Fall der Osteitis von "einem Stadium schwebender Aktivität" sprechen kann. Definitionsgemäß ist es nicht möglich, bei der chronischen post-traumatischen Osteitis von einer "Heilung" zu sprechen (C. Kaufmann "Handbuch der Unfallmedizin", Enke, Stuttgart 1925; C. Burri "Posttraumatische Osteitis", 2. Ausgabe, Huber, Bern/Stuttgart/Wien, 1979; I. Schweiberer "Verhütung und Behandlung von Infektionen nach Osteosynthesen", Chirurg 48, 1 (1977)).
- Ähnlich ist die Osteomyelitis, bei der es sich um eine Knocheninfektion hämatogenen Ursprungs handelt, außerordentlich schwierig mit Hilfe herkömmlicher Methoden zu heilen. Es scheint möglich, daß die Osteomyelitis in der Tat von traumatischen Ereignissen wie Knochenbrüchen herrührt, die zunächst nicht für ernsthaft angesehen werden müssen (Morrissy et al., 26th Annual ORS, Atlanta, Georgia, 1980).
- Bei der Behandlung von Osteitis und Osteomyelitis wird normalerweise nekrotischer Knochen (Sequester) rigoros entfernt, da es sich herausstellte, daß dieser die Wiederkehr der Erkrankung selbst nach antibiotischer Behandlung begünstigt. Der Mechanismus dieser Reaktivierung war bisher nicht klar, jedoch haben wir nun ermittelt, daß derartiger nekrotischer Knochen eine sehr hohe Konzentration, z. B. bis zu etwa 5%, bakterielle Toxine, einschließlich sowohl von Endotoxinen mit Lipopolysaccharid-Charakter als auch Exotoxinen, die im wesentlichen Proteine sind, enthält. Die infizierte Stelle enthält auch Bakterien, jedoch wurde bisher nicht erkannt, daß hohe Toxinkonzentrationen anwesend waren. Bakterien und ihre Toxine, die bei derartigen infizierten Knochen vorliegen, schließen aerobe Bakterien, wie Staphylococcus, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Escherichia und Citrobacter, sowie anaerobe Bakterien, wie Peptococcus, Streptococcus, Enterococcus, Peptostreptococcus, Veillonella, Bakteroide, Fusobakterium, Clostridium, Propionibakterium und Eubakterium, ein.
- Wir haben ermittelt, daß bestimmte antibakterielle Methylol- Transfer-Substanzen und insbesondere Taurolidin und dessen Analoga gegenüber solchen Toxinen nicht nur in dem nektrotischen Knochen sondern auch in der extrazellularen Körperflüssigkeit, so die Toxine gewöhnlich sowohl von grampositiven als auch gram-negativen Bakterien freigesetzt werden, wirksam sind; Endotoxine werden gewöhnlich durch gramnegative Bakterien bei der Behandlung mit antibakteriellen Mitteln wie Antibiotika oder Povidon-Jod, die zu einer Zellyse führen, freigesetzt. Gram-positive und gram-negative Bakterien sind beide im menschlichen Körper, wenngleich in zu geringen Konzentrationen, um zu Symptomen zu führen, die mit einer Erkrankung verbunden sind, vorhanden.
- Es erscheint somit, daß ein wesentliches Merkmal für die Entstehung von Osteitis und Osteomyelitis in dem Knochen der Aufbau von Toxinen in dem Knochen aus Bakterien, die exogenen oder hämatogenen Ursprungs sein können, ist, wobei dieser Aufbau eine Nekrose einleitet und zu einem Reservoir an toxischem Material führt, das weiter zu Nekrose, häufig über eine relativ lange Zeitdauer, führt.
- Während die Behandlung der bestehenden Osteitis und Osteomyelitis in hohem Ausmaß durch derartige antibakterielle Methylol-Transfer-Substanzen verbessert werden kann, führt unsere Entdeckung zur Möglichkeit der Prophylaxe bei diesen Erkrankungen durch systemische Verabreichung derartiger Wirkstoffe, wo immer eine Knochenerkrankung bekannt ist oder vermutet wird. Die vorstehend angezogene Arbeit von Morrissy ergab, daß selbst ein Knochenbruch einen Kern für eine hämatogene Infektion des Knochens bilden kann. Somit kann, wenn die bakteriellen Toxine durch systemische Verabreichung einer wirksamen Menge des Methylol-Transfer-Mittels an ihrem Fußfassen in dem beschädigten Knochengewebe gehindert werden können, Osteomyelitis vermieden werden.
- Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht in der Verwendung der Verbindungen der Formel (I)
- [worin R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und R² ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel (II)
- bedeutet, worin R¹ wie vorstehend definiert ist] für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur systemischen prophylaktischen Behandlung menschlicher oder warmblütiger tierischer Patienten, die an Knochenverletzungen leiden, zur Bekämpfung eines sich anschließenden Auftretens von Osteitis oder Osteomyelitis durch Verhinderung eines Aufbaus bakterieller Toxine in dem beschädigten Knochengewebe.
- Bei der vorliegenden Erfindung sind unter den Verbindungen der Formel (I) die Verbindungen Taurolidin (R¹ = H; R² = Formel (II)) und Taurultam (R¹ = R² = H) besonders bevorzugt.
- Ein besonderer Vorteil der Verbindungen der Formel (I) ist ihre sehr niedrige Toxizität; somit führt die Methylol- Transfer-Aktivität zur Bildung von Taurin, das natürlich in dem Körper vorgefunden wird und besonders untoxisch ist.
- Ein weiterer Vorteil von Taurolidin ist seine Stabilität in wäßriger Lösung, die es ermöglicht, daß die Lösungen im vorhinein abgepackt und während relativ langer Perioden aufbewahrt werden können. Weiterhin wurde jüngst gezeigt, daß es bei der Maus nicht-teratogen ist.
- Die erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen können in Formen vorliegen, die für die systemische, z. B. orale oder, bevorzugter parenterale, Verabreichung geeignet sind. Orale Formen umfassen Tabletten, Kapseln und flüssige Zusammensetzungen wie Lösungen und Suspensionen. Parenterale Formen schließen sterile wäßrige Lösungen für die Injektion oder Infusion ein. Die Lösungen enthalten gewöhnlich ein löslichmachendes Mittel wie Polyvinylpyrrolidon, das erforderlich ist, die aktive Substanz in Lösung zu halten und auch zur Isotonie der Lösung beiträgt.
- Das Polyvinylpyrrolidon (PVP) wird vorzugsweise in die Lösung, z. B. in einer Konzentration im Bereich von 4 bis 7 Gew.-%, eingebracht, um relativ hohe Konzentrationen an Taurolidin und an den relativ unlöslichen Verbindungen der Formel (I) zu erreichen. Das molekulare Gewicht von PVP sollte nicht höher als 30 000 sein und ist vorzugsweise geringer als 10 000, beispielsweise liegt es zwischen 200 und 3 500. Kollidon 17 (eingetragenes Warenzeichen), das von der BASF vertrieben wird, ist besonders geeignet. Ein derartiges PVP wird relativ rasch resorbiert und über die Niere ausgeschieden.
- Die Tagesdosis der aktiven Verbindung hängt zum Teil von solchen Faktoren wie dem Körpergewicht des Patienten, dem Ausmaß der Knochenschädigung und irgendeiner etwaigen hämatogenen Infektion, von der bekannt ist, daß sie vorliegt, ab, jedoch wird sie im allgemeinen im Bereich von 10 g bis 40 g, bevorzugter 20 g bis 30 g je Tag, liegen. Ein geeigneter Dosisbereich beträgt vier 250 ml Flaschen einer 2%igen Lösung der aktiven Verbindung durch i.v. Tropfeninfusion mit einer 4 stündigen Pause oder drei derartige Flaschen je Tag mit einer 6 stündigen Pause.
- Die Konzentration der Substanz der Formel (I) in solchen Lösungen liegt vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 5 Gew.-% in Abhängigkeit für das Maximum von ,der Löslichkeit der Verbindung. Lösungen von 1,0 bis 2,0% Taurolidin sind besonders bevorzugt.
- Liegen die erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen in fester Form, z. B. als Tabletten oder Kapseln, vor, enthalten sie geeigneterweise 400 bis 700 mg, vorzugsweise etwa 500 mg, der Verbindung der Formel (I). Wie bei i.v. verabreichten Lösungen hängt die Tagesdosis zum Teil von solchen Faktoren wie dem Körpergewicht des Patienten, dem Ausmaß der Knochenschädigung und einer etwaigen hämatogenen Infektion, von der bekannt ist, daß sie vorliegt, ab; jedoch wird die orale Tagesdosis im allgemeinen zumindest etwa 10 g, vorzugsweise etwa 10 bis 30 g, betragen.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung eingehender:
- Bis-(1,1-dioxo-perhydro-1,2,4 thiadiazin-4-yl)-methan (Taurolidin) 400 g
- Polyvinylpyrrolidon (Kollidon 17) 1000 g
- Steriles Wasser auf 20 Liter
- 15 Liter doppelt destilliertes, keimfreies Wasser werden in ein 25 Liter-Glasgefäß mit Rührer und einer Vorrichtung für intensiven Rückfluß gefüllt und unter Rühren auf 50ºC erhitzt. Das Taurolidin (400 g) wird gefolgt von PVP (Kollidon 17; 1000 g) zugesetzt. Nach dem Auflösen wird die Lösung gekühlt, und der pH mit einigen wenigen Tropfen 0,1 N-Chlorwasserstoffsäure auf 6,0 eingestellt. Die Lösung wird hiernach durch einen Adsorptionsfilter zur Entfernung von Mikroorganismen und Keimen und durch ein sterilisierendes Milliporen-Filter vor dem Abfüllen in 100 ml Fläschchen, die schließlich Autoklaven-behandelt werden, geleitet.
- Taurultam 990 g
- Steriles Wasser auf 22 Liter
- Das Taurultam wird in sterilem Wasser gelöst und in sterile Flaschen, 250 ml jeweils, abgefüllt.
- Taurolidin 500 g
- Amylum maydis 60 g
- Kollidon 25 (Polyvinylpyrrolidon) 50 g
- Plasdon XL 20 g
- Magnesiumstearat 6 g
- Destilliertes Wasser 200 g
- 1 000 Tabletten, die jeweils 500 mg Taurolidin enthalten, werden mit herkömmlichen Mitteln unter Verwendung der vorstehenden Formulierung hergestellt.
- In einer alternativen Tablettenformulierung wird das Amylum maydis durch 60 g Amylum orizae ersetzt.
- Taurolidin 440 g
- Pharmazeutische Gelatine 88 g
- Natriumchlorid 99 g
- Steriles Wasser auf 22 Liter
- Die Komponenten werden in sterilem Wasser, gegebenenfalls unter leichtem Erwärmen und Beschallung, gelöst. Die Lösung wird hiernach in sterile Flaschen von jeweils 500 ml abgefüllt.
Claims (5)
1. Verwendung der Verbindungen der Formel (I)
[worin R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1
bis 6 Kohlenstoffatomen steht, und R² ein Wasserstoffatom, eine
Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der
Formel (II)
bedeutet, worin R¹ wie vorstehend definiert ist] für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur
systemischen prophylaktischen Behandlung menschlicher oder
warmblütiger tierischer Patienten, die an Knochenverletzungen
leiden, zur Bekämpfung eines sich anschließenden Auftretens
von Osteitis oder Osteomyelitis durch Verhinderung-eines
Aufbaus bakterieller Toxine in dem beschädigten Knochengewebe.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung der
Formel (I) Taurolidin, Taurultam ist.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die
prophylaktische Behandlung eine Behandlung von Patienten ist,
die an Knochenverletzungen mit traumatischem Ursprung leiden.
4. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin
die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Tabletten,
Kapseln oder einer sterilen Lösung vorliegt.
5. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin
die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Tabletten oder
Kapseln vorliegt, die 400 bis 700 mg der Verbindung (I) je
Tablette oder Kapsel enthalten.
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