WO2012158002A1 - Лекарственный препарат «renessans», обладающий антибактериальным, противоязвенным и иммуномодулирующим действием - Google Patents

Лекарственный препарат «renessans», обладающий антибактериальным, противоязвенным и иммуномодулирующим действием Download PDF

Info

Publication number
WO2012158002A1
WO2012158002A1 PCT/KZ2011/000018 KZ2011000018W WO2012158002A1 WO 2012158002 A1 WO2012158002 A1 WO 2012158002A1 KZ 2011000018 W KZ2011000018 W KZ 2011000018W WO 2012158002 A1 WO2012158002 A1 WO 2012158002A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
drug
iodine
renessans
starch
mass
Prior art date
Application number
PCT/KZ2011/000018
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Шокан Сабирханович БЕГАЛИЕВ
Кульшат Магзумовна НУГЕРБЕКОВА
Original Assignee
Begaliev Shokan Sabirkhanovich
Nugerbekova Kulshat Magzumovna
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Begaliev Shokan Sabirkhanovich, Nugerbekova Kulshat Magzumovna filed Critical Begaliev Shokan Sabirkhanovich
Priority to JP2014511314A priority Critical patent/JP2014513721A/ja
Priority to EA201300096A priority patent/EA021496B1/ru
Priority to KR1020137033138A priority patent/KR20140033123A/ko
Priority to EP11865767.5A priority patent/EP2606885B1/en
Priority to CN201180070015.XA priority patent/CN103561735B/zh
Priority to US14/117,857 priority patent/US20140072598A1/en
Publication of WO2012158002A1 publication Critical patent/WO2012158002A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N59/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing elements or inorganic compounds
    • A01N59/12—Iodine, e.g. iodophors; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/18—Iodine; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants

Definitions

  • the invention relates to the pharmaceutical industry, namely to the production of iodine-containing drugs.
  • Iodine preparations currently occupy an important place among modern antiseptics.
  • the causative agents of many infections are sensitive to iodine-containing drugs that exhibit fungicidal, cytocidal, antiprotozoal effects, are active against some spores and do not form acquired resistance to them.
  • iodine significantly loses toxicity, acts more slowly and longer (within 5 hours), while maintaining antiviral and antimicrobial properties (Nikulin V.N., Gerasimenko V.V., 2008; Svirskaya E ., 2008).
  • Iodine also exhibits fungicidal, cystocidal. antiprotozoal effect, has activity against some spores. With a resorptive effect, it actively participates in the metabolic processes of the body, increases the lecithin-cholesterol coefficient, lipoproteinase and fibrinolytic activity of the blood; slows down blood coagulation; lowers cholesterol and ⁇ -lipoproteins.
  • iodine with polymers iodinol, iodanate, iodovidone, povidone-iodine, iodopyron, iodoform, hiniofon
  • iodine with polymers iodinol, iodanate, iodovidone, povidone-iodine, iodopyron, iodoform, hiniofon
  • povidone-iodine iodine in the form of a complex with the binding iodophore - polyvinylpyrrolidone
  • povidone-iodine has a greater spectrum of antibacterial and antiviral effects than other known antiseptics. It is active against many types of viruses, including HIV, in in vitro suspension experiments [Kawana R. et al., Inactivation of human viruses by povidone-iodine in comparison with other antiseptics. - Dermatology, 1997r., 195, App. 2, pp. 29-35].
  • Anti-infective agents containing povidone iodine can be used to combat diseases caused by HIV, chlamydia, gonococcus, treponema and herpes simplex virus [Tsutomu S., Junko S. Anti-infective against STD relating, for example, to HIV, Chlamidia, gonococcus, treponema pallidum or herpes simplex and device used to preserve / mix principal ingredient and base of such anti-infective - EP 0823996A1, A 01N 59/12, A 61 K 9/00, application. 08/15/96, publ. 02/18/98 and Shanbrom E.
  • the known drug Iodomidol with antiviral and antibacterial action [patent of the Republic of Ukraine Jfs 6730, application. 01/26/96, publ. 16.1 1.98], containing iodine, potassium or sodium iodide, a synthetic water-soluble polymer acting as a polymer matrix, a mixture of natural polymers, for example poly-, mono- and oligosaccharides, as well as water in the following ratio, g / l: iodine 6-10 , potassium or sodium iodide 9-15, synthetic water-soluble polymer 2-4, mono-, oligo- and polysaccharides 8-120, water and the rest.
  • This drug has a relatively high toxicity and is intended solely for the treatment of viral and other bacterial diseases of animals.
  • a medicinal product having a bactericidal and virucidal effect containing iodine, potassium or sodium iodide, a synthetic water-soluble polymer, natural polymers, for example polysaccharides, and mono- and oligosaccharides, in the following ratio of components, g / l: iodine 6-10, iodide potassium or sodium 9-15, synthetic water-soluble polymer 2-4, natural polymer (polysaccharides) and mono- and oligosaccharides 8-120, water and the rest (CZ 5435, A 61K 33/18, A 61 31/715).
  • the disadvantage of this drug is its relatively high toxicity. It is difficult to act on viruses that have already entered cells, since the cell itself reliably protects them from any effect. It is in the cell that the adapted virus is destructive. The problem is to suppress specific processes of the biological synthesis of viral particles at the molecular level without affecting, as far as possible, the life of the cells not infected with the virus.
  • the Renaissance balm contains (wt.%) 0.5-1, 5 iodine, 1, 5-1, 7 potassium iodide, 14.0-16.0 starch, 2.0-3.0 glucose, 8.0 -10.0 glycerol, 2.0-3.0 lactic acid, 0.8-1.0 sodium chloride, 2.0-3.0 apple cider vinegar, and the rest, distilled water.
  • balm is a biologically active additive, without an identified bactericidal effect against mycobacteria and is characterized by low bactericidal activity against spores, spore-forming bacteria and fungi.
  • the balm is intended for oral use only and excludes
  • the objective of the invention is the creation of a medicinal product with antibacterial, antiulcer and immunomodulatory effects of low toxicity with the possibility of its use in injectable form, as well as a method for its preparation.
  • the technical result of the invention is the expansion of the range of drugs antibacterial, antiulcer and immunomodulatory effects of low toxicity with the possibility of use in the form of injections.
  • a medicinal product including iodine, potassium iodide starch, ascorbic acid, glucose, sodium chloride and purified water in the following ratio of components (mass%):
  • compositions namely, iodine, potassium iodide, starch, ascorbic acid glucose and sodium chloride in an aqueous solution. It contains fewer components, namely 6, relative to the prototype, which consists of 9 components.
  • the distinctive features of the claimed composition from the prototype is the composition and concentration components.
  • One of the main functions of the components used in the composition of the drug is to form a special structure that preserves the oxidative ability of iodine in some moderate state so that it is possible to transport these particles over long distances for its distribution throughout the body.
  • the formation of this system provides the optimal composition with the following ratio of components (May%): iodine - 0.4 - 2.0; potassium iodide - 0.8 - 4.0; starch - 10.0-40.0; ascobic acid - 0.4-2.0; glucose - 1, 2 - 4.8; sodium chloride - 0.3-1.8, distilled water - the rest.
  • the specified composition and certain concentrations of the components in the aqueous solution form the iodine-polymer complex, which acts as a matrix and forms associates, from which the active active agent, the active form of iodine, is released.
  • Starch and glucose participate in the formation of the matrix and associates, i.e. poly- and monosugar having functional groups of different activity.
  • the introduction of potassium iodide into the drug the formation of a physico-chemical system that for a long time prevents the deactivation of the main active agent.
  • carbohydrates are essential components of bacterial cell walls, the first to come into contact with the immune system of a macroorganism. Due to this fact, innate immunity mechanisms include the steps of recognizing bacterial carbohydrates and glycoconjugates associated with the function of a number of lectin-type cellular receptors recently discovered on the surface of phagocytic cells.
  • starch colloidal solution (starch paste) is prepared by stirring in a small amount of water, and gradually poured into boiling water with strong stirring.
  • amylose-iodine complex is associated with the spiral conformation of the amylose chain, in the center of the spiral of which a channel-shaped cavity is formed with dimensions sufficient to accommodate iodine molecules.
  • the starch-iodine complex forms hexagonal crystals. It was found that the formation of an iodine complex does not change the viscosity of amylose solutions.
  • the components of the preparation provide selective oxidation by the main active agent, iodine, of the vital molecular components of viruses and bacteria.
  • the components of the claimed drug are aimed at maintaining its stability and structure, and on the other, are responsible for the direct manifestation of two main properties: antimicrobial and immunomodulating, since the composition of the proposed drug optimally combines both antimicrobial components and immunomodulatory effects.
  • the essential features of the RENESSANS drug provide the circulation of the drug in the body in an active state, which allows it to be used in injectable form.
  • the method of preparation of the drug "RENESSANS” is as follows. Solutions of crystalline iodide and potassium iodide, sodium chloride and ascorbic acid in distilled water are prepared, as well as a suspension of starch in water. All solutions are mixed and adjusted to 1 liter of water.
  • South crystalline iodine is crushed and 16 g of potassium iodide are dissolved in a small amount of purified water.
  • Purified water is added to 150 g of starch to prepare a suspension.
  • Solutions of sodium chloride (9.0 g) and ascorbic acid (10.0 g) are prepared, all are mixed and adjusted to one liter with purified water.
  • the prepared drug has the appearance of a syrupy liquid, color from black to dark blue with a smell characteristic of iodine preparations.
  • RENESSANS examples confirming the properties and possible use of the drug "RENESSANS”.
  • RENESSANS To study the safety of the use of the drug RENESSANS, it was administered intraperitoneally to animals in various doses in undiluted form and diluted in physiological saline. When selecting a dose, we were guided by recommendations on the maximum allowable amounts of fluid for administration into the abdominal cavity, which for rats is 5 ml. The choice of dose for injection was determined according to the classification of toxicity of chemicals in accordance with GOST 12.1.007-76. The drug was administered daily once intraperitoneally.
  • rats were divided into control and experimental groups.
  • the drug was administered to animals intraperitoneally with dilution in physiological solution of sodium chloride, as well as undiluted.
  • the studied drug "RENESSANS” did not cause statistically significant changes on the part of the blood cells of experimental animals, compared with control rats, therefore, the studied drug did not have a toxic effect on the blood system.
  • the results of a histological examination of the organs of animals of the control and experimental groups showed that the RENESSANS preparation did not cause changes in the histological structure of the internal organs of experimental animals, which also confirms the non-toxicity of the drug.
  • concentration of molecular iodine in solutions ranged from 0.27 to 1%, the concentration of iodine polysaccharide was about 1%,
  • the initial solutions were diluted with physiological sodium chloride solution.
  • each dilution of the preparation was plated on meat peptone agar in Petri dishes.
  • RENESSANS ulcer healing was observed in 9 cases, regardless of their location (4 — gastric ulcers: media gastric and antral, and 5 ulcers
  • lymphocytes venous blood of the total number of leukocytes, lymphocytes, leukoformula, the relative and absolute contents of the main subpopulations of lymphocytes (total T-lymphocytes, their helper and suppressor subpopulations of B-lymphocytes, natural killers), non-specific functional activity of T-lymphocytes, levels of the main classes of serum immunoglobulins and circulating immune complexes, phagocytic and functional-metabolic activity of neutrophilic leukocytes).
  • the main subpopulations of lymphocytes were identified using commercial kits.
  • the proposed drug "RENESSANS” can be used both for internal use and for injection. It was found that the antimicrobial effect is not only comparable to the action of aqueous solutions of iodine, but also in some cases exceeds them. The results of the assessment of the immune status during the testing of the drug showed the presence of an immunocorrective effect.
  • the optimal dosage forms of the RENESSANS preparation are a suspension for oral administration and a suspension for injection.
  • the drug "RENESSANS” is non-toxic, has an antimicrobial effect, antiulcer effect and immunocorrective properties.
  • pH From 3.0 to 5.0 (potentiometric, GF XI, issue 1, p. 1 13).
  • Microbiological purity The presence of bacteria of the Enterobacteliaceae family, Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus aureus is not allowed.
  • pH From 3.0 to 5.0 (potentiometric, GF XI, issue 1, p. 1 13).
  • the drug is sterile.
  • the tests are carried out by the Direct sowing method in accordance with the requirements of the Global Fund XI, issue 2, p. 187.
  • Test dose is 0.1 mg of the drug, diluted in 1 ml of water for injection per 1 kg of animal weight, intravenously (GF XI, issue 2, p. 183).
  • Toxicity The drug is non-toxic.
  • Test dose 0.1 mg diluted in 0.5 ml of water for injection, intravenously (GF XI, issue 2, p. 182). The observation period is 48 hours.
  • the shelf life of the drugs for intravenous use and for injection was determined according to all parameters of quality and quantitative determination and the shelf life for both drugs was set at 2 years.
  • Solutions of starch iodide and iodamylose were prepared by the action of the calculated amount of potassium polyiodide in 0.2-1% polysaccharide solutions.
  • concentration of molecular iodine in solutions ranged from 0.27 to 1%, the concentration of iodine polysaccharide was about 1%.
  • the initial solutions were diluted with physiological sodium chloride solution.
  • To each dilution of iodine polysaccharide was added a suspension of bacteria in physiological saline in the amount of 5 mln cells prepared on the daily agar culture of the test strain. After a 15-minute exposure, each meat dilution was seeded with meat-peptone agar in Petri dishes.
  • Evaluation of the immune status included: determination in the peripheral (venous) blood of the total number of leukocytes, lymphocytes, leukoformula, the relative and absolute contents of the main subpopulations of lymphocytes (total T-lymphocytes, their helper and suppressor subpopulations, B-lymphocytes, natural killers), non-specific functional activity T-lymphocytes, levels of the main classes of serum immunoglobulins and circulating immune complexes, phagocytic and functional-metabolic activity of neutrophilic leukocytes s).
  • the main subpopulations of lymphocytes were identified using commercial sets of monoclonal antibodies to clusters of SVZ +, SV4 +, SV8 + -, SV 16+, SV72 + (Russian-made) by indirect immunofluorescence microscope using a Lumam I-3 microscope; nonspecific functional activity of T-lymphocytes was studied using a direct inhibition of leukocyte migration (RTML) during stimulation of PHA-R cells; the concentration of the main classes of serum immunoglobulins (M, G, A).
  • RTML leukocyte migration
  • class M serum immunoglobulin values which showed a statistically significant increase in its concentration (from 0.63 + 0.08 g / l to 0.984-0.07 g / l).
  • rats were divided into control and experimental groups.
  • the drug was administered to animals intraperitoneally with dilution in physiological solution of sodium chloride, as well as in undiluted form.
  • the studied drug did not cause statistically significant changes in the blood elements of experimental animals, compared with control rats, therefore, the studied drug did not have a toxic effect on the blood system.
  • the results of a histological examination of the animal organs of the control and experimental groups showed that the RENESSANS preparation did not cause changes in the histological structure of the internal organs of experimental animals, which also indicates the non-toxicity of the studied drug.
  • the developed drug “RENESSANS” has antibacterial, antiulcer and immunomodulating effects with low toxicity and the possibility of injection.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины, в частности, к лекарственным препаратам, антибактериального, противоязвенного и иммуномодулирующего действия, которые могут быть использованы в инъекционной форме. Лекарственный препарат «RENESSANS» содержит компоненты при следующем их соотношении, (мас.%): Иод 0,4 - 2,0 Иодид калия 0,8 - 4,0 Крахмал 10,0- 40,0 Кислота аскобиновая 0,4- 2,0 Глюкоза 1,2- 4,8 Хлорид натрия 0,3- 1,8 Вода очищенная остальное. Фармацевтически эффективное количество препарата вводят внутривенно, внутримышечно или перорально.

Description

Лекарственный препарат «RENESSANS», обладающий антибактериальным, противоязвенным и иммуномодулирующим действием.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к получению йодосодержащих лекарственных препаратов.
Препараты йода в настоящее время занимают важное место среди современных антисептиков. Возбудители многих инфекций чувствительны к йодсодержащим препаратам, которые проявляют фунгицидное, цитоцидное, антипротозойное действия, обладают активностью в отношении некоторых спор и не формируют приобретенной устойчивости к ним.
Проблема использования йода состоит в том, что в высокой концентрации он является токсичным, раздражает кожу и слизистые оболочки. Однако в комплексе с полисахаридами и полимерами йод в значительной мере теряет токсичность, действует более медленно и продолжительно (в течение 5 ч), сохраняя при этом антивирусные и антимикробные свойства (Никулин В.Н., Герасименко В.В., 2008; Свирская Е., 2008).
Йод проявляет также фунгицидное, цистоцидное. антипротозойное действие, обладает активностью в отношении некоторых спор. При резорбтивном действии он активно участвует в обменных процессах организма повышает лецитин-холестериновый коэффициент, липопротеиназную и фибринолитическую активность крови; замедляет свертываемость крови; снижает уровень холестерина и β-липопротеинов. Комплексы йода с полимерами ( йодинол, йоданат, йодовидон, повидон-йод, йодопирон, йодоформ, хиниофон) примепяют в качестве антисептиков для орошения миндалин при хроническом тонзиллите, гнойном отите, синусите, кератите, фурункулезе, периодонтите, конъюнктивите, для обработки ран и операционного поля.
Известно, что повидон-иод (йод в виде комплекса со связывающим его йодофором — поливинилпирролидоном) обладает большим спектром антибактериального и антивирусного действия, чем другие известные антисептики. Он проявляет активность против многих видов вирусов, включая ВИЧ, в суспензионных опытах in vitro [Kawana R. et al., Inactivation of human viruses by povidone-iodine in comparison with other antiseptics. - Dermatology, 1997r., 195, Прилож. 2, стр. 29-35]. Противоинфекционные средства, содержащие повидон-иод, могут использоваться для борьбы с болезнями, вызванными ВИЧ, хламидиями, гонококками, трепонемой и вирусом простого герпеса [Tsutomu S., Junko S. Anti-infective against STD relating, for example, to HIV, Chlamidia, gonococcus, treponema pallidum or herpes simplex and device used to preserve/mix principal ingredient and base of such anti-infective - ЕР 0823996A1, A 01N 59/12, A 61 K 9/00, заяв. 15.08.96, опубл. 18.02.98 and Shanbrom E. Antiviral, spermicidal vaginal gel and foam containing low molecular weight povidoneiodine. US 5545401, A 61K 31/79, A 61 33/18, заяв. 02.06.94, опубл. 13.08.96].
Известен препарат Иодомидол, обладающий антивирусным и антибактериальным действием [патент РК Jfs 6730, заяв. 26.01.96, опубл. 16.1 1.98], содержащий йод, иодид калия или натрия, синтетический водорастворимый полимер, выполняющий роль полимерной матрицы, смесь природных полимеров, например поли-, моно- и олигосахаридов, а также воду при следующем соотношении компонентов, г/л: йод 6-10, йодид калия или натрия 9- 15, синтетический водорастворимый полимер 2-4, моно-, олиго- и полисахариды 8-120, вода и остальное. Этот препарат обладает относительно высокой токсичностью и предназначен исключительно для лечения вирусных и других бактериальных заболеваний животных.
Также известен лечебный препарат, обладающий бактерицидным и вирулицидным действием, содержащий йод, иодид калия или натрия, синтетический водорастворимый полимер, природные полимеры, например полисахариды, и моно- и олигосахариды, при следующем соотношении компонентов, г/л: йод 6-10, иодид калия или натрия 9-15, синтетический водорастворимый полимер 2-4, природный полимер (полисахариды) и моно- и олигосахариды 8-120, вода и остальное (CZ 5435, А 61К 33/18, А 61 31/715).
Недостатком данного препарата является его относительно высокая токсичность. Воздействовать на вирусы, уже проникшие в клетки, сложно, так как сама клетка надежно защищает их от любого воздействия. Именно в клетке ведет разрушительную работу приспособленный вирус. Проблема состоит в том, чтобы на молекулярном уровне подавить специфические процессы биологического синтеза вирусных частиц, не затронув, по возможности, жизнедеятельности незараженных вирусом клеток.
Наиболее близким по технической сущности является препарат бальзам «Возрождение» (Предварительный патент РК JN° 13765, кл. А61К 33/18, от 01 .10.2003).
Бальзам «Возрождение» содержит (мас.%) 0,5-1 ,5 йод, 1 ,5-1 ,7 йодистый калий, 14,0- 16,0 крахмал, 2,0-3,0 глюкозу, 8,0-10,0 глицерин, 2,0- 3,0 молочную кислоту, 0,8-1,0 натрия хлорид, 2,0-3,0 яблочный уксус и, остальное, дистиллированная вода.
Однако бальзам «Возрождение» является биологически активной добавкой, без выявленного бактерицидного действия по отношению к микобактериям и характеризуется низкой бактерицидной активностью по отношению к спорам, спорообразующим бактериям и грибам. Бальзам предназначен для применения исключительно перорально и исключает
з введение фармацевтического состава субъекту путем внутривенной или внутримышечной инъекции, что в свою очередь ограничивает область применения.
Задачей изобретения является создание лекарственного препарата антибактериального, противоязвенного и иммуномодулирующего действия малой токсичности с возможностью его применения в инъекционной форме, а также способа его получения.
Техническим результатом изобретения является расширение ассортимента лекарственных препаратов антибактериального, противоязвенного и иммуномодулирующего действия малой токсичности с возможностью применения в форме инъекций.
Технический результат достигается лекарственным препаратом, включающем йод, иодид калия крахмал, кислоту аскорбиновую, глюкозу, хлорид натрия и очищенную воду при следующем соотношении компонентов (масс%):
Иод 0,4 - 2,0
Иодид калия 0,8 - 4,0
Крахмал 10,0 - 40,0
Кислота аскобиновая 0,4- - 2,0
Глюкоза 1 ,2- - 4,8
Хлорид натрия 0,3- 1 ,8
Вода очищенная остальное.
Неожиданно обнаружено, что изменение содержания компонентов в композиции, а именно иода, иодида калия, крахмала, кислоты аскорбиновой глюкозы и хлорида нтрия в водном растворе позволяет получить препарат, пригодный для использования в инъекционом виде. Он содержит меньшее количество компонентов, а именно - 6, относительно прототипа, в составе которого 9 компонентов. Отличительными признаками заявленной композиции от прототипа является состав композиции и концентрация компонентов. Композиция, не содержащия двух кислотных компонентов- кислоты молочной и уксуса яблочного, а также трехатомного спирта - глицерина и содержащая ( в мас.%) иод - 0,4 - 2,0; калия йодид - 0,8 - 4,0; крахмал - 10,0- 40,0; кислота аскобиновая - 0,4- 2,0; глюкоза - 1 ,2- 4,8; хлорид натрия - 0,3- 1,8, является оптимальным составов, что позволило сформировать сбалансированную систему компонентов, устойчивую в водном расторе.
Для формирования препарата как целостной субстанции были применены современные принципы комбинаторной химии. Одна из главных функций компонентов, используемых в составе препарата, заключается в формировании особой структуры, которая бы сохраняла окислительную способность йода в состоянии, при котором реализовывалась возможность транспорта этих частиц на большие расстояния для распределения его в конечном итоге по всему организму.
Одна из главных функций компонентов, используемых в составе препарата, заключается в формировании особой структуры, которая сохраняет окислительную способность иода в некотором умеренном состоянии для того, чтобы была возможность транспорта этих частиц на большие расстояния для распространения его по всему организму. Образование указанной системы обеспечивает оптимальный состав при следующем соотношении компонентов (мае %): иод - 0,4 - 2,0; калия йодид - 0,8 - 4,0; крахмал - 10,0- 40,0; кислота аскобиновая - 0,4- 2,0; глюкоза - 1 ,2- 4,8; хлорид натрия - 0,3- 1,8, дистиллированная вода - остальное.
Указанный состав и определенные концентрации компонентов в водном растворе образуют йодно-полимерный комплекс, выполнющий роль матрицы и образующий ассоциаты, из которых выделяется активный действиующий агент- активная форма йода. В образовании матрицы и ассоциатов принимает участие крахмал и глюкоза, т.е. поли- и моносахара, имеющие различные по активности функционаьные группы. Введение в состав лекарственного препарата иодида калия позволяет добиться образования физико-химической системы, длительное время предотвращающая дезактивацию главного дейстующего агента. В настоящее время хорошо известно, что углеводы являются обязательными компонентами бактериальных клеточных стенок, первыми вступающими в контакт с иммунной системой макроорганизма. Благодаря этому обстоятельству, механизмы врожденного (innate) иммунитета включают в себя этапы распознавания бактериальных карбогидратов и гликоконъюгатов, связанные с функцией ряда клеточных рецепторов лектинового типа, обнаруженных недавно на поверхности фагоцитирующих клеток.
При настаивании крахмала с водой, даже с горячей, крахмальные зерна лишь разбухают и только небольшая часть полисахаридов крахмала переходит в раствор. Коллоидный раствор крахмала (крахмальный клейстер) готовят, размешивая в небольшом количестве воды, и выливают постепенно в кипящую воду при сильном перемешивании.
Согласно общепринятому в настоящее время мнению, образование комплекса амилоза-йод связано со спиральной конформацией цепи амилозы, в центре спирали которой образуется каналообразная полость с размерами, достаточными для размещения молекул йода. Комплекс крахмал-йод образует гексагональные кристаллы. Обнаружено, что образование йодного комплекса не изменяет вязкости растворов амилозы.
При изучении структуры йодно-крахмального комплекса установлено, что это соединение включения с донорноакцепторной связью и валентностью, определяющейся отношением одного атома йода к восьми мономерным звеньям полимера, с зарядом йодной компоненты равном нулю. В присутствии крахмала молекулы J2 распадаются с образованием сложных ионов и JO, причем, в образовании йодкрахмального комплекса принимает участие только сложный анион J3, который исчезает из раствора. Сложный анион JO - напротив, остается в растворе, не входя в комплекс. Концентрация его резко повышается за счет расщепления J2.
Исследование йодкрахмальной реакции дает основание представить ее
б механизм в следующем виде:
2 J2 + Н20+ крахмал— » HJ + HJO + крахмал — * HJO + йодкрахмал Компоненты препарата обеспечивают селективное окисление главным действующим агентом, йодом, жизненно важных молекулярных компонентов вирусов и бактерий.
Таким образом, компоненты заявленного препарата, с одной стороны, направлены на поддержание его стабильности и структурированности, а с другой, ответственны за прямое проявление двух основных свойств: антимикробного и иммуномодулирующего, так как в составе предложенного препарата оптимальным образом сочетаются как компоненты антимикробного характера, так и иммуномодулирующего действия.
В совокупности существенные признаки лекарственного препарата «RENESSANS» обеспечивают циркуляцию препарата в организме в активном состоянии, что и позволяют применять его в инъекционной форме.
Способ приготовления лекарственного препарата «RENESSANS» осуществляют следующим образом. Готовят растворы кристаллического иода и иодида калия, хлористого натрия и аскорбиновой кислоты в дистиллированной воде, в также суспензию крахмала в воде. Все растворы смешивают и доводят до 1 литра воды.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения.
Пример осуществления способа получения препарата.
Юг.кристалического иода измельчают и 16 г иодида калия растворяют в небольшом количестве очищенной воды. К 150 г крахмала добавляют очищещенную воду для приготовления суспензии. Готовят растворы хлористого натрия(9,0 г) и аскорбиновой кислоты (10,0г) все перемешивают и доводят до одного литра очищенной водой. Приготовленный лекарственный препарат имеет вид сиропообразной жидкости, цвета от черного до темно - синего с запахом характерным препаратам йода.
Примеры, подтверждающие свойства и возможносить применения препарата «RENESSANS». Для исследования безопасности применения лекарстенного препарата «RENESSANS» его вводили животным внутибрюшинно в различных дозах в неразведенном виде и с разведением в физиологическом растворе. При подборе дозы руководствовались рекомендациями о максимально допустимых количествах жидкости для введения в брюшную полость, которая для крыс составляет 5 мл. Выбор дозы препарата для инъекций определяли согласно классификации токсичности химических веществ в соответствии с ГОСТ 12.1.007-76. Препарат вводили ежедневно однократно внутрибрюшинно.
В период эксперимента крысы были разделены на контрольные и опытные группы. Опытных было четыре группы, различные по дозам и срокам введения препарата.
Препарат вводился животным внутрибрюшинно с разведением в физиологическом растворе хлорида натрия, а также в неразведенном виде.
1. Животным первой группы ежедневно внутрибрюшинно вводились но 0,06 мл препарата + 3,0 мл физиологического раствора, что превышает рекомендуемую лечебную дозу в 1 ,7 раза. Крысы забивались через 5, 10 и 15 дней после начала эксперимента..
2. Животным второй группы однократно вводили по 0,66мл препарата + 3,0 мл физиологического раствора, что превышает рекомендуемую лечебную дозу в 11 раз, забой животных производили через 5 дней после начала введения.
3. Животным третьей группы однократно вводили по 2мл препарата + 3,0мл физиологического раствора, что превышает рекомендуемую лечебную дозу в 33 раза и забивали животных через 10 дней после начала
эксперимента.
4. Животным четвертой группы однократно вводили 5 мл чистого препарата без разведения, что превышает рекомендуемую лечебную дозу в 83 раза, и забивали животных через 15 суток после начала эксперимента. Основные данные результатов анализа морфологического состава крови и лейкоцитарной формулы приведены в таблице 1.
Как видно из таблицы 1 , изучаемый препарат «RENESSANS» не вызвал статистически достоверных изменений со стороны форменных элементов крови экспериментальных животных, по сравнению с контрольными крысами, следовательно, исследуемый препарат не оказывал токсического воздействия на систему крови. Результаты гистологического исследования органов животных контрольной и опытной групп показали, что препарат «RENESSANS» не вызвал изменений гистологической структуры внутренних органов экспериментальных животных, что также подтверждает нетоксичность препарата.
Исследование антимикробного действия препарата проводили в опытах in vitro методом двукратных серийных разведений на жидких питательных средах.
Растворы йодистого крахмала и йодамилозы готовили действием рассчитанного количества полийодида калия на 0,2-1% растворы полисахаридов.
Концентрация молекулярного йода в растворах варьировала от 0,27 до 1 %, концентрация йодполисахарида составляла около 1%,
Для изучения антибактериального действия препаратов исходные растворы разводились физиологическим раствором хлорида натрия.
К каждому разведению йодполисахарида прибавлялась взвесь бактерий на физиологическом растворе в количестве 5 млн клеток, приготовленная на суточной агаровой культуре испытуемого штамма.
После 15-минутной экспозиции из каждого разведения препарата производили высев на мясопептонный агар в чашки Петри.
Результаты определяли через сутки по отсутствию роста бактерий, что указывало на полную бактерицидную активность раствора йодвысокополимера.
Результаты исследования представлены в таблице 2. Были проведены исследования по изучению противоязвенной эффективности препарата «RENESSANS» на 10 больных язвенной болезнью желудка и 12-типерстной кишки в течение 2-х недель показали высокий противоязвенный эффект препарата. Так, при монотерапии препаратом
«RENESSANS» заживление язв наблюдали в 9-ти случаях независимо от их локализации (4— язвы желудка: медиогастрадьные и антральные, и 5 язв
ДНК). Только в одном случае прием препарата привел к усилению боли (язва
ДНК) и потребовалось назначение инъекции противовоспалительного препарата у всех 9-ти больных при контрольной эзофагогастроскопии установлено полное заживление язв, при этом купирование боли наблюдалось на 1 -2-й день приема препарата. Во всех случаях не было обнаружено зависимости заживляющего эффекта препарата от размеров язв, возраста и пола больных. Полученные данные показывают высокую противоязвенную эффективность препарата «RENESSANS» и связаны как с его репаративными свойствами. У 13 волонтеров, получавших препарат в течение 27 дней, дважды была проведена оценка иммунного статуса (перед назначением и после 27 дней приема). Исследования были проведены на базе лаборатории иммунологии Медицинского центра «Сункар», имеющей официальную лицензию Алматинского городского управления здравоохранения на выполнение клинико-иммунологических исследований.
Оценка иммунного статуса включала: определение в периферической
(венозной) крови общего количества лейкоцитов, лимфоцитов, лейкоформулы, относительного и абсолютного содержания основных субпопуляций лимфоцитов (общих Т-лимфоцитов, их хелперных и супрессорных субпопуляций В-лимфоцитов, натуральных киллеров), неспецифической функциональной активности Т-лимфоцитов, уровни основных классов сывороточных иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов, фагоцитарную и функционально-метаболическую активность нейтрофильных лейкоцитов). Основные субпопуляции лимфоцитов идентифицировали с помощью коммерческих наборов ю моноклональных антител к кластерам СВЗ+, СВ4+,СВ8+-, СВ 16+, СВ72+ (российского производства) методом непрямой иммунофлюоресценции на микроскопе «Люмам И-3»; неспецифическую функциональную активность Т-лимфоцитов изучали с помощью прямой реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) при стимуляции клеток ФГА-Р; концентрацию основных классов сывороточных иммуноглобулинов (M,G, А) определяли традиционным методом иммунодиффузии в агаре с использованием коммерческих наборов моноспецифических антииммуноглооулиновых сывороток; концентрацию общего IgE - иммуноферментным методом: циркулирующих иммунных комплексов - с помощью реакции преципитации в ПЭГ-6000, с последующей спектрофотометрией осадков; фагоцитарную активность нейтрофильных лейкоцитов изучали в реакции фагоцитоза с частицами латекса и теста восстановления нитросинего тетразолия (НСТ- тест), при этом осуществлялась параллельная постановка как спонтанного, так и стимулированного пирогеналом, вариантов обоих тестов (табл. 3).
Таким образом, предложенный лекарственный препарат «RENESSANS», можно использовать как для внутреннего применения, так и для инъекций. Установлено, что антимикробное действие не только сопоставимо с действием водных растворов йода, но и в ряде случаев превосходит их. Результаты оценки иммунного статуса в процессе апробации лекарственного препарата показали наличие иммуннокоррегирующего эффекта.
Оптимальными лекарственными формами препарата «RENESSANS» являются суспензия для приема внутрь и суспензии для инъекций. Препарат «RENESSANS» является нетоксичным, обладает противомикробным действием, противоязвенным эффектом и иммунокорригирующими свойствами.
Таким образом, в результате проведенных исследований разработан состав йодвысокополимера а с условным названием «RENESSANS». Учитывая широкий спектр фармакологической активности препаратов йодвысокополимеров, мы разработали технологию производства препарата «RENESSANS» в двух лекарственных формах - суспензии для внутреннего использования и суспензии для инъекции. Технологические схемы производства препарата «RENESSANS» в виде суспензии для внутреннего применения и суспензии для инъекций представлены на рисунках 1 и 2.
Исследования по стандартизации и определению сроков хранения.
Препарат «RENESSANS», суспензия для приема внутрь
Описание. Сиропообразная жидкость от темно-синего до черного цвета, с характерным вкусом и запахом, свойственным препаратам йода.
Подлинность. К 5 мл препарата прибавляли 5 мл раствора натрия
тиосульфата 0,1 М; раствор мгновенно обесцвечивается (йод).
рН. От 3,0 до 5,0 (потенциометрический, ГФ XI, вып. 1, стр. 1 13).
Сухой остаток. Не менее 9,0 % (ГФ XI, вып. 2, стр. 148).
Плотность. 1 ,03-1 ,08 г/см3 (ГФ XI, вып.1 , стр. 24).
Микробиологическая чистота. Не допускается наличие бактерий семейства Enterobacteliaceae, Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus.
Препарат «RENESSANS», суспензия для инъекций
Описание. Сиропообразная жидкость от темно-синего до черного цвета, с характерным вкусом и запахом свойственным препаратам йода.
Подлинность. К 5 мл препарата прибавляли 5 мл раствора натрия тиосульфата 0,1 М; раствор мгновенно обесцвечивается (йод).
рН. От 3,0 до 5,0 (потенциометрически, ГФ XI, вып. 1, стр. 1 13).
Сухой остаток. Не менее 9,0 % (ГФ XI, вып. 2, стр. 148).
Плотность. 1,03-1 ,08 г/смЗ (ГФ XI, вып. 1, стр. 24 ).
Стерильность. Препарат стерилен. Испытания проводят методом Прямого посева в соответствии с требованиями ГФ XI, вып.2, стр. 187.
Пирогенность. Препарат апирогенен. Тест- доза 0,1 мг препарата разведенная в 1 мл воды для инъекций на 1 кг массы животного, внутривенно (ГФ XI, вып. 2, стр. 183).
Токсичность. Препарат нетоксичен. Тест-доза 0,1 мг препарата, разведенная в 0,5 мл воды для инъекций, внутривенно (ГФ XI, вып.2, стр. 182). Срок наблюдения 48 час.
Испытания стабильности препарата «Renessans», суспензии для внутреннего применения, в соответствии с Руководством CPMP/ICH/2736/99 ((Stability Testing of New Drugs and Products».
Результаты испытаний стабильности суспензии для внутреннего применения препарата «RENESSANS» и суспензии для инъекций препарата «RENESSANS» приведены в таблицах 1 и 2, соответственно.
Таким образом, результаты исследования по стандартизации препарата «RENESSANS» по физико-химическим показателям для суспензии для внутреннего применения и для суспензии для инъекций показали, что разработанные лекарственные препараты соответствуют требованиям нормативных документов.
Определены сроки годности препаратов для внутривенного применения и для инъекции по всем параметрам качества и количественного определения и установлен срок годности для обоих препаратов в 2 года.
Исследование специфической биологической активности и безвредности препарата лекарственного препарата «RENESSANS».
Исследование антимикробного действия препарата проводилось в опытах in vitro методом двукратных серийных разведений на жидких питательных средах.
Растворы йодистого крахмала и йодамилозы готовились действием рассчитанного количества полийодида калия на 0,2-1 % растворы полисахаридов. Концентрация молекулярного йода в растворах варьировала от 0,27 до 1 %, концентрация йодполисахарида составляла около 1 %. Для изучения антибактериального действия препаратов исходные растворы разводили физиологическим раствором хлорида натрия. К каждому разведению йодполисахарида прибавлялась взвесь бактерий на физиологическом растворе в количестве 5млн клеток, приготовленная на суточной агаровой культуре испытуемого штамма. После 15-минутной экспозиции из каждого разведения препарата производился высев па мясопептонный агар в чашки Петри.
Результаты учитывали через сутки по отсутствию роста бактерий, что свидетельствует о полной бактерицидной активность раствора лекарственного препарата «RENESSANS».
Результаты исследования представлены в таблице 1.
Таблица 1
Figure imgf000015_0001
Проведены исследования по изучению противоязвенной эффективности препарата «RENESSANS» на 10 больных язвенной болезнью желудка и 12-типерстной кишки в течение 2-х недель показали высокий противоязвенный эффект препарата. Так, при монотерапии препаратом «RENESSANS» заживление язв наблюдалось в 9-ти случаях независимо от их локализации (4 - язвы желудка: медиогастральные и антральные, и 5 язв ДПК). Только в одном случае прием препарата привел к усилению боли (язва ДПК) и потребовалось назначение- инъекции противовоспалительного препарата У всех 9-ти больных при контрольной эзофагогастроскопии установлено полное заживление язв, при этом купирование боли наблюдалось на 1-2-й день приема препарата. Во всех случаях не было обнаружено зависимости заживляющего эффекта препарата от размеров язв, возраста и пола больных. Полученные данные показывают высокую противоязвенную эффективность препарата «RENESSANS» и связаны как с его препаративными свойствами. У 13 волонтеров, получавших препарат в течение 27 дней, дважды была проведена оценка иммунного статуса (перед назначением и после 27 дней приема). Исследования были проведены на базе лаборатории иммунологии Медицинского центра «Сункар», имеющей официальную лицензию Алматинского городского управления здравоохранения на выполнение клинико-иммунологических исследований.
Оценка иммунного статуса включала: определение в периферической (венозной) крови общего количества лейкоцитов, лимфоцитов, лейкоформулы, относительного и абсолютного содержания основных субпопуляций лимфоцитов (общих Т-лимфоцитов, их хелперных и супрессорных субпопуляций, В-лимфоцитов, натуральных киллеров), неспецифической функциональной активности Т-лимфоцитов, уровни основных классов сывороточных иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов, фагоцитарную и функционально-метаболическую активность нейтрофильных лейкоцитов). Основные субпопуляции лимфоцитов идентифицировали с помощью коммерческих наборов моноклональных антител к кластерам СВЗ+, СВ4+, СВ8+-, СВ 16+, СВ72+ (российского производства) методом непрямой иммунофлюоресценции на микроскопе «Люмам И-3»; неспецифическую функциональную активность Т-лимфоцитов изучали с помощью прямой реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) при стимуляции клеток ФГА-Р; концентрацию основных классов сывороточных иммуноглобулинов (M,G,A). определяли традиционным методом иммунодиффузии в агаре с использованием коммерческих наборов моноспецифических антииммуноглобулиновых сывороток; концентрацию общего IgE - иммуноферментным методом; циркулирующих иммунных комплексов - с помощью реакции преципитации в ПЭГ-6000, с последующей спектрофотометрией осадков; фагоцитарную активность нейтрофильных лейкоцитов изучали в реакции фагоцитоза с частицами латекса и теста восстановления нитросинего тетразолия (НСТ- тест), при этом осуществлялась параллельная постановка как спонтанного, так и стимулированного пирогеналом, вариантов обоих тестов. При попытке определения Достоверного влияния приема препарата на иммунологическую реактивность организма по средним значениям нами не было установлено статистически достоверного эффекта (табл. 2).
Таблица 2
Figure imgf000017_0001
Исключение составляют значения сывороточного иммуноглобулина класса М, показавшие статистически достоверное нарастание его концентрации (с 0,63+0,08 г/л до 0,984-0,07 г/л).
В результате проведенных исследований и был установлен иммунокорригирующий эффект препарата «RENESSANS» в условиях нормы. Возможно, в условиях патологии этот эффект проявится более четко.
Для исследования безопасности применения лекарственного препарата «RENESSANS» животным внутрибрюшинно в различных дозах в неразведенном виде и с разведением в физиологическом растворе. При подборе дозы руководствовались рекомендациями о максимально допустимых количествах жидкости, для введения в брюшную полость, которая для крыс составляет 5 мл. Выбор дозы препарата для инъекций был определен согласно классификации, токсичности химических веществ в соответствии с ГОСТ 12.1.007-76. Препарат вводился ежедневно однократно внутрибрюшинно, при помощи одноразовых шприцев, предварительно разведенный физиологическим раствором.
В период эксперимента крысы были разделены на контрольные и опытные группы. Опытных было четыре группы, различные по дозам и срокам введения препарата. Препарат вводили животным внутрибрюшинно с разведением в физиологическом растворе хлорида натрия, а также в неразведенном виде.
1. Животным первой труппы ежедневно внутрибрюшинно вводились по 0,06 мл препарата + 3,0 мл физиологического раствора, что превышает рекомендуемую лечебную дозу в 1 ,7 раза. Крысы забивались через 5, 10 и 15 дней после начала эксперимента.
2. Животным второй группы однократно вводили по 0,66 мл препарата + 3,0 мл физиологического раствора, что превышает рекомендуемую лечебную дозу в 1 1 раз, забой животных производили через 5 дней после начала введения.
3. Животным третьей группы однократно вводили по 2 мл препарата + 3,0 мл физиологического раствора, что превышает рекомендуемую лечебную дозу в 33 раза и забивали животных через 10 дней после начала эксперимента.
4. Животным четвертой группы однократно вводили 5 мл чистого препарата без разведения, что превышает рекомендуемую лечебную дозу в 83 раза, и забивали животных через 15 суток после начала эксперимента.
Основные данные результатов анализа морфологического состава крови и лейкоцитарной формулы приводятся в таблице 3.
Таблица 3 орфолигпчегкий сметан кропи еперн ен тал ьных ив ных
Figure imgf000019_0001
Как видно из таблицы 3, изучаемый препарат не вызвал статистически достоверных изменений со стороны форменных элементов крови экспериментальных животных, по сравнению с контрольными крысами, следовательно, исследуемый препарат не оказывал токсического воздействия на систему крови. Результаты гистологического исследования органов животных контрольной и опытной групп показали, что препарат «RENESSANS» не вызвал изменений гистологической структуры внутренних органов экспериментальных животных, что также указывает на нетоксичность изучаемого препарата.
Таким образом, разработанный лекарственный препарата «RENESSANS» обладает антибактериальнам, противоязвенным и иммуномодулирующим действием при малой токсичности и возможностью применения в инъекционной форме.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Лекарственный препарат, обладающий антибактериальным противоязвенным и иммуномодулирующим действием, содержащий йод, йодистый калии, крахмал, глюкозу, аскорбиновую кислоту, натрия хлорид и дистиллированную воду, отличающийся тем, что содержит компоненты при следующем соотношении ( мас. ):
Иод 0,4 - 2,0
Иодид калия 0,8 - 4,0
Крахмал 10,0- 40,0
Кислота аскобиновая 0,4- 2,0
Глюкоза 1,2- 4,8
Хлорид натрия 0,3- 1 ,8
Вода очищенная остальное.
2. Лекарственный препарата по ппЛ , отличающийся тем, что предназначен для внутривенного, внутримышечного или перорального введения пациенту в фармацевтически эффективном количестве.
3. Применение лекарственного препарата по п. 1 -2 для лечения
зараженных вирусными и бактериальными инфекциями млекопитающих, включая человека.
4. Применение лекарственного препарата по п. 1 для лечения язвенной болезни млекопитающих, включая человека.
5. Применение лекарственного препарата по п. 1 для повышения иммунитета млекопитающих, включая человека.
PCT/KZ2011/000018 2011-05-16 2011-11-10 Лекарственный препарат «renessans», обладающий антибактериальным, противоязвенным и иммуномодулирующим действием WO2012158002A1 (ru)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014511314A JP2014513721A (ja) 2011-05-16 2011-11-10 抗菌性、抗潰瘍性及び免疫調整作用を有する医薬組成物”ｒｅｎｅｓｓａｎｓ”
EA201300096A EA021496B1 (ru) 2011-05-16 2011-11-10 Лекарственный препарат, обладающий противовирусным и антибактериальным действием
KR1020137033138A KR20140033123A (ko) 2011-05-16 2011-11-10 항바이러스성, 항궤양 및 면역 자극 작용을 가지고, 르네상스라는 이름을 가지는 의학 조제물
EP11865767.5A EP2606885B1 (en) 2011-05-16 2011-11-10 Medicinal preparation "renessans" having an antibacterial, anti-ulcerous and immuno-modulating action
CN201180070015.XA CN103561735B (zh) 2011-05-16 2011-11-10 具有抗菌、抗溃疡和免疫调节作用的药物制剂
US14/117,857 US20140072598A1 (en) 2011-05-16 2011-11-10 Medicinal preparation "renessans" having an antibacterial, anti-ulcerous and immuno-modulating action

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KZ20110501 2011-05-16
KZ2011/0501.1 2011-05-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012158002A1 true WO2012158002A1 (ru) 2012-11-22

Family

ID=47177155

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KZ2011/000018 WO2012158002A1 (ru) 2011-05-16 2011-11-10 Лекарственный препарат «renessans», обладающий антибактериальным, противоязвенным и иммуномодулирующим действием

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20140072598A1 (ru)
EP (1) EP2606885B1 (ru)
JP (1) JP2014513721A (ru)
KR (1) KR20140033123A (ru)
CN (1) CN103561735B (ru)
EA (1) EA021496B1 (ru)
WO (1) WO2012158002A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2659708C1 (ru) * 2017-08-28 2018-07-03 Олег Викторович Грачев Композиция для лечения заболеваний вирусной и кокковой этиологии
CN110974776B (zh) * 2019-11-22 2023-02-28 东南大学 一种碘-淀粉气凝胶及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5545401A (en) 1994-06-02 1996-08-13 Shanbrom; Edward Antiviral, spermicidal vaginal gel and foam containing low molecular weight povidone-iodine
EP0823996A1 (en) 1996-08-15 1998-02-18 Yuugen Kaisha Aics Laboratory Sangyo Anti-infective against STD relating, for example, to HIV, Chlamydia, gonococcus, treponema pallidum or herpes simplex and device used to preserve/mix principal ingredient and base of such anti-infective
KZ6730B (ru) * 1996-01-26 1998-11-16
KZ13765A (ru) * 2002-12-03 2003-12-15

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5955101A (en) * 1991-03-28 1999-09-21 943038 Ontario Inc. Dry starch-iodine pharmaceutical formulations
US5885592A (en) * 1997-10-29 1999-03-23 Symbollon Corporation Methods and pharmaceutical compositions for oral delivery of molecular iodine
JP2002518351A (ja) * 1998-06-19 2002-06-25 オキシバイオ・インコーポレイテッド 抗感染および避妊特性を有する医療装置
WO2001078751A1 (en) * 2000-04-17 2001-10-25 'armenicum+' Jsc Antiviral and antibacterial pharmaceutical preparation 'armenicum' and its use for treatment of infectious diseases
US20030211173A1 (en) * 2002-05-08 2003-11-13 Veach Tom C. Lubrication composition

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5545401A (en) 1994-06-02 1996-08-13 Shanbrom; Edward Antiviral, spermicidal vaginal gel and foam containing low molecular weight povidone-iodine
KZ6730B (ru) * 1996-01-26 1998-11-16
EP0823996A1 (en) 1996-08-15 1998-02-18 Yuugen Kaisha Aics Laboratory Sangyo Anti-infective against STD relating, for example, to HIV, Chlamydia, gonococcus, treponema pallidum or herpes simplex and device used to preserve/mix principal ingredient and base of such anti-infective
KZ13765A (ru) * 2002-12-03 2003-12-15

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Density", pages: 24
"Dry residue", pages: 148
"loda spirtovoy rastvor - Instruktsiya, primenenie, tsena, otzyvy.lstochniki dannykh.", ENTSIKOPEDIYA LEKARSTV, 2004, M.D. MASHKOVSKII. LEKARSTVENNYE SDREDSTVA, 2000, Retrieved from the Internet <URL:http://poisklekarstva.ru/medlist.php?id=3848> [retrieved on 20120126] *
"potentiometric", pages: 113
"Pyrogenicity", article "The preparation is apyrogenic. A test dose of 0.1 mg of the preparation dissolved in 1 ml of sterile water per 1 kg of the animal's body weight intravenously", pages: 183
"Sterility", article "The preparation is sterile. The tests conducted by direct plating in accordance with GF XI", pages: 187
"Toxicity", article "The preparation is non-toxic. A test dose is 0.1 mg of the preparation dissolved in 0.5 ml of water for injection, intravenous", pages: 182
BASHKIRTSEVA N.: "Cindii yod- i nedug yudet.", IZD-VO ''KRYLOV'', 2009, Retrieved from the Internet <URL:http://yandex.ru/yandsearch?text=%D0%91%DO%90%DO%A8%DO%9A%DO%98%..> [retrieved on 20120111] *
KAWANA R.: "Inactivation of human viruses by povidon-iodine in comparison with other antiseptics", DERMATOLOGY, vol. 195, 1997, pages 29 - 35
See also references of EP2606885A4

Also Published As

Publication number Publication date
CN103561735A (zh) 2014-02-05
EP2606885A1 (en) 2013-06-26
EP2606885A4 (en) 2013-07-24
EA021496B1 (ru) 2015-06-30
JP2014513721A (ja) 2014-06-05
CN103561735B (zh) 2016-01-20
US20140072598A1 (en) 2014-03-13
KR20140033123A (ko) 2014-03-17
EP2606885B1 (en) 2016-05-11
EA201300096A1 (ru) 2013-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Sorrell et al. A prospective study of adverse reactions associated with vancomycin therapy
EP0139535B1 (en) Compositions for combatting toxaemia
KR20010108469A (ko) 항진균 조성물
US6348190B1 (en) Pharmaceutical compositions with antimicrobial activity
US5510387A (en) Antimicrobial interferon-inducing medicament
KR20070092095A (ko) 소독용 조성물 및 이의 제조 및 이용 방법
WO2012158002A1 (ru) Лекарственный препарат «renessans», обладающий антибактериальным, противоязвенным и иммуномодулирующим действием
Adamson et al. Embryotoxic effect of L-asparaginase
RU2368609C1 (ru) Серебряная соль n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5h-пиримидинсульфон)-n&#39;-изоникотиноилгидразида, проявляющая иммунотропную, противомикробную, противогрибковую (противомикотическую) активность, и лекарственное средство на ее основе
O'Callaghan et al. Vincristine toxicity unrelated to dose.
WO1991013629A1 (de) Verwendung von lactoferrin zur bekämpfung der toxischen wirkung des endotoxins
Davtyan et al. Design of iodine-lithium-α-dextrin liquid crystal with potent antimicrobial and anti-inflammatory properties
RU2614730C1 (ru) Антибактериальное средство и способ лечения кишечного иерсиниоза, или псевдотуберкулеза, или эшерихиоза
Neter et al. The combined antimicrobial activity of urea and sulfathiazole in urine
Pines et al. A comparison of pivampicillin and ampicillin in exacerbations of chronic bronchitis
Schamberg et al. Sodium Oxy-Mercury-Ortho-Nitro Phenolate (Mercurophen): With Special Reference to Its Practcal Value as a Disinfectant
RU2571819C2 (ru) Иммунометаболический состав с антимикробной активностью
UA72286C2 (en) Alkaline salts n-(6-alkyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinsulfone)-n&#39;-izonicotinoylhydrazide which can be used as antimicrobial and immunotropic agents, a method for the preparation thereof, use thereof as immunomodulator and pharmaceutical composition based thereon
RU2414223C1 (ru) Средство, обладающее иммуностимулирующим и гемостимулирующим действием
RU2320325C1 (ru) Способ лечения неспецифических маститов у коров
US11351192B2 (en) De-colonization drug, preparation method therefor, and application thereof
RU2705098C2 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения грибковых поражений слизистых оболочек
Young et al. Sulfacetimide: Toxicity and Efficacy in Gonorrhea and Urinary Tract Infections Preliminary Report
Young Allergy to iprindole (Prondol) with hepatotoxicity.
JP4875813B2 (ja) 抗真菌組成物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11865767

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201300096

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011865767

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14117857

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2014511314

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20137033138

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A