WO2012158002A1 - Лекарственный препарат «renessans», обладающий антибактериальным, противоязвенным и иммуномодулирующим действием - Google Patents

Лекарственный препарат «renessans», обладающий антибактериальным, противоязвенным и иммуномодулирующим действием Download PDF

Info

Publication number
WO2012158002A1
WO2012158002A1 PCT/KZ2011/000018 KZ2011000018W WO2012158002A1 WO 2012158002 A1 WO2012158002 A1 WO 2012158002A1 KZ 2011000018 W KZ2011000018 W KZ 2011000018W WO 2012158002 A1 WO2012158002 A1 WO 2012158002A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
drug
iodine
renessans
starch
mass
Prior art date
Application number
PCT/KZ2011/000018
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Шокан Сабирханович БЕГАЛИЕВ
Кульшат Магзумовна НУГЕРБЕКОВА
Original Assignee
Begaliev Shokan Sabirkhanovich
Nugerbekova Kulshat Magzumovna
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Begaliev Shokan Sabirkhanovich, Nugerbekova Kulshat Magzumovna filed Critical Begaliev Shokan Sabirkhanovich
Priority to EA201300096A priority Critical patent/EA021496B1/ru
Priority to EP11865767.5A priority patent/EP2606885B1/en
Priority to CN201180070015.XA priority patent/CN103561735B/zh
Priority to KR1020137033138A priority patent/KR20140033123A/ko
Priority to US14/117,857 priority patent/US20140072598A1/en
Priority to JP2014511314A priority patent/JP2014513721A/ja
Publication of WO2012158002A1 publication Critical patent/WO2012158002A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N59/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing elements or inorganic compounds
    • A01N59/12—Iodine, e.g. iodophors; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/18—Iodine; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины, в частности, к лекарственным препаратам, антибактериального, противоязвенного и иммуномодулирующего действия, которые могут быть использованы в инъекционной форме. Лекарственный препарат «RENESSANS» содержит компоненты при следующем их соотношении, (мас.%): Иод 0,4 - 2,0 Иодид калия 0,8 - 4,0 Крахмал 10,0- 40,0 Кислота аскобиновая 0,4- 2,0 Глюкоза 1,2- 4,8 Хлорид натрия 0,3- 1,8 Вода очищенная остальное. Фармацевтически эффективное количество препарата вводят внутривенно, внутримышечно или перорально.

Description

Лекарственный препарат «RENESSANS», обладающий антибактериальным, противоязвенным и иммуномодулирующим действием.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к получению йодосодержащих лекарственных препаратов.
Препараты йода в настоящее время занимают важное место среди современных антисептиков. Возбудители многих инфекций чувствительны к йодсодержащим препаратам, которые проявляют фунгицидное, цитоцидное, антипротозойное действия, обладают активностью в отношении некоторых спор и не формируют приобретенной устойчивости к ним.
Проблема использования йода состоит в том, что в высокой концентрации он является токсичным, раздражает кожу и слизистые оболочки. Однако в комплексе с полисахаридами и полимерами йод в значительной мере теряет токсичность, действует более медленно и продолжительно (в течение 5 ч), сохраняя при этом антивирусные и антимикробные свойства (Никулин В.Н., Герасименко В.В., 2008; Свирская Е., 2008).
Йод проявляет также фунгицидное, цистоцидное. антипротозойное действие, обладает активностью в отношении некоторых спор. При резорбтивном действии он активно участвует в обменных процессах организма повышает лецитин-холестериновый коэффициент, липопротеиназную и фибринолитическую активность крови; замедляет свертываемость крови; снижает уровень холестерина и β-липопротеинов. Комплексы йода с полимерами ( йодинол, йоданат, йодовидон, повидон-йод, йодопирон, йодоформ, хиниофон) примепяют в качестве антисептиков для орошения миндалин при хроническом тонзиллите, гнойном отите, синусите, кератите, фурункулезе, периодонтите, конъюнктивите, для обработки ран и операционного поля.
Известно, что повидон-иод (йод в виде комплекса со связывающим его йодофором — поливинилпирролидоном) обладает большим спектром антибактериального и антивирусного действия, чем другие известные антисептики. Он проявляет активность против многих видов вирусов, включая ВИЧ, в суспензионных опытах in vitro [Kawana R. et al., Inactivation of human viruses by povidone-iodine in comparison with other antiseptics. - Dermatology, 1997r., 195, Прилож. 2, стр. 29-35]. Противоинфекционные средства, содержащие повидон-иод, могут использоваться для борьбы с болезнями, вызванными ВИЧ, хламидиями, гонококками, трепонемой и вирусом простого герпеса [Tsutomu S., Junko S. Anti-infective against STD relating, for example, to HIV, Chlamidia, gonococcus, treponema pallidum or herpes simplex and device used to preserve/mix principal ingredient and base of such anti-infective - ЕР 0823996A1, A 01N 59/12, A 61 K 9/00, заяв. 15.08.96, опубл. 18.02.98 and Shanbrom E. Antiviral, spermicidal vaginal gel and foam containing low molecular weight povidoneiodine. US 5545401, A 61K 31/79, A 61 33/18, заяв. 02.06.94, опубл. 13.08.96].
Известен препарат Иодомидол, обладающий антивирусным и антибактериальным действием [патент РК Jfs 6730, заяв. 26.01.96, опубл. 16.1 1.98], содержащий йод, иодид калия или натрия, синтетический водорастворимый полимер, выполняющий роль полимерной матрицы, смесь природных полимеров, например поли-, моно- и олигосахаридов, а также воду при следующем соотношении компонентов, г/л: йод 6-10, йодид калия или натрия 9- 15, синтетический водорастворимый полимер 2-4, моно-, олиго- и полисахариды 8-120, вода и остальное. Этот препарат обладает относительно высокой токсичностью и предназначен исключительно для лечения вирусных и других бактериальных заболеваний животных.
Также известен лечебный препарат, обладающий бактерицидным и вирулицидным действием, содержащий йод, иодид калия или натрия, синтетический водорастворимый полимер, природные полимеры, например полисахариды, и моно- и олигосахариды, при следующем соотношении компонентов, г/л: йод 6-10, иодид калия или натрия 9-15, синтетический водорастворимый полимер 2-4, природный полимер (полисахариды) и моно- и олигосахариды 8-120, вода и остальное (CZ 5435, А 61К 33/18, А 61 31/715).
Недостатком данного препарата является его относительно высокая токсичность. Воздействовать на вирусы, уже проникшие в клетки, сложно, так как сама клетка надежно защищает их от любого воздействия. Именно в клетке ведет разрушительную работу приспособленный вирус. Проблема состоит в том, чтобы на молекулярном уровне подавить специфические процессы биологического синтеза вирусных частиц, не затронув, по возможности, жизнедеятельности незараженных вирусом клеток.
Наиболее близким по технической сущности является препарат бальзам «Возрождение» (Предварительный патент РК JN° 13765, кл. А61К 33/18, от 01 .10.2003).
Бальзам «Возрождение» содержит (мас.%) 0,5-1 ,5 йод, 1 ,5-1 ,7 йодистый калий, 14,0- 16,0 крахмал, 2,0-3,0 глюкозу, 8,0-10,0 глицерин, 2,0- 3,0 молочную кислоту, 0,8-1,0 натрия хлорид, 2,0-3,0 яблочный уксус и, остальное, дистиллированная вода.
Однако бальзам «Возрождение» является биологически активной добавкой, без выявленного бактерицидного действия по отношению к микобактериям и характеризуется низкой бактерицидной активностью по отношению к спорам, спорообразующим бактериям и грибам. Бальзам предназначен для применения исключительно перорально и исключает
з введение фармацевтического состава субъекту путем внутривенной или внутримышечной инъекции, что в свою очередь ограничивает область применения.
Задачей изобретения является создание лекарственного препарата антибактериального, противоязвенного и иммуномодулирующего действия малой токсичности с возможностью его применения в инъекционной форме, а также способа его получения.
Техническим результатом изобретения является расширение ассортимента лекарственных препаратов антибактериального, противоязвенного и иммуномодулирующего действия малой токсичности с возможностью применения в форме инъекций.
Технический результат достигается лекарственным препаратом, включающем йод, иодид калия крахмал, кислоту аскорбиновую, глюкозу, хлорид натрия и очищенную воду при следующем соотношении компонентов (масс%):
Иод 0,4 - 2,0
Иодид калия 0,8 - 4,0
Крахмал 10,0 - 40,0
Кислота аскобиновая 0,4- - 2,0
Глюкоза 1 ,2- - 4,8
Хлорид натрия 0,3- 1 ,8
Вода очищенная остальное.
Неожиданно обнаружено, что изменение содержания компонентов в композиции, а именно иода, иодида калия, крахмала, кислоты аскорбиновой глюкозы и хлорида нтрия в водном растворе позволяет получить препарат, пригодный для использования в инъекционом виде. Он содержит меньшее количество компонентов, а именно - 6, относительно прототипа, в составе которого 9 компонентов. Отличительными признаками заявленной композиции от прототипа является состав композиции и концентрация компонентов. Композиция, не содержащия двух кислотных компонентов- кислоты молочной и уксуса яблочного, а также трехатомного спирта - глицерина и содержащая ( в мас.%) иод - 0,4 - 2,0; калия йодид - 0,8 - 4,0; крахмал - 10,0- 40,0; кислота аскобиновая - 0,4- 2,0; глюкоза - 1 ,2- 4,8; хлорид натрия - 0,3- 1,8, является оптимальным составов, что позволило сформировать сбалансированную систему компонентов, устойчивую в водном расторе.
Для формирования препарата как целостной субстанции были применены современные принципы комбинаторной химии. Одна из главных функций компонентов, используемых в составе препарата, заключается в формировании особой структуры, которая бы сохраняла окислительную способность йода в состоянии, при котором реализовывалась возможность транспорта этих частиц на большие расстояния для распределения его в конечном итоге по всему организму.
Одна из главных функций компонентов, используемых в составе препарата, заключается в формировании особой структуры, которая сохраняет окислительную способность иода в некотором умеренном состоянии для того, чтобы была возможность транспорта этих частиц на большие расстояния для распространения его по всему организму. Образование указанной системы обеспечивает оптимальный состав при следующем соотношении компонентов (мае %): иод - 0,4 - 2,0; калия йодид - 0,8 - 4,0; крахмал - 10,0- 40,0; кислота аскобиновая - 0,4- 2,0; глюкоза - 1 ,2- 4,8; хлорид натрия - 0,3- 1,8, дистиллированная вода - остальное.
Указанный состав и определенные концентрации компонентов в водном растворе образуют йодно-полимерный комплекс, выполнющий роль матрицы и образующий ассоциаты, из которых выделяется активный действиующий агент- активная форма йода. В образовании матрицы и ассоциатов принимает участие крахмал и глюкоза, т.е. поли- и моносахара, имеющие различные по активности функционаьные группы. Введение в состав лекарственного препарата иодида калия позволяет добиться образования физико-химической системы, длительное время предотвращающая дезактивацию главного дейстующего агента. В настоящее время хорошо известно, что углеводы являются обязательными компонентами бактериальных клеточных стенок, первыми вступающими в контакт с иммунной системой макроорганизма. Благодаря этому обстоятельству, механизмы врожденного (innate) иммунитета включают в себя этапы распознавания бактериальных карбогидратов и гликоконъюгатов, связанные с функцией ряда клеточных рецепторов лектинового типа, обнаруженных недавно на поверхности фагоцитирующих клеток.
При настаивании крахмала с водой, даже с горячей, крахмальные зерна лишь разбухают и только небольшая часть полисахаридов крахмала переходит в раствор. Коллоидный раствор крахмала (крахмальный клейстер) готовят, размешивая в небольшом количестве воды, и выливают постепенно в кипящую воду при сильном перемешивании.
Согласно общепринятому в настоящее время мнению, образование комплекса амилоза-йод связано со спиральной конформацией цепи амилозы, в центре спирали которой образуется каналообразная полость с размерами, достаточными для размещения молекул йода. Комплекс крахмал-йод образует гексагональные кристаллы. Обнаружено, что образование йодного комплекса не изменяет вязкости растворов амилозы.
При изучении структуры йодно-крахмального комплекса установлено, что это соединение включения с донорноакцепторной связью и валентностью, определяющейся отношением одного атома йода к восьми мономерным звеньям полимера, с зарядом йодной компоненты равном нулю. В присутствии крахмала молекулы J2 распадаются с образованием сложных ионов и JO, причем, в образовании йодкрахмального комплекса принимает участие только сложный анион J3, который исчезает из раствора. Сложный анион JO - напротив, остается в растворе, не входя в комплекс. Концентрация его резко повышается за счет расщепления J2.
Исследование йодкрахмальной реакции дает основание представить ее
б механизм в следующем виде:
2 J2 + Н20+ крахмал— » HJ + HJO + крахмал — * HJO + йодкрахмал Компоненты препарата обеспечивают селективное окисление главным действующим агентом, йодом, жизненно важных молекулярных компонентов вирусов и бактерий.
Таким образом, компоненты заявленного препарата, с одной стороны, направлены на поддержание его стабильности и структурированности, а с другой, ответственны за прямое проявление двух основных свойств: антимикробного и иммуномодулирующего, так как в составе предложенного препарата оптимальным образом сочетаются как компоненты антимикробного характера, так и иммуномодулирующего действия.
В совокупности существенные признаки лекарственного препарата «RENESSANS» обеспечивают циркуляцию препарата в организме в активном состоянии, что и позволяют применять его в инъекционной форме.
Способ приготовления лекарственного препарата «RENESSANS» осуществляют следующим образом. Готовят растворы кристаллического иода и иодида калия, хлористого натрия и аскорбиновой кислоты в дистиллированной воде, в также суспензию крахмала в воде. Все растворы смешивают и доводят до 1 литра воды.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения.
Пример осуществления способа получения препарата.
Юг.кристалического иода измельчают и 16 г иодида калия растворяют в небольшом количестве очищенной воды. К 150 г крахмала добавляют очищещенную воду для приготовления суспензии. Готовят растворы хлористого натрия(9,0 г) и аскорбиновой кислоты (10,0г) все перемешивают и доводят до одного литра очищенной водой. Приготовленный лекарственный препарат имеет вид сиропообразной жидкости, цвета от черного до темно - синего с запахом характерным препаратам йода.
Примеры, подтверждающие свойства и возможносить применения препарата «RENESSANS». Для исследования безопасности применения лекарстенного препарата «RENESSANS» его вводили животным внутибрюшинно в различных дозах в неразведенном виде и с разведением в физиологическом растворе. При подборе дозы руководствовались рекомендациями о максимально допустимых количествах жидкости для введения в брюшную полость, которая для крыс составляет 5 мл. Выбор дозы препарата для инъекций определяли согласно классификации токсичности химических веществ в соответствии с ГОСТ 12.1.007-76. Препарат вводили ежедневно однократно внутрибрюшинно.
В период эксперимента крысы были разделены на контрольные и опытные группы. Опытных было четыре группы, различные по дозам и срокам введения препарата.
Препарат вводился животным внутрибрюшинно с разведением в физиологическом растворе хлорида натрия, а также в неразведенном виде.
1. Животным первой группы ежедневно внутрибрюшинно вводились но 0,06 мл препарата + 3,0 мл физиологического раствора, что превышает рекомендуемую лечебную дозу в 1 ,7 раза. Крысы забивались через 5, 10 и 15 дней после начала эксперимента..
2. Животным второй группы однократно вводили по 0,66мл препарата + 3,0 мл физиологического раствора, что превышает рекомендуемую лечебную дозу в 11 раз, забой животных производили через 5 дней после начала введения.
3. Животным третьей группы однократно вводили по 2мл препарата + 3,0мл физиологического раствора, что превышает рекомендуемую лечебную дозу в 33 раза и забивали животных через 10 дней после начала
эксперимента.
4. Животным четвертой группы однократно вводили 5 мл чистого препарата без разведения, что превышает рекомендуемую лечебную дозу в 83 раза, и забивали животных через 15 суток после начала эксперимента. Основные данные результатов анализа морфологического состава крови и лейкоцитарной формулы приведены в таблице 1.
Как видно из таблицы 1 , изучаемый препарат «RENESSANS» не вызвал статистически достоверных изменений со стороны форменных элементов крови экспериментальных животных, по сравнению с контрольными крысами, следовательно, исследуемый препарат не оказывал токсического воздействия на систему крови. Результаты гистологического исследования органов животных контрольной и опытной групп показали, что препарат «RENESSANS» не вызвал изменений гистологической структуры внутренних органов экспериментальных животных, что также подтверждает нетоксичность препарата.
Исследование антимикробного действия препарата проводили в опытах in vitro методом двукратных серийных разведений на жидких питательных средах.
Растворы йодистого крахмала и йодамилозы готовили действием рассчитанного количества полийодида калия на 0,2-1% растворы полисахаридов.
Концентрация молекулярного йода в растворах варьировала от 0,27 до 1 %, концентрация йодполисахарида составляла около 1%,
Для изучения антибактериального действия препаратов исходные растворы разводились физиологическим раствором хлорида натрия.
К каждому разведению йодполисахарида прибавлялась взвесь бактерий на физиологическом растворе в количестве 5 млн клеток, приготовленная на суточной агаровой культуре испытуемого штамма.
После 15-минутной экспозиции из каждого разведения препарата производили высев на мясопептонный агар в чашки Петри.
Результаты определяли через сутки по отсутствию роста бактерий, что указывало на полную бактерицидную активность раствора йодвысокополимера.
Результаты исследования представлены в таблице 2. Были проведены исследования по изучению противоязвенной эффективности препарата «RENESSANS» на 10 больных язвенной болезнью желудка и 12-типерстной кишки в течение 2-х недель показали высокий противоязвенный эффект препарата. Так, при монотерапии препаратом
«RENESSANS» заживление язв наблюдали в 9-ти случаях независимо от их локализации (4— язвы желудка: медиогастрадьные и антральные, и 5 язв
ДНК). Только в одном случае прием препарата привел к усилению боли (язва
ДНК) и потребовалось назначение инъекции противовоспалительного препарата у всех 9-ти больных при контрольной эзофагогастроскопии установлено полное заживление язв, при этом купирование боли наблюдалось на 1 -2-й день приема препарата. Во всех случаях не было обнаружено зависимости заживляющего эффекта препарата от размеров язв, возраста и пола больных. Полученные данные показывают высокую противоязвенную эффективность препарата «RENESSANS» и связаны как с его репаративными свойствами. У 13 волонтеров, получавших препарат в течение 27 дней, дважды была проведена оценка иммунного статуса (перед назначением и после 27 дней приема). Исследования были проведены на базе лаборатории иммунологии Медицинского центра «Сункар», имеющей официальную лицензию Алматинского городского управления здравоохранения на выполнение клинико-иммунологических исследований.
Оценка иммунного статуса включала: определение в периферической
(венозной) крови общего количества лейкоцитов, лимфоцитов, лейкоформулы, относительного и абсолютного содержания основных субпопуляций лимфоцитов (общих Т-лимфоцитов, их хелперных и супрессорных субпопуляций В-лимфоцитов, натуральных киллеров), неспецифической функциональной активности Т-лимфоцитов, уровни основных классов сывороточных иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов, фагоцитарную и функционально-метаболическую активность нейтрофильных лейкоцитов). Основные субпопуляции лимфоцитов идентифицировали с помощью коммерческих наборов ю моноклональных антител к кластерам СВЗ+, СВ4+,СВ8+-, СВ 16+, СВ72+ (российского производства) методом непрямой иммунофлюоресценции на микроскопе «Люмам И-3»; неспецифическую функциональную активность Т-лимфоцитов изучали с помощью прямой реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) при стимуляции клеток ФГА-Р; концентрацию основных классов сывороточных иммуноглобулинов (M,G, А) определяли традиционным методом иммунодиффузии в агаре с использованием коммерческих наборов моноспецифических антииммуноглооулиновых сывороток; концентрацию общего IgE - иммуноферментным методом: циркулирующих иммунных комплексов - с помощью реакции преципитации в ПЭГ-6000, с последующей спектрофотометрией осадков; фагоцитарную активность нейтрофильных лейкоцитов изучали в реакции фагоцитоза с частицами латекса и теста восстановления нитросинего тетразолия (НСТ- тест), при этом осуществлялась параллельная постановка как спонтанного, так и стимулированного пирогеналом, вариантов обоих тестов (табл. 3).
Таким образом, предложенный лекарственный препарат «RENESSANS», можно использовать как для внутреннего применения, так и для инъекций. Установлено, что антимикробное действие не только сопоставимо с действием водных растворов йода, но и в ряде случаев превосходит их. Результаты оценки иммунного статуса в процессе апробации лекарственного препарата показали наличие иммуннокоррегирующего эффекта.
Оптимальными лекарственными формами препарата «RENESSANS» являются суспензия для приема внутрь и суспензии для инъекций. Препарат «RENESSANS» является нетоксичным, обладает противомикробным действием, противоязвенным эффектом и иммунокорригирующими свойствами.
Таким образом, в результате проведенных исследований разработан состав йодвысокополимера а с условным названием «RENESSANS». Учитывая широкий спектр фармакологической активности препаратов йодвысокополимеров, мы разработали технологию производства препарата «RENESSANS» в двух лекарственных формах - суспензии для внутреннего использования и суспензии для инъекции. Технологические схемы производства препарата «RENESSANS» в виде суспензии для внутреннего применения и суспензии для инъекций представлены на рисунках 1 и 2.
Исследования по стандартизации и определению сроков хранения.
Препарат «RENESSANS», суспензия для приема внутрь
Описание. Сиропообразная жидкость от темно-синего до черного цвета, с характерным вкусом и запахом, свойственным препаратам йода.
Подлинность. К 5 мл препарата прибавляли 5 мл раствора натрия
тиосульфата 0,1 М; раствор мгновенно обесцвечивается (йод).
рН. От 3,0 до 5,0 (потенциометрический, ГФ XI, вып. 1, стр. 1 13).
Сухой остаток. Не менее 9,0 % (ГФ XI, вып. 2, стр. 148).
Плотность. 1 ,03-1 ,08 г/см3 (ГФ XI, вып.1 , стр. 24).
Микробиологическая чистота. Не допускается наличие бактерий семейства Enterobacteliaceae, Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus.
Препарат «RENESSANS», суспензия для инъекций
Описание. Сиропообразная жидкость от темно-синего до черного цвета, с характерным вкусом и запахом свойственным препаратам йода.
Подлинность. К 5 мл препарата прибавляли 5 мл раствора натрия тиосульфата 0,1 М; раствор мгновенно обесцвечивается (йод).
рН. От 3,0 до 5,0 (потенциометрически, ГФ XI, вып. 1, стр. 1 13).
Сухой остаток. Не менее 9,0 % (ГФ XI, вып. 2, стр. 148).
Плотность. 1,03-1 ,08 г/смЗ (ГФ XI, вып. 1, стр. 24 ).
Стерильность. Препарат стерилен. Испытания проводят методом Прямого посева в соответствии с требованиями ГФ XI, вып.2, стр. 187.
Пирогенность. Препарат апирогенен. Тест- доза 0,1 мг препарата разведенная в 1 мл воды для инъекций на 1 кг массы животного, внутривенно (ГФ XI, вып. 2, стр. 183).
Токсичность. Препарат нетоксичен. Тест-доза 0,1 мг препарата, разведенная в 0,5 мл воды для инъекций, внутривенно (ГФ XI, вып.2, стр. 182). Срок наблюдения 48 час.
Испытания стабильности препарата «Renessans», суспензии для внутреннего применения, в соответствии с Руководством CPMP/ICH/2736/99 ((Stability Testing of New Drugs and Products».
Результаты испытаний стабильности суспензии для внутреннего применения препарата «RENESSANS» и суспензии для инъекций препарата «RENESSANS» приведены в таблицах 1 и 2, соответственно.
Таким образом, результаты исследования по стандартизации препарата «RENESSANS» по физико-химическим показателям для суспензии для внутреннего применения и для суспензии для инъекций показали, что разработанные лекарственные препараты соответствуют требованиям нормативных документов.
Определены сроки годности препаратов для внутривенного применения и для инъекции по всем параметрам качества и количественного определения и установлен срок годности для обоих препаратов в 2 года.
Исследование специфической биологической активности и безвредности препарата лекарственного препарата «RENESSANS».
Исследование антимикробного действия препарата проводилось в опытах in vitro методом двукратных серийных разведений на жидких питательных средах.
Растворы йодистого крахмала и йодамилозы готовились действием рассчитанного количества полийодида калия на 0,2-1 % растворы полисахаридов. Концентрация молекулярного йода в растворах варьировала от 0,27 до 1 %, концентрация йодполисахарида составляла около 1 %. Для изучения антибактериального действия препаратов исходные растворы разводили физиологическим раствором хлорида натрия. К каждому разведению йодполисахарида прибавлялась взвесь бактерий на физиологическом растворе в количестве 5млн клеток, приготовленная на суточной агаровой культуре испытуемого штамма. После 15-минутной экспозиции из каждого разведения препарата производился высев па мясопептонный агар в чашки Петри.
Результаты учитывали через сутки по отсутствию роста бактерий, что свидетельствует о полной бактерицидной активность раствора лекарственного препарата «RENESSANS».
Результаты исследования представлены в таблице 1.
Таблица 1
Figure imgf000015_0001
Проведены исследования по изучению противоязвенной эффективности препарата «RENESSANS» на 10 больных язвенной болезнью желудка и 12-типерстной кишки в течение 2-х недель показали высокий противоязвенный эффект препарата. Так, при монотерапии препаратом «RENESSANS» заживление язв наблюдалось в 9-ти случаях независимо от их локализации (4 - язвы желудка: медиогастральные и антральные, и 5 язв ДПК). Только в одном случае прием препарата привел к усилению боли (язва ДПК) и потребовалось назначение- инъекции противовоспалительного препарата У всех 9-ти больных при контрольной эзофагогастроскопии установлено полное заживление язв, при этом купирование боли наблюдалось на 1-2-й день приема препарата. Во всех случаях не было обнаружено зависимости заживляющего эффекта препарата от размеров язв, возраста и пола больных. Полученные данные показывают высокую противоязвенную эффективность препарата «RENESSANS» и связаны как с его препаративными свойствами. У 13 волонтеров, получавших препарат в течение 27 дней, дважды была проведена оценка иммунного статуса (перед назначением и после 27 дней приема). Исследования были проведены на базе лаборатории иммунологии Медицинского центра «Сункар», имеющей официальную лицензию Алматинского городского управления здравоохранения на выполнение клинико-иммунологических исследований.
Оценка иммунного статуса включала: определение в периферической (венозной) крови общего количества лейкоцитов, лимфоцитов, лейкоформулы, относительного и абсолютного содержания основных субпопуляций лимфоцитов (общих Т-лимфоцитов, их хелперных и супрессорных субпопуляций, В-лимфоцитов, натуральных киллеров), неспецифической функциональной активности Т-лимфоцитов, уровни основных классов сывороточных иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов, фагоцитарную и функционально-метаболическую активность нейтрофильных лейкоцитов). Основные субпопуляции лимфоцитов идентифицировали с помощью коммерческих наборов моноклональных антител к кластерам СВЗ+, СВ4+, СВ8+-, СВ 16+, СВ72+ (российского производства) методом непрямой иммунофлюоресценции на микроскопе «Люмам И-3»; неспецифическую функциональную активность Т-лимфоцитов изучали с помощью прямой реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) при стимуляции клеток ФГА-Р; концентрацию основных классов сывороточных иммуноглобулинов (M,G,A). определяли традиционным методом иммунодиффузии в агаре с использованием коммерческих наборов моноспецифических антииммуноглобулиновых сывороток; концентрацию общего IgE - иммуноферментным методом; циркулирующих иммунных комплексов - с помощью реакции преципитации в ПЭГ-6000, с последующей спектрофотометрией осадков; фагоцитарную активность нейтрофильных лейкоцитов изучали в реакции фагоцитоза с частицами латекса и теста восстановления нитросинего тетразолия (НСТ- тест), при этом осуществлялась параллельная постановка как спонтанного, так и стимулированного пирогеналом, вариантов обоих тестов. При попытке определения Достоверного влияния приема препарата на иммунологическую реактивность организма по средним значениям нами не было установлено статистически достоверного эффекта (табл. 2).
Таблица 2
Figure imgf000017_0001
Исключение составляют значения сывороточного иммуноглобулина класса М, показавшие статистически достоверное нарастание его концентрации (с 0,63+0,08 г/л до 0,984-0,07 г/л).
В результате проведенных исследований и был установлен иммунокорригирующий эффект препарата «RENESSANS» в условиях нормы. Возможно, в условиях патологии этот эффект проявится более четко.
Для исследования безопасности применения лекарственного препарата «RENESSANS» животным внутрибрюшинно в различных дозах в неразведенном виде и с разведением в физиологическом растворе. При подборе дозы руководствовались рекомендациями о максимально допустимых количествах жидкости, для введения в брюшную полость, которая для крыс составляет 5 мл. Выбор дозы препарата для инъекций был определен согласно классификации, токсичности химических веществ в соответствии с ГОСТ 12.1.007-76. Препарат вводился ежедневно однократно внутрибрюшинно, при помощи одноразовых шприцев, предварительно разведенный физиологическим раствором.
В период эксперимента крысы были разделены на контрольные и опытные группы. Опытных было четыре группы, различные по дозам и срокам введения препарата. Препарат вводили животным внутрибрюшинно с разведением в физиологическом растворе хлорида натрия, а также в неразведенном виде.
1. Животным первой труппы ежедневно внутрибрюшинно вводились по 0,06 мл препарата + 3,0 мл физиологического раствора, что превышает рекомендуемую лечебную дозу в 1 ,7 раза. Крысы забивались через 5, 10 и 15 дней после начала эксперимента.
2. Животным второй группы однократно вводили по 0,66 мл препарата + 3,0 мл физиологического раствора, что превышает рекомендуемую лечебную дозу в 1 1 раз, забой животных производили через 5 дней после начала введения.
3. Животным третьей группы однократно вводили по 2 мл препарата + 3,0 мл физиологического раствора, что превышает рекомендуемую лечебную дозу в 33 раза и забивали животных через 10 дней после начала эксперимента.
4. Животным четвертой группы однократно вводили 5 мл чистого препарата без разведения, что превышает рекомендуемую лечебную дозу в 83 раза, и забивали животных через 15 суток после начала эксперимента.
Основные данные результатов анализа морфологического состава крови и лейкоцитарной формулы приводятся в таблице 3.
Таблица 3 орфолигпчегкий сметан кропи еперн ен тал ьных ив ных
Figure imgf000019_0001
Как видно из таблицы 3, изучаемый препарат не вызвал статистически достоверных изменений со стороны форменных элементов крови экспериментальных животных, по сравнению с контрольными крысами, следовательно, исследуемый препарат не оказывал токсического воздействия на систему крови. Результаты гистологического исследования органов животных контрольной и опытной групп показали, что препарат «RENESSANS» не вызвал изменений гистологической структуры внутренних органов экспериментальных животных, что также указывает на нетоксичность изучаемого препарата.
Таким образом, разработанный лекарственный препарата «RENESSANS» обладает антибактериальнам, противоязвенным и иммуномодулирующим действием при малой токсичности и возможностью применения в инъекционной форме.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Лекарственный препарат, обладающий антибактериальным противоязвенным и иммуномодулирующим действием, содержащий йод, йодистый калии, крахмал, глюкозу, аскорбиновую кислоту, натрия хлорид и дистиллированную воду, отличающийся тем, что содержит компоненты при следующем соотношении ( мас. ):
Иод 0,4 - 2,0
Иодид калия 0,8 - 4,0
Крахмал 10,0- 40,0
Кислота аскобиновая 0,4- 2,0
Глюкоза 1,2- 4,8
Хлорид натрия 0,3- 1 ,8
Вода очищенная остальное.
2. Лекарственный препарата по ппЛ , отличающийся тем, что предназначен для внутривенного, внутримышечного или перорального введения пациенту в фармацевтически эффективном количестве.
3. Применение лекарственного препарата по п. 1 -2 для лечения
зараженных вирусными и бактериальными инфекциями млекопитающих, включая человека.
4. Применение лекарственного препарата по п. 1 для лечения язвенной болезни млекопитающих, включая человека.
5. Применение лекарственного препарата по п. 1 для повышения иммунитета млекопитающих, включая человека.
PCT/KZ2011/000018 2011-05-16 2011-11-10 Лекарственный препарат «renessans», обладающий антибактериальным, противоязвенным и иммуномодулирующим действием WO2012158002A1 (ru)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201300096A EA021496B1 (ru) 2011-05-16 2011-11-10 Лекарственный препарат, обладающий противовирусным и антибактериальным действием
EP11865767.5A EP2606885B1 (en) 2011-05-16 2011-11-10 Medicinal preparation "renessans" having an antibacterial, anti-ulcerous and immuno-modulating action
CN201180070015.XA CN103561735B (zh) 2011-05-16 2011-11-10 具有抗菌、抗溃疡和免疫调节作用的药物制剂
KR1020137033138A KR20140033123A (ko) 2011-05-16 2011-11-10 항바이러스성, 항궤양 및 면역 자극 작용을 가지고, 르네상스라는 이름을 가지는 의학 조제물
US14/117,857 US20140072598A1 (en) 2011-05-16 2011-11-10 Medicinal preparation "renessans" having an antibacterial, anti-ulcerous and immuno-modulating action
JP2014511314A JP2014513721A (ja) 2011-05-16 2011-11-10 抗菌性、抗潰瘍性及び免疫調整作用を有する医薬組成物”ｒｅｎｅｓｓａｎｓ”

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KZ20110501 2011-05-16
KZ2011/0501.1 2011-05-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012158002A1 true WO2012158002A1 (ru) 2012-11-22

Family

ID=47177155

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KZ2011/000018 WO2012158002A1 (ru) 2011-05-16 2011-11-10 Лекарственный препарат «renessans», обладающий антибактериальным, противоязвенным и иммуномодулирующим действием

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20140072598A1 (ru)
EP (1) EP2606885B1 (ru)
JP (1) JP2014513721A (ru)
KR (1) KR20140033123A (ru)
CN (1) CN103561735B (ru)
EA (1) EA021496B1 (ru)
WO (1) WO2012158002A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2659708C1 (ru) * 2017-08-28 2018-07-03 Олег Викторович Грачев Композиция для лечения заболеваний вирусной и кокковой этиологии
CN110974776B (zh) * 2019-11-22 2023-02-28 东南大学 一种碘-淀粉气凝胶及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5545401A (en) 1994-06-02 1996-08-13 Shanbrom; Edward Antiviral, spermicidal vaginal gel and foam containing low molecular weight povidone-iodine
EP0823996A1 (en) 1996-08-15 1998-02-18 Yuugen Kaisha Aics Laboratory Sangyo Anti-infective against STD relating, for example, to HIV, Chlamydia, gonococcus, treponema pallidum or herpes simplex and device used to preserve/mix principal ingredient and base of such anti-infective
KZ6730B (ru) * 1996-01-26 1998-11-16
KZ13765A (ru) * 2002-12-03 2003-12-15

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5955101A (en) * 1991-03-28 1999-09-21 943038 Ontario Inc. Dry starch-iodine pharmaceutical formulations
US5885592A (en) * 1997-10-29 1999-03-23 Symbollon Corporation Methods and pharmaceutical compositions for oral delivery of molecular iodine
CN1306444A (zh) * 1998-06-19 2001-08-01 奥西比奥公司 具有抗感染和避孕性能的医学装置
WO2001078751A1 (en) * 2000-04-17 2001-10-25 'armenicum+' Jsc Antiviral and antibacterial pharmaceutical preparation 'armenicum' and its use for treatment of infectious diseases
US20030211173A1 (en) * 2002-05-08 2003-11-13 Veach Tom C. Lubrication composition

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5545401A (en) 1994-06-02 1996-08-13 Shanbrom; Edward Antiviral, spermicidal vaginal gel and foam containing low molecular weight povidone-iodine
KZ6730B (ru) * 1996-01-26 1998-11-16
EP0823996A1 (en) 1996-08-15 1998-02-18 Yuugen Kaisha Aics Laboratory Sangyo Anti-infective against STD relating, for example, to HIV, Chlamydia, gonococcus, treponema pallidum or herpes simplex and device used to preserve/mix principal ingredient and base of such anti-infective
KZ13765A (ru) * 2002-12-03 2003-12-15

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Density", pages: 24
"Dry residue", pages: 148
"loda spirtovoy rastvor - Instruktsiya, primenenie, tsena, otzyvy.lstochniki dannykh.", ENTSIKOPEDIYA LEKARSTV, 2004, M.D. MASHKOVSKII. LEKARSTVENNYE SDREDSTVA, 2000, Retrieved from the Internet <URL:http://poisklekarstva.ru/medlist.php?id=3848> [retrieved on 20120126] *
"potentiometric", pages: 113
"Pyrogenicity", article "The preparation is apyrogenic. A test dose of 0.1 mg of the preparation dissolved in 1 ml of sterile water per 1 kg of the animal's body weight intravenously", pages: 183
"Sterility", article "The preparation is sterile. The tests conducted by direct plating in accordance with GF XI", pages: 187
"Toxicity", article "The preparation is non-toxic. A test dose is 0.1 mg of the preparation dissolved in 0.5 ml of water for injection, intravenous", pages: 182
BASHKIRTSEVA N.: "Cindii yod- i nedug yudet.", IZD-VO ''KRYLOV'', 2009, Retrieved from the Internet <URL:http://yandex.ru/yandsearch?text=%D0%91%DO%90%DO%A8%DO%9A%DO%98%..> [retrieved on 20120111] *
KAWANA R.: "Inactivation of human viruses by povidon-iodine in comparison with other antiseptics", DERMATOLOGY, vol. 195, 1997, pages 29 - 35
See also references of EP2606885A4

Also Published As

Publication number Publication date
CN103561735B (zh) 2016-01-20
EA021496B1 (ru) 2015-06-30
JP2014513721A (ja) 2014-06-05
KR20140033123A (ko) 2014-03-17
EA201300096A1 (ru) 2013-08-30
CN103561735A (zh) 2014-02-05
US20140072598A1 (en) 2014-03-13
EP2606885A4 (en) 2013-07-24
EP2606885A1 (en) 2013-06-26
EP2606885B1 (en) 2016-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Sorrell et al. A prospective study of adverse reactions associated with vancomycin therapy
EP0139535B1 (en) Compositions for combatting toxaemia
KR20010108469A (ko) 항진균 조성물
US6348190B1 (en) Pharmaceutical compositions with antimicrobial activity
US5510387A (en) Antimicrobial interferon-inducing medicament
KR20070092095A (ko) 소독용 조성물 및 이의 제조 및 이용 방법
WO2012158002A1 (ru) Лекарственный препарат «renessans», обладающий антибактериальным, противоязвенным и иммуномодулирующим действием
Adamson et al. Embryotoxic effect of L-asparaginase
RU2368609C1 (ru) Серебряная соль n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5h-пиримидинсульфон)-n&#39;-изоникотиноилгидразида, проявляющая иммунотропную, противомикробную, противогрибковую (противомикотическую) активность, и лекарственное средство на ее основе
WO1991013629A1 (de) Verwendung von lactoferrin zur bekämpfung der toxischen wirkung des endotoxins
O'Callaghan et al. Vincristine toxicity unrelated to dose.
Davtyan et al. Design of iodine-lithium-α-dextrin liquid crystal with potent antimicrobial and anti-inflammatory properties
RU2614730C1 (ru) Антибактериальное средство и способ лечения кишечного иерсиниоза, или псевдотуберкулеза, или эшерихиоза
Neter et al. The combined antimicrobial activity of urea and sulfathiazole in urine
Pines et al. A comparison of pivampicillin and ampicillin in exacerbations of chronic bronchitis
Schamberg et al. Sodium Oxy-Mercury-Ortho-Nitro Phenolate (Mercurophen): With Special Reference to Its Practcal Value as a Disinfectant
RU2571819C2 (ru) Иммунометаболический состав с антимикробной активностью
UA72286C2 (en) Alkaline salts n-(6-alkyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinsulfone)-n&#39;-izonicotinoylhydrazide which can be used as antimicrobial and immunotropic agents, a method for the preparation thereof, use thereof as immunomodulator and pharmaceutical composition based thereon
Hill et al. Mercurochrome-220 soluble as a biliary antiseptic: an experimental study
US11351192B2 (en) De-colonization drug, preparation method therefor, and application thereof
Young et al. Sulfacetimide: Toxicity and Efficacy in Gonorrhea and Urinary Tract Infections Preliminary Report
RU2705098C2 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения грибковых поражений слизистых оболочек
JP4875813B2 (ja) 抗真菌組成物
Bough et al. Chemotherapeutic and toxicological properties of quinacillin
CN114533727A (zh) 抑制家禽革兰氏阴性菌多重耐药的组合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11865767

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201300096

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011865767

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14117857

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2014511314

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20137033138

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A