CH660970A5 - Verfahren zur herstellung antibakterieller methylol-transfer-mittel. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung antibakterieller Methylol-Transfer-Mittel, bei welchen der Wirkstoff der allgemeinen Formel (I)
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entspricht, in welcher Formel
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 45 R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung antibakterieller Methylol-Transfer-Mittel zur Bekämpfung von Toxämie, die durch toxische Proteine und Peptide hervorgerufen wurde.
Durch gram-negative Bakterien verursachte Infektionen sind häufig durch Symptome gekennzeichnet, die auf die toxische Wirkung von Exotoxinen zurückzuführen sind. Bei derartigen Exotoxinen handelt es sich üblicherweise um Proteine, an die im wesentlichen keine Lipopolysaccharidketten gebunden sind. Diese Exotoxine sind von Endotoxinen zu unterscheiden, welche im allgemeinen Lipopolysaccharide darstellen; sie werden extern von einem intakten Bakterium nicht freigesetzt, obwohl dies häufig geschieht, wenn die eingedrungenen Bakterienzellen, beispielsweise durch Antibioti-
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bedeutet, worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, zur Bekämpfung toxischer Proteine oder Peptide im Blutstrom von Menschen oder Warmblütern zur Verfügung.
Die erfmdungsgemäss hergestellten Mittel werden in geeigneter Weise verabreicht, um toxische Proteine oder Peptide in Abwesenheit von bakteriellen Endotoxinen zu bekämpfen.
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Gemäss der Erfindung werden also pharmazeutische Mittel zur Bekämpfung toxischer Proteine oder Peptide im Blut von Menschen oder Warmblütern hergestellt, welche eine wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit wenigstens einem pharmazeutischen Träger oder Excipienten enthalten.
Erfindungsgemäss werden als Wirkstoffe der allgemeinen Formel (I) Taurolidin (R1 =H; R2 = Formel II) und Taurultam (R1 = R2=H) besonders bevorzugt. Ein besonderer Vorteil der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist ihre sehr geringe Toxizität. So führt die Methylol-Übertragung zur Bildung von Taurin, das im Körper natürlich vorkommt und nichttoxisch ist.
Ein weiterer Vorteil von Taurolidin ist seine Stabilität in wässriger Lösung, so dass es möglich ist, Lösungen zu bereiten und abzufüllen und sie über einen relativ langen Zeitraum aufzubewahren.
Darüber hinaus konnte vor kurzem gezeigt werden, dass diese Verbindung bei Mäusen nicht-teratogen wirkt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen pharmazeutischen Mittel können in zur systemischen Verabreichung geeigneten Formen vorliegen, beispielsweise zur oralen oder insbesondere parenteralen Verabreichung. Orale Formen umfassen Tabletten, Kapseln und flüssige Zubereitungen, wie Lösungen und Suspensionen. Parenterale Formen umfassen sterile wässrige Lösungen zur Injektion oder Infusion. Lösungen enthalten üblicherweise ein Solubilisierungsmittel, wie Poly-vinylpyrrolidon, das dazu beiträgt, den Wirkstoff in Lösung und die Isotonie der Lösung aufrechtzuerhalten.
Das Polyvinylpyrrolidon (PVP) wird vorzugsweise der Lösung einverleibt, beispielsweise in einer Konzentration von 4—7 Gew.-%, um eine relativ hohe Konzentration an Taurolidin und den relativ unlöslichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu erzielen. Das Molekulargewicht des Polyvinylpyrrolidon sollte nicht mehr als 30 000 betragen; vorzugsweise ist es kleiner als 10 000, beispielsweise zwischen 200 und 3500. Kollidon 17 (eingetragenes Warenzeichen) der BASF ist ein besonders geeignetes Produkt. Es wird relativ rasch resorbiert und renal ausgeschieden.
Die zu verabreichende tägliche Dosis an Wirkstoff hängt zum Teil von bestimmten Faktoren, wie dem Körpergewicht des zu behandelnden Lebewesens und der Art der zu bekämpfenden Toxämie ab. Im allgemeinen liegt die Dosis im Bereich von 10 bis 40 g, vorzugsweise 20 bis 30 g pro Tag für Therapiezwecke und 10 bis 20 g pro Tag, z.B. 15 g, für Pro-phylaxiszwecke. Diese Dosen werden zweckmässigerweise mittels intravenöser Infusion verabreicht. Ein geeigneter Therapiedosisplan besteht in der Verabreichung von vier 250 ml-Flaschen pro Tag, wobei eine 2%-ige Lösung des Wirkstoffes i. v. mittels Tropfmfusion und unter Vornahme einer Pause von 4 Stunden gegeben wird. Als Dauerdosis kann man 3 dieser Flaschen pro Tag verwenden, wobei die Pause 6 Stunden beträgt.
Die Konzentration der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in derartigen Lösungen liegt vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 5 Gew.-%. Die Maximalkonzentration hängt dabei von der Löslichkeit der jeweiligen Verbindung ab. Besonders bevorzugt sind Lösungen von 1,0 bis 2,0% Taurolidin.
Liegen die erfindungsgemäss erhältlichen pharmazeutischen Mittel in fester Form vor, z. B. als Tabletten oder Kapseln, enthalten sie geeigneterweise 400 bis 700 mg, vorzugsweise ungefähr 500 mg der Verbindung der allgemeinen Formel (I). Wie bei den i.v. verabreichten Lösungen hängt die tägliche Dosis von bestimmten Faktoren ab, wie dem Körpergewicht des zu behandelnden Lebewesens und der Art und dem Ausmass der zu bekämpfenden Toxämie. Im allgemeinen beträgt die tägliche Dosis jedoch wenigstens ungefähr 10 g, vorzugsweise 10 bis 30 g.
Das Herstellungsverfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit wenigstens einem pharmazeutischen Träger oder Excipienten vermischt.
Die hier in Rede stehenden Toxine umfassen die Exotoxine von gram-negativen Bakterien, wie E. coli und Baktero-ides fragilis. Durch intravenöse Verabreichung von 0,2 ml einer 20%-igen Lösung von Taurolidin in sterilem 5%-igem Polyvinylpyrrolidon wird die Mortalitätsrate nach Mängen nach intraperitonitaler Verabreichung pathogener E. coli und B. fragilis-Stämme signifikant reduziert.
Weitere toxische Proteine sind Tiergifte, wie Mellitin (Bienengift) und Pilzgifte, wie Amanitin und cc-Bungaroto-xin. Untersuchungen haben ergeben, dass mit Taurolidin eine Detoxifikation derartiger Gifte erfolgt.
Somit ist es möglich, die antibakteriellen Methylol-Transfer-Mittel therapeutisch zur Bekämpfung von bereits vorliegender Toxämie zu verwenden. Diese Mittel können ausserdem prophylaktisch verabreicht werden, um die Ausbildung von Toxämiesymptomen zu minimieren oder verhindern. Dies ermöglicht die prophylaktische Behandlung von Personen, die einer grossen Gefährdung durch Toxine ausgesetzt sind, beispielsweise Imkern.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung ohne sie jedoch zu begrenzen.
Beispiel 1 Lösung:
Bis-( 1,1 -dioxo-perhydro-1,2,4-thiadiazin-4-yl)-methan (Taurolidin) 400 g
Polyvinylpyrrolidon (Kollidon 17) 1000 g
Steriles Wasser 20 Liter
15 1 destilliertes, pyrogenfreies Wasser werden in ein mit einem Rührer und einem Intensivrückflusskühler ausgerüstetes 25-1 Glasgefass gegeben und unter Rühren auf 50 C erhitzt. Man gibt das Taurolidin (400 g) und anschliessend das PVP (Kollidin 17; 1000 g) zu. Nach dem Auflösen kühlt man die Lösung und stellt den pH mit einigen Tropfen 0.1 N-Chlorwasserstoffsäure auf 6,0 ein. Die Lösung wird dann zur Entfernung von Mikroorganismen und Pyrogenen über ein Adsorbtionsfilter gegeben. Vor dem Abfüllen in 100 ml Vials filtriert man über einen Millipore-Sterilfilter. Die Vials werden abschliessend autoklaviert.
Beispiel 2 Lösung:
Taurultam 990 g
Steriles Wasser auf 221
Man löst das Taurultam in sterilem Wasser und füllt die Lösung dann in sterile 250-ml-Flaschen ab.
Beispiel 3 Tabletten:
Taurolidin 500 g
Amylum maydis 60 g
Kollidon 25 50 g (Polyvinylpyrrolidon)
Piasdon XL 20 g
Magnesiumstearat 6 g
Destilliertes Wasser 200 g
Man stellt auf der Grundlage obiger Formulierung 1000 Tabletten, die jeweils 500 mg Taurolidin enthalten, nach üblichen Verfahren her.
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Eine weitere Tablettenformulierung enthält statt Amy-lum maydis 60 g Amylum Orizae.
Beispiel 4 Lösung:
Taurolidin 440 g
Pharmazeutisches Gelatine 88 g
Natriumchlorid 99 g
Steriles Wasser auf 221
Die Bestandteile werden in sterilem Wasser gelöst, falls erforderlich unter leichtem Erwärmen und Beschallung, Die Lösung wird dann in sterile 500-ml-Flaschen gefüllt.
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Claims (4)
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- 2. Verfahren nach Anspruch 1, in welchem die Verbindung der Formel (I) Taurolidin oder Taurultam ist.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Bekämpfung toxischer Proteine oder Peptide im Blut von Menschen oder Warmblütern, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:R/No2s"IN(I)R(II)10worinR1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und'R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel (II)2025bedeuten, worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutischen Träger oder Excipienten vermischt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, in welchem das Mittel in Tabletten- oder Kapselform oder in Form einer sterilen Lösung hergestellt wird.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, in welchem die Tabletten oder die Kapseln jeweils 400 bis 700 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthalten.ka zerstört werden. In diesem Fall kann es zu einem manchmal tödlichen endotoxischen Schock kommen. Es wurde vorgeschlagen, Endotoxämie durch Verabreichung von bestimmten antibakteriellen Methylol-Transfer-Mitteln, wie Taurolidin, zu behandeln. Diese Mittel scheinen die Toxine durch die Übertragung von Methylol- oder Methylengruppen zu inaktivieren. Es wurde jedoch nicht vorgeschlagen, toxische Proteine, wie Exotoxine in ähnlicher Weise zu inaktivieren. Weiter wurden antibakterielle Methylol-Transfer-Mittel nie parenteral verabreicht, um toxische Proteine in Abwesenheit von Lipopolysaccharidtoxinen zu bekämpfen.Die in vitro-Inaktivierung toxischer Proteine durch Formaldehyd unter Bildung von Toxoiden ist seit vielen Jahren bekannt. Dagegen wurde es noch nicht vorgeschlagen, eine in vivo-Desaktivierung derartiger Toxine durch Methyl-ol-Transfer, wobei eine Wechselwirkung der antibakteriellen Substanz mit dem Protein an einem geeigneten Wirkungsort erforderlich ist, durchzuführen. Die Inaktivierung von Lipo-polysaccharid-Endotoxinen gibt keinerlei Hinweis darauf, dass Proteine, d.h. Verbindungen mit völlig unterschiedlicher chemischer Struktur, deaktiviert werden könnten. Der im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendete Ausdruck «Protein» umfasst solche Substanzen, die fast ausschliesslich aus Peptideinheiten ohne daran gebundene Lipo-polysaccharidketten bestehen.
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---|---|---|---|
PL | Patent ceased |