ES2715281T3 - Tratamiento de infecciones microbianas - Google Patents

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Abstract

Composición que comprende un compuesto de morfolino combinado con una sal de cetilpiridinio, teniendo el compuesto de morfolino la fórmula general (I)**Fórmula** en la que R1 es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 8 a 16 átomos de carbono en la posición 2 o 3 del anillo de morfolino, y R2 es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 10 átomos de carbono, sustituido con un grupo hidroxilo, excepto en la posición alfa, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para usar en el tratamiento o prevención de una infección en un paciente causada por Staphylococcus spp, en la que la infección está en una herida de la piel o mucosa de un paciente.

Description

DESCRIPCION
Tratamiento de infecciones microbianas
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a composiciones utiles en la prevencion y/o tratamiento de la infeccion microbiana.
Antecedentes
El cuerpo vivo puede estar infectado por una amplia variedad de microbios. La mucosa y la superficie de la piel estan particularmente en riesgo de infeccion debido a su exposicion al medio externo. Cuando la barrera natural proporcionada por la mucosa y la piel se rompe por una lesion o cirugla, los microbios pueden propagarse a traves de las capas de la piel y la mucosa, lo que puede conducir a la infeccion del sitio de la herida. Este es particularmente el caso despues de cirugla invasiva. En este caso, la herida quirurgica puede infectarse por los microbios presentes de forma natural en el medio, en la superficie de la piel o mucosa, o en los instrumentos quirurgicos utilizados en el procedimiento. La infeccion de las heridas hace que el proceso de curacion se prolongue y, en algunos casos, cuando se infectan las heridas, que no consigan sanar.
Los compuestos de morfolino son conocidos en la tecnica por tener baja actividad antibacteriana. Estos compuestos solos son particularmente eficaces en la inhibicion de la formation de biopellculas y se han utilizado en este contexto en el documento WO 06/082393 en las composiciones que han de aplicarse a las superficies abioticas. Tambien se han utilizado combinaciones sinergicas de compuestos de morfolino con otros agentes, por ejemplo en el contexto del cuidado dental, donde se ha encontrado que la inclusion de agentes quelantes es eficaz contra el crecimiento de bacterias de la placa oral (US 5.147.632). El documento WO 2007/060413 describe el uso de compuestos de morfolino en el tratamiento de un bolsillo subgingival infectado. El documento WO 2009/013475 describe el uso de compuestos de morfolino para la induction de la curacion de una herida.
La actividad antimicrobiana de compuestos de amonio cuaternario, tales como sales de cetilpiridinio, tambien se conoce en la tecnica. El documento JP 2002256155 describe la actividad antimicrobiana de sales de cetilpiridinio solas contra bacterias de la placa oral, mientras que los documentos JP 8151325 y US 2003/0211053 divulgan combinaciones antimicrobianas sinergicas de las sales con derivados de lisina y enzimas proteollticas, respectivamente, con esta ultima formulada para el tratamiento de la placa y la halitosis. Bereswill et al (1999) FEMS Immunology and Medical Microbiology 24: 189-92, describen la susceptibilidad de Helicobacter pylori a cloruro de cetilpiridinio. Ademas, el documento WO 92/08442 describe composiciones que comprenden compuestos de morfolino combinados con una gama de agentes antimicrobianos (incluyendo sales de cetilpiridinio), para usar en el tratamiento o prevencion de la placa y la gingivitis en la cavidad oral; en que dichas composiciones se demuestran que tienen actividad inhibidora sobre el crecimiento de dos especies bacterianas asociadas con la placa dental (Streptococcus mutans y Bacteriodes melaninogenicus).
Por consiguiente, existe una tendencia abrumadora en la tecnica anterior hacia el uso de sales de cetilpiridinio y compuestos de morfolino en el tratamiento de trastornos leves de la cavidad oral, tales como halitosis y la placa. La naturaleza de la colonization microbiana en diferentes patologlas depende de un numero de factores, incluyendo los microbios asociados, y factores ambientales, tales como la temperatura, los nutrientes y los niveles de fluido, y el pH. La placa dental comprende ampliamente bacterias cocos gram-positivas en forma de una biopellcula polimicrobiana en la superficie del diente. Con respecto a los factores ambientales, en especies tales como S. mutans, se ha encontrado que la presencia de sacarosa en la cavidad oral mejora la adherencia bacteriana inicial y posterior colonizacion.
La naturaleza de la infeccion microbiana en las heridas y la periodontitis es distinta de la de la placa, en virtud de las diferencias en las especies asociadas microbianas, las condiciones fisiologicas y la gravedad de las afecciones. James et al. (Wound Rep Reg. 2008. 16. 37-44) han argumentado las primeras dos afecciones como analogas en su mecanismo patologico, debido a la funcion de diversas comunidades microbianas que actuan en consorte con el tiempo para causar una infeccion cronica. La periodontitis adulta severa se caracteriza en gran parte por la presencia de Porphyromonas gingivalis anaerobia gram-negativa en lesiones periodontales, mientras que las heridas infectadas pueden ser colonizadas por una variedad de microbios, incluyendo bacterias de los generos Staphylococcus y Enterococcus. En consecuencia, existe una necesidad de proporcionar composiciones que sean eficaces en el tratamiento de las infecciones cronicas anteriores, que deben tener propiedades antimicrobianas eficaces contra las especies implicadas en estos trastornos.
Caracterfsticas de la invencion
La presente invencion se basa en el hallazgo de que las composiciones que comprenden compuestos de formula (I) y una sal de cetilpiridinio poseen capacidades sinergicamente mejoradas para tratar y/o prevenir infecciones causadas por una variedad de especies microbianas, o que los compuestos de formula (I) actuan para potenciar los efectos antimicrobianos de la sal de cetilpiridinio contra dicha especie. Estas especies microbianas son conocidas en la tecnica por estar asociadas con trastornos, tales como infecciones cronicas de heridas en la piel o mucosa y lesiones periodontales. Por lo tanto, a diferencia de la tecnica anterior mencionada mas arriba, que muestra la eficacia contra bacterias asociadas con la placa o la gingivitis, la presente invention proporciona el tratamiento o prevention de infecciones en las heridas de la piel o mucosa.
Segun un primer aspecto de la invencion, la presente invencion proporciona una composition que comprende un compuesto de morfolino combinado con una sal de cetilpiridinio, teniendo el compuesto de morfolino la formula general (I)
Figure imgf000003_0001
en la que R1 es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 8 a 16 atomos de carbono en la position 2 o 3 del anillo de morfolino, y R2 es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 10 atomos de carbono, sustituido con un grupo hidroxilo, excepto en la posicion alfa, o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, para usar en el tratamiento o prevencion de una infection en un paciente causada por Staphylococcus spp, en la que la infection esta en una herida de la piel o mucosa de un paciente.
Segun un segundo aspecto de la invencion, la presente invencion proporciona una composicion para usar, como se define anteriormente, para usar en el tratamiento o prevencion de una infeccion post-operatoria en o sobre la piel o mucosa de un paciente.
Segun un tercer aspecto de la invencion, la presente invencion proporciona una composicion para usar, como se define anteriormente, para usar en la reduction de forma pre-operatoria de la cantidad de microbios causantes de la infeccion presentes en o sobre la piel o mucosa de un paciente.
Descripcion de las figuras
La invencion se describe con referencia a la figura adjunta, en la que:
la Figura 1 muestra los intervalos de valores del fndice de concentration inhibidora fraccional (FIC) utilizados para clasificar si un compuesto potencia o mejora sinergicamente el efecto antimicrobiano de un compuesto determinado.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion proporciona nuevos usos de composiciones que comprenden un compuesto de formula (I) y una sal de cetilpiridinio. Se ha encontrado que los componentes anteriores muestran actividad antimicrobiana sinergica contra los microbios que causan infecciones o afecciones en o sobre la piel o mucosa de un paciente, lo que indica su idoneidad para el uso en el tratamiento de tales trastornos.
Los alcoholes de morfolino pueden prepararse mediante varios procesos, tal como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.636.382, tales como:
(a) mediante alquilacion de un derivado de morfolino que tiene la formula
Figure imgf000003_0002
en el que R1 es como se ha definido anteriormente; con un agente alquilante de la formula
R2X
en el que R2 es como se ha definido anteriormente y X es halogeno o un ester sulfonico organico, o en el que X junto con un grupo hidroxilo presente en R2 es un oxido reactivo;
(b) mediante cierre de anillo de un compuesto que tiene la formula general
Figure imgf000004_0001
en el que R1 es como se ha definido anteriormente, X es halogeno o un ester sulfonico organico y A representa grupos CH2, estando un grupo CH2 sustituido con el grupo Ri ; con un amino alcanol de formula general
NH2R 2
en el que R2 es como se ha definido anteriormente;
(c) mediante la reduccion de una morfolina monooxosustituida 0 dioxosustituida que tiene la formula general
Figure imgf000004_0002
en la que R2 es como se ha definido anteriormente, n es 0 o 1, y Ri es como se ha definidio anteriormente y esta en la posicion 2 cuando n es 1 y en la posicion 2 o 3 cuando n es 0; o
(d) partiendo de un compuesto de morfolino que tiene la formula general
Figure imgf000004_0003
en el que R1 es como se ha definido anteriormente y R3 es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene un grupo transformable a OH o CH2OH; especialmente
(d1) mediante la conversion de un compuesto de la formula VIII, en el que el grupo en R3 transformable a OH es halogeno, NHAc, OAc, O-alquilo, O-CH2C6H5; o
(d2) mediante la conversion de un compuesto de la formula VIII, en el que el grupo en R3 transformable a CH2OH es -COO2H5, -CN, -CHO; o
(d3) R3 representa -CO(CH2)n-COO2H5 (n = 0-8).
El compuesto de morfolino tambien se puede preparar mediante el procedimiento tal como se describe en los documentos WO 2007/057681 y WO 2007/091009.
El compuesto de morfolino utilizado en la presente invencion puede utilizarse en su forma de base libre o como una sal farmaceuticamente aceptable. Ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables son las sales de ácidos, tales como ácido acetico, ácido fosforico, ácido borico, ácido clorhfdrico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido cftrico, ácido maleico, ácido oxalico, ácido tartarico, ácido succfnico, ácido glutarico, ácido gentfsico, ácido valerico, ácido galico, ácido beta-resorcfclico, ácido acetilsalicflico, ácido salicflico, ácido perclorico, ácido barbiturico, ácido sulfanflico, ácido fftico, ácido p-nitro benzoico, ácido estearico, ácido palmftico, ácido oleico, ácido mirfstico, ácido laurico; sin embargo se pueden usar otros conocidos por la persona experta. Las sales mas preferidas son las de ácido clorhfdrico.
El compuesto de morfolino mas preferido usado en la presente invencion es delmopinol, que tiene la denominacion comun (INN) de (3-(4-propilheptil)-4-(2-hidroxietil)morfolina) con el numero CAS 79874. Igualmente mas preferida es la sal de hidrocloruro de delmopinol.
Los compuestos de morfolino reivindicados son conocidos per se, tal como se describen en US 4.894.221 y US 5.082.653.
El agente antimicrobiano usado en las composiciones de la presente invencion es una sal de cetilpiridinio. Los presentes inventores han encontrado que la combinacion de un compuesto de formula (I) con una sal de cetilpiridinio actua de forma sinergica para tratar o prevenir una infeccion microbiana en o sobre la piel o mucosa, o afecciones relacionadas en un paciente. La sal de cetilpiridinio se puede usar en forma de una sal farmaceuticamente aceptables de ácidos, tales como ácido acetico, ácido fosforico, ácido borico, ácido cltrico, ácido malico, ácido oxalico, ácido tartarico, ácido succlnico, ácido glutarico, ácido gentlsico, ácido valerico, ácido galico, ácido betaresorclclico, ácido acetilsalicllico, ácido salicllico, ácido perclorico, ácido barbiturico, ácido sulfonico, ácido fltico, ácido p-nitro benzoico, ácido estearico, ácido palmltico, ácido oleico, ácido mirlstico, ácido laurico y otros conocidos para la persona experta. Preferiblemente, la sal de cetilpiridinio es una sal de haluro, y mas preferiblemente, la sal de cetilpiridinio es cloruro de cetilpiridinio.
En la composicion de la presente invencion, el compuesto de morfolino esta presente preferiblemente en una cantidad que varla de aproximadamente 0,005% a aproximadamente 20,0% en peso total de la composicion, preferiblemente de aproximadamente 0,005% a 5%, mas preferiblemente de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 1,0%, y lo mas preferiblemente de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 0,2%. La cantidad de sal de cetilpiridinio en la composicion varla preferiblemente de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 5,0% en peso total de la composicion, mas preferiblemente de aproximadamente 0,002% a aproximadamente 2,0%; y lo mas preferiblemente de aproximadamente 0,005% a aproximadamente 1,0%. En una realización, el compuesto de morfolino y la sal de cetilpiridinio se proporcionan en una proporcion en peso de 1:1. Preferiblemente, en dicha realización, se proporciona el compuesto de morfolino al 0,1% y se proporciona la sal de cetilpiridinio al 0,1% del peso total de la composicion.
Las infecciones o afecciones causadas por microbios pueden reducirse o prevenirse usando las composiciones de la presente invencion; en que la accion antimicrobiana de los componentes de dichas composiciones es sinergica en comparacion con la de las composiciones conocidas que comprenden un compuesto de formula (I) y otros agentes antimicrobianos. Por consiguiente, los compuestos de formula (I) actuan para potenciar el efecto antimicrobiano de la sal de cetilpiridinio. El termino "microbio" incluye bacterias, hongos y levaduras. Las especies microbianas contra las que las composiciones de la presente invencion pueden ser eficaces pueden ser gram-positivas, gram-negativas, aerobias o anaerobias. Las especies microbianas contra las que las composiciones de la presente invencion son eficaces incluyen Staphylococcus spp. En particular, las composiciones de la invencion son para usar en el tratamiento o la prevencion de una infeccion causada por Staphylococcus spp., tal como S. aureus.
Tal como se usa en este documento, la nomenclatura "spp", despues de un genero microbiano determinado, se refiere a cualquier especie microbiana que pertenece a dicho genero, tal como es practica comun en la tecnica.
En el contexto de la presente invencion, una infeccion o afeccion en un paciente pueden ser considerada como "causada" por un microbio o una combinacion de microbios determinados, cuando la ausencia de dicho microbio o combinacion serla entendida por el experto en la materia como que mejora la infeccion o afeccion, cuando se compara con la presencia de dichos microbios o combinacion. Por consiguiente, el experto en la materia entenderla que el microbio o combinacion de microbios ejercen un efecto patologico en el contexto de la infeccion o afeccion. Preferiblemente, dichos microbios o combinacion serlan entendidos por el experto en la materia como que proporcionan una mayor mejora de la infeccion o afeccion si son eliminados, que si son eliminados todos los otros microbios patologicos conocidos (en el contexto de la infeccion o afeccion). Mas preferiblemente, dicho microbio o combinacion serlan entendidos por el experto en la materia como que proporcionan una mayor mejora de la infeccion o afeccion si son eliminados, que si son eliminados todos los otros agentes patologicos conocidos (en el contexto de la infeccion o afeccion). Dicho microbio o combinacion no tiene que ser unico el agente patologico en la infeccion o afeccion, aunque esto es lo mas preferible.
Los microbios contra los que las composiciones de la presente invencion son particularmente eficaces son aquellos que infectan la piel o mucosa, tales como el revestimiento de la cavidad oral, los conductos nasales, los labios, los parpados, las orejas, genitales y el ano, o aquellos que se pueden encontrar en la superficie de la piel. En particular, los componentes de las composiciones de la presente invencion son sinergicamente eficaces contra los microbios que causan infecciones en heridas en la piel y/o mucosa. Preferiblemente, las composiciones de la presente invencion son eficaces en el tratamiento o la prevencion de infecciones en las heridas de la mucosa no oral. Por tanto, las composiciones de la presente invencion se pueden usar para tratar o prevenir infecciones en tales heridas.
Los microbios contra los que las composiciones de la presente invencion son eficaces pueden estar involucrados en la patogenesis de la periodontitis.
En el contexto de la presente invencion, una herida se entiende que significa cualquier ruptura de la superficie de la piel o mucosa que puede ser causada por una lesion fisica, tal como la causada cuando la piel o mucosa es penetrada fisicamente o danada por una quemadura o causada por la infeccion o la enfermedad. La herida puede ser superficial o puede ser mas profunda, penetrando varias capas de la mucosa o la piel. Preferiblemente, la herida es en la piel.
La infeccion de la herida en la piel o mucosa puede incluir los generos microbianos Staphylococcus spp, Enterococcus spp, Prevotella spp, Cornybacterium spp, Actinomyces spp, Pseudomonas spp, Porphyromonas spp, Finegoldia spp, Peptostreptococcus spp, Anaerococcus spp, Serratia spp o combinaciones de los mismos; particularmente las especies S. aureus, E. faecalis, E. coli, C. albicans o combinaciones de las mismas.
La periodontitis es una afeccion en la que las encias se retraen de los dientes para formar bolsas que estan abiertas a la infeccion (lesiones periodontales). La afeccion puede conducir a la perdida de hueso alrededor de la raiz del diente y mandibula. Los microbios que estan implicados en la causa de la periodontitis incluyen los generos Prevotella. spp, Actinomyces spp, Porphyromonas spp, Candida spp o combinaciones de los mismos, en particular las especies P. gingivalis y C. albicans o combinaciones de las mismas.
Las composiciones de la presente invencion se pueden usar de forma pre-operatoria para el tratamiento de la piel o mucosa en el sitio en el que se realiza una incision. Preferiblemente, el area del cuerpo que esta en contacto con la composicion de la presente invencion comprende el sitio de contacto entre el cuerpo y el instrumento quirurgico (o una parte de dicho sitio), y/o la zona circundante inmediata.
La curacion de las heridas causadas por una lesion o una incision quirurgica puede ser limitada si la herida esta infectada por un microbio. Las composiciones de la presente invencion pueden ayudar a promover la curacion de heridas mediante la prevencion o el tratamiento de la infeccion microbiana en el sitio de la herida. Preferiblemente, la herida se trata con la composicion de la presente invencion despues de la lesion o de forma postoperatoria. Preferiblemente, la herida esta en la cavidad oral o la piel. Las composiciones de la presente invencion se pueden usar de forma pre-operatoria para esterilizar la superficie del cuerpo en la que se realizar una incision y/o se pueden usar de forma post-operatoria para prevenir la infeccion o para tratar una infeccion en el sitio de la incision.
Mas preferiblemente, la infeccion es causada por contacto con el cuerpo con un dispositivo medico. Las composiciones de la presente invencion pueden usarse para tratar una superficie abiotica, tal como la de un dispositivo medico, antes, durante o despues, preferiblemente inmediatamente despues de, el contacto inicial entre un dispositivo medico y el cuerpo. Un dispositivo medico puede incluir un instrumento quirurgico.
En una realizacion preferida, una composicion de la presente invencion se usa para prevenir o reducir la infeccion causada por microbios planctonicos. Tal como se utiliza en el presente documento, el termino planctonico se refiere a los microbios que no estan unidos a una superficie; los microbios planctonicos son de libre flotacion. Estos microbios no son parte de una biopelicula, pero pueden ser de la misma especie que los microbios que comprenden una biopelicula. Una composicion de la presente invencion se puede usar para actuar en dichos microbios antes de que se adhieran al cuerpo humano.
El compuesto de formula (I) y la sal de cetilpiridinio que comprenden la composicion de la invencion pueden aplicarse en un sitio determinado de forma simultanea, de manera que la composicion se forma antes de la administracion, o secuencialmente (en cualquier orden), de manera que la composicion se forma despues de la aplicacion del segundo componente (aplicado mas tarde).
La composicion de la presente invencion puede estar en forma de un medicamento que comprende excipientes farmaceuticamente aceptables que son bien conocidos en la tecnica. La composicion de la presente invencion puede formularse para comprender adicionalmente edulcorantes, aromatizantes y/o colorantes, en particular cuando la composicion esta destinada a uso oral. Los edulcorantes, saborizantes y/o colorantes naturales se conocen en la tecnica.
La composicion de la presente invencion se puede aplicar a la piel o mucosa en cualquier forma o cantidad adecuada que consiga el efecto deseado. Preferiblemente, la composicion se formula como un gel, espuma, crema, emoliente, pulverizador, enjuague bucal, pasta de dientes, producto masticable o chicle. Las composiciones de la presente invencion se pueden aplicar a la mucosa oral mediante diversos procedimientos incluyendo, pero no limitados a, cepillado, pulverizacion, pintado o enjuague de la cavidad bucal con la composicion. Las composiciones de la presente invencion se pueden aplicar a la piel mediante aplicacion topica, por ejemplo mediante el uso de un aposito que comprende la composicion, que se pone en contacto con la piel; preferiblemente en que el aposito es adecuado para ponerse en contacto con una herida, por ejemplo en el que el aposito es un vendaje, gasa, tirita, hidrogel u otro aposito medico. Alternativamente, la composicion se puede aplicar a la piel como un lavado acuoso, por ejemplo por medio de un lavado de irrigation de las heridas que comprende la composicion. La composicion tambien se puede aplicar a la piel como un gel o aerosol.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invencion. La invencion se define por las reivindicaciones. Cualquier objeto que cae fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona unicamente con fines informativos.
Ejemplos
Se estudio el efecto sobre la capacidad antimicrobiana de las composiciones que comprenden delmopinol con o sin cloruro de cetilpiridinio (CPC). A continuacion, se proporcionan los detalles de fabricacion de CPC:
Figure imgf000007_0001
Las composiciones de la invencion se ensayaron como una solucion que tenia la siguiente composicion base a la que se añadió delmopinol y/o CPC:
Se preparo el Caldo A, que comprende una formulacion base destinada para usar en aplicaciones para el cuidado oral pero sin delmopinol o CPC (a continuacion) producidos por separado, a continuacion se mezclaron y se agitaron con intensidad antes de ajustar el pH final a de 5,6 a 5,7 usando NaOH/HCl 1 M segun sea necesario. A continuacion, la mezcla final se esterilizo por filtracion usando un filtro PES de 0,45 pM (Nalgene, 169-0045).
Se prepararon preparaciones bacterianas usando cultivos recien cultivados sobre medios solidos. Se transfirieron varias asas de inoculacion llenas a 10-20 ml del caldo apropiado y se agitaron en vortice suavemente hasta que se produjo una suspension fina. La DO600 nm inicial de las suspensiones celulares se midio y se ajusto a 0,2 para proporcionar un recuento de colonias de 1 x 108 ufc/ml. Se prepararon inoculos finales mediante dilucion de las suspensiones celulares ajustadas en caldo adecuado, tal como se detalla a continuacion:
Figure imgf000007_0002
Actividad antimicrobiana de delmopinol o CPC solos
La actividad antimicrobiana de CPC y delmopinol se determino en medio estandar y caldo A. Se anadieron 195 pl de caldo normal (ensayo estandar) o caldo A descrito anteriormente a una placa de 96 pocillos. Los caldos se anadieron a los pocillos en las columnas 1, 11 (control negativo, caldo solamente) y 12 (control positivo).
Se anadieron 100 pl de caldo normal (ensayo estandar) o caldo A a los pocillos en las columnas 2-10. A continuacion, se anadieron 5 pl de una solucion madre de CPC o delmopinol (preparada en un disolvente adecuado a 80 x la concentracion final deseada) a los pocillos en la columna 1 y se mezclaron con intensidad (mlnimo de tres replicas). Se prepararon diluciones dobles mediante la transferencia de 100 pl de la mezcla de la columna 1 a la columna 2, a continuacion, la columna 2 a la columna 3 y as! sucesivamente hasta la columna 10.
Despues de la mezcla en la columna 10, se descartaron 100 pl. Se anadieron 5 pl del disolvente apropiado a pocillos en la columna 12, se mezclaron y se descartaron 100 pl.
Finalmente, se anadieron 100 pl de inoculo (preparado en caldo normal o 2 x caldo A) a los pocillos en las columnas 1-10 y 12 y las placas se incubaron como se ha descrito anteriormente.
Tras el perlodo de incubacion, se examinaron las placas para el crecimiento a simple vista. El primer pocillo de cada fila que no contenla crecimiento se marco en la concentracion minima inhibitoria (MIC).
Se transfirieron muestras de 5 pl de todos los pocillos que no mostraron crecimiento y el primer pocillo que mostro crecimiento a una placa de agar apropiada, se dejaron en remojo en agar y despues se incubaron. Despues de este periodo de incubacion, se examinaron las placas y la concentracion mas baja de compuesto de ensayo donde no hubo crecimiento se registro como la concentracion bactericida minima (MBC).
Actividad antimicrobiana de delmopinol y CPC combinados
Los ensayos se establecieron tal como se ha descrito anteriormente, excepto que:
Se diluyo una solucion madre de delmopinol (en dH2O) preparada a 200 x la concentracion final deseada (esto seria % de su MIC registrada sola) 1 en 100 en los inoculos y, a continuacion, se anadieron 100 pl inmediatamente a todos los pocillos en las columnas 1-10 y 12.
Las filas A - C registran MIC/MBC para el compuesto de ensayo solo y las filas F - H registran MIC/MBC del compuesto de ensayo en combinacion con un % MIC de delmopinol.
El modo de interaccion entre CPC y delmopinol se interpreto mediante la conversion de los datos de MIC en la puntuacion del Indice de concentracion inhibidora fraccional (FICi) usando la siguiente formula:
FIC(c p c ) = MIC de CPC con delmopinol/MIC de CPC solo
FIC(Delmopinol) se fija a 0,25 (es decir, 1/4 de MIC)
FICi = FIC(CPC) + FlC(delmopinol)
A continuacion, se interpreto el FICi utilizando los siguientes parametros (esto se representa en la Figura 1):
Sinergia = FICi < 0,5
Potenciacion = FICi > 0,5 - 0,75
Indiferente = FICi > 0,75 - 4
Antagonismo = FICi > 4
Se calculo un Indice de concentracion bactericida fraccional (FBCi) y se interpreto de la misma manera, pero utilizando los datos de MBC. La FBC (delmopinol), aunque fija, serla menor o igual a 0,25, dependiendo de que fraccion de 1/4 de la concentracion de MIC en comparacion con su MBC sola.
Actividad antimicrobiana de las combinaciones de CPC y delmopinol (ensayo en damero)
Se prepararon soluciones madre de CPC y delmopinol por separado en dH2O hasta 80x la concentracion final deseada y, a continuacion, se prepararo una serie de diluciones dobles en dH2O.
Se anadieron 190 ml de caldo normal (ensayos estandar) o caldo A a pocillos de una placa de 96 pocillos. Se anadieron 5 ml de cada dilucion de CPC a los pocillos apropiados de la placa de 96 pocillos. Se anadieron 5 ml de cada dilucion de delmopinol a los pocillos apropiados de la placa de 96 pocillos. El contenido de cada pocillo se mezclo con intensidad y a continuacion se descarto un volumen de 100 ml.
Se anadieron 100 ml de inoculos a todos los pocillos en las columnas 1 - 10 y 12. Las placas se incubaron a continuacion, tal como se ha descrito anteriormente. Tras el perlodo de incubacion, las placas se examinaron para el crecimiento a simple vista y todos los pocillos se registraron para la presencia o ausencia de crecimiento (utilizado para la determination de FIC). Se transfirieron muestras de 5 ml de todos los pocillos a una placa de agar apropiado, se dejaron en remojo en agar y a continuacion se incubaron. Despues de la incubacion las placas se examinaron y se registro el crecimiento/no crecimiento para cada muestra de pocillo (utilizado para la determinacion de FBC).
FIC(c p c ) = MIC de CPC con delmopinol/MIC de CPC solo
FlC(Delmopinol) = MIC de delmopinol con CPC/MIC de delmopinol solo
FICi = FlC(CPC) + FlC(delmopinol)
Las FBCi se calcularon de la misma manera pero utilizando los datos de MBC.
La FICi y FBCi se interpretaron utilizando los mismos parametros establecidos anteriormente.
Actividad antimicrobiana de Decapinol y CPC combinados
El delmopinol esta disponible comercialmente como un enjuague bucal y se vende bajo la marca comercial Decapinol. El Decapinol (para ensayar delmopinol mas CPC) se reformulo para contener una proportion 1:1 de CPC con respecto a delmopinol es decir, 0,1% cada uno. El Decapinol sin delmopinol (para ensayar CPC solo) tambien se reformulo.
Se produjerom otras formulaciones de Decapinol completo con CPC y Decapinol sin delmopinol pero con CPC para proporcionar una proporcion de DEL:CPC de 50:1.
Se anadieron 195 ml de caldo A a los pocillos en la columna 11 (control negativo) de una placa de base redonda de 96 pocillos. Se anadieron 100 ml de caldo A a los pocillos en la columna 2-10 y 12 (control positivo).
Se anadieron 200 ml de las formulaciones de proporcion ajustada (Decapinol /- delmopinol), formulaciones de proporcion 1:1 (Decapinol /- delmopinol y diluido 1 en 16 en caldo A) o Decapinol completo (para ensayar delmopinol solo) a los pocillos en la columna 1.
Se prepararon diluciones dobles mediante la transferencia de 100 pi de la mezcla de la columna 1 a la columna 2, a continuacion, la columna 2 a la columna 3 y as! sucesivamente hasta la columna 10. Se anadieron 100 pl de inoculos (preparados en 2x caldo) a todos los pocillos de las columnas 1 - 10 y 12. A continuacion, las placas se incubaron, tal como se describe en la Tabla 1.
Tras el perlodo de incubacion, las placas se examinaron para el crecimiento a simple vista. El primer pocillo de cada fila que contenla un nuevo crecimiento se marco como el mlnimo. El primer pocillo de cada fila que no contenla crecimiento se marco como MIC.
Se transfirieron muestras de 5 pl de todos los pocillos que no mostraron crecimiento y el primer pocillo que mostro crecimiento a una placa de agar apropiada, se dejo en remojo en agar y a continuacion se incubaron. A continuacion, se examinaron las placas y la concentracion mas baja de compuesto de ensayo donde no se produjo crecimiento se registro como la MBC.
El modo de interaccion entre el CPC y el delmopinol se ha definido mediante la conversion de los datos de MIC y MBC en FICi y FBCi y se interpreto usando los parametros descritos anteriormente.
Resultados y discusion
Las tablas 1-12 muestran el modo de accion antimicrobiano (potenciacion o sinergia) del delmopinol y cloruro de cetilpiridinio (CPC) en Porphyromonas gingivalis (Tablas 1 y 2), Prevotella nigrescence (Tablas 3 y 4), Staphylococcus aureus (Tablas 5 y 6), Entercoccus faecalis (Tablas 7 y 8), Escherichia coli (Tablas 9 y 10), Candida albicans (Tablas 11 y 12). Los resultados se resumen en la Tabla 13.
Tabla 1
Figure imgf000009_0001
Tabla 2
Figure imgf000009_0002
Tabla 3
Figure imgf000009_0003
Delmopinol | 62,5 | 62,5 | 31,25 | 125 |
* No habla delmopinol o benzoato de sodio presentes
a Proporciones: 50:1 (Del:CPC)
p = potenciacion
s = sinergia_________________________________
Tabla 4
Figure imgf000010_0001
Tabla 5
Figure imgf000010_0002
Tabla 6
Figure imgf000010_0003
Tabla 7
Figure imgf000010_0004
Figure imgf000011_0001
Tabla 8
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Tabla 13
Figure imgf000016_0001
Tal como se muestra en la Tabla 13, los datos de las tablas anteriores muestran que las composiciones que comprenden delmopinol y CPC combinados, en comparacion con delmopinol solo o CPC solo, sorprendentemente tienen efectos antimicrobianos potenciadores o sinergicos en una gama de microbios. El ensayo con Decapinol reformulado muestra que la actividad antimicrobiana de potenciacion o sinergica observadas no se debe a los excipientes que estan presentes en la solucion de Decapinol.
Por consiguiente, las composiciones de la presente invencion que comprenden la combinacion de un compuesto de morfolino de Fórmula (I) y una sal de cetilpiridinio muestran una ventaja inesperada en el tratamiento o la prevencion de la infeccion causada por una gama de microbios asociados con la colonizacion patologica de heridas y lesiones periodontales.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Composition que comprende un compuesto de morfolino combinado con una sal de cetilpiridinio, teniendo el compuesto de morfolino la formula general (I)
Figure imgf000017_0001
en la que R1 es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 8 a 16 atomos de carbono en la position 2 o 3 del anillo de morfolino, y R2 es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 10 atomos de carbono, sustituido con un grupo hidroxilo, excepto en la position alfa, o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, para usar en el tratamiento o prevention de una infection en un paciente causada por Staphylococcus spp, en la que la infection esta en una herida de la piel o mucosa de un paciente.
2. Composition para usar, segun la revindication 1, en la que la suma de los atomos de carbono en los grupos R1 y R2 es de al menos 10, preferiblemente, entre 10 y 20.
3. Composition para usar, segun la revindication 1 o la revindication 2, en la que R2 termina con el grupo hidroxilo.
4. Composition para usar, segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el compuesto de morfolino es 3-(4-propil-heptil)-4-(2-hidroxietil)morfolina.
5. Composition para usar, segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la infection es causada por S. aureus.
6. Composition para usar, segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la sal de cetilpiridinio es una sal de haluro.
7. Composition para usar, segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la sal de cetilpiridinio es cloruro de cetilpiridinio.
8. Composition para usar, segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha composition esta en forma de un gel, espuma, crema, emoliente, pulverizador, enjuague bucal, pasta de dientes, producto masticable o chicle.
9. Composition para usar, segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para usar en el tratamiento o prevention de una infection post-operatoria en o sobre la piel o mucosa de un paciente.
10. Composition para usar, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para usar de forma pre-operatoria para reducir la cantidad de microbios causantes de la infection presentes en o sobre la piel o la mucosa del paciente.
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