SE439011B - Morfolinoforeningar, kompositioner innehallande dessa och anvendning derav - Google Patents

Description

8002218-9 “l De nya föreningarna enligt formel I ovan uppvisar vördefulla egenskaper för upprätthållande av munhålehygien innefattande förhindrande av uppkomst av icke önskade kosmetiska eller sjuk- liga tillstånd i munhålan, särskilt karies, gingívit och paro- dontit.

Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas enligt ett flertal förfaranden, av vilka de nedan nämnda ör av särskild betydelse: a) Genom alkylering av morfolinderivat, som har formeln Rl o NH 11 \__/ vari Rl har ovan angiven betydelse, medelst ett alkylerings- medel, som har formeln vari R2 har ovan angiven betydelse och X betecknar halogen eller en organisk sulfonsyraester eller vari X tillsammans med hydroxigruppen i RZ betecknar en reaktív oxid; b) genom ringslutning av en förening, som har den allmönna formeln A A - X / O IV \ CHZ _ C142 X 8002218-9 .3 ' e varí Rl har ovan angiven betydelse, X betecknar halogen eller en organisk sulfonsyraester och A betecknar CH2-grupper, varav en ör substituerad med gruppen Rl; med en aminoalkanol med den allmänna formeln NHZR2 V vari R2 har ovan angivna betydelse c) genom reduktion av mono~ eller di-oxosubstituerade mor- Foliner som har den allmänna formeln O N-R2 VII vari Rl och R2 har ovan angiven betydelse, För framställning av en Förening enligt formel I; å) genom att man utgör från en morfolinoförening, som har den allmänna formeln “Il O N R3 VIII vari Rl har ovan angiven betydelse och R3 betecknar en rak eller grenad alkylgrupp innehållande en grupp, som kan om~ vandlas till OH eller CHZOH; särskilt 8002218-9 d l) genom att man omvandlar föreningar enligt formeln VIII, vari R3 såsom grupp, som kan omvandlas till OH eller CH OH, innehåller, halogen, NHAc, OAc, O~alkyl, O-CH2 C¿H5; 2 eller ,d Z) genom att man omvandlar föreningar enligt formeln VIII, vari R3 innehåller -COOCZH5, -CN, -CHO eller utgör -CO(CH2)n COOCZHS; (n=0-8). §yntesvög a l) Framställningen av föreningen II, som ür utgångsmaterial vid reaktion a) kan ske genom ringslutning av föreningen Rl HoAJfA *x N - R4 IX /' HO CH2-CH2 vari Rl och Å har ovan angiven betydelse och R4 betecknar en vöteatom eller en -CH2C6H5 grupp, enligt kända metoder f ex behendling med 70 'z H2so4 vid 1oo-1so°c, -cflzcóflïgfuppen kan avlägsnas genom reduktion med vätgas och användning av t ex Pd/C såsom katalysator vid 10 atm i etanol och vid en temperatur av 50°C.

Morfolinoföreningen II bringas att reagera med exempelvis halagenalkanoler eller alkylenoxider i ett lämpligt lösnings- medel såsom bensen eller toluen. Vid användning av halogen- alkonoler eller organiska sulfonsyraestrar utföres reaktioner antingen med ett överskott av morfolinen eller i närvaro av ett annat syrabindande medel såsom trietylamin, kalíumkarbo- v" ...-,>«...,.---...wee-e-y-n-eue-fv, ._ 8002218--9 s nat eller liknande och företrddesvis vid förhöjd femnerafury I t ex 75-l500C i en auioklav. Den ovan beskrivna syntesvögen kan tillämpas för samtliga subsiituerade morfoliner med den allmänna formeln I. åyntesvög b) Hydroxigrupperna i diolerna med formeln Rl AlíA-OH O // X \cH2- cHZ- oH vari Rl och A har ovan angiven betydelse hologeneras exempelvis med SOCl2 till A f // XI och ríngslutning sker med användning av HZNRZ (V) vid 120-l70°C i autoklav. Reaktionen genomföres í närvaro av ett syrobíndonde medel såsom KZCO3.

Syntesvög c) Reaktionen utföres företrädesvis med användning av litium- oluminiumhydríd i dietyleter eller tetrohydrofuran såsom reaktíonsmedium. Reaktíonsblandningen behandlas vanligen med vatten och NGOH och den erhållna eterlösningcn av morfo- linoderivat renas genom destíllatíon. 8002218-9 6 Díoxoderívat enligt formel VII framställes lämpligen genom- behandling av motsvarande substituerode syro med formeln R1 cH coon 0\\\ xxx: cH2 coon vari Rl har ovan angiven betydelse, ett derivat eller anhydri- den dürav, med en förening med formeln NH 2 R2 v vari R2 har ovan angiven betydelse.

Reaktionen utföres lämpligen genom upphettníng av en bland- ning av föreningarna vid en temperatur av 100-250°C i en autoklav under lO-20 timmar utan närvaro av lösningsmedel.

Utbytena överstiger vanligen 75 % av de teoretiskt beräknade.

Denna metod ger endast 2-substituerade morfolinoderivot.

Monooxoderívat enligt Formlerna N-R2 XIV eller 8002218-9 W XV kan framställas av de substituerade halogensyrorna R .1 m1 cH2cH2ocH cooH XVI Fl m1 çflcHzocHz cooH XVII *fl hel CHZCHOCHZ cooH XVIII vari Rl har ovan angiven betydelse. Ringslutníng utföres under betingelser liknande de som anges ovan i samband med reaktionen mellan föreningen XIII och föreningen V. §yntesvög a 2) Framställningen av föreingen II, som ör utgöngsmaterial vid reaktion a), kan öven ske genom ringslutning av moi- svarande föreningar XIII, XVI, XVII och XVIII i närvaro av NH3 eller HZNCONHZ på det sött som ovan beskrivits För reak- tionen C). Mono- och di-oxoföreníngarna reduceras med li- tiumaluminiumhydrid såsom beskriviis i samband i reaktion c) ovan till bildning av Föreningen II. 8Û02218-9 8 §yntesväg d) Utgångsfäreningen R _ _ O N R3 *vari Rl och R3 har ovan angiven betydelse, syntetisergs såsom beskrivits för syntesvög a). (NH2-grupperna i sido- kedjan R3 skyddas medelst acetylgrupper.) Halogenen omvand- las till O-acetyl genom behandling med AgO-acetyl i ättik- syra vid l00°C.

Gruppen -NH-acetyl hydrolyseras till NH2 och aminogruppen omvandlas genom behandling med NaNO2 i sur lösning till en hydroxigrupp. Acetylgruppen avlägsnas genom hydrolys med an- vändning av alkali eller syra. Gruppen -CH2C¿H5 avlägsnas genom reduktion på vanligt förekommande sött.

Såsom ovan nämnts är föreningarna enligt uppfinningen sär- skilt värdefulla, emedan de utgör effektiva medel för att för- hindra uppkomst av karies och parodontit. Förekomst av karies och parodontit hos människa anses vara resultatet av komplexa biologiska reaktioner innefattande medverkan av olika mikro- organismer, som utgör en del av tandplack, dvs den beläggning som normalt bildas på tandytor. Kronisk parodontit, spm synes vara den mest vanligt förekommande orsaken till tandlossning, är en inflammatorisk process i de vävnader som städer tänder- na och är lika vanligt förekommande som karies. 8002218-9 9 Uppkomst av karies och parodontit har en gemensam orsak, nöm- ligen bildning av tandplack. Tandplack utgör en beläggning på tandytan och innehåller främst bakterier och salivkomponenter.

Dess struktur förändras från det mjuka begynnelsestadiet till bildning av en hårdare och vattenolöslig plack, som kan föror- saka både karies och parodontit. För upprätthållande av mun- hålehygien och särskilt tandhygien användes för närvarande en mångfald olikartade substanser. Sådana substanser kan använ- das i tandkrömer, tabletter, munvatten och liknande.

En mångfald olikartade kemiska och biologiska medel har före- slagits för att avlögsna tandplack efter dess uppkomst eller för att skydda tandytorna mot att tandplack bildas. Mekaniskt avlägsnande av tandplack har emellertid hittills visat sig vara den mest effektiva metoden. För inhibering av tandplock på annat sött har man föreslagit användning av olika typer av antibiotika, kemoterapevtiska medel och desinfektionsmedel, fluoroföreningar, organiska fosfataser, kelotbildande medel, emulgatorer och liknande. Exempel på sådana medel ör penicil- lin (antibíotikum), klorohexidin och 8-hydroxikínolin (des- infektionsmedel), etylendiamintetraacetat (kelatbildande me- del), NaF (förstärkning av tandemaljen).

Vissa av dessa tidigare föreslagna medel har alltför ringa effekt. Andra medel såsom antiseptiska och antibiotiska medel kan visserligen vara effektiva men förorsakar ofta biverk- ningar som måste anses vara vörre ön det tillstånd, som avses undanröjas. 8002218-9 |OgJ mg ,“,H Det är numera klarlagt att plackbíldningens orsaker ör mycket komplicerade och för kemisk avlögsning därav har det visat sig vara nödvändigt att använda föreningar med en mycket speciell kemisk struktur. För att vara användbara för detta ändamål måste föreningarna uppvisa egenskaper såsom en låg antibakteriell effekt, en mycket låg toxicitet och icke ge oönskade bieffek- ter, såsom missfärgning av tandemaljen.

Föreningarna enligt uppfinningen har underkastats omfattande toxikologiska och tenüologiska undersökningar och det har dör- vid visat sig att deras toxiska effekt är synnerligen låg och de uppvisar dessutom en sö svag antibakteriell effekt att den normala mikrofloran i munhålan inte förändras. Dessutom synes föreningarna ha en viss antiinflammatarisk effekt och några teratologiska biverkningar har inte kunnat konstateras.

Föreningarna enligt uppfinningen har sålunda underkastats in- tensiva tester både in vitro och in vivo och i jämförelse med referenssubstanser som hittills använts kliniskt. In vitro- testerna har utförts i en artificiell mun på extraherade tön- der. Årtifíciell mun, Den plackinhiberande effekten har studerats i en speciellt konstruerad artificiell mun, som ursprungligen beskrivits av Pigman et al i J dant Res ål, 627, 1952, vilken senare madifiefl rots av Naylor et al (jfr “Dental Plaque", 1969).

H 8002218-9 Den vid försöken använda anordningen beskrives närmare under hänvisning till fig l. Den består av en mantlad kammare av glas och ör försedd med en inloppsöppning vartill ett flertal rörledningar är anslutna (D, Cl, C2, C3). En eller två extra- herade mönniskotönder ör införda i kammaren monterade på glas- rör såsom visas i fig l (B). Medelst peristaltiska pumpar föres till en samlingskammare långsamma Flöden (Cl, C2, C3) av substrat, bakterier (Streptococcus mutans) och steril saliv, som från samlingskammaren droppar ned på tandytan. Kammarens inre, vari tanden eller tänderna är belägna, upprötthålles vid ett ringa övertryck, som åstadkommes genom ett gasflöde genom röret D bestående av en blandning av koldioxid och kvöve.

Temperaturen inuti körlet hålles konstant vid 35°C medelst ett vattenflöde som cirkulerades i kammarens mantel. För att under- lätta undersökningarna kan flera liknande apparater anslutas i serie.

Efter 3-4 dagar har en i anordningen monterad tand erhållit en plackbelöggning på ytan. Denna plackbelüggning består av saliv- komponenter, cellfragment och bakterier. Genom att ta ut en mon- terad tand vid bestömda intervall från testets början och be- handla densamma med olika substanser kan man bestämma dessas förmåga att förhindra uppkomst av plackbelöggning, dvs före~ ningarnas plackinhiberande effekt.

Föreningarna enligt uppfinningen har testats på ovan nämnt sött och de uppvisar en markant plackinhiberande effekt, som överstiger den som erhålles med en baktericid såsom klorohexídin. 8002218-9 12 Klorohexidin har en antiseptisk verkan men uppvisar andra icke önskade effekter såsom färgning av tandytan och under lång tids användning förorsakas uppkomst av resistenta stammar. Test- resultat med användning av föreningar enligt uppfinningen visar att inte ens efter 14 dagar någon plack bildats på grundval av tillförseln av saliv, nöringssubstrat och bakterier vid behandling av tandytan två gånger per dygn. I fig 2 i rit- ningen visas typiska resultat som erhållits efter två veckors behandling i den i fíg l beskrivna anordningen, dvs under kon- tinuerlig pådroppning av saliv, nüringssubstrot samt bakterier, varvid testtönderna två gånger dagligen påförts dels en belägg- ning av 4 %-ig natriumfluoridlösning, dels en fysiologisk kok- saltlösning och dels en 1 %-ig lösning av förening 10 enligt uppfinningen. Såsom framgår av fig 2 ör den med Förening l enligt uppfinningen behandlade tanden helt fri från plackbild- ning, under det att de med den 4 %-iga natriumfluoridlösningen och den fysiologiska koksaltlösningen behandlade tänderna upp- visar en kraftig plackbelöggning.

Försök in vivo Vid undersökningarna in vivo har hundar visat sig vara lämp- liga experimentdjur (jfr Egelberg: Odont Revy lá, 31-41, 1965).

Försöken har utförts på så sött att man utfodrat hundarna med hård föda och utfört ett flertal tandrengöringar under en period av 14 dagar, varefter hundarna erhållit en mycket god tandsta- tus, dvs rena tänder utan karies. Gingivalfickor och andra membranytor i munhålan var kliniskt utan anmärkningar.

I3 Efter den ovannämnda behandlingen påbörjades försöket Hundarna gavs nu mjuk föda och tandrengöringen upphörde varigenom gynn- samma betingelser för plackbildning erhölls.

Genom pensling av tänderna dels med föreningarna enligt upp- finningen, t ex förening 10 och andra, och dels med fysiologisk koksaltlösning kunde man iaktta graden av plackinhibering.

Ett annat sött att gradera plackbildningen ör att kvantitativt bestämma ökningen av mängden vätska i gingivalfickorna. Plack- bildning medför nämligen att utsöndringen av gingivalvötsko ökar (jfr Attström et al: J pcriodont Res, Preprint 1971).

De vid dessa försök erhållna resultaten visas schematiskt i fig 3. Såsom framgår av fig 3 erhölls med föreningen 10 enligt uppfinningen en väsentlig minskning av bildad gingivalvötska i förhållande till placeboförsök.

På ovan angivna sött har effekten av föreningarna studerats, varvid tandytorna på hundarna penslats två gånger dagligen under en fyraveckorsperiod. En kontrollgrupp av samma hundar behandlades parallellt med fysiologisk koksaltlösning¿ Visuell sövöl som kvantitativ bestämning av tandstatus efter behand- lingsperiodens slut visade att de tänder, som behandlats med föreningen 10 enligt uppfinningen, uppvisade en signifikant lägre grad av plackbildning ön kontrolltönderna (jfr fig 2).

Anledningen till föreningarnas enligt uppfinningen markant plackminskande effekt ör inte helt klarlagd, men det antas 8002218-9 lff att de nya föreningarna medverkar till att förlöna tandytand" en låg ytspänning, som försämrar plackens bindning till tand- ytan. Uppfinningen är emellertid inte begränsad till någon speciell förklaring till den erhållna effekten. Det har emel- lertid konstaterats att vissa föreningar har större effekt än andra och det antas att detta kan bero på att de mindre effek- tiva föreningarna lättare avlägsnas från tandytan än de, som visat sig vara mer effektiva. Utgångspunkten har emellertid varit påföring av föreningarna två gånger dagligen, vilket' torde motsvara vanligt förekommande tandrengöringsfrekvens, t ex tandborstning morgon och kväll. En annan Faktor som är av betydelse för föreningarnas enligt uppfinningen användbar- het för det avsedda ändamålet är deras löslighet i vatten.

Vissa föreningar är mer lösliga än andra och det föredras att använda föreningar, vars löslighet motsvarar eller överstiger ungefär 1 %.

De nya föreningarna enligt uppfinningen framställes och tes- tas lämpligen i form av hydroklorider eller hydrofluorider.

Dessa salter är även föredragna för användning i vanligt före~ kommande kompositioner för rengöring av tönder och munhåla, även om baserna i sig eller andra farmakologiskt godtagbara salter kan användas. Sådana salter kan framställas av baserna på konventionellt sätt. Lämpliga salter är de av maleínsyra, öpplesyra och börnstenssyra.

Föredragna kompositioner, vari föreningarna enligt uppfinningen kan användas i form av tillsatser, ör tandkrämer i form av pasta eller pulver, munvatten, munspraypreparot, tuggummi, tabletter och liknande. I sådana preparat kan föreningarna 'S aa,er8°92?13f9ar enligt uppfinningen användas i koncentrationer frön 0.1 till %, beräknat på den totala kompositionen, och de kan även användas tillsammans med andra farmakologiskt aktiva substan- ser såsom exempelvis natríumfluorid, 6-n-amyl-m-kresol eller 2,4-diklorobensylalkohol.

Uppfínningen belyses närmare med Följande exempel. šxemeel 1 3-(4-Propyl-heptyl)morfolin 46.6 g (0.l6 mol) 6-Propyl-2-bensylamino-l-nonanol och ll g (o.2o mel) efylenoxid i zoo m1 96 z-ig etanol hölls vid 1oo°c i en autoklav med god omröring under tre tim. Reaktionsbland- ningen índunstades. 57 g (100 %) glo-enhetlig substans, N-(2-hydroxyetyl)-6-propyl-2-bensylamíno-l~nonanol, erhölls.

Dessa 57 g upplösta i 450 ml 70 %~íg (w/w) svavelsyra och hölls i en glosautoklav vid 140-l50°C under 15 tim. Försattes med överskott av 40-%-ig natronlut samt exåraherades med dietyleter. Torkades med natriumsulfat samt indunstades. Destil- lation gav'49.7 g (93 %) N-bensyl-3-(4-propyl~heptyl) morfolin, Kp 163-l65°C/0.01 mmHg. Dessa 49.7 g substans och 3 g l0 %-ig (w/W) Pd~C i 500 ml 96 %-ig etanol hydrogenerades i en stöl- autoklav vid l0O°C och 100 alm vütcgastryck under 12 tim. Sod- vunlig upparbetníng gav 34,2 g (96 %) 3-(4-propyl-heptyl) morfolín, Kp 76-78°C/0.01 mmHgl Den erhållna basen löstes i eter och hydrokloriden fälldes med etanolísk saltsyra. Efter 8-9 800221 ß omkristallisation erhölls kristaller med smp ll8-ll9°C.

ExemEel 2 3~(4-Propyl-heptyl)-4-(5 'hYdf0¥YPCntY1)m0ff°lïn šn blandning av 8.0 g (0.Û35 mal) 3-(4-propyl-heptyl) morfalln, 4 g trietylamin, 5.8 g (0.035 mol) glutarsyro-monametylester- -klefid och 1oo m1 bensen kokodes under afëflepp i fre um.

Efter nedkylning filtrerades bildad trietylamínhydrokloríd av varefter bensenlösníngen direkt försattes till l2 g litium-I aluminiumhydrid i 500 ml eter. Reaktionsblandningen återlopps- nekades under åtta timmar oah sönderdelades genom långsam till- sats av vatten och natriumhydroxidl Föllningen avfiltrerades.

Eterlösningen torkades och índqnstades, varefter återstoden destillerades vid 144-l46°C/0.01 mmHg. Utbyte: 9.8 g (89 %).

Den erhållna basen upplöstes i eter oph htdrokloriden fälldes med etanolisk saltsyra. Efter omkristallísation ur etylacetat- I eter erhölls smöltpunkten 5?-60°C. Pl&Ckinhib2raDd@ ëffektå +++- Exemgel 3-13 Analogt med förfarandet i exempel 2 framställdes de i tabell 1 nedan angivna föreningarna. ß0U2218~9 I? M N N EU IU EU +++ Nßfoß mo~^Nmuv| M N N wmu~muNmu~mu|~ .OH EU EU EU ^+v m~fi|>~H mom^~muv| mmuw^~muv~mu|~ .Q ++ >~H|@~H mom^~muV| mmuw^~mov~mu|N .m om>«.fluowz ++ masa Ho_o\mmH|>mH.mM mmm mo@^~muv| mmuw^Nmuv~mu|m .ß ++ moH|~QH mom^~muv| mmuw^~muV~mo|m .w mm>«.Hu@w= ++ wmas H°.o\~«H|o«H .mg w +++ mm|wm mom^~muv« mmuw^~muv~mu|m .w m N mmummuwmuf ~ N ~ +++ mmaa fl@.o\m«H|H«fl .mx mmm mo Å mu,| M N N xmu mu,mu\:u|m .m mv mo mo _x@wmw uo uxnsnpflmem A ÜÜCÜ! ...QHÃCHXUÜfiW mflmwflvfiHOfixøfHflvxfim . M» a HHMQMB 8002218-9 148 uwßfl>HuMø mm>m Il ^+v »@pfl>fi»gw wow øwmflflsmp u + @w»fi>fl»¥m wow n ++ uw»fl>Hpxm wow pwxoæs n +++ +++ >wH|mNH mow^~muV| mmow^~muv~mu|N .ma +++ w~H|@~H mom^~muv| mmuw.~muV~mu|~ .NH +++ Nwfiuowfl mo~^~moV: mmuæ^~muV~mu|~ .HH »xwmww uo vxusapflwsw . wøømnmnflflnfixumam mcmwflnoflxonflæm Nm Hm Nm z O Am ^.muH0Hv H HHQQMB ”Hm ßílü2218-9 Exemeel 14 3-(4-Propyl-heptyl)~4-(3-hydroxypropyl)morfolin En blandning av 22.7 g (0.l mol) 3-(4-propyl-heptyl)morfolin, 6.4 g (0.ll mol) trimetylenoxid och 150 ml 96 %-ig etanol hölls vid 150- 200°C i 15 tim i en autoklav. Destíllation av reaktionsblandningen gav 24.6 g (86 %) 3-(4-propyl-heptyl)-4-(3-hydroxypropyl)marfolin, Kp 122-124°c/0.01 mmfig. Plackinhiberande effekt: +++.

Exempel 15 2-Oktyl-4-(5-hydroxypentyl)~morfolin .0 g (O.l mol) 2-oktylmorfolin, 13 g (0.l mol) 5~klorpentanol och 12 9 triefylemin 1 150 ml foluen hölls vid 140-15o°c 1 12 timmer 1 en fautoklav. Efter nedkylning tvöttades den organiska fasen med vatten två ggr, torkades, lösningsmedlet drevs av och basen destillerade vid 128-13o°c/o.o1 mmng. utbyte; 22.0 g (77 %).

Den erhållna basen löstes i eter och hydrokloríden fälldes med etano- lisk saltsyra. Efter omkristallísation ur etylacetat-eter erhölls smöltpunkt 122-l23°C. Plackinhiberande effekt: ++.a Exemgel 16 Tandkräm Komgonenter Viktgrocent Förening enligt exempel 10 1 Dikalciumfosfat 50 Sorbitol 6 Glycerol 18 Natriumkarboximetylcellulosa 2 Natriumlaurylsulfat l Natríumsackarinot 0-1 Pepparmintolja 0-9 till l00 % Vatten 8002218-9 Exempel 17 Tuggummi Éëígg . Viktprocent Förening enligt exempel 2 3 Fruktos 50 Glycerol _ 5 Mannítol 30 Gumbos 2 Korboximetylcellulosa l0 Natriumcyklamat l Beläggning Karnaubavax innehållande: Fruktos 9 Gummi arabicum 5 Dextrin 2 Årom 2 Kürnkompositionen blandades vid 50°C.

Exempel 18 Tuggbar tablett En blandning bestående av: Förening enligt exempel 3 I 10 g Förening enligt exempel 14 10 g Sorbitol -800 g Potatisstörkelse 150 g %-ig vattenlösníng av gelatín 30 g Peppartmíntolja ~ Natriumcyklamat 2 g Natriumsackarinat ' l g 8002218-9 }S?I Tcbletterodes till 1000 tabletter innehållande 1 % av förening enligt exempel 3 och 1 % av förening enligt exempel 14.

Exemgel 19 Munvotfieg Viktgrocent Förening enligt exempel 2 1 Glycerol 10 Etanol 15 Tween Sóg 0.1 Nctriumcyklamot 1.0 Natríumsockorinot 0.1 Mentolorom 0.1 Vatten till 100

Claims (5)

PATENTKRAV

1. Morfolinoföreningar, k ä n n e t e c k n a d e därav, att de har den allmänna formeln Rl cH- ázfïQz N - R 1 \ / 2 cnz-cuz vari R1 betecknar en rak eller grenad alkylgrupp med 6-16 kolatomer i morfolinoringens 2- eller 3-ställning, och R2 betecknar en rak eller grenad alkylgrupp med 2-10 kolatomer, substituerad_med en hydroxigrupp, varvid summan av kolatomerna i grupperna R1 och R är minst 10 och företrädesvis 10-20; 2 samt farmaceutiskt godtagbara salter därav.

2. Morfolinoförening enligt patentkravet 1, k ä n n e - t e c k n a d därav, att R1 betecknar 4-propyl-heptyl och föreligger i morfolinoringens 3-ställning.'

3. Komposition för behandling av munhålan och särskilt tandytorna, k ä n n e t e c k n a d därav, att den inne- håller en förening enligt patentkravet 1 eller ett salt därav.

4. Komposition enligt patentkravet 3, k ä n n e t e c k - n a d därav, att den innehåller 0,1-5 viktprocent av före- ningen eller ett salt därav.

5. Användning av en komposition enligt patentkravet 3 eller 4 för pâföring på tandytorna för att hålla dessa fria från plackbildning.