KR20070092095A - 소독용 조성물 및 이의 제조 및 이용 방법 - Google Patents

소독용 조성물 및 이의 제조 및 이용 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20070092095A
KR20070092095A KR1020067011567A KR20067011567A KR20070092095A KR 20070092095 A KR20070092095 A KR 20070092095A KR 1020067011567 A KR1020067011567 A KR 1020067011567A KR 20067011567 A KR20067011567 A KR 20067011567A KR 20070092095 A KR20070092095 A KR 20070092095A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition
amc
cpc
compositions
Prior art date
Application number
KR1020067011567A
Other languages
English (en)
Inventor
빅토르 스타니슬라보비크 폴리아코프
바레리이 바실리에비크 에르밀로프
발디미르 세메노비크 쿠즈민
올레그 이바노비크 루카쇼프
Original Assignee
벡키스 인더스트리스 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 벡키스 인더스트리스 리미티드 filed Critical 벡키스 인더스트리스 리미티드
Publication of KR20070092095A publication Critical patent/KR20070092095A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/241—Lead; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/242—Gold; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/34—Copper; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

본 발명은 소독제로 사용할 수 있으며, 모든 형태의 다양한 국가 경제, 의료 및 실험실 측면에 적용할 수 있는 항미생물 조성물에 관한 것이다. 상기 항미생물 조성물은 수소 이온에 친화적인 모노덴테이트, 바이덴테이트 또는 폴리덴테이트 리간드를 가지는 킬레이트 금속 착물, 이온 발생 계면활성제 및 용매를 포함한다. 본 발명의 조성물은 멸균 특성을 가진다. 상기 항미생물 조성물은 그람 양성 및 음성의 세균, 진균, 바이러스 및 포자에 대해 활성을 나타내며, 다양한 온도 범위에서 적용할 수 있다. 또한, 본 발명은 본 발명의 조성물을 다양한 병원체에 의한 질환의 치료 및 예방에 사용하는 방법을 제공한다.
항미생물, 소독, 킬레이트 금속 착물

Description

소독용 조성물 및 이의 제조 및 이용 방법{DISINFECTING COMPOSITION AND METHODS OF MAKING AND USING SAME}
본 발명은 살미생물(microbiocidal) 및 포자 박멸(sporicidal) 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 단독으로 또는 다른 화합물 인자들과 함께 이용가능한 항바이러스 조성물, 항균 조성물 및 항진균 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물들은 병원체에 의한 감염을 예방하고 치료하는데 유용하다.
널리 알려진 소독제들중 하나는 과산화수소 및 그의 조제물이다. 대표적인 것으로는 과산화수소, 마그네슘 라우릴설페이트, 글리세린, 소듐 올레이트, EDTA의 디소듐 염, 소듐 벤조에이트 및 물을 포함하는 소독제이다(RU2108810 C1 1998). 상기 제제는 주택, 위생 용품, 리넨, 의료용품에 대한 표면 소독제로 제조된 것이다. 상기 제제는 인간 또는 동물에 유해하지 않지만 효능이 우수하지는 않다.
란티오닌(lanthionine) 및 킬레이트제를 함유하며 높은 활성을 나타내는 살세균 조성물이 당업계에 널리 알려져있다. 적정 킬레이트제의 예로는, 에틸렌디아미노테트라아세트산(EDTA), 그의 염 및 시트레이트가 있다(미국 특허 5,260,271 및 5,334,582 참조).
또한, 산성 매질중의 알파-아미노산과의 금속 착물을 포함하는 살세균제 및 소독제가 공지되어 있다(미국 특허 6,242,009).
킬레이트 금속 착물은 미미한 농도로, 산성 매질중에 존재하는 것으로 알려져 있다(Fundamentals of Analytical Chemistra Book 1, Moscow- "Mir"--D. Skoog, D. West, 1979). 예컨대, EDTA와 같은 킬레이트제는 pH6.0 이하에서 금속 이온과 완전히 결합하여 킬레이트 착물을 형성한다. 이보다 약한 킬레이트제로는 천연 아미노산을 그 예로 들 수 있는데, 모든 금속 이온을 킬레이트 착물에 완전하게 결합시키기 위해서는 매질의 pH값이 위의 PH 값보다 높지 않아야 한다. 본 발명자들은 미국 특허 6,242,009('009)에서 아미노산과 금속 이온의 비해리성 킬레이트 착물로의 변환이 pH > 7.0에서만 이루어질 수 있으며, 상기 특허에 기재된 실시예들에 따라 무기산의 첨가로 킬레이트 착물의 파괴가 유도된다는 것을 확인하였다. 또한, 아미노산의 아미노기는 프로톤화되고(protonated), 금속은 이온 형태로 존재하게 된다. '009 특허에 기재된 화합물들의 항미생물 활성은 킬레이트 착물의 활성이 아닌 금속 이온에 의한 것일 수 있으며, 특히, 문헌에서 공지된 바와 같이 언급된 은 이온은 특정 살세균 활성을 나타낸다. 또한, '009 특허에 비소와 셀레늄 화합물이 금속으로서 기재되어 있으며, 이들의 항세균 활성은 인간을 포함한 모든 생물에 대한 강력한 독성에 의한 것일 수 있음을 주지하여야 한다. '009 특허의 착물에 첨가제로서 도입한 강력한 소독제(클로로헥시딘, 과산화수소)가 상기 조제물의 활성을 증가시킨다는 사실에는 의문의 여지가 없다.
또한, 활성 화합물로서 세틸트리메틸암모늄 클로라이드를 포함하는 살세균 조성물이 개시되어 있다(DE 4326866, 1995; 미국 특허 5,206,016; 미국 특허 5,575,991). 활성 화합물로서 세틸트리메틸암모늄 클로라이드, 미네랄 또는 유기산 및 용매를 포함하는 멸균용 조제물(antiseptic preparation)도 관심을 끈다(RU 2118174 C1). 공지된 화합물은 그람 음성의 미생물군에 대하여 살세균 활성을 나타내지만, 장내 세균, 그외 세균 및 바이러스의 감염, 예컨대 탄저병에 대해서는 실질적으로 유효하지 않다.
또한, 박테리오신(bacteriocine), 킬레이트제, 안정화제, 계면활성제, 염 및 알콜을 포함하는 소독용 조제물(RU 2163145)도 당업계에 공지되어 있다. 상기 공지 조제물은 동물의 유선염 예방제로 사용되는 냅킨 취입용으로 사용된다.
본 발명과 관련성 있는 조성물은, 과산화 화합물, 계면활성제, 킬레이트 착물 및 용매를 함유하는 소독용 조성물이다(RU20614497). 상기 조성물은 18-25 ℃의 영상 온도에서만 활성을 가진다. 세균을 불활성화시키는데 소요되는 시간은 5 내지 30분으로 다양하다.
감염성, 질병율 및 사망률을 감소시키는 항병원성 조성물 및 방법이 요구되고 있다. 이러한 조성물 및 방법은 바람직하기로는 미생물 내성을 촉진시키거나 또는 수여체에 독성을 나타내는 부적절한 특성은 없어야 한다.
발명의 개요
본 발명의 목적은 효능이 우수하며 보편적인 소독용 조성물, 멸균용 조성물, 살균 조성물, 살진균 조성물 또는 살바이러스 조성물을 제공하는 것으로, 상기 조성물은 다양한 영상 및 영하의 온도 범위에서 유용하며, 항미생물 및 소독 작용의 범위를 확대시키는데 유용하다. 본 발명의 다른 목적은 항미생물 작용 또는 소독 작용이 작용하는 기간을 증가시키는 것이다. 본 발명의 조성물은 장기간 보관에 적합하며, 안전하며, 높은 살세균, 살바이러스, 살진균 및 포자 박멸 활성을 가지며, 동물과 인체에 무해하다. 본 발명의 항미생물 및 포자 박멸 조성물은 광범위하게 다양한 제품에 사용가능하다. 이러한 조성물들은 국소 제형으로서 개체의 미생물 감염 치료에 유용하다. 본 발명의 조성물은 다양한 표면에 적용할 수 있으며, 적용시 이들 조성물은 멸균화제(sterilizer) 또는 위생제(sanitizer)로서 제공한다. 이와 유사하게, 본 발명은 예컨대 수영장, 스파(spa) 등에서의 소독제, 세탁 비누나 세제 첨가제, 페인트 또는 표면 코팅 첨가제, 미생물군의 표면(예, 폴리머, 플라스틱, 또는 목재) 증식을 예방하기 위한 천연 또는 합성 표면 보존제, 및 딱딱한 표면 또는 카페트 위생제와 같은 제품 군에 사용할 수 있다. 이들 조성물은 일반적으로 여러가지 산업, 의학, 농업, 수의학 및 가정용 제품의 미생물군과 포자를 방제하고/하거나 제거하는데 이용할 수 있다. 또한, 본 발명을 적용하여 주거지역 및 산업지역 뿐만 아니라 기내의 공기 정화를 포함한 대기 환경을 멸균 또는 소독할 수 있다.
발명의 상세한 설명
I. 정의
본원에서, "미생물"은 미소 생물 및 조류, 세균, 진균(이끼류 포함), 원생동물, 바이러스 및 준-바이러스성 물질(subviral agent)의 카테고리에 속하는 분류학적으로 관련된 거시적인 생물을 의미한다. 용어 미생물은 다른 생물(예, 인간을 포함한 동물 및 식물)에 대해 그 자신이 병원체인 생물과, 다른 생물에 병원성인 물질을 생산하지만 생물 그자체는 다른 생물에 직접적인 병원체가 아니거나 무해한 생물을 망라한다.
본원에서, 용어 "병원체" 및 이의 문법상 동의어는 다른 생물에 직접 감염함으로써, 또는 다른 생물에 질병을 초래하는 물질을 생산함으로써(예, 병원성 독소 등을 생산하는 세균) 다른 생물(예, 동물 및 식물)에 질병을 야기하는, 미생물을 포함한 생물을 의미한다.
용어 "숙주" 또는 "개체"는 본 발명의 조성물이 처리되는 생물이다. 이러한 생물은 하나 이상의 병원체에 노출된 생물, 또는 하나 이상의 병원체에 노출된 것으로 의심되는 생물을 포함한다. 또한, 이러한 생물은 부적절한 병원체 노출을 방지하기 위하여 처리되는 생물을 포함한다. 생물에는, 동물(예, 인간, 가정에서 키우는 동물종, 야생 동물) 및 식물이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본원에서, 용어 "불활성화" 및 이의 문법상 동의어는 숙주에서 병리학적 반응을 초래하거나 감염하는 병원체의 역량을 없애거나, 제거하거나 또는 감소시키는 능력을 가지는 것을 의미한다.
본원에서, 용어 "접촉" 및 "노출"은 본 발명의 1종 이상의 조성물의 병원체 또는 병원체에 대해 예방된 샘플과의 접촉을 의미하는 것으로, 본 발명의 조성물은 존재하는 경우의 미생물 또는 병원성 물질을 불활성화시킬 수 있다. 본 발명은 존재하는 경우의 미생물 또는 병원성 물질을 불활성화시킬 수 있다. 본 발명은 개시한 조성물을 병원체 또는 미생물성 물질을 불활성화시키기에 충분한 용량 및/또는 농도로 병원체 또는 미생물성 물질과 접촉시키는 것을 포함한다.
본원에서, 용어 "국소 활성 물질"은 숙주의 적용(접촉) 부위에서 약리학적 반응을 도출하는 본 발명의 조성물을 의미한다.
본원에서, 용어 "표면"은 광의의 의미로 사용된다. 일예로, 상기 용어는 본 발명의 조성물에 의해 접촉되어질 수 있는 생물 또는 무생물체(예, 비히클, 건축물 및 식품 가공 장치 등)의 최대 범위(예, 동물의 경우, 피부, 모발 및 털등, 식물의 경우, 잎, 줄기, 꽃 및 열매 등)이다. 다른 예로, 상기 용어는 또한 수많은 경피 전달 경로(예, 주사, 섭취, 경피 전달, 흡입 등)에 의해 본 발명의 조성물과 접촉되어질 수 있는 동물 및 식물의 내부 막 및 표면(예, 동물의 경우 소화관, 혈관 조직 등, 식물의 경우 도관 조직 등)을 의미한다.
본원에서, "병원성 미생물 또는 미생물"은 숙주에서는 정상적으로 존재하지 않거나 또는 숙주에서 발병 수준으로 과다 존재하는 병원성 세균, 진균, 바이러스 등을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서, "살미생물 조성물(microbiocidal composition)"은 세균, 효모, 진균 또는 바이러스의 활성화 및/또는 증식을 저해하는 본 발명의 조성물이다.
본원에서, "포자 박멸 조성물(sporicidal composition)" 은 세균, 효모 또는 진균의 포자 활성화 및/또는 증식을 저해하는 본 발명의 조성물이다.
본원에서, "투여량" 또는 "단위 투여 형태(dosage unit form)"은 처리되는 개체에게 단일 투여로서 적합한, 물리적으로 분리된 단위로, 각각의 단위는 필수 약학적 담체와 조합하여 원하는 치료 효과를 형성하도록 계측된, 활성 화합물의 미리 결정된 양을 포함한다. 본 발명의 단위 투여 형태에 대한 사항은 지정되며, 활성 성분의 독특한 특성과 이루고자하는 특정 치료 효과, 및 활성 화합물을 개개인의 치료제로 조제하는 분야에서 내재된 제한에 따라 직접적으로 결정된다.
본원에서, "개체"는 바람직하기로는 인간과 같은 포유류이고, 또한 동물, 예컨대 가축(예, 개, 소 등), 농장 동물(예, 소, 양, 돼지, 말 등) 및 실험 동물(예, 랫, 마우스, 기니피그 등)일 수 있다. 또한 개체는 식물일 수 있다.
본원에서, 살미생물 또는 포자 박멸 조성물의 "유효량"은 적합한 치료학적 및/또는 예방적 효과를 달성하기에 충분한 양으로, 예컨대, 치료중인 질병 또는 질환, 예컨대 세균, 바이러스, 효모 또는 그외 진균 감염과 관련 질환들의 관련 증상을 예방하거나 또는 감소시키는 결과를 야기하는 양이다. 개체에 투여된 화합물의 양은 질병의 유형 및 심각도에 따라, 개별 특징, 예컨대 전반적인 건강 상태, 나이, 성, 체중 및 약물에 대한 허용성에 의존적일 것이다. 또한, 질병의 정도, 중증도 및 유형에 의존적일 것이다. 당업자라면 이들 및 그외 요소들을 참작하여 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 통상적으로, 본 발명의 치료 또는 예방 효과를 달성하기에 충분한, 살미생물 또는 포자 박멸 조성물의 유효량은, 1일 체중 1 kg 당 약 0.000001 mg 내지 약 10,000 mg이다. 바람직하기로는 투여량은 1일 체중 1 kg 당 약 0.0001 mg 내지 약 100 mg이다.
대안적으로는, 본 발명의 치료 또는 예방 효과를 달성하기에 충분한, 살미생물 또는 포자 박멸 조성물의 유효량은, 1일 표면 1 cm2 당 약 0.000001 mg 내지 약 10,000 mg이다. 바람직하기로는 투여량은 1일 표면 1 cm2 당 약 0.0001 mg 내지 약 100 mg이다.
본원에서, 용어 "불활성화" 및 이의 문법상 동의어는 숙주에서 병리학적 반응을 초래하거나 숙주에 감염되는 병원체의 역량을 없애거나, 제거하거나 또는 감소시키는 능력을 가지는 것을 의미한다.
본 발명의 살미생물 또는 포자 박멸 조성물은 1종 이상의 부가적인 치료 화합물과 조합하여 투여할 수 있다.
II. 일반적인 사항
본 발명에 인용된 모든 문헌들은 원용에 의해 본 발명에 포함된다. 당업자라면 본 발명의 기술적인 사상과 범위로부터 이탈되지 않고 전술에 따라 본 발명에 대한 수정 및 치환을 수행할 수 있을 것으로 이해될 것이다. 따라서, 본 발명은 예를 들어 설명하지만 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 매우 다양한 제품에 이용가능한 항바이러스 조성물, 항세균 조성물 및 항진균 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 광범위한 바이러스, 세균, 진균 및 그외 병원성 종들에 대해 생물학적으로 활성적이다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 바이러스, 세균 및 진균을 죽인다. 본 발명의 생물학적으로 활성인 조성물은 수소 이온, 이온 발생 계면활성제 및 용매에 친화성을 가지는 모노덴테이트(monodentate), 바이덴테이트(bidentate) 또는 폴리덴테이트(polydentate) 리간드와의 킬레이트 금속 착물 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 다양한 병원체와 관련된 감염력, 질병률 및 사망률을 감소시키는 조성물 및 방법과, 병원체 및 미생물이 존재하거나 또는 감염된 부위, 샘플, 용액 및 식품을 정화하는 방법 및 조성물에 관한 것이다. 구체적으로는, 본 발명은 광범위의 잠재적인 병원체들로부터의 보호를 제공하기 위하여, 탁월한 항바이러스, 항세균성 및 항진균성 특성을 가지는 신규한 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명의 조성물은, 전술한 특허 106,513과 미국 특허 5,417,968에서와 같이 친수성 화합물 및 소수성 폴리머를 포함한 다른 화합물과 조합 사용하여, 이 제품을 항바이러스, 항세균 및 항진균 보호를 제공하는 예방학적 피부 장벽으로서 제공할 수 있다.
일부 예들에서, 본 발명은 병원체 또는 병원체의 위협에 노출된 인간을 포함한 동물을 치료하기에 적합한 조성물 및 방법을 제공한다. 일부 예들에서, 동물이 병원성 생물에 노출되기 이전에 유효량의 상기 조성물과 접촉시킨다. 다른 예로, 동물이 병원성 생물에 노출된 이후에 유효량의 상기 조성물과 접촉시킨다. 따라서, 본 발명은 미생물 감염의 예방 및 치료 모두를 포함한다. 멸균 제품으로 사용하는 경우, 본 발명의 방법 및 조성물은 바람직하기로는 정상적인 생물군에 최소한의 피해를 입히면서도, 병원성 미생물에 의한 넓은 감염 범위를 치료하는데 사용할 수 있다.
살미생물 또는 포자 박멸 조성물의 버퍼링(Buffering)은 인간의 피부의 모든 pH 범위에 적합한 살세균 효과를 제공한다. 조제물의 pH 값은 약 알칼리, 즉 약 7.6 + 0.5이다. 상기 조성물은 인간과 동물 피부의 상처난 부위의 예방 처치 및 소독 뿐만 아니라 여러가지 물질의 표면에 대한 예방 처치 및 소독의 용도를 갖는다. 이의 함량 및 적용 원칙에 의거, 조제물은 인간과 동물에게 안전하며, 무해하고, 피부에 자극적이지 않으며, 모든 구조 물질, 및 천연 및 합성 섬유로 제조된 직물에 대해 화학적으로 중성이며, 금속 부식을 초래하지 않는다. 급성 독성에 의거, 상기 조제물은 IY 클래스의 저독성 화합물이다.
본 발명의 조성물을 피부, 모발, 손발톱 또는 점막에 적용하는 경우, 살세균 또는 포자 박멸 효과는 2시간 이상 지속된다. 살미생물 또는 포자 박멸 조성물의 피부 적용시, 온도 범위는 약 -20 ℃ 내지 약 +40 - 약 +50 ℃이다.
유효량의 구성 성분들의 혼합물은 상승적인 효과를 나타내며, 소독 특성은 활성 성분들의 조합에 의해 증가된다.
다른 예로, 본 발명은 병원체에 노출되었거나 또는 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 유기 및 무기 샘플을 포함한 영역, 용액 및 표면 소독에 적합한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명의 또다른 예로, 상기 조성물은 첨가제로서 사용하여, 생물 및 환경 샘플에서 해로운 또는 부적합한 미생물의 증식을 방지한다.
본 발명의 조성물은, 물질, 직물 또는 보호 덮개의 표면에 적용하는 경우, 살세균 또는 포자 박멸 효과가 적어도 24 시간 이상 지속된다. 상기 살세균 또는 포자 박멸 조성물의 표면 적용시, 온도 범위는 약 -50 ℃ 내지 약 +50 ℃이다.
숙주에 병원체 감염을 발생시키는 미생물(Microbe) 또는 미생물(microorganism)은 잘 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 방법 및 조성물은, 표재 또는 외과적 상처, 화상, 또는 그외 상당한 표피 손상(예, 독성 표피 괴사용해), 요로 감염(예, 방광염 및 요도염), 질염(예, 음문질염 및 자궁경부염), 치은염, 외이도염, 여드름, 피부의 진균 감염, 상기도 감염, 위장관 감염, 아급성 세균성 심장내막염 및 본 발명의 조성물이 효과적으로 전달될 수 있는 부위에서의 그외 세균 또는 진균의 감염을 비제한적으로 포함하는 감염의 부위에, 본 발명의 조성물을 전달할 수 있는 모든 조건으로 병원성 미생물에 의한 감염을 치료 또는 예방하는데 사용할 수 있다. 본 발명의 실시시 선택적으로 사멸시킬 수 있는 병원성 미생물로는, 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyrogenes), 스트렙토코커스 아갈락티아(Streptococcus agalactiae), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 스타필로코커스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 슈도모나스 에어루지노사(Pseudomanas aeurginosa), 대장균(Escherichia coli), 바실러스 섭틸리스(Bacillis substilis), 그외 대장균군 세균, 칸디다 알비칸스(Candida albican) 및 트리코피톤 루브룸(Trichophyton rubrum), 및 그외 감염성 세균과 진균이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
멸균용 조성물은 인간과 동물 개체를 포함한 온혈 동물에 약학적으로 허용가능한 임의의 유효한 형태로, 예컨대 국소, 볼 또는 비강 스프레이와 같은 국소 투여 형태나 또는 미생물이 감염된 부위에 본 발명 조성물을 효과적으로 전달가능한 다른 수단으로 투여될 수 있다. 투여 경로는 상기 멸균용 조성물과 감염성 미생물의 직접 접촉이 가능하도록 설계하는 것이 바람직할 것이다.
또한, 본 발명은 전술한 일부 조성물들이 식품 세균, 진균 및 독소를 가진 식물 오염을 예방 및 제거하기 위한 식품 가공 및 제조 산업에 사용할 수 있는 것으로 고려한다. 따라서, 이러한 조성물들을 사용하여 미생물의 증식을 감소 또는 저해할 수 있으며, 또는 식품의 미생물 오염으로 인한 유해 효과를 무효화할 수 있다. 이러한 적용에서, 본 발명은 첨가제, 보존제 또는 조미료와 같은 식품업계에서 허용가능한 형태에 적용된다.
이러한 적용에서, 허용가능한 담체는 액체, 크림, 거품 또는 젤의 형태를 취할 수 있으며, 부가적으로 용매, 유화제, 젤제, 보습제, 안정화제, 습윤제, 보존제, 격절 형성제(sequestering agent), 색소, 향 및 그외 식품 가공업계에서 일반적으로 사용되는 성분을 포함할 수도 있다.
특정 예로, 접촉은 병원성 물질의 사멸 또는 이의 증식의 저해에 충분한 시간동안 이루어진다. 다른 예들에서, 본 발명은 환경 표면(environmental surface), 영역 또는 대기에 함유된 유해 또는 부적절한 병원체의 정화 방법을 제공한다. 이러한 일 예에서, 병원성 물질은 환경 표면과 관련되어 있으며, 상기 방법은 환경 표면에 상기 표면 정화에 충분한 함량으로 상기 조성물을 접촉시키는 단계를 포함한다. 적합한 경우에, 정화는 병원체의 전체 제거를 필요로하지 않는다. 일부 예들에서, 상기 조성물 및 방법은, 처리되어지는 표면이 본 발명의 조성물로 충분하게 처리되도록 하기 위하여, 색소, 페인트 및 그외 마킹 및 식별 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물을 국소 약제로서 투여하는 경우, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 보조제(adjutant), 부형제, 안정화제, 희석제 등을 더 포함하는 것으로 이해된다. 또한, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 생활성의 부가적인 분자를 더 포함하는 것으로 이해된다. 약학적 활성에 있어서, 유효량은 원하는 최종 결과에 도달하는데 유효한 투여량이다. 이러한 투여량은 개체, 즉 나이, 체격 등에 따라 결정되며, 당업자에 의해 용이하게 확정될 수 있다.
다양한 표면, 특히 미생물이 비교적 장기간 활성인 형태로 머무를 수 있는 경질 표면에서의, 병원성 미생물 제거는, 집과 병원 의료 임상센터, 호텔 및 레스토랑과 같은 공공시설물에서 주방과 욕실을 청결하고 멸균된 상태로 유지하도록 부여된 오랜 목표이다. 또다른 목표는 욕실 표면의 진균(mold)와 흰진균(mildew)의 증식으로 초래된 알러겐(allergen) 형성을 방지하는 것이다.
또한, 본 발명은 유리(예, 거울 및 샤워문), 유약을 칠한 자기류(glazed porcelain), 금속(예, 크롬, 스테인레스 스틸 및 알루미늄), 세라믹 타일, 에나멜, 섬유 유리, Formica®, Corian® 및 플라스틱과 같은 무공성, 경질 표면의, 청소, 위생, 소독 및 진균 및 흰진균의 저해 조성물에 관한 것이다.
일반적으로, 본 발명은 군대 및 테러리스트 공격시에 사상자 치료 및 환경 정화 용도의 조성물 및 방법에 관한 것이다. 식물성 세균, 외피 바이러스(enveloped viruses) 및 세균 포자를 포함한 다양한 범위의 병원체들의 불활성화와 실험동물에서 확인된 저독성으로 인해, 본 발명은 특정 병원체를 확인하기 이전에 사용하는 일반적인 정화제(decontamination)로서 사용하기에 적합한다. 본 발명의 바람직한 조성물은 대량으로 신속하게 제조할 수 있으며, 넓은 온도 범위에서 여러 달동안 안정하다. 이러한 특성은 정화의 광범위 사용에 유용한 유연성을 제공한다.
예컨대, 본 발명의 제형은 생물전에 사용되는 다수의 세균성 포자와 물질의 파괴에 효과적이다. 이러한 점에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 생물전 물질에 의해 오염된 사람들과 물질들을 정화하는데 유용하다. 본 발명에 따른 조성물의 용액은 오염된 물질이나 사람들에게 지상 또는 공중 살포 시스템으로 직접적으로 살포할 수 있다. 이러한 사용에서, 본 발명은 본 발명의 유효량을 정화가 이루어지도록 오염된 물질이나 사람과 접촉시키는 단계를 포함한다. 대안적으로, 개인용 정화 키트를 생물학적 물질로 오염된 것으로 여겨진 군사 또는 시민에게 적용할 수 있다.
식물성 세균, 외피 바이러스(enveloped viruses) 및 세균 포자를 포함한 다양한 범위의 병원체들의 불활성화와 실험동물에서의 저독성으로 인해, 본 발명의 조성물은 특정 병원체의 확인 이전에 사용하는 일반적인 정화제로서의 용도에 매우 적합하다.
따라서, 본 발명의 일 예들은 구체적으로 개체에게 부적합한 병원체를 감염시킬 수 있는 흙, 기계, 비히클 및 그외 장치 및 수로를 정화하기 위한 소독제 및 세정제로서의 용도에 관한 것이다. 이러한 정화 공정은 액체 스프레이 형태의 제형의 간단한 적용을 포함할 수 있으며, 또는 보다 정밀한 방법이 요할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 기존의 항생제를 대신하여 여러가지 식물성 바이러스에 대항하여 농작물을 치료하는데 사용하거나, 또는 기존의 항생제와 조합하여 사용할 수 있다. 상기 조성물은 예컨대, 또한 농장 동물, 동물 축사, 주변 표면 및 동물 시체를 정화하하기 위해 사용하여, 예컨대 발굽병 및 입병의 비외피성 바이러스를 제거할 수 있다.
땅 및 장치의 정화에 있어서의 이들의 용도 뿐만 아니라, 또한 상기 제형은 일반적인 소독제로 사용하기 위한 가정용 세정제로서의 용도를 갖는다. 더욱이, 본 발명의 일부 예들은 세균 또는 진균(예, 무독성 조성물)으로 인한 식품 오염을 방지하는데 이용할 수 있다. 이는, 식품 제조 공정중에 또는 첨가제, 소독제 또는 보존제로서 식품 첨가에 의해 행해질 수 있다.
본 발명의 조성물은 액체 또는 에어로졸 형태로 경질 표면에 사용할 수 있다. 따라서, 전술한 성분들은 하나 이상의 적정 수계 또는 비수계 담체 액체와 혼합할 수 있다. 담체의 선택이 중요한 것은 아니다. 그러나, 담체는 안전하여야 하며 본 발명의 조성물과 화학적으로 혼화가능한 것이어야 한다. 일부 예에서, 담체 액체는 연질 표면의 청소 조성물에 일반적으로 사용되는 용매를 포함한다. 이러한 용매는 본 발명의 조성물과 혼화가능하여야 하며, 본 발명의 조성물의 pH에서 화학적으로 안정적이여야 한다. 경질 표면 세척제용 용매는, 미국 특허 5,108,660에 개시되어 있으며, 이는 원용에 의해 본 발명에 포함된다.
또한, 본 발명은 즉석 항미생물 조성물로 샘플을 처리하는 샘플 정화 방법에 관한 것으로, 표면의 세균, 바이러스, 진균 또는 포자를 사멸시키거나 또는 저해한다. 상기 표면은 고형 표면, 예컨대 집, 산업 시설 또는 의료 시설의 표면, 또는 의료 장치의 표면일 수 있다. 또한, 표면은 생물의 표면일 수 있으며, 생물의 내부 또는 외부 표면일 수 있다. 또한 표면은 식품 제품의 표면일 수 있다.
III. 발명의 조성물
본 발명은 이온 발생 계면활성제, 금속 킬레이트 착물 및 용매를 포함하는 살미생물 또는 포자 박멸 조성물을 포함한다. 본 발명에 있어서, 금속 킬레이트 착물은 용매에 대해 약 1 내지 약 7-9의 비율로 계면활성제와 함께 수소 이온에 대해 친화성을 나타내는, 모노덴테이트, 바이덴테이트 또는 폴리덴테이트 리간드를 함유하고 있는 금속 화합물을 포함한다. 금속 킬레이트 착물 및 이온 발생 계면활성제(ionogenic surfactant)는 본 발명의 살미생물 또는 포자 박멸 조성물의 활성 성분이다. 상기 활성 성분은 선별 미생물에 대해 소독성을 가진다.
본 발명의 리간드를 함유하는 킬레이트 금속 착물 화합물은 구리, 아연, 수은, 크롬, 망간, 니켈, 카드뮴, 비소, 코발트, 알루미늄, 납, 셀레늄, 백금, 금, 티타늄, 주석 또는 이들의 혼합과 같은 금속을 가지는 킬레이트 착물 화합물이다. 일 예에서, 상기 금속은 금속 산화물, 예컨대 아연 산화물 또는 금속염이다.
바이- 및 폴리덴테이트 리간드의 예로는, 이미노디아세트산, 니트릴트리아세트산, 천연 아미노산, 아미노카르복실기를 포함하지 않는 아미노산 잔기 단편 및 카르복실기에 대한 α-위치에서 탄소-치환을 포함하는 이미노디아세트산의 유도체, 아미노카르복실기를 포함하지 않는 아미노산 잔기 단편 및 카르복실기에 대한 α-위치에서 탄소-치환을 포함하는 니트릴아세트산의 유도체, 알킬렌디아미노폴리아세트산, 아미노카르복실기를 포함하지 않는 아미노산 잔기 단편 및 카르복실기에 대한 α-위치에서 탄소-치환을 포함하는 폴리알킬렌폴리아미노폴리아세트산의 유도체, ω-포스폰카르복실산의 유도체, 에틸렌디포스폰데트라프로피온산의 유도체, 에틸렌테트라산(티오아세트산)의 유도체, 디에틸렌트리티오디아세트산의 유도체, 카르복실기가 포스폰기로 치환된 모노아민 착물의, 음이온들 및 그 혼합물이 있다.
모노덴테이트, 바이덴테이트 또는 폴리덴테이트 리간드를 포함하는 킬레이트 금속 착물 화합물은, 이소루신, 페닐알라닌, 루신, 라이신, 메티오닌, 트레오닌, 트립토판, 발린, 알라닌, 글리신, 아르기닌, 히스티딘 또는 이들의 혼합과 같은 하나 이상의 아미노산을 가지는 킬레이트 착물 화합물일 수 있다.
본 발명의 일예는 이온 발생 계면활성제, 금속 킬레이트 착물 및 용매를 포함하는, 살미생물 또는 포자 박멸 조성물을 포함하며, 여기서 상기 킬레이트 착물은 수소 이온에 대한 친화성을 나타내는 모노덴테이트, 바이덴테이트 또는 폴리덴테이트 리간드를 함유하는 킬레이트 금속 착물 화합물을 포함하며, 상기 용매는 물과 지방족 알콜(탄소수 1-8)의 혼합물을 포함하며, 이하의 중량%를 가진다:
수소 이온에 대해 친화성을 나타내는 모노덴테이트, 바이덴테이트 또는 폴리덴테이트 리간드를 함유하는 킬레이트 금속 착물 화합물 약 1-30
이온 발생 계면활성제 약 0.1-15
지방족 알콜(탄소수 1-8) 약 0.5-95
멸균수 잔량
킬레이트 금속 착물 화합물의 예로는, 글리시네이트구리 클로라이드 착물(glycinatecopper chloride complex) 및 에틸렌디아미노테트라아세테이트 아연 착물을 포함한다.
할로겐을 포함하는 이온발생 화합물은, 예컨대 클로라이드, 플루오라이드, 브로마이드 및 요오드 이온을 포함하는 화합물들로부터 선택할 수 있다. 바람직한 예로, 적합한 양이온성 할로겐을 포함하는 화합물로는, 세틸피리디늄 할라이드, 세틸트리메틸암모늄 할라이드, 세틸디메틸에틸암모늄 할라이드, 세틸디메틸벤질암모늄 할라이드, 세틸트리부틸포스포늄 할라이드, 도데실트리메틸암모늄 할라이드 또는 테트라데실트리메틸암모늄 할라이드가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 일부 특정 예로서, 적합한 양이온성 할로겐을 포함하는 이온발생 화합물로는, 세틸피리디늄 클로라이드(CPC), 세틸트리메틸암모늄 클로라이드, 세틸벤질디메틸암모늄 클로라이드, 세틸피리디늄 브로마이드(CPB), 세틸트리메틸암모늄 브로마이드(CTAB), 세틸디메틸에틸암모늄 브로마이드, 세틸트리부틸포스포늄 브로마이드, 도데실트리메틸암모늄 브로마이드 및 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 조성물은 특정 양이온을 포함하는 화합물을 가지는 제형으로 한정되진 않지만, 적합한 양이온성 할로겐을 포함하는 이온발생 화합물은 CPC가 더욱 바람직하다.
예시적인 이온 발생 계면활성제는, 세틸피리디늄 할로게나이드(cetylpyridinium halogenide) 및 세틸트리메틸암모늄 할로게나이드(cetyltrimethylammonium halogenide)이다.
금속 착물 화합물은 유용한 소독 및 항세균성 조제물이다. 이들은 넓은 범위의 항세균 작용을 나타내며, 비가역적으로 병원성 미생물을 죽이는 살세균제이다. 금속 착물 화합물의 작용 기작은 미생물의 단백질 셀(shell)과 효소 시스템의 아미노산기의 차단을 근간으로 한다. 제1 단계에서, 킬레이트 착물과의 조합(associate)이 형성되고, 이후 모노덴테이트, 바이덴테이트 또는 폴리덴테이트 리간드가 단백질의 아미노기에 치환되어 미생물에서의 대사 과정이 완전히 차단되고, 결국 죽게 된다.
제안된 화합물들은 IY 독성 클래스에 속한다. 본 발명의 살미생물 또는 포자 박멸 조성물의 투여시 피부 또는 점막에 현저한 독성이나 또는 자극적인 효과는 초래하지 않는다.
킬레이트 금속 착물 화합물을 기본으로한 제안된 조성물은, 아미노산 그룹들을 포함하는 화합물들은 교체 반응에 의해 생물로부터 회수되기 때문에, 동물 또는 인간에 영향을 미치지 않는다. 살세균성 킬레이트 착물은 생물의 가장 중요한 생명 작용에는 작용하지 않는다.
제안된 살세균제는 킬레이트 리간드와의 금속 착물에 관한 것으로, 이는 상성 pH 범위가 아닌 염기성 범위에서 수득된다. 따라서, 제안된 조성물은 생태적으로 안전하고 저독성이며 여러가지 세균의 살균 작용 기작에 준한 위생성을 가지므로, 유사체들에 비해 적용 분야가 보다 넓다. 또한, 제안된 조성물은 환경적인 영향에 대해 증가된 화학적 안정성을 나타낸다(즉, 제안된 착물의 안정성 상수는 가장 유사한 유사체들의 안정성 상수보다 비해 7배 높다.)
유용한 모노덴테이트, 바이덴테이트 또는 폴리덴테이트 리간드는, 수소 이온에 대해 친화성을 나타내는 리간드를 포함하며, 미생물에서 단백질의 아미노기에 의해 치환되는 이의 능력을 결정한다.
제안된 살세균성 분자는, 금속 이온, 바람직하기로는 예컨대 구리(II) 및 아연 뿐만 아니라 수소 이온에 대해 친화성을 나타내는 모노덴테이트, 바이덴테이트 또는 폴리덴테이트 리간드, 예컨대 암모니아, 모노-, 디- 및 트리에탄올아민 등이 있다.
수득되는 살세균 조성물의 pH는 약 > 7.0이다.
살세균제의 합성시, 금속 염을 사용한다. 합성은 수용액에서 성분들을 실온에서 교반함으로써 수행한다. 사용하는 모노덴테이트 리간드는 수소 이온에 대해 친화성을 나타내는 수용성 물질이다.
본 발명의 살세균성 조성물의 특징적인 점은, 구성 성분들의 상호작용(혼합)을 pH > 약 7.0의 중성 및 염기성 매질에서 미네랄 산의 부재하에 이루어진다는 것이다. 소독 활성의 파라미터에 대하여, 본 발명의 살미생물 및 포자 박멸 조성물만으로도 충분하며, 임의의 부가적인 소독 조제물, 예컨대, 클로로헥시딘, 과산화수소 등의 사용이 필요하지 않는 것으로, 확인되었다.
글리시네이트구리 클로라이드 착물 및 에틸렌디아미노테트라아세테이트 아연 착물의 합성 방법은 아래 문헌들에 공지되어 있다: Ley, Berichte, V. 42, S. 371; Hofmeister, "Beittage zur Kenntiniss der Amidosaurcn Annalen der Chemie, 1877 V. 189, 36; "Synthetic Production and Utilization of Amino Acids", Ed. T. Kaneko, Y. Izumi, I. Chibata, Wiley, N. Y., 1974; 및 Dyatlova N. M. et al., Complexones and Metal Complexonates, M.: -<<Khimiya>> 1998).
글리시네이트구리 클로라이드 착물, 에틸렌디아미노테트라아세테이트 아연 착물 및 그의 조성물의, 항미생물 활성을 모스크바의 과학 연구 소독학회(Scientific Research Disinfectology Institute)에서 조사하였다.
조제물의 최적의 기술적 특징을 제공하고 원하는 안정성을 유지하도록, 제안된 조성물의 구성성분 비율을 선택한다.
조성물의 농도 범위는 아래와 같다:
킬레이트 금속 착물 약 1% - 30%
이온 발생 계면활성제(예, 4급 암모늄 할라이드 -, C12-C16-알킬트리메틸암모늄, 디(C8-C10-알킬)디메틸암모늄, 특히 세틸피리디늄 할라이드 및 틸트리메틸암모늄 할라이드) 약 0.1% - 15%
지방족 알콜(탄소수 1-8) 약 0.5% - 95%
물 또는 그외 성분들 약 3% - 98%
조성물의 구성 성분들의 제안된 농도 범위는 전술한 살세균, 살진균 및 포자 박멸 활성을 이루기 위한 목적에 의해 결정된다. 이는 이온 발생 계면활성제로서, 4급 암모늄 할라이드, 특히 탄소수 12 내지 16의 알킬트리메틸암모늄, 디(C8-C10-알킬)디메틸암모늄, C12-C16-알킬피리디듐, 특히 세틸피리디늄 할라이드 및 세틸트리메틸암모늄 할라이드를 사용하므로써 기술적인 결과를 얻을 수 있다.
VI. 살미생물/포자 박멸 조성물의 제형 및 전달
A. 약학적 조성물
본 발명의 살미생물 또는 포자 박멸 조성물은 투여에 적합한 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 약학적 조성물로 병합될 수 있다. 본원에서, "약학적으로 허용가능한 담체"는 약학적 투여에 사용가능한, 임의의 모든 용매, 분산 매질 코팅제, 항세균성 화합물, 항진균성 화합물, 등장 화합물 및 흡수 지연 화합물 등을 포함하는 것으로 의도된다. 적합한 담체는 당업계의 표준적인 참조 자료인 최신판 Remington's Pharmaceutical Sciences에 개시되어 있으며, 상기 문헌은 원용에 의해 본 발명에 포함된다. 담체 또는 희석제의 바람직한 예로는, 물, 식염수, 링거 용액(saline Ringer's solution) 및 덱스트로스 용액이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 리포좀 및 고정유(fixed oil)와 같은 비수계 비히클 또한 사용할 수 있다. 약학적으로 활성인 물질에 대한 이러한 매질 및 화합물의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 기존 매질 또는 화합물이 활성 화합물과 비혼화적인 경우를 제외하고는, 본 발명의 조성물에 이들의 사용을 고려할 수 있다. 보충적인 활성 화합물 또한 본 발명의 조성물에 병합될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경피(즉, 국소), 투여 경로, 경점막(예, 질 점막) 및 직장 투여로 사용가능하도록 제형화된다. 경피, 경점막 또는 직장 투여에 사용되는 용액 또는 현탁액은 다음의 성분을 포함할 수 있다: 주사용 물, 식염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 그외 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 항세균성 화합물; 아스코르브산 또는 소듐 바이설피트와 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)와 같은 킬레이트 화합물; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제 및 소듐 클로라이드 또는 덱스트로스와 같은 긴장성(tonicity) 조절용 화합물. pH는 염산 또는 소듐 하이드록사이드와 같은 산 또는 염기로 적정할 수 있다. 모든 경우들에서 조성물은 멸균되어야 하며, 용이한 국소 적용이 요구되는 부위까지 유동적이어야 한다. 적절한 유동성은, 예컨대 렉시틴과 같은 코팅제의 사용에 의해, 분산제의 경우에는 필수 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지시킬 수 있다. 살미생물 또는 포자 박멸 조성물은 제조 및 저장 조건에서 안정적이다. 담체는 예컨대, 물, 에탄올, 폴리올(예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 폴리에틸렌 글리콜 등)를 포함하는 용매 또는 분산 매질, 및 이들의 적절한 혼합일 수 있다.
본 발명의 조성물을 국소제로서 투여하는 경우, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 보조제, 부형제, 안정화제, 희석제 등을 더 포함한다. 또다른 예로, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 생활성의 부가적인 분자를 더 포함하는 조성물에 관한 것이다 약학적 활성에서, 유효량은 원하는 최종 결과를 수득하기에 유용한 투여량이다. 이러한 투여량은 개체, 즉 나이, 체격 등에 의존적이며, 당업자에 의해 용이하게 판단될 것이다.
국소 적용의 경우, 약학적으로 허용가능한 담체는 액체, 크림, 로션 또는 젤 형태를 취할 수 있으며, 유기 용매, 유화제, 젤제, 보습제, 안정화제, 계면활성제, 침윤제(wetting agent), 보존제, 시간 지연제와, 소량의 습윤제(humectant), 금속이온 봉쇄제(sequestering agent), 색소, 향 및 그외 국소 투여용 약학적 조성물에 일반적으로 사용되는 성분들을 부가적으로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 봉합사, 밴드 및 거즈와 같은 흡수성 물질에 스며들게 할수 있으며, 또는 스테플, 지퍼 및 카테터와 같은 고형 물질의 표면에 코팅하여 미생물 감염 부위에 상기 조성물을 전달시킬 수 있다. 그외 이러한 유형의 전달 시스템은 당업자라면 쉽게 알 수 있을 것이다.
국소 적용의 경우, 약학적으로 허용가능한 담체는 액체, 크림, 거품(foam), 로션 또는 젤 형태를 취할 수 있으며, 유기 용매, 유화제, 젤제, 보습제, 안정화제, 계면활성제, 침윤제, 보존제, 시간 지연제와, 소량의 습윤제, 금속이온 봉쇄제(sequestering agent), 색소, 향 및 그외 국소 투여용 약학적 조성물에 일반적으로 사용되는 성분들을 부가적으로 포함할 수 있다.
많은 경우들에서, 등장성 화합물, 예컨대 만니톨, 소르비톨 및 소듐 클로라이드와 같은 당, 폴리알콜을 조성물내에 포함하는 것이 바람직할 것이다. 상기 조성물에 흡수를 지연시키는 화합물, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 함유시켜, 상기 조성물의 흡수를 지연시킬 수 있다.
경점막 또는 경피 투여의 경우, 투과되는 장벽에 적절한 침투제(penetrant)를 상기 제형에 사용한다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 알려져 있으며, 경점막 투여의 경우, 예컨대 세정제, 담즙산염(bile salt) 및 푸시딘산 유도체가 있다. 경점막 투여는 코 스프레이 또는 좌약을 이용하여 수행할 수 있다. 경피 투여의 경우, 활성 화합물은 당업계에 공지된 바에 따라 연고(ointment), 연고(salve) 또는 크림으로 제형화된다. 살미생물 또는 포자 박멸 조성물은 하기 성분 또는 유사한 성질을 가지는 화합물들을 포함할 수 있다: 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스(Sterotes)와 같은 윤활제(lubricant) 및/또는 콜로이달 실리콘 이산화물과 같은 유동화제(glidant). 또한, 본 발명의 조성물은 미국 특허 5,417,968에 구체적으로 기재된 바와 같이, 제품을 항바이러스, 항세균 및 항진균 보호를 제공하는 피부 보호막으로서 제공하기 위해, 친수성 화합물과 소수성 폴리머를 포함한 다른 화학적 인자들과 조합 형태로 사용할 수 있다. 나아가, 살미생물 또는 포자 박멸 조성물은 다양한 항세균성 화합물 및 항진균성 화합물, 예컨대, 파라진, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살(thimerosal) 등과 조합할 수 있다.
또한, 화합물은 좌약 형태(코코아 버터 및 그외 글리세라이드와 같은 일반적인 좌약 베이스와 함께) 또는 직장 전달용 체류 관장제(retention enemas)의 약학적 조성물로서 제조할 수 있다. 일예로, 활성 화합물은 화합물의 체내에서의 신속한 제거를 방지할 담체와 함께, 예컨대 이식 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 방출 조절성 제형으로 준비된다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산과 같은 생분해성, 생체적합한 폴리머를 사용할 수 있다. 상기한 제형의 제조 방법은 당업자에게 명확할 것이다. 리포좀 현탁제(바이러스 항원에 대한 단일클론 항체를 가진, 감염된 세포로 표적화된 리포좀을 포함함) 또한 약학적으로 허용가능한 담체로서 사용할 수 있다. 이는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 미국 특허 4,522,811호에 따라 제조할 수 있다.
질 세척(vaginal irrigation)용 세척제(Douche preparations) 또는 용액을, 활성 성분과 약리학적으로 허용가능한 액체 담체를 조합하여 제조할 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 세척제는 질의 해부학적 구조에 적응시킨 전달 장치를 통해 투여할 수 있으며, 상기 장치내에 팩포장될 수 있다. 세척제는 또한 항산화제 및 보존제를 비제한적으로 포함하는 다양한 추가적인 성분을 포함할 수 있다.
활성 성분과 약학적으로 허용가능한 담체를 조합하여 비듬 치료에 사용되는 조제물을 제조할 수 있다. 활성 성분은 단독으로, 또는 그외 비듬 치료에 성공적으로 사용된 일반적인 국소 조제물, 예컨대, 메토코나졸, 아연 피리티온, 셀레늄, 설피드, 황 및 콜타르와 조합하여 사용될 수 있다. 비듬 치료에 사용되는 제조물은 일반적으로 샴푸, 공지된 제형이다. 아연 피리티온은 빠르게 분열하는 상피 세포의 턴오버를 감소시킨다. 콜타르는 방부성, 항-소양성(가려움 방지) 및 박리 특성을 가진다.
B. 일반적인 제형
본원에서, "약학적으로 허용가능한 담체"는 투여시 사용가능한 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항세균성 화합물, 항진균성 화합물, 등장성 화합물 및 흡수 지연 화합물 등을 포함하는 것으로 의도된다. 적합한 담체는 당업계의 표준적인 참조자료인 최신판 Remington's Pharmaceutical Sciences에 개시되어 있으며, 상기 문헌은 원용에 의해 본 발명에 포함된다. 담체 또는 희석제의 바람직한 예로는, 물, 링거 식염수(saline Ringer's solution) 및 덱스트로스 용액이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 담체 또는 희석제의 바람직한 예로는, 물, 식염수, 링거 용액, 덱스트로스 용액 및 5% 인간 혈청 알부민이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 리포좀 및 고정유(fixed oil)와 같은 비수계 비히클 또한 사용할 수 있다. 약학적으로 활성인 물질에 대한 이러한 매질 및 화합물의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 기존 매질 또는 화합물이 활성 화합물과 비혼화적인 경우를 제외하고는, 본 발명의 조성물에 이들의 사용을 고려할 수 있다. 보충적인 활성 화합물 또한 본 발명의 조성물에 병합될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 의도된 투여 경로로 사용가능하도록 제형화된다. 투여 경로의 예로는, 비경구, 예컨대 정맥내, 진피내, 피하, 경구(예, 흡입), 경피(예, 국소), 경점막, 눈 및 직장 투여를 포함한다. 비경구 진피 또는 피하 투여에 사용되는 용액 또는 현탁제는 하기 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대, 물, 주사의 경우, 식염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 그외 합성 용매, 항세균성 화합물, 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라빈; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 소듐 바이설피트; 킬레이트 화합물, 예컨대, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDAT); 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 소듐 클로라이드 또는 덱스트로스와 같은 긴장성 조절 화합물. pH는 염산 또는 소듐 하이드록사이드와 같은 산 또는 염기로 적정할 수 있다. 비경구 조제물은 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 일회용 주사기 또는 다회 투여 바이얼내에 충진될 수 있다.
주사하기에 적합한 약학적 조성물은 멸균 수용액(수용성) 또는 분산제 및 멸균 주사 용액 또는 분산제의 즉석 조제물용 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여의 경우, 적합한 담체로는, 생리 식염수, 세균 발육 저지성 물, Cremophor ELTM(BASF, Parsippany, N. J.) 또는 PBS(phosphate buffered saline)가 있다. 모든 경우에서, 조성물은 멸균되어야 하며, 주사가능한 정도로 유동적이어야 한다. 또한, 이는 제조 및 저장 조건에서 안정적이어야 하며, 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보호되어야 한다. 담체는 용매 또는 예컨대, 에탄올, 폴리올(예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 폴리에틸렌 글리콜등)을 포함하는 용매 또는 분산 매질이거나, 이들의 적절한 혼합일 수 있다. 적절한 유동성은, 예컨대 렉시틴과 같은 코팅제의 사용에 의해, 분산제의 경우에는 필수 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지시킬 수 있다. 미생물 작용의 방지는, 다양한 항세균성 화합물 및 항진균성 화합물, 예컨대, 파라빈, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 수행될 수 있다. 많은 경우들에서, 등장성 화합물, 예컨대 만니톨, 소르비톨 및 소듐 클로라이드와 같은 당 및 폴리알콜을 상기 조성물에 함유하는 것이 바람직할 것이다. 상기 조성물에 흡수를 지연시키는 화합물, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 함유시켜, 상기 주사용 조성물의 흡수를 지연시킬 수 있다.
멸균 주사 용액은, 필수 함량의 살미생물 조성물 또는 포자 박멸 조성물을 적절한 용매중에 전술한 1종 또는 다수 성분들의 조합과 혼합하고, 여과 멸균하여 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산제는 살미생물 또는 포자 박멸 조성물을 염기성 분산 매질과 전술한 다른 필수 성분을 함유하는 멸균 비히클내로 병합하여 제조한다. 멸균 주사 용액의 제조에 있어서 멸균 분말의 제조방법은, 미리 멸군-여과한 이의 용액으로부터 활성 성분의 분말과 임의의 추가적인 원하는 성분을 산출하는 진공 건조 및 동결-건조이다.
경구 조성물은 일반적으로 무활성 희석제 또는 식이성 담체를 포함한다. 이는 젤라틴 캡슐에 봉입되거나 또는 정제로 압착될 수 있다. 경구 치료제 투여를 위해, 활성 화합물은 부형제와 함께 병합될 수 있으며, 정제, 트로키제 또는 캡슐제로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 구강세척제로 이용하기 위하여 유동성 담체를 이용하여 제조할 수 있으며, 유동성 담체내의 화합물은 경구로 사용하여, 가글(swish)하여 뱉거나 삼킨다. 약학적으로 사용가능한 결합성 화합물 및/또는 보강제(adjuvant) 물질을 상기 조성물의 일부분으로서 포함할 수 있다 정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 하기 성분 또는 유사한 성질을 지닌 화합물들중 임의의 것을 포함할 수 있다: 미세결정 셀룰로스, 트래거캔스 검(gum tragacanth) 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토스와 같은 부형제; 알긴산, 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분과 같은 분해성 화합물(disintegrating compound), 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스(Sterotes)와 같은 윤활제, 콜로이달 실리콘 이산화물과 같은 유동화제, 슈크로스 또는 사카린과 같은 감미 화합물; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향과 같은 향료 화합물.
흡입에 의한 투여에 있어서, 화합물은 적합한 분사제(propellant), 예컨대 이산화탄소를 함유하는, 압축 용기(pressured container) 또는 디스펜서나, 또는 분무기를 통한 에어로졸 스프레이 형태로 전달된다.
또한, 경점막 또는 경피에 의해 전신 투여할 수 있다. 경점막 또는 경피 투여에 있어서, 투과되는 장벽에 적합한 침투제가 제형에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당압계에 공지되어 있으며, 예컨대, 경점막 투여의 경우, 세정제, 담즙산염 및 푸시드 산 유도체가 있다. 경점막 투여는 코 스프레이 또는 좌약을 이용하여 수행될 수 있다. 경피 투여에 있어서, 활성 성분은 당업계에 일반적으로 공지된 바와 같이, 연고(ointment), 연고(salve), 젤 또는 크림 형태로 제형화된다.
살미생물 및 포자 박멸 조성물은 또한 직장 전달을 위해 좌약(코코아 버터 및 그외 글리세라이드와 같은 일반적인 좌약 베이스와 함께) 또는 체류 관장제(retention enemas) 형태의 약학적 조성물로서 제조할 수 있다.
일예로, 살미생물 및 포자 박멸 조성물은 화합물의 체내에서의 신속한 제거를 방지할 담체와 함께, 예컨대 이식 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 방출 조절성 제형으로 제조한다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산과 같은 생분해성, 생체적합한 폴리머를 사용할 수 있다. 상기한 제형의 제조 방법은 당업자에게 명확할 것이다. 또한 Alza Corporation 및 Nova Pharmaceuticals, Inc.사로부터 구입가능하다. 리포좀 현탁제(바이러스 항원에 대한 단일클론 항체를 가진, 감염된 세포로 표적화된 리포좀을 포함함) 또한 약학적으로 허용가능한 담체로서 사용할 수 있다. 이는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 미국 특허 4,522,811호에 따라 제조할 수 있다.
다른 예로, 본 발명의 살미생물 및 포자 박멸 조성물은 하나 이상의 하기 제형과 조합하거나 또는 병용 투여된다: 수술전 피부 세정제(예, 트리젠올(Trizenol), 트리셉틴(Triseptin) 및/또는 액티프렙(Actiprep)), 국소 항진균제(예, 미트라졸(Mitrazol)), 상처 청정제(예, 알클렌즈(Allclenz)), 국소 항-감염제(예, 파나필(Panafil) 및/또는 로도소릅(Lodosorb)), 항생제계 국소 항-여드름제(예, 에크노-마이신); 피부염 얼굴 세척제(예, 오베이스(Ovace)), 창상 절제기(debrider)(예, 미국 특허 6,548,556 및 미국 특허 출원번호 20030198631 및 20030198632); 피부 보호제(예, 미국 특허 5,482,714 및 5,558, 872); 그외 항미생물성 조성물(예, 미국 특허 출원 20020022660); 및 다수의 샴푸 및 피부 스크럽.
다른 예로, 본 발명의 살미생물 또는 포자 박멸 조성물은 의료 장비 및 표면을 세정 및 소독하기 위하여, 하나 이상의 하기 제형과 조합하거나 또는 병용 적용한다: 화학 멸균제(chemical sterilant)(예, 미국 특허 5,327,542 및 6,005,348에 개시된 소독액); 그외 살세균, 살진균, 결핵균 살균 및 바이러스 살균성 소독제/멸균제(예, 미국 특허 5,863,547 및 미국 출원번호 20030157192).
경구 또는 비경구 조성물은 투여가 용이한 단일 투여 형태 및 1회 용량으로 제조하는 것이 특히 유익하다. 본원에서, 단일 투여 형태는, 처리될 개체에 대해 1회 용량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며; 각 단위는 약학적으로 필수 담체와 함께 원하는 치료학적 효과를 형성하도록 계측된 활성 화합물의 미리 결정된 함량을 포함한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 기재는 활성 성분의 독특한 특성과 이루고자하는 특정 치료 효과, 및 활성 화합물을 개개인의 치료제로 조제하는 분야에서 내재된 제한에 의해 지시되고 직접적으로 결정된다.
C. 그외 전달 형태 및 사용을 위한 살미생물/ 포자 박멸 조성물의 제형
본 발명의 조성물은 단독으로, 유효한 항바이러스, 항세균 및 항진균성 물질로서 이용가능하므로, 연고, 손 소독 비누, 저자극성(hypo-allergenic) 손 케어 크림, 삼푸, 세안 비누, 세척제(douche), 세탁제(laundry product), 주방 세척제(바 글라스 딥(bar glass dip) 포함), 욕실 청결제, 치아 제품(예, 구강세척제, 치과용 접착물(dental adhesive), 타액 주입기 필터(saliva injector filter), 정수기(water filtration)), 응급용 연고(first-aid ointment) 및 스프레이, 손 세척제, 발 세척제, 점안제 또는 세척제, 발톱의 진균류 치료제, 피부의 표재성 감염의 국소 치료제, 즉 약물, 수술전 피부 세척제 또는 상처 세척제, 뿐만 아니라 기기 소독제 및 탈취제를 비제한적으로 포함하는 여러가지 제품으로 제공된다. 상기 조성물은 액체, 스프레이 페이스트, 젤, 분말, 건조 정제를 포함하여 여러가지 상이한 형태로 전달될 수 있으며, 또는 액체, 고체 또는 건조 비누, 클렌저(cleanser) 및 클레너(cleaner)로 병합될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 페이스트, 젤, 분말 및 농축 건조형 정제는 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 본 발명은 또한 포장, 저장, 이식성(portability) 및 분배(dispensing)의 용이성 및 편리성을 위해, 페이스트, 젤 또는 고형물(solid modality)은 유효량으로 와이프(wipe), 거즈 또는 접착 밴드에 미리 처리될 수 있는 것을 고려한다. 예컨대, HIV와 관련된 피부의 작은 상처는 국소 적용(localized application)에 의해 효과적으로 치료할 수 있다. 국소 적용은 접착성 밴드의 전달 형태로 수행될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 조성물은 대기로 살포하여 대기중의 유해 미생물을 불활성화시킬 수 있다. 이러한 스프레이 소독제는 당업자에의해 용이하게 제형화되며, 담체 선택은 당업자의 능력내에 속한다.
조성물은 공기중에 장기간 현탁된 형태로 유지될 수 있는 조성물의 미분화된 입자를 제조하기 위하여, 에어로졸화된 형태(aerosolized form), 미스트화된 형태(misted form), 기화된 형태(vaporized form), 수증기화된 형태(fogged form), 가습된 형태(humidified form) 또는 그외 사용 형태로 사용할 수 있다. 미분화된 입자는 훈증제로 작용하여 병원체로 감염될 수 있는 표면의 모든 측면을 모두 커버한다. 이러한 형태에서, 상기 조성물은 진균, 세균 및 바이러스, 포자 및/또는 대기중의 휴면(휴지) 단계의 병원체를 차단할 수 있다. 상기 조성물은 병원체의 생장을 촉진하거나 또는 휴지기의 병원체에 활력을 부여하며, 제형은 단일로, 또는 병원체상의 전체 제형의 접촉 및/또는 작용에 의해 생장기 및/또는 포자 및/또는 휴면 포자 및/또는 퓨면기의 병원체를 사멸시킬 수 있는 조성물의 그외 성분과 조합한 형태로 정의된다.
D. 병용 요법(Combination Therapy)
본원의 항미생물성 화합물은 감염 및 감염, 예컨대, 염증, 조직 괴사, 패혈증 및 그외 전술한 감염으로 인한 그외 장애에 대한 생리학적 반응의 치료에 유용하다. 바람직한 측면으로, 상기 항미생물성 화합물은 피부병 치료제 또는 예방제용 약리학적 조성물로 제형화된다. 또한, 항미생물제가 경구 투약, 예컨대, 라미실(Lamisil)을 통해 제공되는 경우, 본 발명의 항미생물성 화합물은 국소 적용하여 경구 치료를 강화할 수 있다. 국소 제형으로 적합한 항미생물성 화합물의 투여는 상기에 기재되어 있다. 전신 및 국소 피부병 조제물의 비제한적인 예는 다음과 같으며, 각각은 상기 항미생물성 조성물과 함께 사용가능하며, 또는 본원에 기재된 항미생물성 조성물을 포함하도록 재제형화될 수 있다.
지미칸(Zimycan)은 유아의 칸디다-관련 기저귀 피부염용으로 개발되었다. 이러한 산화아연과 바셀린으로 조성된 국소 미코나졸계 제품은 국소 미코나졸계 제품과 바세린 베이스(petrolatum base)는 스테로이드계 처방 치료제와 경쟁할 것이다. 본 발명의 화합물은 항진균 활성 증가 및 항미생물 활성 범위의 확대를 위해 지미칸을 가지는 국소 조제물로 제형화될 수 있다.
세보리드(Seboride)는 장기간 효과가 지속되는 항진균제인 케토코나졸과 신속하게 작용하는 중간 약효의 스테로이드인 데소니드(desonide)을 조합한 국소 젤제이다. 상기 제형은 보다 우수한 항진균 효과를 제공하며, 단지 2주일동안 1일 1회 투여함으로 편리하다. 세보리드는 미국의 경우 매해 청소년과 성인의 3 내지 5%를 차지하는 지루성 피부염을 표적으로 한다. 본 발명의 항미생물성 화합물은 항진균 활성 증가 및 항미생물 활성 범위의 확대를 위해 세보리드를 가지는 국소 제조물로 제형화될 수 있다.
스포라멜트(Sporamelt)는 항진균성 경구용 이트라코나졸의 강화 버전이다. 스포라멜트는 피부와 손톱의 진균증과 질 칸디다증에 매일 1회 경구 투약가능한 새로운 전달 기법을 특징으로 한다. 스포라멜트는 진균 감염의 펄스 치료(pulse treatment)용으로 매일 1회 투여가능하도록 고안되어 있다. 이 제품은 전신성 경구용 제형이지만, 본 발명의 항미생물성 화합물의 국소 조제물은 스포라멜트의 경구 요법을 보완하여, 항진균 활성 증가 및 항미생물 활성 범위의 확장을 제공한다.
리아로졸(Liarozole) 및 람바졸(Rambazole)은 RAMBAs(레티노익산 대사 차단제: Retinoic Acid Metabolism Blocking Agents)로 통칭되는 클래스의 일원이다. RAMBA는 안전하고 아쿠탄(Accutane), 레틴-A(Retin-A) 및 소리아탄(Soriatane) 등의 레티노이드에 비하여 저자극적인 것으로 입증된 것이다. 리아로졸 및 람바졸을 이용한 경구 치료제는 비늘증(ichthyosis)(선천성), 건선 및 여드름과 같은 질병에 대해 치료 효과를 제공하는 긍정적인 효능이 입증되고 있다. 리아로졸 및 람바졸은 체내 레티노익산 저장체를 이용하며, 상기한 약리 작용 기작을 토대로하는 최초 피부 제품이며, 기존의 경구 및 국소용 정제 유도체(refined derivative)들에서 일반적으로 발생되는 장기 독성 부작용을 현저하게 경감시킨다. 람바졸®은 리아조졸에 비해 경구 실험에서 보다 치료 지수(therapeutic index)가 우수한 것으로 확인되었다. 국소 치료제는 인상적인 결과를 나타내며, 경구 치료제에 비해 더욱 안전한 치료 지수를 가진다. 상기 제품을 전신성 치료를 위해 경구 제형으로 사용하는 경우, 본 발명의 미생물성 화합물의 국소 조제물은이 리아로졸 및 람바졸의 치료를 보완한다. 본 발명의 항미생물성 화합물은 또한 리아로졸 및 람바졸을 가지는 국소 조제물로 제형화할 수 있으며, 항진균 활성 증가 및 보다 넓은 범위의 항미생물 활성 범위을 제공할 수 있다.
아졸린(Azoline)은 동물의 피부사상균에 대한 효능면에서 이트라코나졸에 비해 5배 더 활성인 것으로 입증된 신규한 트리아졸 유도체이다. 이는 상기한 우수한 효능을 가지며, 기존의 아졸 유도체에 비해 간에서의 약물 대사 효소와의 상호작용 가능성이 5 내지 10배 낮다. 이 제품은 전신성 경구용 제형이지만, 본 발명의 항미생물성 화합물의 국소 조제물로 아졸린의 경구 치료를 보완하여, 항진균 활성 증가 및 보다 넓은 범위의 항미생물 활성 범위를 제공한다.
히베닐(Hivenyl)은 혈관-뇌 장벽을 통과하지 못하는 매우 선택적인 항히스타민 차단제로, 모든 유형의 진정제에 대한 위험성을 제거한다. 1주일간의 자원자를 대상으로 한 실험에서(최대 15번의 매일 필수 투여), 히베닐이 안전하며 히스타민에 의해 유도된 wheal 및 flare 반응을 저해하는데 효과적인 것으로 입증되었다. 히베닐은 이차적으로 심혈관에 대한 가능한 효과에 대해 광범위하게 조사하였지만 부정적인 효과는 관찰되지 않았다. 히베닐은 피부 알레르기를 치료한다. 이 제품은 전신성 경구 제형이지만, 본 발명의 항미생물성 화합물의 국소 조제물로 히베닐 경구 요법을 보완하여, 지엽적인 넓은 범위의 항미생물 활성을 제공하며, 피부 알레르기에서 보이는 염증 및 두드러기를 발생시키는 생물을 죽인다.
아토픽(Atopik)은 습진/피부염에 대한 강력한 국소 치료제로서 평가받고 있다. 이는 포스포디에스테라제4(phosphodiesterase 4, PDE4)의 전신 저해와 관련된 부작용을 방지하기 위해 국소 형태로 특히 제형화되는, PDE4 저해제이다. 초기의 최초 인간을 대상으로한 실험 결과는 접촉성 자극 피부염의 억제에 있어서의 아토픽과 강력한 스테로이드인 베타메타손 발레레이트(betamethasone valerate)의 동일한 효능을 뒷받침한다. 본 발명의 항미생물성 화합물의 국소 조제물은 포스포디에스테라제 4 저해제를 이용한 요법을 보완하여, 지엽적인 넓은 범위의 항미생물 활성을 제공하며, 접촉성 자극 피부염에서 보이는 염증 및 두드러기를 발생시키는 생물을 죽인다.
케탄세린(Ketanserin)은 만성적인 상처, 특히 당뇨병 및 동맥 기관의 만성적인 상처 치료에 있어서 국소제로서 사용되는 세로토닌 II 길항제이다. 상기 약물은 과립 조직의 자극을 통해 작용하여, 보다 신속한 상처 봉합을 유발한다. 본 발명의 항미생물성 화합물의 국소 조제물은 세로토닌 II 길항제를 이용한 요법을 보완하여, 지엽적인 넓은 범위의 항미생물 활성을 제공하며, 최적의 상처 치유를 위한 방부성 환경을 제공한다.
옥사토미드(Oxatomide)는 아토피성 습진의 가려움증, 통증 및 화상(UV, 화학 및 열) 부위의 염증 뿐만 아니라 가려움증과 관련된 여러가지 피부 질병을 국소적으로 억제하는 것으로 알려진, 국소적으로 활성인 범위가 넓은 항-알레르기성 화합물이다. 본 발명의 항미생물성 화합물의 국소 조제물은 옥사토미드를 이용한 요법을 보완하여, 지엽적인 넓은 범위의 항미생물 활성, 특히 진핵 미생물에 대한 항미생물 활성을 제공하며, 염증을 경감시키고 최적의 치유를 위한 방부성 환경을 제공한다.
에칼시덴(Ecalcidene)은 경구용 비타민 D3 유도체로서, 고칼슘혈증과 관련된 독성을 초래하는 투여량보다 10 내지 100배 낮은 투여량에서 면역학적 효과를 가진다. 상기 약물은 건선, 골다공증, 기관 이식 거부 반응 및 만성 염증성 질환(예, 류마티스 관절염) 치료에 유용하다. 상기 제품은 전신성 경구용 제형이며, 본 발명의 항미생물성 화합물의 국소 조제물은 에칼시덴의 경구 요법을 보완하여, 항진균 활성 부가 및 넓은 범위의 항미생물 활성을 제공한다.
VII. 질병 및 질환의 치료
A. 본 발명의 조성물의 예방학적 및 치료학적 용도
본 발명의 살미생물 또는 포자 박멸 조성물은 여러가지 질병과 관련된 잠재적인 예방학적 및 치료학적 적용에 이용가능하다(질병 및 질환 참조). 세균, 효모, 진균 또는 바이러스의 생물학적 활성 수준의 (질병 또는 질환이 없는 개체에 비해) 증가로 특징되는 질병 및 질환은, 증식을 길항(즉, 경감 또는 저해)하는 AMC계 치료 화합물로 치료될 수 있으며, 치료학적 또는 예방학적 수단으로 투여될 수 있다. 세균, 효모, 진균 또는 바이러스의 수준은, 환자의 조직 샘플을 수득하고, 이를 적정한 배양후 당업계에 공지된 미생물 기법을 이용한 세포화학적 염색 및/또는 검사, 예컨대, 그람 염색에 의해, 세균, 효모, 진균 또는 바이러스 수준을 시험관내에서 분석함으로써, 쉽게 검정할 수 있다. 대안적으로는, 샘플내의 미생물, 진균 또는 바이러스의 핵산의 존재성을 분자 생물학적으로 공지된 기술로, 예컨대 PCR로 분석할 수 있다. 그외 당업계에 공지된 세균, 효모, 진균 또는 바이러스의 측정에 이용가능한 방법으로는, 면역분석(예, 웨스턴 블롯 분석, 면역침강 및 이후의 소듐 도데실 설페이트(SDS) 폴리아크릴아미드 젤 전기영동, 면역화학 등) 및/또는 mRNA의 발현을 검출하기 위한 혼성화 분석(예, 노던 분석, 도트 블롯, 생체외 혼성화 등)이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
i. 예방법
본 발명의 일 측면은, 개체에게 살미생물성 또는 포자 박멸 조성물을 투여함에 의한, 개체의 미생물 관련 질환 및 증상의 예방 방법을 제공한다. 세균, 효모, 진균 또는 바이러스의 증식에 의해 초래되거나, 기인되는 질병에 대하여 위험 수준에 있는 개체는, 예컨대 본원에 기재된 바와 같이 모든 진단 분석 또는 예측 분석이나 이들의 조합으로 확인할 수 있다. 본 발명의 예방학적인 살미생물 또는 포자 박멸 조성물은, 질병 또는 질환을 방지하거나 또는 진행을 지연하기 위해, 이소성(aberrancy)의 증상 특징이 나타나기 전에 투여할 수 있다. 이소성의 유형에 따라, 예컨대, 세균, 효모, 진균 또는 바이러스의 증식에 길항제로서 작용하는 본 발명의 살미생물 또는 포자 박멸 조성물을 본원에 기재된 스크리닝 분석방법에 준하여 결정할 수 있다.
ii. 치료법
본 발명의 다른 측면은 치료 목적으로 개체에서의 세균, 효모, 진균 또는 바이러스의 활성화 및/또는 증식의 저해 방법을 포함한다. 본 발명의 조절 방법은 세포를 세균, 효모, 진균 또는 바이러스의 활성화 및/또는 증식을 저해하는 본 발명의 화합물과 세포를 접촉시키는 단계를 포함한다. 상기 방법은 시험관내에서(예, 세포를 살미생물 또는 포자 박멸 조성물과 배양함으로써), 또는 대안적으로 살미생물 또는 포자 박멸 조성물을 개체에 투여함으로써(예, 살미생물 또는 포자 박멸 조성물을 국소 적용) 생체내에서 수행할 수 있다. 따라서, 본 발명은 세균, 효모, 진균 또는 바이러스의 비정상적인 활성화 또는 증식에 의해 나타나는 질병 또는 질환으로 고통받는 개체의 치료 방법을 제공한다.
B. 살미생물 또는 포자 박멸 조성물의 생물학적 효능 결정
본 발명의 여러 예들에서, 적절한 시험관내 또는 생체내 분석을 수행하여, 특정 살미생물 또는 포자 박멸 조성물의 효과와 이의 투여로 인해 개체의 환부 조직의 치료 여부를 결정한다. 치료에 사용되기 위한 화합물은 랫, 마우스, 닭, 소, 원숭이, 토끼 등을 비제한적으로 포함하는 적합한 동물 모델 시스템을 사용하여 인간에게 테스트하기 전에 테스트할 수 있다. 이와 유사하게, 생체내 테스트의 경우, 당업계에 공지된 모든 동물 모델 시스템을 인간 투여 이전에 사용할 수 있다. 여러가지 특정 예들에서, 환자의 질병과 관련된 대표적인 세포를 이용한 시험관 분석으로, 해당 AMC계 조성물이 특정 세포 유형에 대해 원하는 효과를 나타내는지를 결정할 수 있다.
C. 질병 및 질환
미생물의 활성화 및/또는 증식은 살미생물 또는 포자 박멸 조성물의 투여에 의해 영향을 받을 수 있는 모든, 수많은 질병과 관련되어 있다. 본 발명은 질병의 위험에 있거나 걸리기 쉽거나 또는 비정상적인 미생물의 불활성화 및/또는 증식, 예컨대 세균, 효모, 진균 또는 바이러스의 불활성화 및/또는 증식과 관련된 질병을 가진 개체의 예방 및 치료 방법을 제공한다.
i. 살미생물 또는 포자 박멸 조성물의 세균성 감염의 예방 또는 치료 용도
본 발명의 살미생물 또는 포자 박멸 조성물은 유효량으로 사용하여 슈도모나스 감염의 예방 또는 치료학적 처리에 이용가능하다. 슈도모나스 종은 인간의 중요한 병원체이다. 슈도모나스 에어루지노사는 병원감염(병원에서 감염)의 주된 원인인, 기회성 병원체이다.
본 발명의 살미생물 또는 포자 박멸 조성물은 유효량으로 사용하여 장세균 감염의 예방 및 치료학적 처리에 이용가능하다. 장 세균은 통성 혐기성 대사를 하는 그람 음성의 막대균으로, 동물의 장관에 기생한다. 상기 군은 E. coli 및 관련 균주로 구성되며, 엔테로세균시아(Enterobacteriaceae)과의 일원이다. 소수의 E. coli는 병원성이며, 그 예로는 E. coli 0157:H7이 있다. 병원성 E. coli는 장과 감염 및 요로관 감염을 야기한다.
본 발명의 살미생물 또는 포자 박멸 조성물은, 유효량으로 사용하는 경우, 콕시(cocci) 세균의 감염의 예방 또는 치료학적 처리에 이용가능하다. 화농성 콕시는 구형 세균으로, 동물에서 다양한 화농성(고름-형성) 감염을 초래한다. 그람 양성 콕시로는, S. 아우레우스, S. 피오게네스 및 S. 뉴모니아가 있으며, 그람 음성 콕시로는 네이세리아 고노레아(Neisseria gonorrhoeae)와 N. 메닝자이티디스(N. meningitidis)가 있다. 이들 세균은 인간에 대한 주된 병원체이다. 또한, 이것은 1/3 이상의 패혈성 인두염(strep throat), 폐렴, 식중독, 여러가지 피부 질환 및 몇가지 유형의 패혈성 쇼크, 임질 및 수막염을 포함한, 세균 감염증을 발생시키는 것으로 추정된다.
또한, 인간에 기생하는 2종의 스타필로코커스인, S. 에피더미디스는 정상적으로는 피부와 점막에서 기생하며, S. 아우레우스는 여러 지역에 특히 비막(콧구멍)에서 정상적으로 기생한다. S. 에피더미디스는 때때로 병원체로 작용한다. S.아우레우스는 항상 질병을 야기할 가능성을 가지고 있어 병원성 S. 아우레우스로 간주되는 것으로서, 넓은 범위의 감염증을 발생시킬 수 있으며, 종종 인간의 상재균을 (피부, 비강 점막 불모의 위장관에서) 형성하여, 한 개체에서 다른 개체로 쉽게 전이된다. S.아우레우스의 상이한 균주는 유발할 수 있는 질병의 범주가 다르며, 그 예로는 종기 및 뾰루지, 상처 감염, 폐렴, 골수염, 패혈증, 식중독(food intoxication), 및 독성 쇼크 증후군이 있다. S. 아우레우스는 그람 양성 세균에 의한 병원내(병원에서의) 감염의 주된 원인이다. 또한, 이는 페니실린과 그외 다수의 항생제에 대해 악명높은 내성 균주이다.
S. 피오게네스, 특히 베타-용혈성 그룹A 스트렙토코콕시는 S. 아우레우스와 유사하게, 다수의 화농성 질환 및 중독증(즉, 세균의 독소 생산으로 인한 질환)을 초래하며, 일부 자가면역질환 또는 알레르기성 질환을 야기한다. S. 피오게네스는 상재군(<1%)으로도 드문게 발견되지만, 사람에서의 주된 연쇄상 구균 병원체로서, 대부분은 종종 편도염 또는 패혈성 인두염을 유발한다. 또한 연쇄상 구균은 피부에 침투하여 국소 감염 및 환부를 야기하고, 성홍열 및 독성 쇼크를 초래하는 독소를 생산한다.
스트렙토코커스 뉴모니아는 인간에게서 매우 흔한 세균성 폐렴의 원인균이다. 또한, 이것은 중이염(중이 감염) 및 수막염을 유발하는 가장 상습적인 원인균이다. 상기 세균은 코인두에서 집락을 형성하고, 코인두에서 폐 또는 귀인두관까지 접근한다. 상기 세균이 폐로 내려오면, 이것이 포식 과정을 어떻게든 방지하는 캡슐을 지니고 있는 경우 폐포의 대식세포에 의한 포식을 방해할 수 있다. 따라서, 캡슐화된 균주는 폐를 침범할 수 있어 병독성 균주이며, 캡슐화되지 않는 균주는 포식세포에 의해 쉽게 제거되므로, 비병독성 균주이다.
본 발명의 살미생물 또는 포자 박멸 조성물은 0.1 - 100%의 농도로 사용하여, 바실러스 세균 감염을 예방하거나 또는 치료학적으로 처리하는데 유용하다. 바실러스 섭틸리스를 포함하여 적어도 48 종이 알려져 있으며, B. 안트라시스(B. anthracis)와 B. 세레우스(B. cereus)만 인간에게서 질병을 야기한다. B. 안트라시스는 탄저병의 원인균이다. 탄저병은 일차적으로 동물에게서 발생되며, 취급, 흡입 또는 오염된 동물로 제조한 산물의 섭취에 의해 인간에게 전염될 수 있다.
탄저병 감염증은 도입 경로에 따라 분류된다. 피부 탄저병(cutaneous anthrax)의 경우, 바실러스 포자는 창상(cut) 또는 동물에 의한 물림 또는 발아를 통해 피부에 들어간다. 작은 붉은 상처가 1-7일 후에 생기고, 나중에는 국소 괴사(즉, 검은 딱지)가 생긴다. 세균의 전파로 부위 림프 압통(regional lymph tenderness)이 발생되고, 이후 독성 패혈증과 죽음으로 진행될 수 있다. 피부 감염의 약 5%만 전염성 흡입 탄저병(septic inhalation anthrax)으로 진행된다. 흡입 탄저병의 경우, 바실러스 포자는 흡인되어 폐포의 대식세포에 의해 섭취된다. 이것이 세균을 부위 림프절로 운반하여, 사망에 이르게 하는 괴사성 출혈을 초래한다.
B. 세레우스는 인간에게서 발생되는 식중독의 주된 원인 균이다. B. 세레우스에 의한 식중독은 미리 형성된 장독소의 섭취에 의해 발생되며, 이는 주로 구토와 설사를 발생시킨다. 구토 발생은 오염된 벼를 통한 열 안정적인 독소의 섭취과 대부분 관련있고, 설사 발생은 오염된 동물 또는 식물로부터 유래된 열에 불안정한 독소의 섭취와 주로 관련있다.
본 발명의 살미생물 또는 포자 박멸 조성물은 유효량으로 사용하는 경우, 여드름을 유발하는 감염의 예방 또는 치료학적 처리에 이용가능하다. 여드름 세균으로는, 프로프리오니박테리움 아크네(Proprionibacterium acnes, P. acnes), 프로프리오니박테리움 그래뉼로섬(Proprionibacterium granulosum) 및 스타필로코커스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis)가 있다. 또한 효모인 말라세지아 푸르푸르(Malassezia furfur)도 일부 여드름 타입, 예컨대 무-염증성 여드름, 염증성 여드름 및 원괴형성(congloblate) 여드름에서 그 수가 증가한다.
P. 아크네는 여드름의 활성에 기여할 수 있는 활성 효소과 염증성 매개체를 생산한다. 그 예로는, 리파제, 프로티아제, 히알루로네이트 리아제(hyaluronate lyase), 포스파타제 및 평활근 수축성 물질이 있다.
여드름(pimple)은 모두 동일한 방식으로 시작되어, 여러가지 형태로 발생되며 사람에 따라 다르게 반응할 수 있다. 모든 여드름은 하나의 기본적인 환부, 면포(comedo)로 시작되며, 이는 기름과 세균으로 막힌 모낭이 확대된 형태이다. 육안으로 식별되지 않는 면포는 피부 표면 하부에서 염증성 환부로 진행되기에 적절한 조건을 기다리면서 잠복하고 있게 된다. 피부가 보다 많은 지방을 생산함에 따라 종창성 모낭내에 세균이 무성하게 번식하게 된다. 백혈구 세포가 침입자에 대항하여 싸움에 따라, 주변 피부는 점점 염증화된다.
ii. 살미생물/포자 박멸 조성물의 진균/효모 감염의 예방 또는 치료에 있어서의 용도
본 발명의 살미생물/포자 박멸 조성물은 유효량으로 사용하는 경우, 피부사상균, 예컨대 인체 친화성(anthropophilic), 동물 친화성(zoophilic) 또는 토양 친화성(geophilic) 피부사상균의 감염의 예방 또는 치료학적 처리에 이용가능하다. 피부사상균은 이들의 케라틴을 이용하는 능력으로 인해 피부, 모발 및 손톱의 감염을 야기할 수 있는 진균이다. 상기 생물은 케라틴 조직에 번식하며 숙주 세포가 대사 부산물에 대하여 반응하여 염증이 유발된다. 이러한 감염증은 감염된 신체 부위의 버짐(ringworm) 또는 백선(tinea)으로 알려져 있다.
상기 생물은 피하 조직에 때때로 침범하여, 백선 종창을 발생시킨다. 상기 생물은 빗, 헤어 브러시, 옷장, 극장 시트, 컵, 침대보, 타월, 호텔 러그 및 락커 룸 바닥에서 감염된 숙주(인간 또는 동물)와의 직접적인 접촉이나 또는 감염된 탈피 또는 모발을 통한 직접 또는 간접적인 접촉에 의해 전이된다. 종에 따라 상기 생물은 최대 15개월동안 환경에서 생존가능할 수 있다. 피부에 상처, 화상, 마칭(marching), 과열 및 과습과 같이 상해가 기존재한다면 감염 감수성이 증가한다.
피부사상균은 인체 친화성, 동물 친화성 또는 토양 친화성으로, 이들의 정상적인 서식지에 따라 분류된다. 인체 친화성 피부사상균은 인간 숙주로 한정되며, 중간정도의 만성적인 염증을 발생시킨다. 동물 친화성 피부사상균은 주로 동물에게서 발견되며, 감염된 고양이, 개, 소, 말, 새 또는 그외 동물과 접촉한 인간에게서 현저한 염증 반응을 초래한다. 이후 감염은 빠르게 종료된다. 토양 친화성 종은 일반적으로 토양에서 회수되지만 때때로 인간과 동물에게도 감염된다. 이는 감염의 전파를 제한하는 현저한 염증성 반응을 초래하며, 이는 자연적으로 치유될 수 있지만 흉터를 남길 수 있다.
인체 친화성, 동물 친화성 및 토양 친화성 피부사상균으로는, 에피더모피톤 플로코섬(Epidermophyton floccosum), 마이크로스포럼 아우도우이니(Microsporum audouinii), 마이크로스포럼 패루기네움(Microsporm ferrugineum), 트리코피톤 콘센트리컴(Trichophyton concentricum), 트리코피톤 카네이(Trichophyton kanei), 트리코피톤 메그니니(Trichophyton megninii), 트리코피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes), 트리코피톤 라우비트세키(Trichophyton raubitschekii), 트리코피톤 루브룸(Trichophyton rubrum), 트리코피톤 소엔레이니(Trichophyton schoenleinii), 트리코피톤 소우다넨스(Trichophyton soudanense), 트리코피톤 톤서란스(Trichophyton tonsurans), 트리코피톤 비올라세움(Trichophyton violaceum), 트리코피톤 야아오운데이(Trichophyton yaoundei), 마이크로스포럼 카니스(Microsporum canis)(고양이, 개, 등), 마이크로스포럼 에퀴넘(Microsporum equinum)(말), 마이크로스포럼 나눔(Microsporum nanum)(돼지), 마이크로스포럼 페르시콜러(Microsporum persicolor)(설취류), 트리코피톤 에퀴넘(Trichophyton equinum)(말), 트리코피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes)(과립성; 설취류, 토끼, 고슴도치), 트리코피톤 시미(Trichophyton simii)(원숭이), 트리코피톤 베루코섬(Trichophyton verrucosum)(소), 마이크로스포럼 깁세움 트리코피톤(Trichophyton gypseum), 트리코피톤 아겔로이(Trichophyton ajelloi) 및 트리코피톤 테레스트레(Trichophyton terrestre)가 있다. 에피더모피톤 플로코섬, 마이크로스포럼 아우도우이니, 마이크로스포럼 카니스, 마이크로스포럼 에퀴넘, 마이크로스포럼 나눔, 마이크로스포럼 페르시콜러, 트리코피톤 에퀴넘, 트리코피톤 카네이, 트리코피톤 라우비트세키 및 트리코피톤 비올라세움은 드물게 분리(1% 미만)된다. 백선증은 에피더모피톤, 마이크로스포럼 및 트리코피톤 종으로 인한 황선 및 감염증이다.
백선증에 해당되는 구체적인 증상들로는, 예컨대 턱수염 백선(Beard ringworm), 독창(Kerion), 두부 백선 (Scalp ringworm), 진균성 모창 (Mycotic sycosis), 피부사상균성 손발톱 염(Dermatophytic onychia), 손발톱의 백선증(Dermatophytosis of nail), 조갑 백선(onychomycosis), 손발톱 백선(Ringworm of nails), 손의 백선증(dermatophytosis of hand), 손 백선(hand ringworm), 무좀, 발의 백선증, 족부 백선, 몸의 백선, 와상 백선(Tokelau), 도비 양진(Dhobi itch), 서혜부 백선(Groin ringworm), 조크 양진(Jock itch), 파종성 백선증(Disseminated dermatophytosis), 육아종 백선증(Granulomatous dermatophytosis) 및 불명의 백선증, 백선 및 NOS가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
트리코피톤 루브룸은 매우 자주 분리되는 인체 친화성 피부사상균이다. 이것은 발, 손톱, 몸, 사타구니 및 때때로는 두피에서 발견된다. 상기 진균은 조크 양진의 가장 일반적인 원인균이다. 또한 발가락 및 신체의 진균 감염증을 초래한다. 본 발명의 살미생물 조성물은 따라서, 조크 양진 및 무좀 예방 또는 치료에 유용하다.
비듬(pityriasis capitis)은 두피에 죽인 상피 세포가 정상 수준이상으로 벗겨질 때 발생된다. 이는 피지가 과다 생산되는 지루(seborrhea)와 때때로 관련있다. 비듬은 지루성 피부염과 일부 특성이 비슷하며, 둘다 공통된 국소용 약제로 흔히 치료된다. 지루성 피부염은 일반적으로 두피 뿐만 아니라 이마, 코 옆주름, 속눈썹 및 눈썹 부위를 포함한 신체 부위에 작용한다.
비듬은 두피에 작은 흰색 또는 회색의 인설(scale)이 생겨난다. 지루가 있는 경우, 인설은 기름기 있는 노란색을 띌 수 있다. 지성 인설은 두피 바로 밑에서 삼출물과 조합하여 붉은색의 수분성 딱지를 형성한다. 샴푸를 이용한 세정으로 일시적으로 인설이 제거되지만 인설은 수일내에 다시 생긴다.
비듬은 표피의 최외측에 있는 극소수의 세포 층과 관련있으며, 상기 세포는 불규칙적이며 빠른 턴오버율을 가진다. 수년간, 비듬은 말라세지아(Malassezia) 또는 피티로스포럼(Pityrosporum) 속의 효모/진균의 존재와 관련되어 있다. 일부 연구자들은 두피에서의 균무리 변형은 표피 증식 증가에 비해 부차적이라고 주장하지만, 피티로스포럼 오발레(Pityrosporum ovale)가 주된 원인 물질로 간주되고 있다. 지루성 피부염은 또한 피티로스포룸 진균의 활성과 관련있다. 비듬 및 지루성 피부염 모두에 효과적인 치료법은 이러한 생물을 저해하는 물질과 연계되어 있다.
본 발명의 살미생물/포자 박멸 조성물은 유효량으로 사용할 경루, 효모 감염을 예방하고 치료하는데 유용하다. 칸디다증(Candidiasis)은 효모계 진균인 칸디다, 예컨대 칸디다 알비칸스, 칸디다 글라브라타(Candida glabrata), 칸디다 트로피날리스(Candida tropicalis), 칸디다 파랍실로시스(Candida parapsilosis) 및 칸디다 크루세이(Candida krusei)에 의한 감염증이다. 칸디다증은 일반적으로 피부와 점막(예, 입 또는 항문과 같인 신체의 개방부 주변의 부드럽고 습한 부위)에 침범한다. 상기 질병은 여러가지 상이한 형태를 취할 수 있으며, 각각은 상이한 증상을 나타낸다. 칸디다증의 구체적인 형태는 어린이의 영령 및 전반적인 건강상태를 포함한, 여러가지 인자들에 의해 결정된다.
건강한 신생아에서의, 가장 일반적인 칸디다증의 형태는 기저기 피부염(diaper rash)이다. 기저기 부위의 피부, 특히 피부가 접히는 부위와 주름부위가 붉어지고 물러진다. 일반적으로, 3일 내지 또는 그 이상 지속되는 모든 기저기 피부염은 칸디다증일 수 있다. 또한, 건강한 신생아에게서 칸다다증은 구강 "아구창(thrush)"이 나타날 수 있다. 구강 아구창에서, 칸디다 진균은 입과 목구멍 부위로 침범하여, 입가에 균열을 초래하고, 입술, 혀, 입천장과 볼 안쪽에 백색 또는 노란색의 막(patch)을 형성한다. 이러한 막을 긁거나 문지르면, 출혈성의 뾰족한 부위를 확인할 수 있다. 아구창에 걸린 아기는 종종 상기 막 이외의 증상이 없을 수도 있다. 상기 막은 통증을 동반할 수 있으며, 어린이의 경우 음식 섭취가 어렵거나 또는 일반적으로 세심한 주의가 요하며 민감하다. 신생아의 경우 출생시 질에 "호모 감염" 있는 엄마에게서 전염되어 아구창으로 발병할 수 있다. 이러한 현상이 발생되면, 구강 아구창은 출생후 2 내지 10일이후에 증상이 시작된다.
모든 연령대의 어린이에게서도 손발톱 주변 피부에 감염되는 칸디다 파로니키아(Candida paronychia)가 발생할 수 있다. 특히 오랫동안 물속에 손을 방치하는 어린이이의 경우 주로 손톱에 감염된다. 손발톱 주변의 큐티클과 피부가 부풀어 오르고, 붉게 되며, 때로는 통증을 수반하기도 한다. 손톱이 비정상적인 모양이나 색상으로 자랄 수 있으며, 피부에서 탈착될 수도 있다.
나이든 소녀 및 여성의 경우 질과 질 출입부 주변부의 감염증인 칸디다 불로바기니티스(Candida vulvovaginitis)가 발병할 수 있다. 상기 질환은 또한 ㅈ질 "호모 감염증"이라고 통칭된다. 그 증상으로는, 질의 통증, 가려움증 또는 붉어짐, 진한 백색의 "건락성(cheesy)" 질 분비물, 배뇨시 통증 또는 불쾌함, 및 때때로 질 부위 피부의 백색 또는 노란색의 막(구강 아구창의 아기의 입에서 관찰되는 것과 매우 유사함) 형성이다.
또한, 남성 및 여성 모두에게서, 늘 습하고, 따뜻하고 어둡게 유지되는 신체 모든 부위가 칸디다 감염 부위가 될 수 있다. 특히, 음낭, 겨드랑이 밑, 허벅지 안쪽, 손가락 사이, 발가락 사이, 척추의 바닥 피부(the base of the spine) 및 유방 아래쪽(나이든 소녀) 피부의 피부가 접히는 부위에서 감염될 수 잇다. 이러한 부위중 어느 한곳에서, 칸디다증은 습하고, 딱딱한 피부의 가려운 부위로 나타날 수 있으며, 때때로 고름성의 연붉은 막을 수반할 수 잇다.
전신성 효모 감염은 일반적으로 항세균제에 반응하지 않는 열 및 한기 증상으로 나타나며, 신장 또는 간비장의 감염증, 수막염, 안구내염, 심장 내막염, 골수염 및/또는 관절염으로 발병할 수도 있다.
iii. 바이러스 감염 치료에 있어서의 살미생물/포자 박멸 조성물의 용도
본 발명의 살미생물/포자 박멸 조성물은 유효량으로 사용하는 경우, 바이러스 감염증의 예방 또는 치료학적 처리에 이용가능하다. 본 발명의 살미생물 조성물을 이용하여 다수의 바이러스 감염증, 예컨대 천연두(마마), 인플루엔자, 홍역, 볼거리, 폴리오, 수두(바리셀라), 광견병, 풍진(루벨라), A형 간염, B형 간염, 일본 뇌염, 헤르페스 심플렉스 바이러스(Herpes Simplex Virus), 황열, 헤르페스 바이러스, 호흡기 바이러스 감염증, 예, 일반 감기, 인플루엔자, 목 감염증(인두염, 후두염), 소아에서의 그룹(croup), 기관의 염증(기관염) 또는 기도의 염증(세기관지염, 기관지염), 한타바이러스, 인간 면역결핍성 바이러스, 엡스타인바 바이러스, 인간 T 세포 림프 친화성 바이러스 타입1(HTLV-1), 아레나 바이러스 및 아르보바이러스를 예방 또는 치료할 수 있지만, 상기한 감염증으로 한정되는 것은 아니다.
여러가지 다양한 바이러스들이 감기를 유발하다. 리노바이러스와 같은 피코르나바이러스는 대개 봄, 여름 및 가을에 감기를 초래한다. 인플루엔자 바이러스와 호흡기세포 융합 바이러스는 늦가을과 겨울에 주기적으로 나타나는 것으로서, 감기를 포함한 질병 스펙트럼을 초래한다. 인플루엔자 바이러스는 공기중으로의 기침이나 재채기에 의한 비말 감염으로, 사람에서 사람에게로 쉽게 전파된다. 리노바이러스와 호흡기세포 융합 바이러스 또는 이러한 방식으로 전파되지만, 아마도 주로 손가락으로 운반되는 감염된 분비물과의 직접적인 접촉에 의해 전파가능하다.
인플루엔자 바이러스는 매우 드물게는 뇌(뇌염), 심장(심근염) 또는 근육(근염)의 염증과 관련되어 있다. 뇌염은 사람을 졸리게 하거나, 혼란스럽게 하거나 또는 심지어 혼수 상태로 만든다. 심근염은 심장 잡음 또는 심장 부전을 초래할 수 있다.
레이 신드롬(Reye's syndrome)은 인플루엔자 B가 유행하는 기간중에 어린이들에서 거의 대부분 발생되는, 특히 아스피린을 복용하거나 또는 아스피린을 포함하는 약물을 복용하고 있더라도 발생되는 중증의 잠재적으로 치명적인 합병증이다.
피부 물집성 감염증을 초래하는 헤르페스 바이러스의 주된 2가지 유형은 헤르페스 심플렉스 및 대상 포진(herpes zoster)이다. 다른 헤르페스 바이러스인 엡스타인바 바이러스는 전염단핵구증(infectious mononucleosis)을 초래한다. 또다른 헤르페스 바이러스인 사이토메갈로바이러스(Cytomegalovirus)는 전염단핵구증과 구별하기 어려운 질병을 일으킬 수 있다. 최근들어 동정된 헤르페스 바이러스인, 헤르페스 바이러 스6은 돌발진(roseola infantum)이라고 하는 소아기 질환을 초래한다. 인간 헤르페스 바이러스 7는 지금까지 어떠한 질병과의 연관성이 규명되지 않았다. 일부 연구들에서, 헤르페스 바이러스 8은 AIDS 환자에게서 나타나는 카포시 육종의 원인인 것으로 판단하고 있다.
헤르페스 심플렉스 감염은 피부나 점막상에 작고 통증이 있는 액포성 물집(fluid-filled blister)을 재발한다. 헤르페스 심플렉스는 피부나 점막에 발진을 일으킨다. 바이러스가 감각 신경을 감염된 부위에 제공하는 신경절의 내부에 불활성(잠복) 상태로 남아있더라도, 발진은 가라앉는다. 주기적으로 상기 바이러스가 재활성화되어, 복제를 개시하고, 이전 감염과 동일한 부위에서 물집성 피부 발진을 초래한다. 그러나, 바이러스는 눈에 띄는 물집을 초래하지 않고도 피부내에 존재할 수도 있다. 이러한 상태의 바이러스는 다른 사람에게 전염되는 원인으로서 제공될 수 잇다. 태양광, 열, 물리적 또는 정신적 스트레스, 면역계의 억제 또는 특정 식품 및 약물에 과다 노출되는 경우, 발진이 촉발될 수 있지만, 유발 인자는 확인되지 않았다. 피부에 전염되는 2가지 유형의 헤르페스 심플렉스 바이러스는 HSV-1 및 HSV-2이다. HSV-1은 입(입술 물집병)과 눈가(헤르페스 심플렉스 각막염)에 헤르페스 심플렉스(cold sores)를 발생시키는 일반적인 원인균이다. 이것은 입이나 입 주변부의 분비물과의 접촉에 의해 일반적으로 전파된다. HSV-2는 일반적으로 성기 헤르페스(genital herpes)를 발생시키며, 포진과의 직접 접촉에 의해, 대부분은 성관계시 직접적인 포진 접촉에 의해 주로 전이된다.
영유아의 경우, 헤르페스에 일차 감염되면, 통증성 포진과 입 및 잇몸의 염증(치은구내염), 또는 음문 및 질의 통증성 염증(음문질염)이 발생될 수 있다. 또한, 이러한 증상들은 과민성, 식욕 상실 및 열을 유발한다. 영유아 감염은 혈액을 통해 전파되어 뇌를 포함한 내장 기관들이 연루될 수 있으며, 감염은 치명적일 수 있다.
HSV-2 감염에 걸렸던 여성은 태아에게 감염증을 전이시킬 수 있으며, 특히 임신 후반 3개월에 전이시킨다. 헤르페스 심플렉스 바이러스는 태아에서 뇌를 둘러싼 막에 중간 정도의 염증(수막염)을 초래할 수 있으며, 간혹 심각한 뇌 염증(뇌염)을 유발할 수 있다.
신생아나 또는 아토피 습진이라고 하는 피부 증상이 있는 성인이 헤르페스 심플렉스 바이러스에 감염되면, 포진상 습진(eczema herpeticum)이라는 치명적일 수 있는 질병으로 발전될 수 있다. 따라서, 아토피 습진 환자는 활성형의 헤르페스 감염을 지닌 누군가와 가까이 있는 것을 피해야 한다. AIDS 환자의 경우, 헤라페스의 피부 감염이 특히 위험하고 영구적이다. AIDS 환자의 식도 및 장에 감염되는 경우, 항문 주변의 궤양, 폐렴 또는 신경 이상이 보다 빈번하게 발생한다.
대상 포진(herpes zoster)은 매우 고통스러운 액포성 물집의 피부 발진을 발생시키는 감염증이다. 대상 포진은 수두를 발생시키는 동일한 헤르페스 바이러스인 바리셀라-조스터 바이러스(varicella- zoster virus)에 의해 유발된다. 바리셀라-조스터 바이러스에 감염되면 초기에는 수두 형태가 형성될 수 있으며, 말기에는 바이러스가 신경으로 들어가서 척추 신경절(신경 세포체군)이나 두개 신경에 도달하게 되고, 거기에서 잠복한다. 대상 포진은 관여하는 신경 뿌리(nerve root)(피부분절, dermatomes)의 피부 분포를 제한한다.
감염된 신경세포가 있는 피부 부위에서의 통증을 대상 포진후 신경통(postherpetic neuralgia)이라고 한다. 이러한 통증은 대상 포진 후 수개월 또는 수년간 지속될 수 있다. 그러나, 이것은 바이러스가 계속적으로 활발하게 복제되고 있다는 것을 의미하는 것은 아니다. 대상 포진후 신경통은 지속적이거나 또는 간헐적일 수 있으며, 밤이나 또는 열 또는 추위에 반응하여 악화될 수도 있다. 때로는 통증이 사라진다. 대상 포진후 신경통은 대부분 없어진다. 대상 포진후 신경통은 대부분 나이든 연령층에서 발생된다. 대상 포진을 가지는 50살 이상의 연령층의 25 내지 50%는 어느 정도의 대상 포진을 앓고 있다. 그러나, 대상 포진 환자의 단지 약 10%만 대상 포진후 신경통으로 발전되며, 극소수는 심각한 통증을 겪게 된다.
감염 단핵구증은 열, 인후통(sore throat) 및 림프구 비대의 특징으로 가지는 질병으로, 헤르페스 바이러스등중 하나인, 엡스타인바 바이러스에 의해 발생된다. 처음에 바이러스는 코와 인후 내층 세포에 침투한 다음, B 림프구(항체 생산하는 백혈구 세포)에 전파된다. 엡스테이-바르 바이러스 감염은 어린이, 노인 및 성인에게 비슷하게 수준으로 매우 흔하게 감염된다.
엡스타인바 바이러스는 열대 아프리카에서 주로 발병하는 암의 일종인 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma)과 관련있다. 상기 바이러스는 또한 면역계가 손상된 사람, 예컨대 기관 이식 또는 AIDS 환자의, B 림프구의 일부 종양과 일부 코 및 인후 종양에서 중요한 역할을 수행할 수도 있다. 이러한 암에서의 엡스타인바 바이러스의 명확한 역할은 규명되지는 않았지만, 바이러스의 유전적 물질의 특정 부분이 감염된 세포의 증식 주기를 변이시키는 것으로 생각된다.
만성 피로 증후군은 20 내지 40대의 성인들에서 주로 나타나는 질병이다. 남성의 2배로 많은 여성에게서도 만성 피로 증후군이 나타난다. 증상으로는, 쇠약성 피로, 집중력 감퇴 및, 일부의 경우에서는 미열과 림프절의 팽창이 있다.
광견병은 과민증과 뇌와 척수의 감염을 유발하는 바이러스의 뇌 감염증이다. 광견병 바이러스는 감염된 동물의 타액에 존재한다. 광견병의 동물은 물거나 또는 빨는 행위에 의해 다른 동물이나 인간에게 전염시킨다. 상기 바이러스는 처음에 접균(inoculation)된 부위에서 신경을 따라 척수와 뇌로 이동하며, 번식한다. 이후 신경에서 타액선으로 내려가 타액으로 이동한다.
인간 T-세포성 림프친화성 바이러스 타입I(HTLV-I)에 의해 전염된다. 상기 레트로바이러스는 일종의 백혈병을 초래할 수 있다. 성 관계나 오염된 바늘에 의해 열대성 경직성 양측마비증(Tropical spastic paraparesis)이 전염될 수도 있다. 또한 태반이나 모유를 통해 모체에서 아기에게로 전이될 수 있다. 증상은 첫 감염 후 수년후에 개시될 수 있다. HTLV-1의 감염에 대한 반응에서, 면역계는 신경 조직을 손상시켜, 증상들을 유발할 수 있다. 양쪽 다리의 쇠약 및 근육 경직이 점차 개시되고, 서서히 악화된다. 일부는 다리 감각을 상실할 수도 있다.
아르보바이러스는 가축 및 조류를 포함한 감염된 동물에 의해 전염되는, 진드기 및 모기와 같이 곤충에 물려 사람에게 전파되는 바이러스에 사용되는 용어이다. 아르보바이러스 뇌염은 여러가지 바이러스들 중 하나에 의해 유발된 중증 뇌 감염증이다. 미국에서, 곤충의 물려 전이되는 가장 일반적인 바이러스 뇌염 유형은, 서부 말 뇌염, 동부 말 뇌염, 세인트루이스 뇌염 및 캘리포니아 뇌염이 있다. 이들 감염증 각각의 원인 바이러스는 특정 지정학적 부위에서 발견되는 특정 모기 유형에 의해 전파된다. 질병들은 지역 토착성의 인수공통감염증으로, 감염 동물의 수가 증가될 때 주기적으로 창궐한다.
세계의 다른 지역에서, 뇌염을 유발하는 상이한 관련 아르보바이러스는 자연에서 사람으로 주기적으로 전이되고 있다. 이러한 질병으로는, 베네주엘라 말 뇌염, 일본 뇌염, 러시아 봄-여름 뇌염 및 그외 발생되는 지정학적 위치에 따라 명명된 뇌염 종류가 있다. 가장 잘 인지되고 역사적으로 중요한 아르보바이러스 감염증중 하나는, 황열이다. 황열은 모기에 의해 전이되는 바이러스 질환으로, 열, 출혈 및 황달을 발생시키며, 치명적일 수 있다. 상기 질환은 중앙 아프리카와 중남미에서 가장 흔하다.
뎅기(Dengue fever)는 열대 및 아열대 지역에서 발생되는 가장 유행하는 아르보바이러스 감염증중 하나이다. 모기에 의해 전염되고, 열, 림프절 팽장 및 출혈을 발생시킨다. 또한, 심각한 관절 및 근육 통증을 초래하고, 경우에 따라 뎅기 열(breakbone fever)이라고도 한다. 이 질환은 치명적일 수 있다.
아레나바이러스와 아르보바이러스와 관련된 일부 바이러스들은, 설치류에 노출되거나, 상기 동물의 배설물에서 발생되는 에어로졸에 의해 인간에게 전파될 수 있다. 림프구맥락 수막염(lymphocytic choriomeningitis)은 인플루엔자와 유사한 질병을 일반적으로 발생시키는 아레나바이러스 질환이다.
림프구맥락 수막염을 초래하는 아레나바이러스는 설치류, 특히 회색 집쥐 및 햄스터에서 흔히 존재한다. 상기 동물은 일반적으로 생활중에 바이러스에 감염된 후, 뇨, 배설물 및 코 분비물로 이것을 배출한다. 사람 감염은 일반적으로 오염된 먼지나 식품 노출이 원인이다.
에볼라(Ebola) 및 마르부르그(Marburg)는 필로바이러스로 분류되는 복합형 아프리카 바이러스 2종이다. 이들은 인간에서 심각한 용혈성 열을 발생시킨다. 에볼라 바이러스는 아마도 원숭이에서 유래된다. 상기 바이러스는 흔히 혈액이나 감염된 신체 조직에 노출되어, 인간들 간에 전이된다. 감염되면, 열, 설사, 출혈 및 무의식이 발생된다. 종종 치명적이지만, 병독성이 낮은 바이러스가 존재하기도 한다. 상기 감염은 주로 동부, 서부 및 중앙 아프리카에서 발생한다. 마르부르그 바이러스는 감염된 영장류의 조직에 노출되어 습득된다. 상기 바이러스는 전염성이 높고, 다수의 기관에 영향을 미치는 중증 질환이다. 치료를 하지 않으면, 거의 항상 죽는다.
라사 열(Lassa fever)은 설취류에서 인간에게, 또는 인간에서 인간으로 전이되는 아레나바이러스 감염증으로, 열, 구토 및 출혈이 나타난다. 매우 치명적으로 격리 수용이 필요하다. 주로 아프리카 서부에서 발생된다.
한타바이러스 감염증은 설취류에서 인간에게로 전파되는 바이러스 질환으로, 폐와 신장에 심각한 감염증을 초래한다. 한타바이러스는 뇌염 바이러스의 캘리포니아 군과 관련성이 먼, 분야바이러스(bunyaviruse)이다. 한타바이러스는 전세계적으로, 야생 및 실험 마우스 및 랫을 포함하여, 다양한 설취류의 뇨, 배설물 및 타액내에 존재하고 있다. 인간은 설취류나, 그것의 배설물과의 접촉에 의해 감염되거나, 또는 공기중의 바이러스 입자를 흡입함으로써 감염될 가능성이 있다.
인간 면역결핍 바이러스는 후천성 면역결핍성 증후군(AIDS)를 초래하는 바이러스이다. HIV는 체내 여러 종류의 세포에 전염되는 레트로바이러스로, 가장 중요한 것은, CD4 림프구(또는 T 세포)로 불리오는 백혈구 세포의 한 유형이다. CD4 세포는 수많은 감염과 일부 암으로부터의 인간 방어를 보조하는, 인간의 면역계의 중요한 구성이다. HIV는 체내 면역계를 효과적으로 무능화시킬 수 있으며, 특정 질환에 대항하는 능력을 파괴시킬 수 있다. HIV의 2가지 주된 유형이 지금까지 동정되었다. HIV-1은 세계적인 유행되는 질환의 원인이며, 적어도 10개 이상의 다른 서브타입의 HIV-1이 발견되었다. HIV-2는 대부분 아프리카 서부에서 발견된다. HIV는 보호하지 않은 상태에서의 성교(콘돔 미사용)시 정액 및 질 분비물(생리혈 포함)에 노출되거나 또는 오염된 바늘이나 주사기를 통해 주사제 이용시 혈액에 노출됨으로써 전염된다. 또한 HIV는 모체에서 신생아에게로, 출생시 또는 모유 수유시에 전달될 수 있다.
iv. 살미생물/포자 박멸 조성물의 피부염 예방 또는 치료에 있어서의 용도
본 발명의 살미생물/포자 박멸 조성물은 유효량으로 사용할 경우 피부염의 예방 또는 치료에 유용하다. 피부염은 단일 질환이 아니며, 주 특징이 염증인 피부 증상을 모두 포함한다. 염증의 결과로, 가려움증과 같은 증상이 일반적이다. 또한 피부염은 발생되는 작은 물집(즉, 낭포)으로 인해 습진이라고도 하는데, 이는 그리스 에크자인(Greek ekzein)에서 유래된 것으로, 그 의미는 "폭발하거나 또는 발생하는(to boil over or break out)"이다. 피부염의 가장 큰 신호는 붉은기(습진), 발진(작은 물질이 있는 껍질이 벗겨지는 건조한 피부), 및 통증 또는 가려움이다. 피부염의 유형은 다음과 같다:
아토피성 피부염
아토피성 피부염의 경우, 피부 양상은 대칭적이며, 즉, 습진은 신체의 양 측에 동일하게 분포한다. 신생아의 경우, 주로 머리, 얼굴, 특히 빰, 팔의 외측 표면, 및 사지의 앞면, 특히, 팔꿈치와 무릎에서 관찰된다.
신생아의 발진은 전형적으로 건조하며, 작고, 솟아오른 혹(뾰루지)이다. 좀더 나이든 어린이의 경우, 피부 변화는 머리보다는 사지에서 더욱 많이 이루어지며, 만성적인 피부염의 신호(예, 찰상, 태선화, 열창) 및 감염의 증거를 보인다.
접촉 피부염(알레르기 및 자극성 피부염)
아토피성 피부염과는 달리, 접촉 피부염은 원인 물질과 피부와 직접 접촉한 부위에서 발생된다. 접촉에 따라, 분포가 대칭적일 수 있거나 또는 대칭적이지 않을 수 있다. 물질이 공기에서 유래된 것인 경우, 노출된 피부 부위, 예컨대 얼굴과 손등에 분포된다. 간호사들에게서 라텍스 장갑 피부염을 흔히 볼수 있듯이, 발진이 전체적으로 양쪽 손을 덮을 수 있으며, 반지를 낀 정상 피부에는 작은 줄이 생긴다. 물질은 피부가 가장 얇은 곳에서 보다 쉽게 흡수되므로, 손등이 표피가 더 두꺼운 손바닥보다 더 쉽게 영향을 받는다. 화합물의 피부 흡수는 습분에 의해 증가된다. 따라서, 땀이 차는 신체 부위, 예컨대 겨드랑이, 사타구니, 무릅의 굽이는 부분이 보다 많이 영향을 받게 될 것이다.
v. 살미생물/포자 박멸 조성물의 염증성 질환 및 질병의 예방 또는 치료에 있어서의 용도
본 발명의 살미생물/포자 박멸 조성물은 염증성 질환 및 질병의 기초가 되거나 또는 기여하는 염증성 반응을 형성할 수 있는, 세균, 진균 및/또는 바이러스 감염의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 살미생물/포자 박멸 조성물은 유효량으로 사용하여, 염증성 질환 및 질병의 예방 또는 치료에 유용하다.
염증은 손상, 감염 또는 면역계에 의해 외부물질로 인식된 분자에 대한 신체 반응이다. 임상적으로, 염증은 통증, 붉은기, 열, 부풀어 오름 및 영향을 받은 조직의 기능 변이로 특정화된다. 염증성 반응을 발생시키는 능력은 생존에 필수적이지만, 염증 제어 능력 또한 건강에 필수적이다. 결여된, 과잉의 또는 무통제성 염증은 예컨대, 알레르기성 비염/부비강염, 피부 알레르기(두드러기(urticaria/hives), 혈관 부종, 아토피성 피부염), 식품 알레르기, 약물 알레르기, 곤충 알레르기, 비만세포증(mastocytosis)과 같은 알레르기성 희귀 질환을 포함한 알레르기; 천식; 관절염, 예컨대 골 관절염, 류마티스 관절염 및 척추관절병증; 자가면역 질환, 예컨대 전신성 홍반 루푸스, 피부 근육염, 다발 근육염, 염증성 신경병증(길랑 바레, 염증성 다발신경변증), 혈관염(베게너 육아종, 결절다발동맥염) 및 류마티스성 다발성 근육통, 관자동맥염, 쇼그렌 증후군, 베체트병(Behcet disease), 처크-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome) 및 타카야수 동맥염(takayasu’s arteritis)과 같은 희귀 질환; 및 심혈관 염증; 위장 염증; 감염 및 면역; 신경염증성 질환 및 이식의 매우 우세적인 증상들을 포함하는 거대 질환들을 발생시킨다.
D. 치료 효과 및 종결
치료학적 유효량은 본 발명의 항미생물 조성물로 처리된 개체에 치료학적 이점을 주는데 필요한 활성형 항미생물 조성물의 최소 함량이다. 예컨대, 치료학적 유효량은 병리학적 증상, 질병의 경과, 주로 미생물 감염을 특징으로 하는 질환과 관련된 생리학적 증상 또는 상기 질환 굴복에 대한 저항성의 유도, 개선 또는 향상을 초래하는 일정 함량이다. 이는 미생물 감염 자체 뿐만 아니라 미생물 감염에 의해 발생되거나 악화되는 2차 질환, 예컨대 패혈증, 염증 등을 포함한다. 예방학적 유효량은 항미생물 조성물로 처리된 개체에게 예방학적 이점을 주는데 필수적인 활성 항미생물 조성물의 최소 함량으로, 예방학적 이점은, 병리학적 증상의 방지, 미생물 감염에 의해 발생되거나 악화되는 2차 질환을 포함하는 주로 미생물 감염을 특징으로 하는 질환의 굴복에 대한 저항성이다.
도 1은 테스트 조성물로 실험한, S. 아우레우스(스타필로코커스 아우레우스)의 시간-사멸을 분석한 것이다.
도 2는 테스트 조성물로 실험한, 슈도모나스 에어루지노사(슈도모나스 에어루지노사)의 시간-사멸을 분석한 것이다.
도 3은 테스트 조성물로 실험한, E. coli의 시간-사멸을 분석한 것이다.
도 4는 테스트 조성물로 실험한, T. 루브룸(트리코피톤 루브룸)의 시간-사멸을 분석한 것이다.
도 5는 테스트 조성물로 실험한, 칸디다 알비칸스(칸디다 알비칸스)의 시간-사멸을 분석한 것이다.
도 6은 테스트 조성물로 실험한, B. 섭틸리스(바실러스 섭틸리스)의 시간-사멸을 분석한 것이다.
도 7은 S. 아우레우스, E. coli 및 T. 루브룸의 시간-사멸 분석에 대한 중화제 효능 대조 및 확정 계수(confirmation count)이다.
하기 실시예는 본원 발명의 일부 구현예에 대한 비제한적 예시이다. 모든 인용 문헌들은 본원에 그 전체로서 참조로 포함된다.
제안된 조제물의 산업적 용도는 이하와 같이 실시예 1-8에 의해 확인된다.
실시예 1
2.0 g의 수산화나트륨을 플라스크 내에서 50 cm3의 증류수 내에 용해시키고 3.75 g의 글리세린을 교반하면서 첨가한다. 얻어진 용액에 6.8 g의 염화 아연을 교반하면서 부분씩 첨가한 다음, 3.75 cm3의 25% 암모늄 수용액을 첨가한다. 별도로, 1.2 g의 트리에틸렌글리콜 및 15.3 cm3의 물의 혼합물 내 0.43 g의 세틸트리에틸암모늄 클로라이드의 용액을 제조한다. 두 용액을 혼합하고 물로 희석하여 개체의 항균 처리에 필요한 농도를 얻는다.
실시예 2
플라스크 내에서 25 ml의 물과 11.85 g의 에틸렌디아미노테트라아세트산을 6.1 cm3의 25% 암모니아 용액에 가한다. 교반하면서, 5.45 g의 이염화 구리를 부분씩 가한 다음, 2.4 g의 에탄올아민을 가한다. 형성된 용액은 어두운 청색으로 변한다. 별도로, 7.3 cm3의 이소프로필 알콜과 10 cm3의 물의 혼합물 내 8.1 g의 도데실벤질트리메틸암모늄 클로라이드 용액을 제조한다. 두 용액을 혼합하고 희석하여 개체의 항균 처리에 필요한 농도를 얻는다.
실시예 3
플라스크 내에서 0.4 g의 수산화나트륨을 20 cm3의 증류수 내에 용해시키고 1.46 g의 L-라이신을 교반하면서 가한다. 다음, 1.36 g의 염화 아연을 교반하면서 부분씩 가한다. 얻어진 용액을 0.75 cm3의 25% 물 내 암모늄 용액과 혼합한다. 별도로, 56.0 cm3의 이소프로필 알콜 내 12.0 g의 세틸피리디늄 클로라이드를 제조한다. 아연 아미노산 착물의 수용액을 서서히 부분씩 첨가한다. 혼합물을 교반하고 물로 희석하여 개체의 항균 처리에 필요한 농도를 얻는다.
실시예 4
실시예 1에 지시된 바와 같이, 수소 이온에 대한 친화성을 보이는 모노덴테이트 리간드를 함유하는 킬레이트 금속 착물 화합물을 이온 발생 계면활성제와 혼합한다. 증류수를 가하여 10% 또는 30% 농도, 즉 1-9 또는 7의 용매 비율을 얻는 다.
실시예 5
실시예 1에 기재된 바와 같이 성분들을 다음의 양(중량%)으로 혼합한다:
수소 이온에 대한 친화성을 보이는 모노덴테이트, 바이덴테이트, 또는 폴리덴테이트 리간드를 함유하는 킬레이트 금속 착물 30
이온 발생 계면활성제 15
지방족 알콜(C1-C8) 0.5
증류수 54.5
실시예 6
실시예 2에 기재된 바와 같이 성분들을 다음의 양(중량%)으로 혼합한다:
수소 이온에 대한 친화성을 보이는 모노덴테이트, 바이덴테이트, 또는 폴리덴테이트 리간드를 함유하는 킬레이느 금속 착물 2
이온 발생 계면활성제 1
지방족 알콜(C1-C8) 95
증류수 2
실시예 7
실시예 3에 기재된 바와 같이 성분들을 다음의 양(중량%)으로 혼합한다:
수소 이온에 대한 친화성을 보이는 모노덴테이트, 바이덴테이트, 또는 폴리덴테이트 리간드를 함유하는 킬레이트 금속 착물 1
이온 발생 계면활성제 5
지방족 알콜(C1-C8) 20
증류수 74
실시예 8
실시예 3에 기재된 바와 같이 성분들을 다음의 양(중량%)으로 혼합한다:
수소 이온에 대한 친화성을 보이는 모노덴테이트, 바이덴테이트, 또는 폴리덴테이트 리간드를 함유하는 킬레이트 금속 착물 2
이온 발생 계면활성제 0.1
지방족 알콜(C1-C8) 30
증류수 67.9
실시예 9
시간-사멸 테스트를 이용한 선별 세균, 효모 및 진균에 대한 항균 조성물(AMC)의 살균 특성 측정
I. 개요
항균 제품(이하 "AMC"라 함)은 이하의 상승적 활성 성분들을 함유하는 본원발명의 살미생물(microbiocidal) 및 포자 박멸(sporicidal) 조성물이다: 이소프로판올("IPA", CAS No. 67-63-0); 에틸렌 디아민 테트라-아세트산(EDTA, CAS No. 60-00-4)와 착물화된 아연("Zn"); 및 세틸 피리디늄 클로라이드("CPC, CAS No. 123-03-5).
이하에서 입증되는 바와 같이, 상기 살미생물 및 포자 박멸 조성물은 알콜 조제물 또는 4급 암모늄 화합물 단독에 의해서는 보여지지 않는 진균의 사멸 정도를 제공하며, 아연-기재 제품에 의해 전형적으로 관측되는 것보다 높은 살균 작용 효능을 보인다.
AMC는 49% IPA 및 49% 물을 함유하는 거의 중성 pH(ca.7.5)의 액체 농도 제품이다. 그 구성 및 화학적 및 물리적 특성은, 이에 제한되지 않으나 예컨대 수성 희석액으로 제형화되어 다양한 용도를 위한 항균 용액을 제공하거나; 하이드로겔 연고로 제형화되거나; 수용성 크림으로 제형화되거나; 기타 액체, 젤 또는 크림 제품에 첨가되어 이들 제품에 대한 방부 작용을 제공하거나; 특정 용도를 위한 즉석 희석액으로서 미리 포장되거나; 살균 와이프로 미리 포장되거나; 살균 밴드 및 드레싱으로 미리 포장될 수 있다.
선별 세균, 효모 및 진균을 포함하는 "검사 미생물" 패널을 사용하여 테스트 화합물, 예컨대 AMC(DPT 실험실)의 살균 특성을 평가한다. 특히, 테스트 화합물의 살균 특성을 스타필로코커스 아우레우스(ATCC 25923); 스타필로코커스 에피더미디스(ATCC 12228); 바실러스 섭틸리스(ATCC 19659); E. coli(ATCC 11229); 및 슈도모나스 에어루지노사(ATCC 15442) 세균, 및 효모 칸디다 알비칸스(ATCC 10231), 및 진균 트리코피톤 루브룸(ATCC 28188)에 대하여 테스트한다. 테스트 절차는 1994. 6, Federal Register에 의해 감독되고 A.B. Balows et al., ASM, Washington 편집된 "Manual of Clinical Microbiology," 5th ed.에 기재된 사항을 포함한다. 상기 절차는 "Standard Test Method for the Assessment of Microbial Activity of Test Materials Using Time-Kill Procedure" 표제의 ASTM 절차에 근거하였다.
살균 조성물, 예컨대, 피부 살균 조제물은 신속하고 연장된 항균 작용을 제공하는 것이 중요하다. 시간-사멸 테스트는 항균 작용의 신속성을 평가하고, 최소 억제 농도(Minimum Inhibition Concentration)는 연장된 억제 작용을 평가한다.
II. 테스트 조건
다양한 농도 및 조합으로 제조된 복수 화합물과 함께 단일 로트(lot)의 테스트 재료를 다양한 농도로 제조하였다. 이들 테스트 재료를 다양한 세균, 효모 및 진균에 대하여 이중으로 시험하였다. 잠재적인 버퍼 간섭을 최소화하고 항균 작용 감소를 최소화하기 위하여, 테스트 재료에 첨가된 접종원의 부피를 테스트의 전체 부피의 1% 이하로 유지하였다. 표본을 다양한 접촉 시간에서 제거하였다. 연속 희석을 수행하고, 이중 분취액을 플레이팅하였다. 다음, 플레이트를 인큐베이션하고, 1 밀리리터 당 회수된 평균 콜로니 형성 단위(CFU)를 각각의 접촉 시간에 대하여 측정하였다. 테스트 화합물에 대한 스타필로코커스 아우레우스, E.coli, 슈도모나스 에어루지노사, 및 칸디다 알비칸스과의 접촉 시간은 30 초, 1 분, 및 5 분이었다. 테스트 화합물의 바실러스 섭틸리스와의 접촉 시간은 1 및 10 분, 1, 2, 3 및 24 시간이었다. 테스트 화합물의 트리코피톤 루브룸과의 접촉 시간은 30 초, 1 분 및 10 분이었다. 접촉 온도는 주위 실온(20-21℃)이었다.
III. 실험 설계
A. 접종원 제조
1. 세균 및 효모
스톡 배양액으로부터의 세균 및 칸디다 알비칸스를 trypticase soya broth(TSB)로 이동시키고 37℃ ± 2℃에서 18-24 시간 동안 인큐베이션하였다. 두번째 이동을 Trypticase Soya Agar(TSA) 상으로 행하였다. 플레이트를 인큐베이션으로부터 제거하고 배양물을 Butterfield's Phosphate Buffered Dilution Water(PBDW)로 아가 표면으로부터 세정하였다. 당업계에 주지된 분광 광도법을 이용하여 미생물 농도를 측정하였다. 이어서 현탁액을 1 ml 당 대략 108 콜로니 형성 단위(CFU)를 함유하도록 조정하였다.
2. 진균
진균 트리코피톤 루브룸을 Emmon's agar(EA) 상으로 접종하고, 25-30℃에서 10-15 일 동안 배양하였다. 성숙한 배양물로부터의 균사체 매트를 적어도 5 플레이트의 표면으로부터 제거하고 살균 유리 조직 그라인더 내에서 살균 식염(SS)에 담그었다. 현탁액을 살균 유리 솜을 통하여 여과시켜 균사를 제거하였다.
제조된 배양액을 BPDW 내에서 연속 희석하여 진균 현탁액의 밀도를 측정하였다. 선별된 희석액으로부터의 분취액 2 개의 EA 플레이트 상에 플레이팅하였다. 상기 플레이트를 25-30℃에서 3-5 일간 인큐베이션한 다음, 각각의 플레이트를 계산을 위해 검사하였다.
상기 현탁액을 사용 전에 4 주 동안 2-10℃에서 저장하였다. 테스트 당일에, 상기 현탁액을 BPDW로 희석하여 대략 5.0 X 108 CFU를 얻도록 조절하였다.
B. 테스트 재료의 제조
AMC를 지시된 농도에서 살균 작용에 대하여 평가하였다. AMC의 활성 성분, 예컨대 세틸피리디늄 클로라이드(CPC) 및 ZnEDTA를 단독으로 및 기타 조제물과의 조합으로 테스트하여 살균 작용에 대한 성분의 상승작용을 측정하였다. 테스트된 성분들의 조합은 다음과 같다:
0.2% CPC 및 기타 AMC 성분들의 상승 작용:
· ZnEDTA(1%), CPC(0.2%), 및 이소프로필 알콜(9.8%)
· ZnEDTA(1%) 및 CPC(0.2%)
· 이소프로필 알콜(9.8%) 및 CPC(0.2%)
0.02% CPC 및 기타 AMC 성분들의 상승 작용:
· ZnEDTA(1%), CPC(0.02%), 및 이소프로필 알콜(9.8%)
· ZnEDTA(1%) 및 CPC(0.02%)
· 이소프로필 알콜(9.8%) 및 CPC(0.02%)
0.002% CPC 및 기타 AMC 성분들의 상승 작용:
· ZnEDTA(1%), CPC(0.002%), 및 이소프로필 알콜(9.8%)B
· ZnEDTA(1%) 및 CPC(0.002%)
· 이소프로필 알콜(9.8%) 및 CPC(0.002%)
히비클렌스(100%; 활성성분: 클로르헥시딘 글루코네이트); 시프로플록삭신; 베타딘(100%; 활성성분: 프로비딘 요오딘); 1% ZnEDTA; 세틸피리디늄 클로라이드(CPC) 0.2%, 0.02% 및 0.002% 농도; 9.8% 이소프로필 알콜; 미코나졸(100%); 라미실; 플루코나졸(2 mg/ml; C. albicans 단독); 및 암포테리신 B(2.5 mg/L; T, rubrum 단독)을 포함하는 기타 대조 화합물들을 개별적으로 테스트하였다.
C. 시간 사멸 테스트
상기 인용된 ASTM 절차에 따라, 99 ml의 테스트 재료를 각각 교반 막대를 함유하는 두 개의 살균 플라스크에 분배하여 검사 미생물을 테스트 재료에 가하였다. 반응 플라스크를 적어도 10 분 동안 테스트 온도로 평형화하였다. 플라스크를 교반 플레이트 상에 수욕 내에 배치하고 교반하면서 테스트 온도로 유지하였다. 검사 미생물의 제조된 접종원의 1 ml 분취액을 각각의 플라스크에 가하여 접촉 기간을 시작하였다. 각각의 접촉 시간에서, 1 ml 분취액 표본을 제거하고 9 ml PBDW+를 함유하는 튜브에 가하였다. 각각 표본의 연속 10-배 희석액을 PBDW 희석 블랭크 내에 준비하였다. 선별된 희석액으로부터의 이중 분취액을 적절한 아가를 사용하여 플레이팅하였다.
D. 배양 및 평가
모든 접촉 기간이 완결됨에 따라, 모든 플레이트를 뒤집고 적절한 시간 및 온도에서 다음과 같이 배양하였다: 세균 및 효모를 이틀밤에 걸쳐 37℃ ± 2℃에서 배양하고, 진균을 5 일밤에 걸쳐 25-30℃에서 배양하였다. 배양 후, 모든 플레이트를 제거하고, 콜로니를 계수하고, 각각의 접촉 시간에서 1 ml 당 회수된 CFU를 계산하였다.
E. 대조군
1. 초기 카운트
각각의 검사 미생물에 대하여, 99 ml의 PBDW를 살균 플라스크에 분배하고, 제조된 접종원의 1 ml 분취액을 교반하면서 플라스크에 가하였다. 30 초 이내에, 1 ml 표본을 제거하고 연속 10-배 희석을 PBDW 희석 블랭크 내에서 수행하였다. 선별된 희석액으로부터의 이중 분취액을 적절한 아가를 사용하여 플레이팅하였다. 플레이트를 뒤집고 테스트 플레이트와 동일한 방식으로 처리하였다(인큐베이션 및 평가 참조). 상기 절차를 테스트 초기에 각각의 검사 미생물에 대하여 수행하였다.
2. 중화제 효율성
본 대조군은 중화제의 유용성을 확립하기 위하여 포함되었다. 본 절차는 그람-양성 세균; 그람-음성 세균; 및 진균을 사용하여 수행하였다. 각각의 미생물에 대하여, 9 ml PBDW+ 및 100 CFU 보다 적은 미생물을 구비한 4 개의 튜브를 준비하였다. 각각의 튜브에, 1 ml의 테스트 재료를 가하였다. 즉시, 2 개의 튜브의 전체 내용물을 당업계에 공지된 미생물 여과 기법을 사용하여 여과하고, 필터를 보유하였다. 나머지 튜브를 실온에서 30 분간 유지하고, 나머지 튜브의 전체 내용물을 여과하였다 모든 필터를 분석 하에 미생물에 적절한 아가 상에 배치하였다. 각각의 튜브에 첨가된 CFU를 적절한 아가를 사용하여 이중으로 플레이팅하였다. 플레이트를 분석 하의 미생물에 적절한 테스트 플레이트와 동일한 방식으로 처리하였다. 본 연구에서 사용된 중화제는 1% 글리신, 7% 폴리소르베이트 80 및 1% 레시틴을 함유하는 PBDW(AMC로 테스트하는 그람-양성 및 그람-음성 세균 평가에 사용; 또한, 진균을 사용, 제조된 20% AMC 및 2.5 mg/L 암포테리신 B 테스트 조제물); 7% 폴리소르베이트 80 및 1% 레시틴을 함유하는 PBDW(히비클렌 평가에 사용); 0.3% Na2S2O3를 함유하는 PBDW(베타딘 평가에 사용); 및 PBDW였다.
3. 살균 대조군
각각의 아가 유형의 2 개의 플레이트를 테스트 재료와 인큐베이션하였다. 또한, PBDW 및 PBDW+의 1 ml 분취액을 테스트에 사용된 아가 유형 중 하나를 사용하여 2회 플레이팅하였다. 상기 플레이트를 세균 및 효모 플레이트로 인큐베이션하였다.
4. 유기체 확인
검사 미생물과 일치하는 성장을 확인하기 위하여, 모든 세균 및 효모에 대하여 초기 카운트 대조 플레이트 상에서 대표적인 콜로니로부터 그람 염색을 수행하였다. 콜로니 형태를 주목하였다. 진균은 습식 마운트 관측을 통해 확인되었고 형태를 기록하였다. 적절하다면, 테스트 플레이트로부터 분리된 콜로니를 동일한 방식으로 처리하고 초기 카운트 대조 염색 또는 습식 마운트와 비교하였다.
IV. 실험 결과
A. 초기 연구
시간-사멸 테스트를 이용하여 E.coli(균주 1257), 스타필로코커스 아우레우스(균주 906), 및 Bacillus cereus(균주 96)의 무성 형태와 같은 선별 세균 검사 미생물을 사용하여 테스트 화합물, 예컨대 살미생물 또는 포자 박멸 조성물의 살균 특성을 측정하였다. 초기 연구 결과를 다음의 표 1에 요약한다.
샘플들의 항미생물 활성
번호 샘플 농도(%) 테스트 미생물의 사멸 시간(분)
E.coli 스타필로코커스 아우레우스 바실러스 세레우스
1 에틸렌디아미노테트라아세테이트 아연 착물 0.1 5.0 >30 >30 >30 >30 -
2 모노글리시네이트구리 클로라이드 착물 0.1 0.2 0.5 5.0 >30 30 15 >30 >30 >30 >30 - - - >360
3 글리시네이트 구리 클로라이드 착물을 주성분으로 제조한 조제물1 0.025 0.05 2.0 30 5 5 >30 5 5 - - <60
4 에틸렌디아미노테트라아세테이트 아연 착물을 주성분으로 제조한 조제물1 0.05 0.1 5.0 5 5 5 5 5 5 - - <60
표 1에서 보여지는 바와 같이, 킬레이팅 금속 화합물, 예컨대 글리시네이트구리 암모늄 클로라이드 조제물은 테스트된 무성 공격 유기체에 대하여 살균 특성을 가졌다. 킬레이트 금속 착물 테스트 조제물의 살균 특성, 예컨대 살미생물 및 포자 박멸 활성을 증가시키기 위하여, 이온 발생 계면활성제(세틸피리디늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드)를 첨가하였다. 이러한 조성물(조제물 1, 표 1)은 그람-음성 및 그람-양성 검사 미생물 모두에 대하여 살균 활성을 보였으며, 이는 조제물의 글리시네이트구리 암모늄 클로라이드 및 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 성분 사이의 상승 작용과 일치한다. 조제물 2는 2-아미노에탄올 디아미노테트라아세테이트 아연 착물 및 세틸피리디늄 클로라이드를 함유하였다. 이러한 테스트 조제물은 테스트된 검사 미생물에 대하여 보다 높은 수준의 살균 활성을 보였다.
물-알콜 용액(70 부피% 이소프로필 알콜) 내 에틸렌디아미노테트라아세테이트 아연 착물의 5% 용액을 함유하는 테스트 조제물은 원 조제물의 128-배 희석에서 무성형의 세균에 대하여 살균 활성을 보였다. 나아가, 상기 테스트 조제물은 원 조제물의 16-배 희석에서 바실러스 세레우스에 대한 포자 박멸 활성을 보였다. 그람-양성 포자 형성 토양 간균인 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis)는 바실러스 세레우스 군 종인 바실러스 세레우스 및 바실러스 투링이엔시스(B.thuringiensis)의 일원이다. 상기 종들은 생리학적 및 유전학적으로 매우 유사하나, 매우 다른 질환을 야기한다. 따라서, 바실러스 세레우스는 바실러스 안트라시스의 생물학에 적합한 연구를 위한 덜 유해한 대리 모델 유기체로 사용되어 왔다.
상기한 바와 같이, 제안된 보편적이고 생태학적으로 안전한 살균 조제물은 포자 형태를 포함하는 병원성 미생물총(microflora)의 주요 형태 및 유형을 살균하기 위한 것이다. 상기 조제물은 비독성 킬레이팅 조제물을 적용하고 금속 이온을 비독성 킬레이팅 착물로 전환시킴으로써 얻어지는 증가된 생태학적 특성을 보인다. 상기 조제물의 이점은 다음을 포함한다: 1. 살균 착물의 감소된 비용; 2. 다양한 환경 요인, 예컨대 온도, 습도 및 광 효과로부터 조제물의 증가된 독립성으로 인한 살균제의 증가된 환경적 안정성; 및 3. 장기간, 예컨대 1년 이상 동안 살균 특성 보유.
이러한 초기 연구 결과는 테스트 조제물의 다양한 세균 균주에 대한 살균 특성을 보였다. 이러한 발견에 근거하여, 상기 조제물은 장 감염을 야기하는 병원균(그람 음성 세균), 예컨대, 슈도모나스 에어루지노사, 설사 및 살모넬라증을 야기하는 병원균; 기도 및 병원 감염, 예컨대, 포도상구균증(Staphylococcosis), 연쇄상구균증(Streptococcosis) 및 미생물총(microflora)을 야기하는 병원균(그람-양성 세균); 무기호흡 감염, 예컨대, 상처 감염(파상풍)을 야기하는 병원균; 및 탄저병(포자)을 야기하는 병원균에 대하여 효율적이다. 상기 조제물은 또한 바이러스 박멸제이며 바이러스를 사멸한다 (예컨대, 간염, 포진, AIDS-감염, 로타바이러스 감염).
B. 시간-사멸 연구 509-101
시간-사멸 연구 509-101의 결과를 하기 도 1 내지 도 7에 제시한다. 각각의 테스트 물질은 여러 가지 농도 및 테스트 물질들의 조합을 이용하여 2회 평가하였다. 하기 식을 이용하여 Log10(감소)를 계산하였다:
Log10(초기 카운트 대조군) - Log10(테스트 결과) = Log10(감소)
1ml당 5.0 미만의 콜로니 형성 단위(CFU) 카운트는 계산을 위해서 1.0으로 보고되어 있다.
도 7에 나타낸 바와 같이, 노출 시간 제로(≤30초) 내지 30분 범위의 비교할만한 회수율(recovery)로 각 중화제의 효능을 확인하였다. 무균 대조군에서는 성장이 나타나지 않았다. 테스트 미생물은 그람 염색 또는 습식 표본(wet mount) 및 콜로니 형태로 확인하였다.
도 1 내지 도 7에 나타낸 바와 같이, 전술한 바와 같이 테스트했을 때, 20% AMC 및 여러 가지 농도(0.2%, 0.02% 및 0.002%)에서의 CPC는 E. coli, 슈도모나스 에어루지노사 및 칸디다 알비칸스로 테스트하였을때 신속한 멸균을 나타내었다. 0.002% CPC는 30초에 2log10로 스타필로코커스 아우레우스를 감소시키고 1% ZnEDTA는 효과가 없었지만, 조합하여 사용했을 때에는 카운트를 약 5log10로 감소시켰다. CPC의 모든 농도는 슈도모나스 에어루지노사에 대해 유효하였고, 0.2% 및 0.02% 농도는 E. coli 및 칸디다 알비칸스에 대해 유효하였다. 개별적으로 테스트에서, 1% ZnEDTA, 0.8% 이소프로필 알콜 및 0.2% CPC는 30초 내에는 트리코피톤 루브룸에 대해 효과가 없었지만, 이들을 조합하여 사용했을 때에는 30초 내에 카운트를 6log10으로 감소시켰다. 20% AMC, 여러 가지 농도(예컨대, 0.2%, 0.02% 및 0.002%)에서의 CPC 및 1% ZnEDTA 및 9.8% 알콜을 개별적으로 그리고 바실러스 섭틸리스와 함께 테스트하였을 때에는 6log10 감소가 얻어지지 않았다. 테스트 물질 및 여러 가지 농도의 활성 성분(CPC)은 유효한 항미생물제였으며 1% ZnEDTA 및 0.8% 이소프로필 알콜과의 조합시 상승 효과를 나타낸다. 모든 대조군 배양균은 확정 검사에 대해 수립된 기준에 들어맞았다.
B. 시간-사멸 연구 509-102
하기 표 2는 각각의 테스트 물질에 대한 스톡 희석(stock dilution)을 나타내며, 사용한 2배 희석액(doubling dilution) 각각에 대해 얻어지는 농도의 내역을 표 3에 나타낸다.
번호 테스트 물질(명칭) 활성 물질의 출발 농도 테스트 희석 스톡 희석액의 농도
6303 AMC 1% 20% - 0.002% 20 ppm
6253 히비클렌스 4% 100% - 4% 40,000 ppm
6258 암포테리신B 250 ㎍/㎖ 2.5 ㎎/L 2.5 ppm
6356 시프로플록삭신 809 ㎍/㎖ 1 ㎍/㎖ 1 ppm
6353 미코나졸 100% 20 ㎎/㎖ 20 ppm
표 3에 상세히 나타낸 바와 같이, 스톡 희석으로부터, 먼저 1:10 희석액을 만들고(튜브 1을 나타냄), 이어서 2배 희석액(튜브 2-12)을 만들었다.
튜브 번호 최종 농도, ppm
AMC 히비클렌스 암포테리신B 시프로플록삭신 미코나졸
1 2 4,000 0.25 0.1 2
2 1 2,000 0.125 0.05 1
3 0.5 1,000 0.063 0.025 0.5
4 0.25 500 0.031 0.0125 0.25
5 0.125 250 0.016 0.006 0.125
6 0.063 125 0.008 0.003 0.063
7 0.031 62.5 0.004 0.0016 0.031
8 0.016 31.25 0.002 0.0008 0.016
9 0.008 15.63 0.001 0.0004 0.008
10 0.004 7.81 0.0005 0.0002 0.004
11 0.002 3.91 0.00025 0.0001 0.002
12 0.001 1.95 0.00013 0.00005 0.001
MIC는 검사 미생물의 성장을 억제하는 테스트 화합물의 농도이다(즉, 가시적 성장을 나타내지 않는 최소 농축 튜브). MBC는, 접종원 카운트가 5.0×105 이상이 되는, 즉 99.9% 이상의 감소를 나타내는 한, 마찬가지로 검사 미생물의 성장을 억제하는 테스트 화합물의 농도로 간주되었다.
AMC, 히비클렌스 및 시프로플록삭신으로 시험 접촉시킨 선택 세균 균주에 대한 MIC 및 MBC 측정을 표 4 내지 표 8에 나타낸다. 구체적으로, 슈도모나스 에어루지노사에 대한 MIC 값 및 MBC 값은 하기 표 4에 나타낸다.
슈도모나스 에어루지노사- 접종원 카운트: 8.8 x 105
테스트 물질 MIC(ppm) MBC(ppm)
AMC 2.0 2.0
히비클렌스 125 125
시프로플록삭신 >0.1 >0.1
스타필로코커스 아우레우스의 MIC 값 및 MBC 값은 하기 표 5에 나타낸다.
스타필로코커스 아우레우스- 접종원 카운트: 7.5 x 105
테스트 물질 MIC(ppm) MBC(ppm)
AMC 0.008 0.008
히비클렌스 <1.95 <1.95
시프로플록삭신 >0.1 >0.1
E. coli의 MIC 값 및 MBC 값은 하기 표 6에 나타낸다.
E. coli- 접종원 카운트: 9.4 x 105
테스트 물질 MIC(ppm) MBC(ppm)
AMC 0.25 0.25
히비클렌스 3.91 3.91
시프로플록삭신 >0.1 >0.1
스타필로코커스 에피더미디스의 MIC 값 및 MBC 값은 하기 표 7에 나타낸다.
스타필로코커스 에피더미디스- 접종원 카운트: 9.0 x 105
테스트 물질 MIC(ppm) MBC(ppm)
AMC 0.016 0.016
히비클렌스 3.91 3.91
시프로플록삭신 >0.1 >0.1
스트렙토코커스 피오게네스의 MIC 값 및 MBC 값은 하기 표 8에 나타낸다.
스트렙토코커스 피오게네스- 접종원 카운트: 9.8 x 105
테스트 물질 MIC(ppm) MBC(ppm)
AMC 0.016 0.016
히비클렌스 3.91 3.91
시프로플록삭신 >0.1 >0.1
AMC, 히비클렌스, 시프로플록삭신 및 미코나졸로 시험 접촉시킨, 선택 효모 및 진균 균주에 대한 MIC 및 MBC 값은 표 9 및 표 10에 나타낸다. 구체적으로, 효모, 칸디다 알비칸스에 대한 MIC 값 및 MBC 값은 하기 표 9에 나타낸다.
칸디다 알비칸스- 접종원 카운트: 6.6x 105
테스트 물질 MIC(ppm) MBC(ppm)
AMC 0.031 0.031
히비클렌스 7.81 7.81
시프로플록삭신 >0.1 >0.1
미코나졸 2.0 2.0
트리코피톤 루브룸에 대한 MIC 값 및 MBC 값은 하기 표 10에 나타낸다.
트리코피톤 루브룸- 접종원 카운트: 3.6x 105
테스트 물질 MIC(ppm) MBC(ppm)
AMC 0.031 0.031
히비클렌스 31.25 31.25
암포테리신B >0.25 >0.25
시프로플록삭신 >0.1 >0.1
미코나졸 0.25 0.25
C. 시간-사멸 실험 506-103
시간-사멸 연구 509-103의 결과를 하기 표 11 내지 표 16에 나타낸다. 각각의 테스트 화합물은 여러 가지 농도 및 조합으로 2회 평가하였다. 하기 식을 이용하여 Log10(감소)를 계산하였다:
Log10(초기 카운트 대조군) - Log10(테스트 결과) = Log10(감소)
각각의 시험 접촉시킨 미생물에 대한 초기 카운트(CFU/ml)는 하기 표 11에 나타낸다.
미생물 CFU/ml
스타필로코커스 아우레우스 1.7 x 107
슈도모나스 에어루지노사 5.5 x 106
E.coli 5.8 x 106
칸디다 알비칸스 3.0 x 107
트리코피톤 루브룸 1.0 x 106
바실러스 섭틸리스 6.2 x 105
선택한 테스트 화합물에 노출시킨 후 스타필로코커스 아우레우스 배양균 1ml당 회수된 CFU의 수 및 Log10(감소)는 하기 표 12에 나타낸다.
테스트 물질 번호 30초 감소 60초 감소 5분 감소
20% AMC 1 1.0 x 100 7.2 1.0 x 100 7.2 1.0 x 100 7.2
2 1.0 x 100 7.2 1.0 x 100 7.2 1.0 x 100 7.2
100% 히비클렌스 1 1.0 x 100 7.2 1.0 x 100 7.2 1.0 x 100 7.2
2 1.0 x 100 7.2 1.0 x 100 7.2 1.0 x 100 7.2
100% 베타딘 1 6.5 x 100 5.4 1.0 x 100 7.2 1.0 x 100 7.2
2 3.5 x 100 5.7 1.0 x 100 7.2 1.0 x 100 7.2
선택한 테스트 화합물에 노출시킨 후 슈도모나스 에어루지노사 배양균 1ml당 회수된 CFU의 수 및 Log10(감소)는 하기 표 13에 나타낸다.
테스트 물질 번호 30초 감소 60초 감소 5분 감소
20% AMC 1 1.0 x 100 6.7 1.0 x 100 6.7 1.0 x 100 6.7
2 1.0 x 100 6.7 1.0 x 100 6.7 1.0 x 100 6.7
100% 히비클렌스 1 1.0 x 100 6.7 1.0 x 100 6.7 1.0 x 100 6.7
2 1.0 x 100 6.7 1.0 x 100 6.7 1.0 x 100 6.7
100% 베타딘 1 1.0 x 100 6.7 1.0 x 100 6.7 1.0 x 100 6.7
2 1.0 x 100 6.7 1.0 x 100 6.7 1.0 x 100 6.7
선택한 테스트 물질에 노출시킨 후 E. coli 배양균 1ml당 회수된 CFU의 수 및 Log10(감소)는 하기 표 14에 나타낸다.
테스트 물질 번호 30초 감소 60초 감소 5분 감소
20% AMC 1 1.0 x 100 6.8 1.0 x 100 6.8 1.0 x 100 6.8
2 1.0 x 100 6.8 1.0 x 100 6.8 1.0 x 100 6.8
100% 히비클렌스 1 1.0 x 100 6.8 1.0 x 100 6.8 1.0 x 100 6.8
2 1.0 x 100 6.8 1.0 x 100 6.8 1.0 x 100 6.8
100% 베타딘 1 1.0 x 100 6.8 1.0 x 100 6.8 1.0 x 100 6.8
2 1.0 x 100 6.8 1.0 x 100 6.8 1.0 x 100 6.8
선택한 테스트 화합물에 노출시킨 후 칸디다 알비칸스 배양균 1ml당 회수된 CFU의 수 및 Log10(감소)는 하기 표 15에 나타낸다.
테스트 물질 번호 30초 감소 60초 감소 5분 감소
20% AMC 1 1.0 x 100 7.5 1.0 x 100 7.5 1.0 x 100 7.5
2 1.0 x 100 7.5 1.0 x 100 7.5 1.0 x 100 7.5
100% 히비클렌스 1 1.0 x 100 7.5 1.0 x 100 7.5 1.0 x 100 7.5
2 1.0 x 100 7.5 1.0 x 100 7.6 1.0 x 100 7.5
100% 베타딘 1 2.5 x 101 6.1 1.0 x 100 7.5 1.0 x 100 7.5
2 3.0 x 101 6.0 1.0 x 100 7.5 1.0 x 100 7.5
플루코나졸 1 3.0 x 106 <1.0 3.0 x 106 <1.0 3.0 x 106 <1.0
2 3.0 x 106 <1.0 3.0 x 106 <1.0 3.0 x 106 <1.0
라미실 1 3.0 x 106 <1.0 3.0 x 106 <1.0 9.7 x 105 1.5
2 3.0 x 106 <1.0 3.0 x 106 <1.0 1.2 x 106 1.4
선택한 테스트 화합물에 노출시킨 후 트리코피톤 루브룸 배양균 1ml당 회수된 CFU의 수 및 Log10(감소)는 하기 표 16에 나타낸다.
테스트 물질 번호 30초 감소 60초 감소 10분 감소
20% AMC 1 1.0 x 100 6.0 1.0 x 100 6.0 1.0 x 100 6.0
2 1.0 x 100 6.0 1.0 x 100 6.0 1.0 x 100 6.0
100% 히비클렌스 1 3.2 x 103 2.5 1.5 x 103 2.8 1.0 x 100 6.0
2 1.4 x 103 2.9 1.5 x 103 2.8 1.0 x 100 6.0
100% 베타딘 1 1.0 x 100 6.0 1.0 x 100 6.0 1.0 x 100 6.0
2 1.0 x 100 6.0 1.0 x 100 6.0 1.0 x 100 6.0
암포테리신B 1 1.0 x 105 1.0 6.9 x 104 1.2 9.6 x 104 1.0
2 1.1x 105 1.0 8.7 x 104 1.1 1.0 x 105 1.0
라미실 1 1.0 x 100 6.0 1.0 x 100 6.0 1.0 x 100 6.0
2 1.0 x 100 6.0 1.0 x 100 6.0 1.0 x 100 6.0
선택한 테스트 화합물에 노출시킨 후 바실러스 섭틸리스 배양균 1ml당 회수된 CFU의 수 및 Log10(감소)를 하기 표 16a 및 16b에 나타낸다.
테스트 물질 번호 30초 감소 10분 감소 1시간 감소
20% AMC 1 3.8 x 105 0.2 1.8 x 104 1.6 3.5 x 103 2.2
2 2.2 x 105 0.4 3.6 x 104 1.2 4.0 x 103 2.2
100% 히비클렌스 1 1.2 x 105 0.7 1.2 x 106 0.7 1.1 x 103 0.8
2 3.2 x 105 0.3 3.4 x 105 0.3 9.1 x 104 0.8
100% 베타딘 1 2.2 x 104 1.5 2.5 x 103 2.4 1.9 x 102 3.5
2 2.1 x 104 1.5 2.0 x 103 2.5 1.9 x 102 3.5
테스트 물질 번호 2시간 감소 3시간 감소 24시간 감소
20% AMC 1 3.2 x 103 2.3 2.5 x 103 2.4 2.3 x 102 3.4
2 2.3 x 103 2.4 2.2 x 103 2.5 5.0 x 102 3.1
100% 히비클렌스 1 5.7 x 102 3.0 6.0 x 101 4.0 1.0 x 100 5.8
2 6.1 x 102 3.0 9.0 x 101 3.8 1.0 x 100 5.8
100% 베타딘 1 1.1 x 100 5.8 1.0 x 100 5.8 1.0 x 100 5.8
2 1.0 x 100 5.8 1.0 x 100 5.8 1.0 x 100 5.8
실시예 10. 선택 세균, 효모 및 진균에 대한 AMC의 소독성 시험
I. MIC, MBC 및 MFC 시험의 일반적 절차
A. 세균, 효모, 진균 균주 및 배양 조건
본 연구에서는 "시험 접촉 미생물"로서 E. coli(ATCC 11229), 슈도모나스 에어루지노사(ATCC 15442), 스타필로코커스 아우레우스(ATCC 25923), 스타필로코커스 에피더미디스(ATCC 12228), 스트렙토코커스 피오게네스(ATCC 19615), 칸디다 알비칸스(ATCC 10231), 트리코피톤 루브룸(ATCC 28188) 등의 균주를 사용하였다. 균주를 냉동 스톡으로부터 꺼내어, 시험에 착수하기 전에 균주가 최적의 성장 및 대사 상태를 확실히 갖도록 하기 위해 혈액 한천 배지 상에서 2회 계대배양하였다.
B. 배지 마이크로희석
NCCLS 배지 마이크로희석액으로 균주를 테스트하고(M7-A6, 2003[세균]; M27-A2, 2002[진균]), AMC 용액 및 그의 개별적 성분인 ZnEDTA, CPC(CPC) 및 이소프로판올로 시험 접촉시켰다. 히비클렌스(산업 비교 물질(industry comparator)) 및 시프로플록삭신을 세균 패널에 첨가하였다. 진균 패널에서의 비교 물질로서 암포테리신 B, 플루코나졸 및 히비클렌스를 첨가하였다.
C. 배지 마이크로희석액 테스트용 마이크로타이터(microtiter) 패널
AMC, ZnEDTA, CPC 및 이소프로판올은 DPT Laboratories(미국 텍사스주)로부터 제공받았다. 접수 후, AMC 성분들을 100% AMC, 즉 5% ZnEDTA, 1% CPC 및 49% 이소프로판올 중의 농도와 동일한 사용 용액으로 희석하였다. 시험을 위해서, AMC, AMC 성분 및 히비클렌스를, 제안된 AMC 사용 희석 20%를 커버하기 위해 50%의 사용 용액으로 희석하였다.
마이크로타이터 패널은 MIC 시험을 행하는 날짜에 만들었다. Mueller-Hinton 배양액(세균 균주용) 또는 RPMI 1640(진균용)의 분취량 50㎕를, 마이크로타이터 패널의 칼럼에 있는 것을 제외하고 각각의 웰에 분배하였다. AMC 및 그의 성분 각각의 사용 용액, 및 비교 물질을 칼럼에 있는 지정된 웰에 분배하였다. AMC, 성분들 및 비교 물질들을 패널에 걸쳐 연속적으로 희석하였다. 그런 다음, 각 분취량에 대해 새 피펫 팁을 사용하여, 세균 또는 진균 현탁액의 50㎕ 분취량을 마이크로타이터 패널 상의 각 웰에 첨가하였다. 패널들은 35℃에서, E. coli, 슈도모나스 에어루지노사 및 스타필로코커스 아우레우스 균주에 대해서는 16~20시간, 스트렙토코커스 피오게네스 균주에 대해서는 20~24시간, 그리고 칸디다 알비칸스 균주에 대해서는 48시간 동안 배양하였다. 트리코피톤 루브룸 패널은 MIC를 판독하기 전에 3일 내지 4일간 배양하였다. 세균의 MIC(%)는 세균 성장이 완전히 억제된 최저 항균 농도를 이용하여 판독하였다. 진균의 MIC(%)는, AMC, AMC의 성분 및 플루코나졸에 있어서 성장 대조군의 탁도(turbidity)에 대한 성장 종료점에서의 80% 감소를 이용하여 판독하였다. 암포테리신 B에 있어서, 종료점은 성장이 완전히 억제된 것으로서 판독되었다.
본 연구에 있어서 AMC, 성분 및 비교 물질 패널 범위를 표 17에 나타낸다.
물질 범위
AMC 0.05 - 50.0%
Zn/EDTA 0.0025 - 2.5 %
세틸피리듐 클로라이드 0.007 - 0.5 %
이소프로판올 0.025 - 24.5 %
히비클렌스 0.05 - 50.0 %
시프로플록삭신 0.03 - 32 ㎍/㎖
플루코나졸 0.25 - 256 ㎍/㎖
암포테리신B 0.008 - 8.0 ㎍/㎖
D. MBC 및 MFC 측정
출발 세균 접종원의 99.9% 이상이 사멸되는 농도를 측정하기 위해 문헌으로 공개된 NCCLS 방법(M26-A, 1999)에 따라 MBC 측정을 실행하였다. MBC는 MIC를 판독했을 때 육안으로 세균 성장이 나타나지 않은 10㎕의 희석 웰 각각을 배양함으로써 각 균주에 대해 측정하였다. 10㎕ 샘플을 혈액 한천 상에 플레이팅하고 35℃에서 24시간(E. coli 및 슈도모나스 에어루지노사) 또는 48시간(스타필로코커스 아우레우스, 스타필로코커스 에피더미디스 및 스트렙토코커스 피오게네스) 동안 배양하였다. 배양 후, 플레이팅된 각 패널 웰에 대한 콜로니 카운트를 기록하였다. 출발 접종원에 대해 99.9% 이상의 멸균 수준을 나타내는 최저 항균 농도의 10㎕ 분취량을 MBC로 간주하였다.
동일한 방식으로 MFC를 측정하였다. MIC 상부의 각 희석 웰의 10㎕ 샘플을 Sabouraud 덱스트로스 한천 배지에 플레이팅하고, 35℃에서 24시간(칸디다 알비칸스) 또는 72시간(트리코피톤 루브룸) 동안 배양하였다. MFC는 본래의 미생물 농도(1×103 세포/ml)와 비교하여 CFU/ml에서의 감소가 99.9%인 최저 농도로서 측정하였다.
II. 실험 결과
신규 용액 AMC, 상기 용액의 각각의 성분, 및 대조군 조제물을 각각 이용한 경우, 5개의 세균 ATCC 균주에 대한 MIC(최소 저해 농도) 및 MBC(최소 살균 농도) (표 18 참조), 및 2개의 진균 ATCC 균주에 대한 MIC 및 MFC(최소 살진균 농도)를 테스트하였다.
표 18로부터 알 수 있는 바와 같이, 최소 저해 농도(MIC)는 세균의 증식이 완전히 저해되는 최저 농도이다. MIC(%)는 g/100 ml 또는 ml/100 ml로 나타낸다. 최소 살균 농도(MBC)는 세균의 증식이 완전히 저해되는 최저의 살균 농도이다. MBC(%)는 g/100 ml 또는 ml/100 ml로 나타낸다. 상기 AMC 제제의 각각의 성분과 비율은 다음과 같다: ZnEDTA, 5%; CPC, 1%; 이소프로판올, 49%; 물, 45%.
특정 세균에 대한 AMC, AMC의 각 성분, 및 대조군 화합물의 MIC 및 MBC
화합물 MIC, %
S. 에피더미디스 ATCC12228 S. 아우레우스 ATCC25923 S.피오게네스 ACTT19615 E.coli ATCC 11229 P.에어루지노사 ATCC 15442
MIC MBC MIC MBC MIC MBC MIC MBC MIC MBC
AMC <=0.05 <=0.05 <=0.05 <=0.05 <=0.05 <=0.05 0.2 ND 1.6 1.6
ZnEDTA(㎍/㎖) 1.3(13000) >2.5(>25000) 1.3(13000) >2.5(>25000) 1.3(13000) 1.3(13000) 2(20000) ND 2(20000) 8(8000)
세틸피리디늄 클로라이드(㎍/㎖) <=0.0007(<=7) <=0.0007(<=7) <=0.0007(<=7) <=0.0007(<=7) <=0.0007(<=7) <=0.0007(<=7) 0.005(50) ND 0.02(200) 0.04(400)
이소프로판올 12.3 24.5 12.3 24.5 12.3 12.3 6.1 ND 3.1 12.3
히비클렌스 <=0.05 <=0.05 <=0.05 <=0.05 <=0.05 <=0.05 <=0.05 ND <=0.05 <=0.05
시프로플로삭신, ㎍/㎖ 0.25 0.25 0.5 0.5 0.5 0.5 <=0.03 ND 0.120.5
상기 AMC를 이용한 경우에는 ≤0.05%의 농도에서 스타필로코커스 아우레우스 ATCC 25923, 스트렙토코커스 피오게네스es ATCC 19615, 및 스타필로코커스 에피더미디스 ATCC 12228의 증식이 저해되었다. CPC(≤0.0007%, ≤7 ㎍/ml)는 상기 AMC의 각 성분 중, 전술한 균주에 대한 저해 활성이 가장 큰 성분이다. 또한, AMC는 E. coli ATCC 11229 (0.2%) 및 슈도모나스 에어루지노사 ATCC 15442 (1.6%)에 대한 저해 활성을 나타내었으며, CPC는 테스트된 AMC의 각 성분 중에서 전술한 균주에 대한 저해 활성이 가장 큰 성분이다 (0.005%, 50 ㎍/ml; 각각 0.02%, 200 ㎍/ml). 대조군인 히비클렌스의 경우에는 테스트된 5개의 세균 ATCC 균주 모두에 대해서 일정한 저해 활성(≤0.05%)을 나타내었다. 스타필로코커스 아우레우스 ATCC 25923, 스타필로코커스 에피더미디스 ATCC 12228, 및 슈도모나스 에어루지노사 ATCC 15442 분리주에 대해서는 AMC, 및 상기 AMC의 각각의 성분들인 CPC과 이소프로판올, 및 대조군인 히비클렌스와 시프로플록삭신(ciprofloxacin)이 살균 활성(즉, MIC의 2배 희석 범위 내에서의 MBC)을 나타내었다. 그리고, 전술한 대조군 화합물을 비롯하여, 상기 AMC 및 상기 AMC의 모든 성분들은스트렙토코커스 피오게네스enes ATCC 19615에 대해 살균성을 나타내었다. 또한, AMC, 세틸피리디늄, 및 히비클렌스를 이용한 경우에는 슈도모나스 에어루지노사 ATCC 15442에 대한 살균 활성이 관찰되었으며, ZnEDTA, 이소프로판올, 및 시프로플록삭신을 이용한 경우의 MBC값은 MIC값에 비해 ＞2배 희석 범위를 나타내었기 때문에 살균의 정의에 부합되지 않았다 (표 18 참조).
표 19로부터 알 수 있는 바와 같이, 상기 AMC, 상기 AMC의 각 성분, 히비클렌스, 및 플루코나졸(fluconazole)을 이용한 경우, MIC값은 상기 증식 대조군의 탁도(turbidity)와 비교하여 증식 종결점(growth endpoint)에서의 80% 감소율로서 판독되었다. 상기 암포테리신 B를 이용한 경우의 증식 종결점을 확인한 결과, 증식이 완전히 억제된 것으로 나타났다. 여기서, MIC(%)는 g/100 ml, 또는 ml/100 ml로 표시된다. 최소 진균 농도(MFC: minimum fungal concentration)는 증식 저해율이 99.9%일 때의 최저 농도이다. MFC(%)는 g/100 ml, 또는 ml/100 ml로 표시된다. 상기 AMC 제제의 각각의 성분과 그 비율은 다음과 같다: ZnEDTA, 5%; CPC, 1%; 이소프로판올, 49%; 물, 45%.
화합물 MIC, %
칸디다 알비칸스 ATCC 10231 트리코피톤 루브룸 ATCC 28188
MIC MFC MIC MFC
AMC <=0.05 <=0.05 <=0.05 <=0.05
ZnEDTA(㎍/㎖) 0.15(1500) 0.15(1500) 0.08(800) 0.3(3000)
CPC(㎍/㎖) <=0.0007(<=7) <=0.0007(<=7) <=0.0007(<=7) <=0.0007(<=7)
이소프로판올 1.5 1.5 0.2 0.4
히비클렌스 <=0.05 <=0.05 <=0.05 <=0.05
플루코나졸, ㎍/㎖ 0.5 2 2 8
암포테리신B, ㎍/㎖ 0.12 0.12 0.25 0.5
칸디다 알비칸스 ATCC 10231에 대한 테스트에서는 AMC를 이용한 경우, MIC가 ≤0.05%이었다. CPC는 MIC≤0.0007%(≤7 ㎍/ml)이며, AMC의 각 성분 중 저해 활성이 가장 큰 성분이다. 또한, 대조군인 히비클렌스 역시 칸디다 알비칸스 ATCC 10231에 대한 저해 활성이 양호하였다 (MIC≤0.05%). 살진균 활성은 상기 MIC의 2배 희석 범위 내에서의 MFC로서 정의되며, 상기 AMC, 및 상기 AMC의 각각의 성분인 ZnEDTA, CPC 및 이소프로판올, 그리고 대조군으로서, 히비클렌스, 및 암포테리신 B를 이용한 경우의 살진균 활성을 측정하였다 (표 21 참조). 상기 플루코나졸의 MFC는 상기 MIC값에 비해 2배 희석 범위 내에서보다 컸으며, 이것으로 보아, 살진균 활성을 나타내지 않는다고 여겨진다 (표 19 참조).
트리코피톤 루브룸 ATCC 28188에 대한 테스트에서는 AMC를 이용한 경우, MIC가 ≤0.05%이었고, CPC는 상기 AMC의 각 성분 중에서 저해 활성이 가장 큰 성분이다 (MIC, ≤0.0007%, ≤7 ㎍/ml). 또한, 대조군인 히비클렌스 역시 MIC가 ≤0.05%이었다. 상기 AMC, 및 상기 AMC의 성분인 세틸피리디늄 클로라이드와 이소프로판올, 그리고 히베클렌스, 및 암포테리신 B를 각각 이용한 경우, 항진균 활성이 관찰되었다 ( 표 19 참조).
상기 AMC를 이용한 경우에는 그람 음성 세균에 대한 시험관내 저해 활성(MIC, ≤0.05%)에 비해, 상기 그람 양성 세균 및 진균의 3종의 ATCC 균주에 대한 시험관내 저해 활성(MIC≤0.05%)이 더 크게 나타났다. 그리고, 상기 CPC는 상기 AMC의 각 성분 중 저해 활성이 가장 큰 성분인 것으로 확인되었다. 상기 AMC 및 CPC를 각각 이용한 경우, 그람 양성 ATCC 균주 및 그람 음성 ATCC 균주 둘 다에 대한 살균 활성, 및 칸디다 알비칸스 및 트리코피톤 루브룸의 ATCC 균주에 대한 살진균 활성이 나타났다. 또한, 상기 AMC는 상기 3종의 그람 양성 ATCC 균주, 칸디다 알비칸스 ATCC 10231, 및 트리코피톤 루브룸 ATCC 28188에 대해서는 상기 히비클렌스와 유사한 수준의 저해 활성을 나타내었지만, E. coli ATCC 11229 및 슈도모나스 에어루지노사 ATCC 15442에 대해서는 히비클렌스에 비해 낮은 저해 활성을 나타내었다.
실시예 11. 효모 및 진균에 대한 AMC의 살균 활성 테스트
I. MIC, MBC, 및 MFC를 측정하기 위한 통상의 과정
A. 진균 균주 및 배양 조건
본 연구에서는 칸디다 알비칸스 (ATCC 10231), 및 트리코피톤 루브룸 (ATCC 28188)의 균주를 이용하여 테스트하였다. 냉동 스톡(frozen stock)에서 상기 각각의 균주를 제거한 다음, 혈액 한천 배지에 2회 계대배양함으로써, 테스트를 수행하기 전, 상기 각각의 균주가 최적의 증식 상태 및 대사 상태가 되도록 하였다.
B. 배지 마이크로희석 테스트(broth microdilution testing)
NCCLS 배지 마이크로희석 장치(M27-A2, 2002)를 이용하여 각각의 균주를 테스트하고, AMC 용액, 상기 용액의 각각의 성분인 ZnEDTA, CPC(CPC), 및 이소프로판올을 적용하였다. 한편, 대조군 화합물로서, 암포테리신 B, 플루코나졸, 테르비나핀, 및 히비클렌스를 첨가하였다.
C. 배지 및 마이크로희석 테스트용 마이크로타이터 패널
DPT Laboratories (미국 텍사스에 소재)에서 제공한 AMC, ZnEDTA, CPC, 및 이소프로판올을 이용하였다. 수령 시, 상기 AMC의 각각의 성분들을 실험용 용액(working solution)으로 희석시키되, 100% AMC 중에서의 상기 각 성분들의 각각의 농도와 동일하게, 즉, 5% ZnEDTA; 1% CPC; 및 49% 이소프로판올의 농도가 되도록 희석시켰다. 테스트를 수행하기 위해, 제안된 20%의 AMC 희석액을 커버하도록, 상기 AMC, 상기 AMC의 각각의 성분, 및 히비클렌스를 상기 실험용 용액의 50% 농도로 희석시켰다.
MIC 테스트의 수행일에 마이크로타이터 패널을 제조하였다. 상기 마이크로타이터 패널 중 칼럼 1에 있는 것을 제외하고는 RPMI 1640의 50 ㎕ 분취물을 각각의 웰에 넣었다. 상기 칼럼 1의 웰에는 상기 AMC, 상기 AMC의 각각의 성분, 및 대조군 제제의 실험용 용액을 로딩하였고, 상기 AMC, 상기 AMC의 각각의 성분, 및 대조군을 상기 패널에 걸쳐 단계 희석하였다. 그런 다음, 상기 마이크로타이터 패널 상의 각각의 웰에, 상기 각각의 분취물에 대해 새로운 피펫의 팁(tip)으로 진균 현탁액의 50 ㎕ 분취물을 첨가하였다. 칸디다 알비칸스 균주에 대해 상기 각각의 패널을 35℃에서 48시간 동안 배양하였고, 트리코피톤 루브룸 패널에 대해서는 3 내지 4일간 배양한 다음, MIC를 확인하였다. 상기 AMC, 상기 AMC의 각 성분, 및 플루코나졸을 각각 이용한 경우, 진균의 MIC(%)는 상기 증식 대조군의 탁도와 비교하여 증식 종결점에서의 80% 감소율로서 판독하였다. 또한, 상기 암포테리신 B을 이용한 경우의 증식 종결점을 확인한 결과, 증식이 완전히 억제된 것으로 나타났다. 테르비나핀을 이용한 경우, 진균의 MIC는 상기 증식 대조군의 탁도와 비교하여 증식 종결점에서의 50% 감소율, 및 90% 감소율을 이용하여 판독하였다 (50%/90%).
본 연구에 이용된 상기 AMC, 상기 AMC의 각각의 성분, 및 대조군 패널의 범위에 대해서는 표 20에 요약한 바와 같다.
물질 범위
AMC 0.05 - 50.0 %
Zn/EDTA 0.0025 - 2.5 %
세틸피리듐 클로라이드 0.007 - 0.5 %
이소프로판올 0.025 - 24.5 %
히비클렌스 0.05 - 50.0 %
시프로플록삭신 0.03 - 32 ㎍/㎖
플루코나졸 0.25 - 256 ㎍/㎖
암포테리신B 0.008 - 8.0 ㎍/㎖
테르비나핀 0.004 - 8.0 ㎍/㎖
D. MFC의 측정
출발 접종물인 진균의 ≥99%가 박멸되는 농도를 결정하기 위해 MFC를 측정하였다. 각각의 균주에 대한 MFC는 각각의 희석 웰 100 ㎕(웰의 전체 함량)를 상기 MIC보다 높은 농도로 배양하여 측정하였다. 상기 각각의 100 ㎕ 샘플을 사브로 덱스트로스 한천(Sabouraud dextrose agar)에 도말한 다음, 35℃에서 24시간(칸디다 알비칸스), 또는 72시간(트리코피톤 루브룸) 동안 배양하였다. 배양 후에는 도말된 각각의 패널 웰에서의 콜로니 수를 기록하였다. FC는 증식이 일어나지 않는 웰로서 정해진다 (즉, 유기체의 원래 농도 1×103개 세포/ml에 비해 CFU/ml이 99% 감소함).
II. 실험 결과
상기 AMC 용액, 상기 용액의 각 성분, 및 대조군 제제를 각각 이용한 경우, 2종의 진균 ATCC 균주(표 21 참조)에 대한 MIC 및 MFC를 테스트하였다.
표 21로부터 알 수 있는 바와 같이, 상기 AMC, 상기 AMC의 각 성분, 히비클렌스, 및 플루코나졸을 각각 이용한 경우, 각각의 MIC는 증식 대조군의 탁도와 비교하여 증식 종결점에서의 80% 감소율로서 판독하였다. 상기 암포테리신 B를 이용한 경우의 증식 종결점을 확인한 결과, 증식이 완전히 억제된 것으로 나타났다. 여기서, MIC(%)는 g/100 ml, 또는 ml/100 ml로 표시된다. 최소 진균 농도(MFC)는 증식 저해율이 99.9%일 때의 최저 농도이다. MFC(%)는 g/100 ml, 또는 ml/100 ml로 표시된다. 상기 AMC 제제의 각각의 성분 및 비율은 다음과 같다: ZnEDTA, 5%; CPC, 1%; 이소프로판올, 49%; 물, 45%. 테르비나핀의 MIC는 50% 증식 저해율, 및 90% 증식 저해율에서 판독되었다 (50%/90%).
화합물 MIC, %
칸디다 알비칸스 ATCC 10231 트리코피톤 루브룸 ATCC 28188
MIC MFC MIC MFC
AMC <=0.05 <=0.05 <=0.05 <=0.05
ZnEDTA(㎍/㎖) 0.08(800) 1.3(13000) 0.04(400) 0.6(6000)
CPC(㎍/㎖) <0.0007(<7) <0.0007(<7) <0.0007(<7) <0.0007(<7)
이소프로판올 0.8 1.5 0.2 3.1
히비클렌스 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05
플루코나졸, ㎍/㎖ 0.5 1 2 64
암포테리신B, ㎍/㎖ 0.25 0.5 0.25 0.5
테르비나핀(㎍/㎖) >0.5 >0.5 0.008/0.032 0.125
칸디다 알비칸스 ATCC 10231에 대한 테스트에서는 상기 AMC를 이용한 경우, MIC가 ≤0.05%이었다. CPC는 MIC≤0.0007%(≤7 ㎍/ml)이며, 상기 AMC의 각 성분 중 저해 활성이 가장 큰 성분이다. 또한, 대조군인 히비클렌스 역시 칸디다 알비칸스 ATCC 10231에 대한 저해 활성이 양호하였다 (MIC≤0.05%). 살진균 활성은 상기 MIC의 2배 희석 범위 내에서의 MFC로서 정의되며, 상기 AMC, 및 상기 AMC의 각각의 성분인 CPC 및 이소프로판올, 그리고 대조군으로서, 히비클렌스, 플루코나졸, 암포테리신 B, 및 테르비나핀을 이용한 경우에는 살진균 활성이 관찰되었다 (표 21 참조).
상기 AMC를 이용한 경우, 트리코피톤 루브룸 ATCC 28188에 대한 MIC는 ≤0.05%이었다. 상기 CPC는 상기 AMC의 각 성분 중에서 저해 활성이 가장 큰 성분이다 (MIC ≤0.007%, ≤7 ㎍/ml). 대조군인 히비클렌스를 이용한 경우 역시, MIC값이 0.05%이었다. 즉, 상기 AMC, 상기 AMC의 성분인 CPC, 히비클렌스, 및 암포테리신 B를 이용한 경우에는 살진균 활성이 관찰되었다. 그러나, ZnEDTA, 이소프로판올, 플루코나졸, 및 테르비나핀을 이용한 경우에는 살진균 활성이 나타나지 않았다 (표 21 참조).
상기 AMC는 칸디다 알비칸스 ATCC 10231, 및 트리코피톤 루브룸 ATCC 28188에 대한 강력한 체내 저해 활성을 나타내었다 (MIC≤0.05%). 상기 CPC는 상기 AMC의 각 성분 중 저해 활성이 가장 큰 성분인 것으로 확인되었다. 상기 AMC 및 CPC를 각각 이용한 경우에는 칸디다 알비칸스 및 트리코피톤 루브룸의 ATCC 균주에 대한 살진균 활성이 나타났다. 또한, 상기 AMC는 상기 2종의 진균 ATCC 균주에 대해 상기 히비클렌스와 유사한 수준의 활성을 나타내었다. 테스트된 항진균제 중에서 테르비나핀은 트리코피톤 루브룸 ATCC 28188에 대해서는 가장 큰 저해 활성을 갖는 제제(MIC 0.008 ㎍/ml)이지만, 칸디다 알비칸스 ATCC 10231에 대해서는 항진균 활성이 가장 작았다 (MIC＞0.5 ㎍/ml).
실시예 12. 상기 살미생물/포자박멸 조성물 중의 각 성분들 간의 시너지 작용
테스트된 진균 종에 대한 AMC의 항진균 작용은 소정의 CPC, IPA, 또는 Zn 농도에서, CPC 기재의 항미생물 제품, IPA 기재의 항미생물 제품, 또는 Zn 기재의 항미생물 제품에서 나타나는 특성이 아니고, 각각의 활성 성분들의 상호 시너지 작용에서 기인한 것으로서 나타난다. 이는 Zn+2(Zn-EDTA로서) 또는 IPA의 존재 하에, 또는 이들 둘의 존재 하에, 다양한 CPC 농도에서 테스트된 트리코피톤 루브룸의 박멸 데이터로부터 쉽게 확인할 수 있다. 상기 테스트 결과는 표 22에 나타낸 바와 같다.
트리코피톤 루브룸(2,200,000 CFU 초기)의 30초 사멸에 의해 입증된 AMC 성분들간의 상승 효과
구성 성분 또는 혼합 30초후 초기 CFU 수치 감소 상대적인 사멸 가능성
0.002% CPC 9.36배(0.97-logs) 1.00
9.8% IPA 5.95배(0.77-logs) 0.64
1% Zn-EDTA 4.89배(0.69-logs) 0.52
0.002% CPC + 9.8% IPA 6.38배(0.80-logs) 0.68
1% Zn-EDTA + 0.1% CPC 10.0배(1.0-logs) 1.06
0.002% CPC + 1% Zn-EDTA + 9.8% IPA 53배(1.72-logs) 5.66
표 22에로부터 알 수 있는 바와 같이, CPA, IPA, 및 Zn의 조합을 이용하는 경우에만, 전술한 조합 이외의 조합을 이용한 경우, 또는 상기 각각의 활성 성분을 단독으로 이용한 경우와 비교되는 시너지 효과가 얻어진다. 또 다른 시너지 효과가 얻어지기는 어렵기 때문에, 표 22에 요약된 데이터는 해당 미생물의 박멸이 진행중인 조건에서의 데이터이다. 다시 말하면, 100% 사멸율이 쉽게 얻어지는 경우, 상기 각 성분의 서로 다른 조합 간의 박멸 성능 차이는 하나 이상의 성분 각각을 이용하여 역시 100%의 사멸율이 얻어지는 경우에 의해 나타나지 않는다. 세균에 대한 AMC의 작용에 있어서, 전술한 바와 같은 작용은 CPC만을 이용하는 경우에 주로 나타난다.
각각의 ZnEDTA, CPC, 이소프로판올, 히비클렌스, 및 시프로플록삭신을 이용한 경우와 상기 AMC를 이용한 경우의 MIC(최소 저해 농도)(세균에 대해 측정함), 및 각각의 ZnEDTA, CPC, 이소프로판올, 히비클렌스, 플루코나졸, 및 암포테리신 B를 이용한 경우와 상기 AMC를 이용한 경우의 MIC(효모에 대해 측정함)를 측정한 결과, 상기 AMC는 테스트된 유기체(organism)에 대한 저해 효능, 및 테스트된 대조군 항미생물제에 비해 효능이 우수하다는 것을 알 수 있다. 상기 MIC는 증식이 완전히 억제되는 최저의 미생물 저해 농도이다. 상기 테스트의 결과는 표 23 및 표 24에 요약된 바와 같다. 이들 표에서는 낮은 MIC값이 높은 저해 효능을 갖는다는 것을 의미한다.
AMC 및 대조군 제품/물질에 대한 MIC 값
테스트 물질 S.에피더미디스 S.아우레우스 S.피오게네스 E.coli P.에어루지노사 C.알비칸스 T.루브룸
AMC(ppm) 0.016 0.008 0.016 0.25 2.0 0.031 0.031
히비클렌스(ppm) 3.91 <1.95 3.91 3.91 125 7.81 31.25
시프로플록삭신(ppm) >0.1 >0.1 >0.1 >0.1 >0.1 >0.1 >0.1
미코나졸(ppm) n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 2.0 0.25
암포테리신B(㎍/㎖) n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d >0.25
AMC 및 대조군 제품/물질에 대한 MIC 값
MIC
테스트 물질 S.에피더미디스 S.아우레우스 S.피오게네스 E.coli P.에어루지노사 C.알비칸스 T.루브룸
AMC(%) <0.05 <0.05 <0.05 0.2 1.6 <0.05 <0.05
AMC AI*(㎍/㎖) <5 <5 <5 30 160 <5 <5
ZnEDTA(㎍/㎖) 13,000 13,000 13,000 13,000 20,000 800 400
CPC**(㎍/㎖) <7 <7 <7 50 200 <7 <7
IPA(%) 12.3 12.3 12.3 6.1 3.1 0.8 0.2
히비클렌스(%) <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05
시프로플록삭신(㎍/㎖) 0.25 0.5 0.5 <0.03 0.12
플루코나졸(㎍/㎖) 0.5 2
테르비나핀(㎍/㎖) >0.5 0.008
암포테리신B(㎍/㎖) 0.25 0.25
실시예 13. 이소프로판올, 아연, 및 CPC의 약리학적 특성, 미생물학적 특성, 독성학적 특성, 및 안전성
I. 약리학적 특성 & 미생물학적 특성
상기 AMC의 각 활성 성분의 약리학적 및 미생물학적 특성은 다음에 논의한 바와 같다.
A. 이소프로판올
이소프로판올(IPA)은 지방족 알콜과 마찬가지로 중추 신경계 억제성을 가지며, 그 외 화합물의 간 독성을 조정할 수 있다. 이소프로판올은 눈 및 점막을 자극한다. 또한, 간의 복합 작용성 산화효소를 유발한다고 알려져 있다.
이소프로판올은 살균성이 있으며, 국소 방부제, 가정용, 병원용, 및 산업용 소독제, 소독용 알콜, 의료용 도찰제(medicinal liniment), 머큐로펜과 같은 두피 조절용 칼륨 팅크제(green soap scalp tonics tincture) 등의 팅크제, 및 약품(예를 들면, 국소 마취제, 요오드 팅크제, 및 외과 수술용 봉합사 및 드레싱의 세척 용액)과 같은 수많은 제품에 이용된다. Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 4th ed. Volumes 1: New York, NY. John Wiley and Sons, 1991-Present., p. V20 (1996)236 참조. 또한, 이소프로판올은, 침 또는 그 밖의 예리한 기구를 피부에 관통시키기 전, 국소의 세균군을 감소시키기 위해 적용되는 피부용 와이프(skin wipe)로서, 수술전 세척액으로서도 이용된다. 이소프로필 알콜은 표면 장력 저하도가 크기 때문에, 에틸 알콜에 비해 살균 활성이 약간 높다. 상기 이소프로필 알콜을 완전한 농도 또는 70%의 수용액으로서 이용하는 경우에는 증식형의 세균 대부분이 신속하게 박멸된다. American Medical Association, Department of Drugs. Drug Evaluations. 6th ed. Chicago, Ill: American Medical Association, 1986, 1523 참조. 아울러, 상기 이소프로필 알콜이 살바이러스 활성(viricidal activity)을 갖는다고 보고된 바 있다: 동물 실험에서, 건조된 인간 혈장 중의 B형 간염 바이러스를 20 deg C에서 70%의 이소프로판올에 10분간 노출시켰다. 그런 다음, 침팬지 한 마리에게 전술한 바와 같이 처리된 바이러스 물질을 정맥내 투여한 결과, 접종 후 9개월간 바이러스 감염 징후가 나타나지 않았다. Bond WW. et al., J Clin Microbial 18 (3):535(1983) 참조.
이소프로판올을 단독 물질로서 이용하는 경우에는 근본적으로 진균에 대해서는 유의한 효과가 얻어지지 않는다는 문제점이 있다. 상기 AMC 조성물을 이용하는 경우에는 이러한 문제점이 해결된다. 이는 표 25의 결과, 즉, 9.8% IPA를 이용한 경우와, 20%(1:5) AMC 희석액(9.8%의 IPA를 함유함)을 이용한 경우, 및 20% AMC 희석액 중에 존재하는 농도에서의 그 밖의 AMC 성분을 이용한 경우, 트리코피톤 루브룸 및 칸디다 알비칸스 저해율을 비교한 결과로부터 확인할 수 있다.
트리코피톤 루브룸 및 칸디다 알비칸스 30초 사멸에 의해 입증된, 20% AMC의 항진균 효능 대 20% IPA 및 그외 AMCTM 성분들간의 항진균 효과
구성 성분 또는 혼합 30초후 초기 트리코피톤 루브룸 CFU 수치 감소 초기 트리코피톤 루브룸 CFU 수치에서
AMCTM, 1:5 희석(20%) 6.3 Logs(100% 사멸) 6.9 Logs(100% 사멸)
9.8% IPA (=20% AMCTM) 0.8 Logs 0.3 Logs
0.2% CPC (=20% AMC) 3.4 Logs 6.9 Logs(100% 사멸)
1% Zn-EDTA (=20% AMC) 0.7 Logs 0.1 Logs
B. 아연(산화물, 염, 또는 EDTA와 같은 킬레이트제와의 킬레이트 착물로서의 아연)
아연은 일부 효소에서 보조인자(co-factor)로서 기능하는 필수적 영양성분인 미네랄이다. 아연이 결핍되는 경우 심각한 건강 문제를 초래한다. 매우 상당한 양의 아연에 노출되어야 아연에 대한 과다 노출을 유발하기 때문에 (아연금속 증기에 노출되는 경우는 제외, 다음 부분의 아연 독성학 참조) 아연에 대한 과다 노출은 흔하지 않다. 아연은 몸에 축적되지 않는다. 미국에서 성인의 평균 하루 섭취량은 12-15 mg 이며, 대부분 음식으로부터 섭취한다. Goyer, R. A.,"Toxic Effects of Metals," Chapt. 23 in Casarett and Toxicology, Ed. (1996), pp. 720-721, McGraw-Hill, NY.
산화물, 기타 아연염, 또는 킬레이트화 아연으로서, 아연은 약한 수렴성 작용 및 살균 작용을 가져서, 습진, 농가진, 백선, 정맥류 궤양, 가려움, 및 건선과 같은 피부질환 및 감염의 치료에 사용된다. 아연-운데실레네이트 (C11-지방산의 염, 또는 아연-운데케이트로도 불림)는 무좀 및 기타 피부 진균증 (크림의 형태로서) 및 다래끼의 치료(연고의 형태로서)에 사용되는 일반적인 OTC(over the counter, 의사의 처방전 없이 구입가능한 약물) 제품이다. 살리실산 NF가 들어있는 산화아연 페이스트가 무좀 및 기타 피부 진균증 등에 흔히 사용된다. 산화아연의 존재는 페이스트에 수렴성 및 보호 특성을 부여한다. 살균 작용은 염증의 완화 및 열창의 봉합에 필요하다. A. G., L. S. Goodman, and A. Gilman (eds. ) Goodman and The Pharmacological Basis of Therapeutics. 7th ed. New York: Macmillan Publishing Co., 967.
요약하면, 아연은 이의 살균적 특성 및 수렴성으로 인하여 피부용 제제에서 약학적으로 사용된다. AMC에서, 성분을 조합하는 경우 제품의 완전한 상승효과를 위해서는 아연이 필요하다. 아연 자체만을 사용한 경우보다 AMC 용액을 사용한 경우가 보다 높은 살균활성 및 광범위한 효능이 관찰된다.
C. 세틸피리디늄 클로라이드
세틸피리디늄 클로라이드(CPC)는 양이온 발생 계면활성제이다. 이의 약리학적 특성은 PNS의 무스카린 수용체 및 CNS 모두를 포함하는 것으로 판단된다. 다량의 섭취는 구역질, 구토증, 허탈. 경련 및 혼수를 야기하며, 동물연구에서는 큐라레와 유사한 운동 기능의 임시적 마비를 야기한다. AMC 농축물에 사용된 CPC 농도에서는 CPC의 잠정적인 부정적 약리학적 효과는 발생하지 않을 것으로 기대된다.
세틸피리디늄 클로라이드는 살균 및 항미세물제로서 널리 공지되어 있으며, 또한 화장품 및 약물용 방부제로서도 사용된다. Ashford, R. D. Ashford's Dictionary of Industrial Chemicals. London, England: Wavelength Publications Ltd., 1994.189. CPC는 또한 목 론젠 및 구강세척제를 포함하는, Cepacolt® 제품의 주요 활성 성분이다. Encyclopedia of Chemical Technology. 4th ed. Volumes 1: New York, NY. John Wiley and Sons. p. V8 (1993) 259. 또한 CPC는 외용 방취제로서도 사용된다.
이의 가장 일반적은 의약 용도는 표면활성 및 민감성 비포자성 세균에 대한 살균특성을 갖는 국소 항감염성제로서 사용되는 것이다. 이는 수술전 피부 처리, 작은 상처에 대한 예방적 차원의 소독, 및 점막의 세척 또는 점막에의 국소적 적용(예를 들면, 구강세척제에 포함되어 사용됨)에 흔히 사용된다. Osol, A. and J. E. Hoover, et (eds.). Remington's Pharmaceutical Sciences. 15th ed. Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Co., 1975.1090.
전통적으로, CPC(및 기타 알킬/아릴-4차 암모늄)에 기본을 둔 항미생물제의 의 단점은, 이들이 많은 그람양성 및 그람음성 유기체에 대하여 매우 효과적인 살세균 또는 정균작용, 및 특정 진균(주목할 만하게도, 캔디다 알비칸스 (Candida albicans) 및 트리초모나스 바지날리스 (Trichomonas vaginalis)에 대하여 어느 정도의 활성을 갖는 반면, 세균 포자 및 대부분의 바이러스에 대하여는 효과적이지 않다는 것이다. American Hospital Formulary Service, Volumes I and II. Washington, DC: American Society of Hospital Pharmacists, to 1984., p. 84: 4: 16. 기타 양이온 발생 계면활성제와 대조적으로, CPC의 항세균성 활성은 pH 2 내지 10의 범위에 걸쳐 거의 변화하지 않는다.
CPC 만을 기본으로 하는 다른 제품의 문제는 이들의 느린 작용시간이다. 예를 들면, 인간 피부에 적용된 0.1% 용액은 50%의 세균 집단을 감소시키는데 전형적으로 약 7분이 필요하다 (즉, 2배 감소). 0.1% CPC 팅크제는 70%의 에탄올보다 활성이 더 느리다. 길항적 조직 성분의 부재에서조차, 0.002% CPC 용액은 98% (즉, 50배 감소)의 세균을 죽이기 위해 약 9시간이 필요하다. Goodman, L. S., and A. Gilman. (eds.) The Pharmacological Basis of Therapeutics. 5th ed. New York. Macmillan Publishing Co., Inc., 1975. 1002.
이러한 전통적인 CPC의 약점은 AMC 기술에 있어서는 문제가 되지 않는 것으로 보인다. 표 1의 데이터로부터 AMC는 1: 500까지 희석(0.002% CPC와 등가임)되어도, 30초에 E. coli, 스타필로코커스 아우레우스, 및 슈도모나스 에어루지노사를 100% 죽인다는 것을 알 수 있다. 동일한 결과는 또한 AMC가 효과적인 살진균제 및 항진균제임을 나타낸다.
의약에 사용을 위해, CPC를 기본으로 하는 제품 중 CPC의 전형적인 투여량 및 강도는 하기 표 26과 같다.
경로/형태 타겟 % CPC 용액 그외 투여 형태
국소, 용액 무손상 피부 0.1% - 1%
작은 열상 0.1%
점막 0.01% - 0.05%
로젠제, 트로키제 점막 0.01% - 0.05% 0.33 - 3 mg(0.067%)
세척액 직장 0.05%
좌약 질(질염) 0.1%
표 26에 포함된 요약 정보의 출처는 다음과 같다: Osol, A. and J. E. Hoover, et al. (eds.). Remington's Pharmaceutical; Sciences. 15th ed. Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Co., 1975. 1090, 및 American Hospital Formulary Service. Volumes I and II. Washington. DC: American Society of Hospital Pharmacists, to 1984., p. 84: 4: 16.
치과 위생분야에의 적용에 있어, 슈크로스에 의해 유발된 플라그는 2.2mM CPC (0.075%)로 매일 2회 헹구면 4차 암모늄 화합물 (염화세틸피리디늄 포함)에 의해 적당히 억제되었으며 매일 4회로 증가시킬 경우 효능은 클로르헥사미드의 효능에 거의 버금가게 증가하였다. Bonesvoll P, P; Arch Oral Biol 23 (4): 289-94 (1978).
IPA 또는 CPC를 기본으로 하는 제품에서는 볼 수 없었던, 전통적으로 요구되던 CPC 농도보다 전반적으로 낮은 농도에서, 세균 및 진균 모두를 효과적으로 제어하는 AMC의 능력 및 진균 제어 능력은 AMC의 다수의 잠정적인 의약분야 및 치과분야에의 적용가능성을 열어주며, AMC의 경쟁성 있는 요소는 단위 활성성분의 비용, 폭넓은 범위의 미생물에 대한 광범위 항미생물성, 및 국소 조직에 대한 잠정적인 저자극성이다.
II. 독성 및 안전성
AMC 농축물은 매우 낮은 급성 독성으로 분류될 수 있는 급성 독성 프로파일을 가지고 있다. AMC에 대하여 결정된 독성 지수 값은 다음과 같다:
랫 경구 LD50 > 5,000 mg/Kg
토끼 피부 LC50 > 5.000 mg/Kg
랫 4 h 흡입 LC50 > 2 mg/L
눈 자극 심한 자극 (Cat I-II)
피부 자극 중간 정도 자극 (Cat III)
피부 민감화 비민감화
상기 농축물의 IPA 함량 및 CPC 함량으로 인하여, AMC 농축물은 눈에 심한 자극을 유발한다. AMC 농축물은 피부에 대하여는 단지 중간 정도의 자극만을 유발한다. 이러한 효과는 AMC 농축물 자체와 비교하여 전반적으로 AMC 농도가 감소된 AMC 희석물 및 AMC 제형 또는 AMC-처리된 제품에서는 감소할 것이다. AMC 농축물 유래의 제품은 다양한 AMC 희석물에 있어서의 농도의 감소로 인하여 눈 또는 피부를 잠정적으로 거의 자극하지 않을 것이다 (표 26 참조).
표 27의 정보는 1: 50 이상의 희석물은 눈 또는 피부에 대한 자극이 실질적으로 없으며 1: 5 희석이 단지 중간 정도로 눈을 자극할 것이며, 피부에 대한 자극이 실질적으로 없을 것임을 제시한다.
여러가지 강도의 AMC에서의 성분 농도
성분 전체 강도 1:5 회석(20%) 1:50 희석(2%) 1:500 희석(0.2%)
이소프로판올(활성형) 49.00% 9.80% 98,000 ppm 0.98% 9,800ppm 0.098% 980ppm
CPC(활성형) 1.00% 0.20% 2,000ppm 0.020% 200ppm 0.0020% 20ppm
Zn, 산화물(활성형) 0.12% 0.024% 240ppm 0.0024% 24ppm 0.00024% 2.4ppm
EDTA(무활성: 완충제, 킬레이터) 0.47% 0.047% 470ppm 0.0047% 47ppm 0.00047% 4.7ppm
AMC에 대한 급성 독성 프로파일은 그 성분의 개별적 급성 독성과 일치하며, AMC로 조합된 경우 AMC 각 성분의 독성 간의 상승작용에 대한 암시는 없다. 이는 하기 표 28에서 확인할 수 있다.
AMC 데이타에 대한 구성 성분들의 독성 지수
물질 랫 경구 LD50 토끼 진피 LD50 랫 흡입 LC50
이소프로판올(100%) >5,000 mg/kg 12,800 mg/kg 72.6 mg/L
CPC(100%) 200 mg/kg >2,000 mg/kg 0.090 mg/L
Zn 산화물(100%) 7,950 mg/kg* >2.000 mg/kg >0.005 mg/L
EDTA(100%) 30 mg/kg* 300 mg/kg*** 0.4 mg/L***
AMC 함유 농도 추정
이소프로판올(49%) >5,000 mg/kg 25,600 mg/kg 145 mg/L
CPC(1%) 20,000 mg/kg >20,000 mg/kg** 9 mg/L
Zn 산화물(0.12%) >>100,000 mg/kg >>100,000 mg/kg >4.2 mg/L**
EDTA(1.47%) 6,300 mg/kg 64,000 mg/kg*** 11 mg/L***
AMC에 대한 실제값(100%) >5,000 mg/kg >5,000 mg/kg >2 mg/L
*마우스 데이타; ** 특정 경로에 의한 독성 지수; *** 10% 피부 흡수 및 0.1 L/min minute-volume으로 350g의 랫에게 흡입시킨 것을 기본으로 하여 경구 독성으로부터 추정.
등가의 범위
앞서 기술한 본 발명의 구체적 구현예를 통하여 신규하고 진보성 있는 생물학적 활성의 조성물을 기술하였다. 본 발명에서 특정 구현예를 자세히 기술하였지만, 이는 예시적인 목적을 위한 것이며, 첨부된 청구항의 범위를 제한하려는 의도는 아니다. 특히, 청구항에 기술된 본 발명의 범위 및 정신을 벗어남이 없이 본 발명에 다양한 치환, 변경 및 변형을 가할 수 있다. 예를 들면, 투여 경로를 선택하는 것은 본원에 기술된 구현예를 참고로 하여 기술분야의 당업자라면 통상적으로 수행할 수 있는 것으로 생각된다.

Claims (48)

  1. a) 이온 발생 계면활성제;
    b) 수소 이온에 대하여 친화성을 나타내는 모노덴테이트, 바이덴테이트, 또는 폴리덴테이트 리간드 및 금속을 포함하는 금속 킬레이트 착물;
    c) 용매; 및
    d) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 약 0.1-15 중량%의 이온 발생 계면활성제(ionogenic surfactant), 약 1-30 중량%의 금속 킬레이트 착물, 및 약 0.5 - 95 중량%의 용매를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 금속은 구리, 아연, 수은, 크롬, 망간, 니켈, 카드뮴, 비소, 코발트, 알루미늄, 납, 셀레늄, 백금, 금, 티타늄, 주석 및 그 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 모노덴테이트, 바이덴테이트, 또는 폴리덴테이트 리간드는 하기 열거된 아미노산, 산 및 유도체들의 음이온들 및 그 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물:
    천연 아미노산, 이미노디아세트산, 니트릴트리아세트산, 아미노카르복실기를 포함하지 않는 아미노산 잔기 단편 및 카르복실기에 대한 α-위치에서 탄소-치환을 포함하는 이미노디아세트산의 유도체, 아미노카르복실기를 포함하지 않는 아미노산 잔기 단편 및 카르복실기에 대한 α-위치에서 탄소-치환을 포함하는 니트릴아세트산의 유도체, 알킬렌디아미노폴리아세트산, 아미노카르복실기를 포함하지 않는 아미노산 잔기 단편 및 카르복실기에 대한 α-위치에서 탄소-치환을 포함하는 폴리알킬렌폴리아미노폴리아세트산의 유도체, ω-포스폰카르복실산의 유도체, 에틸렌디포스폰테트라프로피온산의 유도체, 에틸렌테트라산(티오아세트산)의 유도체, 디에틸렌트리티오디아세트산의 유도체, 및 카르복실기가 포스폰기로 치환된 모노아민 컴플렉손(complexone).
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 금속 킬레이트 착물은 이소루신, 페닐알라닌, 루신, 라이신, 메티오닌, 트레오닌, 트립토판, 발린, 알라닌, 글리신, 아르기닌 및 히스티딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 금속 킬레이트 착물은 글라이시네이트구리 할라이드 착물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 금속 킬레이트 착물은 에틸렌디아미노테트라아세테이트 아연(Zn-EDTA) 착물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 이온 발생 계면활성제는 세틸피리디늄 할라이드, 세틸트리메틸암모늄 할라이드, 세틸디메틸에틸암모늄 할라이드, 세틸디메틸벤질암모늄 할라이드, 세틸트리부틸포스포늄 할라이드, 도데실트리메틸암모늄 할라이드 및 테트라데실트리메틸암모늄 할라이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 이온 발생 계면활성제는 세틸피리디늄 할로게나이드 및 세틸트리메틸암모늄 할로게나이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 이온 발생 계면활성제는 세틸피리디늄 클로라이드(CPC), 세틸트리메틸암모늄 클로라이드, 세틸벤질디메틸암모늄 클로라이드, 세틸피리디늄 브로마이드(CPB), 세틸트리메틸암모늄 브로마이드(CTAB), 세틸디메틸에틸암모늄 브로마이드, 세틸트리부틸포스포늄 브로마이드, 도데실트리메틸암모늄 브로마이드, 및 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 이온 발생 계면활성제는 세틸피리디늄 클로라이드(CPC)인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 용매는 지방족 알콜인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 지방족 알콜은 이소프로판올인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  14. 세틸피리디늄 클로라이드(CPC), Zn-EDTA, 이소프로판올, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 조성물은 약 0.2 중량%의 세틸피리디늄 클로라이드(CPC), 약 1 중량%의 Zn-EDTA, 및 약 9.8 중량%의 이소프로판올을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  16. 제 14 항에 있어서, 상기 조성물은 약 0.02 중량%의 세틸피리디늄 클로라이드(CPC), 약 1 증랭%의 Zn-EDTA, 및 약 9.8 중량%의 이소프로판올을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  17. 제 14 항에 있어서, 상기 조성물은 약 0.002 중량%의 세틸피리디늄 클로라이드(CPC), 약 1 중량%의 Zn-EDTA, 및 약 9.8 중량%의 이소프로판올을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  18. 제 1 항에 있어서, 하나 이상의 부가적인 약학 조성물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 하나 이상의 부가적인 약학 조성물은 항미생물 조성물인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 항미생물 조성물은 항진균 조성물인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  21. 제 18 항에 있어서, 상기 하나 이상의 부가적인 약학 조성물은 지미칸(Zimycan®), 세보리드(Seboride®), 리아로졸(Liarozole®), 람바졸(Rambazole®), 아토픽(Atopik®), 케탄세린(Ketanserin®), 및 옥사토미드(Oxatomide®)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 국소 투여용으로 제형화되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  23. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 경구 투여용으로 제형화되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  24. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 정맥내 투여용으로 제형화되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  25. 개체에게 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 병원체에 의한 감염의 치료 또는 예방 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 병원체는 세균, 바이러스 및 진균으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 상기 병원체는 세균인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 세균은 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli), 슈도모나스 에어루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 스트렙토코커스 피오게네스(Steptococcus pyogenes), 스트렙토코커스 뉴모니아(Steptococcus pneumoniae), 스타필로코커스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 네이세리아 고노레아(Neisseria gonnorrhoeae), 네이세리아 메닝자이티디스(Neisseria meningitidis), 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 바실러스 섭틸리스(Bacillus subtilis), 프로프리오니박테리움 그래뉼로섬(Proprionibacterium granulosum) 및 프로프리오니박테리움 아크네(Proprionibacterium acne)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 26 항에 있어서, 상기 병원체는 바이러스인 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 상기 바이러스는 헤르페스 바이러스, 피코르나바이러스, 리노바이러스, 인간면역결핍 바이러스(HIV), A 형 간염 바이러스, B 형 간염 바이러스, 인간 T-세포 림프친화성 바이러스 타입 I (HTLV-I) 및 인플루엔자 바이러스, 아레노바이러스, 아르보바이러스, 바리셀라-조스터 바이러스 및 바리올라 바이러스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 29 항에 있어서, 상기 감염은 천연두, 인플루엔자, 홍역, 볼거리, 소아마비, 수두, 광견병, 풍진, A 형 간염, B 형 간염, 헤르페스, 대상포진(shingles), 엡스타인바 및 HIV 감염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 26 항에 있어서, 상기 병원체는 진균인 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 32 항에 있어서, 상기 진균은 피부사상균(dermatophyte)인 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 33 항에 있어서, 상기 감염은 피부진균증인 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 34 항에 있어서, 상기 피부진균증은 버짐, 백선종찬, 진균성 모창 (Mycotic sycosis), 조갑 백선(onychomycosis), 무좀, 조크 양진(Jock itch), 파종성 백선증(Disseminated dermatophytosis), 및 육아종 백선증(Granulomatous dermatophytosis)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 32 항에 있어서, 상기 진균은 트리코피톤 루브룸(Trichopyton rubrum), 피티로스포럼 오발레(Pityrosporum ovale), 및 칸디다 알비칸스(Candida albicans)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 유효량으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 개체의 비듬의 치료 또는 예방 방법.
  38. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 유효량으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 개체의 여드름의 치료 또는 예방 방법.
  39. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 유효량으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 개체의 피부염의 치료 또는 예방 방법.
  40. 제 39 항에 있어서, 상기 피부염은 아토피성 또는 접촉성 피부염인 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 25 항에 있어서, 하나 이상의 부가적인 약학 조성물을 투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제 41 항에 있어서, 상기 하나 이상의 부가적인 조성물은 항미생물 조성물인 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제 42 항에 있어서, 상기 항미생물 조성물은 항진균 조성물인 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제 42 항에 있어서, 상기 항미생물 조성물은 라미실(Lamisil®), 지미칸(Zimycan®), 세보리드(Seboride®), 스포라멜트(Sporamelt®), 리아로졸(Liarozole®), 람바졸(Rambazole®) 및 아졸린(Azoline®)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제 41 항에 있어서, 상기 하나 이상의 부가적인 약학 조성물은 히베닐(Hivenyl®), 아토픽(Atopik®), 케탄세린(Ketanserin®), 옥사토미드(Oxatomide®), 또는 에칼시덴(Ecalcidene®)인 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제 22 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 경구투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제 22 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 국소투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제 22 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 정맥내로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
KR1020067011567A 2003-11-11 2004-11-11 소독용 조성물 및 이의 제조 및 이용 방법 KR20070092095A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US51889103P 2003-11-11 2003-11-11
US60/518,891 2003-11-11
US52319003P 2003-11-13 2003-11-13
US60/523,190 2003-11-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070092095A true KR20070092095A (ko) 2007-09-12

Family

ID=34576829

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067011567A KR20070092095A (ko) 2003-11-11 2004-11-11 소독용 조성물 및 이의 제조 및 이용 방법

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20080057136A1 (ko)
EP (1) EP1689416A1 (ko)
JP (1) JP2007510712A (ko)
KR (1) KR20070092095A (ko)
AU (1) AU2004287281A1 (ko)
BR (1) BRPI0416387A (ko)
CA (1) CA2545157A1 (ko)
WO (1) WO2005044287A1 (ko)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160047223A (ko) * 2014-10-22 2016-05-02 (주)아모레퍼시픽 구강용 조성물
KR20180065125A (ko) * 2016-12-07 2018-06-18 금양에너지 주식회사 친환경 살균 소독용 혼합조성물
KR20180065124A (ko) * 2016-12-07 2018-06-18 금양에너지 주식회사 멸균 기능을 강화한 혼합조성물
KR20200088781A (ko) * 2019-01-15 2020-07-23 주식회사 엘지화학 항균 조성물

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE516868T1 (de) * 2004-10-12 2011-08-15 Pure Solutions Llc Verfahren zur verringerung von allergenen in einem geschlossenen raum
CN101400261B (zh) * 2006-01-17 2013-07-10 斯蒂菲尔实验室公司 使用三唑化合物治疗炎症异常
EP2369923B1 (en) * 2008-11-26 2016-06-22 Viroblock SA Methods for inhibiting gram-positive bacteria using non-phospholipid lipid vesicules
US20100168685A1 (en) * 2008-12-27 2010-07-01 Drown Randall E Serially Dispensable Antiseptic Wet Wipes Moistened with Tincture of Green Soap
CN101785783A (zh) * 2009-01-22 2010-07-28 朱晓颂 金属Ti微粒子在促进或增大皮肤外用抗菌或杀菌药物功效上的用途
US8778387B2 (en) * 2009-09-02 2014-07-15 Hyprotek, Inc. Antimicrobial medical dressings and protecting wounds and catheter sites
CN103108643B (zh) 2010-01-22 2016-10-26 希普罗特克有限公司 包含过氧化物、醇和螯合剂的抗菌剂
AU2011254206B2 (en) 2010-05-20 2015-06-25 Ecolab Usa Inc. Rheology modified low foaming liquid antimicrobial compositions and methods of use thereof
US20130177938A1 (en) * 2012-01-05 2013-07-11 N. Robert Ward Collection broths for microorganisms
US9039967B2 (en) 2012-02-06 2015-05-26 Hyprotek, Inc. Antiseptic applicators and packaging techniques
ES2715281T3 (es) * 2012-03-20 2019-06-03 Merial Inc Tratamiento de infecciones microbianas
HUP1200394A2 (en) * 2012-06-29 2014-02-28 Bata Zrt Dr Bactericidal effect of metal chelate
PL229277B1 (pl) 2015-07-28 2018-06-29 Centrum Badan Molekularnych I Makromolekularnych Polskiej Akademii Nauk Zastosowanie medyczne soli trifenylofosfoniowych
MX2018002985A (es) * 2018-03-09 2019-09-10 Inst Tecnologico Jose Mario Molina Pasquel Y Henriquez Complejos bimetalicos con cationes divalentes con efecto inhibidor de la replicacion del vhs.
US11554157B2 (en) * 2018-04-11 2023-01-17 New Mexico Tech University Research Park Corporation Anti-infective formulations
NL2020799B1 (en) * 2018-04-19 2019-10-28 Intracare Bv Methods for the prevention of mastitis
WO2020123997A1 (en) * 2018-12-13 2020-06-18 The Regents Of The University Of California Non-living surrogate indicators and methods for sanitation validation
JPWO2021200808A1 (ko) * 2020-03-30 2021-10-07
US20230270633A1 (en) * 2022-02-28 2023-08-31 Happy Go Lucky Llc Dehydrated soap and cleaner tablet composition
CN117779457A (zh) * 2022-12-06 2024-03-29 广州立白企业集团有限公司 一种织物黄变试剂及织物黄变的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4089945A (en) * 1975-06-30 1978-05-16 The Procter & Gamble Company Antidandruff shampoos containing metallic cation complex to reduce in-use sulfide odor
EP0260428A3 (de) * 1986-08-07 1989-07-26 MEDICEChem.-Pharm. Fabrik Pütter GmbH & Co. KG Kationische Tenside und diese enthaltende Arzneimittel
US5334582A (en) * 1988-06-22 1994-08-02 Applied Microbiology, Inc. Pharmaceutical bacteriocin compositions and methods for using the same
JPH11315001A (ja) * 1998-04-30 1999-11-16 Nikko:Kk 抗菌性液体およびその製造方法
US6242009B1 (en) * 1999-04-20 2001-06-05 Kareem I. Batarseh Microbicidal formulations and methods to control microorganisms
GB0126923D0 (en) * 2001-11-09 2002-01-02 Procter & Gamble Chitosan compositions
WO2003041499A2 (fr) * 2001-11-12 2003-05-22 Veckis Industries Ltd. Composes bactericides bases sur des complexes chelateurs - metaux et composition desinfectante
US20040033916A1 (en) * 2002-06-28 2004-02-19 Kuzmin Vladimir Semenovich Disinfecting composition

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160047223A (ko) * 2014-10-22 2016-05-02 (주)아모레퍼시픽 구강용 조성물
KR20180065125A (ko) * 2016-12-07 2018-06-18 금양에너지 주식회사 친환경 살균 소독용 혼합조성물
KR20180065124A (ko) * 2016-12-07 2018-06-18 금양에너지 주식회사 멸균 기능을 강화한 혼합조성물
KR20200088781A (ko) * 2019-01-15 2020-07-23 주식회사 엘지화학 항균 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
US20080057136A1 (en) 2008-03-06
CA2545157A1 (en) 2005-05-19
EP1689416A1 (en) 2006-08-16
AU2004287281A1 (en) 2005-05-19
WO2005044287A1 (en) 2005-05-19
BRPI0416387A (pt) 2007-02-21
JP2007510712A (ja) 2007-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20070092095A (ko) 소독용 조성물 및 이의 제조 및 이용 방법
Hübner et al. Octenidine dihydrochloride, a modern antiseptic for skin, mucous membranes and wounds
CA2562329C (en) Therapeutic antimicrobial compositions and methods
US6709681B2 (en) Acidified nitrite as an antimicrobial agent
US9662360B2 (en) Treatment of herpes, pseudomonas, staph, and hepatitis
CN105148253B (zh) 皮肤黏膜抗菌组合物
KR20070040332A (ko) 다중양이온성 항균 치료
CN109316536A (zh) 一种皮肤黏膜消毒剂及其制备方法
JP2001524501A (ja) 抗菌組成物
US11771084B2 (en) Preservation of personal care compositions
CN112999331A (zh) 一种生物杀菌制剂的制备方法和应用
KR100707988B1 (ko) 젖소 유방염 치료 및 예방을 위한 복합항생제 조성물
US6846847B2 (en) Biocidal agents and methods of use
US20230301884A1 (en) Antiseptic compositions
JPH06256129A (ja) 無毒性消毒剤
ZA200604768B (en) Disinfecting composition and methods of making and using same
US20200046661A1 (en) Volatile Organic Compound Formulations Having Antimicrobial Activity
CN112236163A (zh) 使用协同量的硼酸增强缩酚酸肽抗生素的抗菌作用
WO1993000892A1 (en) Pharmaceutical preparation
MXPA06005233A (es) Composicion desinfectante y metodos para hacerla y usarla
RU2725991C1 (ru) Жидкая дезинфицирующая и антисептическая композиция для применения в медицине и ветеринарии
US20230126284A1 (en) Antiseptic compositions
CN114668702B (zh) 一种免洗速干手消毒液及其制备方法
KR20060103817A (ko) 펜탄-1,5-디올을 사용한 항생제 내성 세균의 증식을억제하는 방법
RU2391821C2 (ru) Терапевтическое средство &#34;фузобаквелт&#34; на основе наносомной субстанции

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid