LU83244A1 - Neue morpholin-verbindungen,verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Description

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Anticaries IV

AB Ferrosan, Celsiusgatan 35, Malmö 1, Schweden

Neue Morpholin-Verbindu. gren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Die Erfindung bezieht sich auf neue Morpholin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung in Mitteln zur Behandlung der Mundhöhle, insbesondere der Zahnoberflächen und zum Hemmen oder Entfernen von Zahnbelag sowie ein Verfahren zum Sauberhalten der Zahnoberflächen.

Die erfindungsgemäßen neuen Morpholin-Derivate werden durch die folgende allgemeine Formel I

- R1

0 N - R2 I

CH2— CH2 dargestellt, worin eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 6 bis 16 Kohlenstoffatomen in 2- oder 3-Stel-lung des Morpholinrings und R~ eine geradkettige oder verzweig- / / - 2 - » te Alkylgruppe mit 2 bis 10 Köhlenstoffatomen, mit einer Hydroxylgruppe substituiert/ ist. Die Summe der Kohlenstoff-atome in den Gruppen und R2 ist wenigstens 10 und vorzugsweise 10 bis 20.

Die neuen Verbindungen der obigen Formel I haben wertvolle Eigenschaften zur Aufrechterhaltung der Mundhöhlenhygiene, da sie bei Anwendung auf die Zahnoberflächen in Lösung oder in einem Mittel die Bildung von Zahnbelag hemmen und auch bereits gebildeten Belag zu entfernen vermögen. Aus diesem Grunde verhindern sie insbesondere Zahnkaries, Gingivitis und Parodontitis. Die Verbindungen zeigen keine ausgeprägte antibakterielle Wirkung, was für die Aufrechterhaltung eines normalen Bakterienzustands in der Mundhöhe und im Verdauungstrakt von Bedeutung ist.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, insbesondere nach folgenden: __ a) durch Alkylieren eines Morpholin-Derivats der Formel î* Λ . \_/ worin wie oben definiert ist, mit einem Alkylierungsmittel der Formel R2X III , worin R2 wie oben definiert ist und X Halogen oder ein organischer Sulfonester ist, oder worin X zusammen mit der Hydroxylgruppe in R2 ein reaktives Oxid ist., b) durch Ringschluß einer Verbindung der allgemeinen Formel I1 / A 4 A - x / X 1 // 0 /// x IV' Ur xch2 - ch2 x V/ - 3 - \ worin wie oben definiert, X Halogen oder ein organischer Sulfonester ist und A CH2~Gruppen bedeutet, wobei eine CH2-Gruppe mit der Gruppe substituiert ist, mit einem Aminoalkanol der allgemeinen Formel nh2r2 V, worin R2 wie oben definiert ist, c) durch Reduzieren eines mono- oder dioxo-substituierten Morpholins der allgemeinen Formel R, 0 y* 0 N-R7 viï y

M

(o) worin R^ und R2 wie oben definiert sind, zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, d) durch Ausgehen von einer Morpholin-Verbindung der allgemeinen Formel Ί1 i S VIII ,

0 N

v_y 3 worin R^ wie oben definiert und R^ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit einer in OH- oder CH2OH über-führbaren Gruppe ist, insbesondere d1) durch Umwandeln von Verbindungen der Formel VIII, worin R3 als in OH- oder CH2OH umwandelbare Gruppe Halogen, / NHAc, OAc, O-Alkyl, O-CH^CgHj. enthält, oder /]/ γ - 4 - d2) durch Umwandeln von Verbindungen der Formel VIII, worin R3 -COOC2H5/ -CN, -CHO umfaßt oder -CO(CH2)n-COOC2H5 (n = o-δ) bedeutet.

Herstellung a 1)

Die Herstellung der Verbindung II, die das Ausgangsmaterial für die Reaktion a) ist, kann durch Ringschluß der Verbindung R1

HO A 1 IX

N - R.

/ 4 HO CH2-CH2 erfolgen, worin und A wie oben definiert sind und R^ ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -CH2CgH3 ist, und zwar nach bekannten Methoden, wie durch Behandlung mit 70%iger H2S04 bei 100-150°C und Entfernen des -CH2CgHç.-Restes durch Reduktion mit Wasserstoff und unter Verwendung von z.B. Pd/C als Katalysator bei einem Druck von etwa 10 bar (10 at) in Äthanol und bei 50°C.

Die Morpholin-Verbindung II wird z.B. mit Halogenalkanolen c oder Alkylenoxiden in einem geeigneten Lösungsmittel, wie

Benzol oder Toluol, umgesetzt. Wenn Halogenalkanoie oder organische Sulfonester verwendet werden, erfolgen die Reaktionen entweder mit einem Überschuß des Morpholins oder in Gegenwart eines anderen säurebindenden Mittels, wie Triäthylamin, Kaliumcarbonat oder dgl.., und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B.

75-150°C in einem Autoklaven. Die vorstehend beschriebene. /

Herstellung kann für alle substituierten Morpholine der all-y / gemeinen Formel I angewandt werden. /

Herstellung b) - 5 - k

Die Hydroxylgruppen der Diole der Formel R1 A 4 A - OH.

Ο'' * , ^ ch2- ch2- oh worin und A wie oben definiert sind/ werden z.B. mit S0C12 zu

.....RY

A } A Cl

(T XI

; CH2 Cl halogeniert, mit nachfolgendem Ringschluß mit H2NR2 (V) bei 120-170°C in einem Autoklaven. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie K2C03·

Herstellung c)

Diese Umsetzung wird vorzugsweise unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran als Reaktionsmedium durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise mit Wasser und NaOH behandelt, und die Ätherlösung des Morpholin-Derivats wird destillativ gereinigt.

Das Dioxoderivat der Formel VII wird bequemerweise durch Be-‘‘ handeln der entsprechend substituierten Säure der Formel -1 / ^ CH2 cooh ) - 6 - worin R1 wie oben definiert ist, eines Derivats oder Anhydrids von ihr mit einer Verbindung der Formel NH2R2 V ' worin R2 wie oben definiert ist, hergestellt.

Die Reaktion erfolgt bequemerweise unter Erwärmen eines Ge-* mischs der Verbindungen auf eine Temperatur von 100 - 250°C in einem Autoklaven für 10 bis 20 h ohne ein Lösungsmittel.

Die Ausbeuten gehen gewöhnlich über 75 % der theoretisch berechneten hinaus. Nur dieses Verfahren liefert die 2-substi-tuierten Morpholin-Derivate.

\

Monooxo-Derivate der Formeln i1 0 J—XIV 0 N-R0 v_v 2 .

oder q r~\ \ \

RI

können aus den folgenden substituierten Halogensäuren hergestellt werden: ?1

hal-CH2CH2OCH COOH XVI

hal-CHCH2OCH2 COOH XVII / ff I hal-CH2CHOCH2 COOH XVIII fff « b - 7 - worin wie oben definiert ist. Ringschluß erfolgt unter ähnlichen Bedingungen wie oben für die Reaktion zwischen den Verbindungen XIII und V angegeben.

Herstellung d) R,

Die Ausgangsverbindung λ 0 N-R» , v_y worin und wie oben definiert sind, wird wie oben für die Herstellung a) beschrieben synthetisiert (die N^-Gruppen in der Seitenkette R^ werden durch Acetylgruppen geschützt).

" Das Halogen wird durch Behandeln mit AgO-acetyl in Essigsäure bei 100°C in O-Acetyl überführt.

Die -NH-Acetylgruppe wird zu NH2 hydrolysiert und die Aminogruppe durch Behandeln mit NaNC^ in saurer Lösung in Hydroxyl überführt. Die Acetylgruppe wird durch Hydrolyse mit Alkali oder Säure abgespalten.Die -C^CgH^-Gruppe wird durch Reduktion in herkömmlicher Weise entfernt.

Wie oben erwähnt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen be-, sonders brauchbar, da sie Zahnbelag hemmen und auf den Zahnoberflächen bereits gebildeten Belag entfernen. Aus diesem Grunde sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle Mittel zur Sauberhaltung der Zahnoberflächen und folglich auch für die Hemmung von Zahnkaries, Gingivitis und Parodontitis.

Das Auftreten von Zahnkaries und Parodontitis scheint das Ergebnis komplexer biologischer Wechselwirkungen verschiedener Mikroorganismen zu sein, die einen Teil des Zahnbelags bilden, d.h. der normalerweise auf den Zahnoberflächen gebildeten Ab-scheidung. Chronische Parodontitis, offenbar die üblichste /

Ursache für Zahnverlust, ist ein Entzündungsprozeß der die /j/. Zähne haltenden Gewebe und etwa so vorherrschend wie Karies./rf - 8 - \

Die Bildung von Zahnkaries und Parodontitis haben eine gemeinsame Ursache, nämlich die Bildung von Zahnbelag. Der Belag ist eine Abscheidung auf der Zahnoberfläche und enthält hauptsächlich Bakterien und Speichelkomponenten. Die Struktur des Zahnbelags ändert sich von einem anfänglich weichen Stadium zur Bildung eines härteren und wasserunlöslichen Belags, der Karies sowie Parodontitis verursachen kann. In dem Bemühen,

Mund- und Zahnhygiene aufrechtzuerhalten, wird derzeit eine Vielzahl verschiedener Substanzen verwendet. Solche Substanzen können in Zahnpasten, Tabletten, Mundduschen oder -wässern und dgl. verwendet werden.

Eine Vielzahl chemischer und biologischer Mittel sind zum Entfernen von Zahnbelag, wenn sich dieser einmal gebildet hat, oder zur Hemmung der Bildung von Zahnbelag vorgeschlagen worden. Mechanisches Entfernen von Zahnbelag war jedoch bislang die wirksamste Methode. Für die anderweitige Hemmung von Zahnbelag ist die Verwendung verschiedener Arten von Antibioticis, chemotherapeutischen Mitteln und Desinfektionsmitteln, Fluorverbindungen, organischen Phosphatasen, Chelatbildnern,

Emulgatoren usw. vorgeschlagen worden. Beispiele für solche Mittel sind Penicillin (Antibiotikum), Chlorhexidin und 8-Hydroxychinolin (Desinfektionsmittel) , Äthylendiamintetra-j acetat (Chelatbildner), NaF (zur Verfestigung des Zahnschmel zes) .

Einige dieser früher vorgeschlagenen Mittel zeigten unwesentliche Wirkungen. Andere, wie Antiseptika und Antibiotika, können sicherlich wirksam sein, verursachen häufig aber Nebeneffekte, die als schlimmer als der zu beseitigende Zustand angesehen werden müßten.

Es ist nun klar, daß die Ursachen für die Belagbildung von sehr komplizierter Natur sind, und zur chemischen Entfernung hat es sich als notwendig erwiesen, Verbindungen sehr spezi- / fischer chemischer Struktur zu verwenden. Um für diesen Zweck / // brauchbar zu sein, müssen die Verbindungen Eigenschaften, wiefj/jr - 9 - einen geringen antibakteriellen Effekt, sehr niedrige Toxizität und Freiheit von Nebeneffekten, wie Verfärbung des Zahnschmelzes, haben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden umfassenden toxikologischen und teratologischen Tests unterworfen, und es hat sich gezeigt, daß ihre toxischen und antibakteriellen Wirkungen so gering sind, daß die normale Mikroflora in der Mundhöhle nicht gestört wird. Die Verbindungen zeigen eine schwach entzündungswidrige Wirkung, aber bei den erfindungsgemäßen Verbindungen wurden keine teratologischen Nebenwirkungen festgestellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden intensiven in vitro-und in vivo-Tests unterzogen und mit Bezugssubstanzen verglichen, die klinisch angewandt wurden oder werden. Die in vitro-Tests wurden in einem künstlichen Mund unter Verwendung extrahierter Zähne durchgeführt.

Künstlicher Mund

Die belaghemmende Wirkung wurde in einem speziell konstruierten künstlichen Mund untersucht, der ursprünglich von Pigman et al. in J. dent. Res. 31_, 627, 1952, beschrieben und später von Naylor et al. (vgl. "Dental Plaque" 1969) modifiziert wurde.

Die für die Versuche verwendete Vorrichtung ist im einzelnen unter Bezugnahme auf die Figur 1 beschrieben. Sie besteht aus einer ummantelten Glaskammer, versehen mit einer Einlaßöffnung, mit der mehrere Rohre verbunden sind (D, C1, C2, C3) . Ein oder zwei extrahierte menschliche Zähne werden, auf Glasröhrchen, wie in Fig. 1 (B) dargestellt, in die Kammer gebracht. Mit peristaltischen Pumpen werden langsam sich bewegende Ströme / (C1, C2, C3) an Substrat, Bakterien (Streptococcus mutans) / / / - 10 - k und sterilem Speichel einer Mischkammer zugeführt, aus der das Gemisch auf die Zahnoberflächen getropft wird. Das Innere der Kammer, in der sich der Zahn oder die Zähne befindet bzw. befinden, wird auf etwas überatmosphärischem Druck gehalten, aufgebaut mit einem Gasstrom aus Kohlendioxid und Stickstoff durch das Rohr D. Die Temperatur im Behälter wird mit einem im Mantel der Kammer umlaufenden Wasserstrom konstant bei 35°C gehalten. Um die Tests zu erleichtern, können mehrere ähnliche Vorrichtungen in Reihe geschaltet sein.

Nach 3 bis 4 Tagen zeigte ein in die Kammer eingebrachter Zahn auf der Oberfläche eine Belagabscheidung. Diese Belagabschei-dung besteht aus Speichelkomponenten, Zellfragmenten und Bakterien. Durch Entnahme eines befestigten Zahnes in bestimmten Zeitabständen seit Beginn des Tests und Behandeln mit verschiedenen Substanzen kann das Vermögen der Substanzen zur Hemmung der Bildung von Belag, d.h. die belaghemmende Wirkung der Verbindungen, abgeschätzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden wie oben angegeben, getestet und zeigten eine ausgeprägte belaghemmende Wirkung, die wesentlich höher war als die mit einem Bakterizid, wie Chlorhexidin, erzielte. Chlorhexidin hat antiseptische Wirksamkeit, aber auch andere unerwünschte Wirkungen, wie Verfärbung der Zahnoberfläche und Entwicklung von Bakterienresistenz durch ständige Anwendung. Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen erzielte Testergebnisse zeigen, daß selbst nach 14 Tagen durch die Zugabe von Speichel, Nährmedium und Bakterien kein Belag gebildet wurde, wenn die Zahnoberfläche zweimal täglich behandelt wurde. Figur 2 zeigt typische Ergebnisse, erhalten nach einer Behandlungsdauer von 14 Tagen in der in Fig. 1 beschriebenen Apparatur, d.h. unter kontinuierlicher tropfenweiser Zugabe von Speichel, Nährmedium und Bakterien, wobei die Testzähne zweimal täglich mit einer 4%igen Natrium- . fluoridlösung, physiologischer Salzlösung bzw. einer 1%igen Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung 10 behandelt wurden./// - 11 -

Wie aus Fig. 2 zu ersehen, ist der mit der erfindungsgemäßen Verbindung 10 behandelte Zahn völlig frei von Belagbildung, während die mit der 4%igen Natriumfluoridlösung und der physiologischen Salzlösung behandelten Zähne eine erhebliche Belagabscheidung entwickeln.

In vivo-Tests Für die in vivo-Tests haben sich Hunde als geeignete Versuchstiere erwiesen (Egelberg: Odont. Revy ^6, 31-41, 1965).

Die Tests wurden so durchgeführt, daß die Hunde harte Nahrung und verschiedene Zahnreinigungen während eines Zeitraums von 14 Tagen erhielten, worauf die Hunde einen sehr guten Zahnzu-stand erhielten, d.h. saubere Zähne ohne Karies. Zahnfleischentzündungstaschen und andere Membranoberflächen der Mundhöhle waren klinisch ohne Beanstandung.

Nach dieser Behandlung wurde der Test begonnen. Die Hunde erhielten nun weiche Nahrung und die Zahnreinigung wurde weggelassen, wodurch günstige Bedingungen für Belagbildung geschaffen wurden. Durch Einstreichen der Zähne einmal mit den Verbindungen gemäß der Erfindung, z.B. Verbindung 10 oder anderen, und ein andermal mit physiologischer Salzlösung konnte der Grad der Belaghemmung beobachtet werden.

Eine andere Möglichkeit zur Erfassung der Belagbildung ist die quantitative Ermittlung der Zunahme der Zahnfleischflüssigkeit in den Zahnfleischtaschen. Zahnfleischbildung verursacht eine Zunahme der Sekretion der Zahnfleischflüssigkeit (vgl. Attström et al.: J. periodont. Res., Preprint 1971). Die bei diesen Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in Fig. 3 schematisch dargestellt. Wie aus Fig. 3 zu ersehen, wurde eine erhebliche Abnahme der Zahnfleischflüssigkeit mit der erfindungsgemäßen . Verbindung 10 im Vergleich zu Placebo-Versuchen erzielt. */ / - 12 -

Die Wirkung der Verbindungen wurde nach der oben beschriebenen Methode untersucht, bei der die Zahnoberflächen der Hunde zwei“ mal täglich über einen Zeitraum von 4 Wochen eingepinselt wur-! den. Eine Kontrollgruppe der gleichen Hunde wurde parallel | mit physiologischer Salzlösung behandelt. Die visuelle sowie I die quantitative Ermittlung des Zustands der Zähne nach dem i j Ende der Behandlungsdauer zeigte, daß die mit der Verbindung 10 i behandelten Zähne eine wesentlich geringere Belagbildung als i j - die Kontrollzähne aufwiesen (vgl. Figur 2) .

i

Der Grund für die sehr ausgeprägte Belag vermindernde Wirkung j der erfindungsgemäßen Verbindungen ist nicht völlig klar, es i I wird aber angenommen, daß die neuen Verbindungen dazu neigen, i ; der Zahnoberfläche eine geringe Oberflächenspannung zu erteilen, was die Bindung des Belags an der Zahnoberfläche verschlechtert. Die Erfindung ist jedoch nicht auf irgendeine spezielle Erklärung des erzielten Effekts beschränkt. Ferner wurde gefunden, daß einige der erfindungsgemäßen Verbindungen einen größeren Einfluß als andere haben, und dies mag auf der Tatsache beruhen, daß die weniger wirksamen Verbindungen leichter von der Zahnoberfläche entfernt werden als solche, die sich als wirksamer erwiesen haben. Die Ermittlung der Wirkung der Verbindungen beruht auf ihrer Anwendung zweimal täglich, was als üblicher Zahnreinigungsfrequenz entsprechend angesehen wird, z.B. durch Bürsten der Zähne morgens und zur Nacht. Ein weiterer für die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen für die beabsichtigten Zwecke wichtiger Faktor ist ihre Löslichkeit in Wasser. Bestimmte Verbindungen sind löslicher als andere, und bevorzugt werden Verbindungen mit einer Löslichkeit entsprechend oder über etwa 1 Gew.-% verwendet.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen werden in geeigneter Weise in Form der Hydrochloride oder Hydrofluoride hergestellt und getestet. Diese Salze werden auch bevorzugt in gewöhnlich vorkommenden Mitteln für die Reinigung von Zähnen und der Mundj / höhle verwendet, obgleich die Basen als solche oder andere / // - 13 - pharmakologisch annehmbare Salze verwendet werden können. Die Salze können aus den Basen in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Geeignete Salze sind z.B. solche der Maleinsäure, Äpfelsäure und Bernsteinsäure.

Bevorzugte Mittel, in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Zusätzen verwendet werden können, sind Zahnpasten oder Zahnpulver, Mundspülmittel, Mundspraypräparate, Kaugummi, Tabletten usw. In solchen Produkten können die erfindungsgemäßen k Verbindungen in Konzentrationen von 0,1 bis 5 %, berechnet auf das Gewicht des Gesamtmittels, verwendet werden, und sie können auch zusammen mit anderen pharmakologisch aktiven Substanzen, wie Natriumfluorid, 6-n-Amyl-m-kresol oder 2,4-Dichlorbenzyl-alkohol verwendet werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden speziellen Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1 3- (4-Propyl-heptyl) morpholin 46,6 g (0,16 Mol) 6-Propyl-2-benzylamino-1-nonanol und 11 g (0,20 Mol) ÄthyleHoxid in 200 ml 96%igem Äthanol wurden in einem Autoklaven unter sorgfältigem, 3-stündigem Rühren bei 100°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. 57 g (100 %) GLC-einheitliche Substanz wurden erhalten, nämlich N- (2-Hydroxyäthyl) -6-propyl-2-benzylamino-1 -nonanol. Diese 57 g wurden in 450 ml 70 gew.-/gew.-%iger Schwefelsäure gelöst und 15h in einem Glasautoklaven bei 140-150°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde mit einem Überschuß 40%iger wässriger Natronlauge zusammengemischt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Destillation lieferte 49,7 g (93 %) N- /

Benzyl-3-(4-propylheptyl)morpholin, Sdp. 163-165°C/0,01 mm Ha/· / * · - 14 -

Diese Substanz (49,7 g) und 3 g Io gew.-/gew.-%iges Pd/C in 500 ml 96%igem Äthanol wurden in einem Stahlautoklaven bei 100°C und 100 bar (100 at) Wasserstoffdruck 12 h hydriert. Herkömmliche Aufarbeitung lieferte 34,2 g (96 %) 3-(4-Propylheptyl)morpholin, Sdp. 76-78°C/0,01 mm Hg. Die erhaltene Base wurde in Äther gelöst und das Hydrochlorid mit äthanolischer Salzsäure ausgefällt. Umkristallisieren lieferte Kristalle mit einem Schmp. von 118-119°C.

> Beispiel 2 3- (4-Propylheptyl) -4- (5-hydroxypentyl) morpholin

Ein Gemisch aus 8,0 g (0,035 Mol) 3- (4-Propylheptyl)morpholin, 4 g Triäthylamin, 5,8 g (0#035 Mol) Glutarsäure-Monomethyl-esterchlorid und 100 ml Benzol wurde 3 h rückflußgekocht.

Nach dem Abkühlen wurde das gebildete Triäthylamin-Hydrochlorid abfiltriert und die Benzollösung direkt mit 12g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml Äther gemischt. Das Reaktionsgemisch wurde 8 h rückflußgekocht und durch langsame Zugabe von Wasser und Natronlauge zersetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Die Ätherlösung wurde getrocknet und zur Trockne eingeengt und der Rückstand bei 144-146°C/0,01 mm Hg destilliert; Ausbeute 9,8 g (89 %). Die erhaltene Base wurde in Äther gelöst und das Hydrochlorid mit äthanolischer Salzsäure ausgefällt.. Nach dem Umkristalliseren aus Äthylacetat/ ’ Äther war der Schmelzpunkt 59-60°C.

Beispiele 3 bis 10

Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise wurden / die Verbindungen der folgenden Tabelle I her gestellt: // - 15 -Tabelle I R1 λΚ Ο N R.

Υ_/ 2

Schmp. des 1*2 Hydrochlorids 3. 3“CH2CH2CH2CCcII2CH2CI13 “{CH2)6°H Base sdP* l4!-*43/0'01 223 mm Hg 4. 3-CH_ (CII_)cCH_ -(CH_)cOH 98-99 2 2 6 3 2 b 5. 3-CH_(CH_)cCH_ -(CH_)r0H Base Sdp. 140-142/0,01 2 2 6 3 2 b c „ nun Hg = 1.4735 6. 3-CH2(CH2)8CH3 -(CH2)5OH 107-109 7. 3-CH2(CH2)8CH3 -(CH2)6OH Base Sdp. 157-159/0,01 mm Hg n20 = 1.4730 8. 2-CH2(CH2)8CH3 -(CH2)50H 126-127 ; 9. 2-CII2(CH2)6CH3 -(CH2)3OH 127-129

^CH CH CH

10. 2-CH CH eil ClI 2 2 3 _(CH ) 0H 70-72 1 ^CH2CH2CH3

Beispiel 11 3- (4-Propylheptyl)-4-(3-hydroxypropyl)morpholin

Ein Gemisch aus 22,7 g (0,1 Mol) 3-(4-Propylheptyl)morpholin, / 6,4 g (0,11 Mol) Trimethylenoxid und 150 ml 96%igem Äthanol//' - 16 - wurde 15 h in einem Autoklaven auf 150-200°C gehalten. Destillation des Reaktionsgemischs ergab 24,6 g (86 %) 3-(4-Propylheptyl)-4-(3-hydroxypropyl)morpholin, Sdp. 122-124°C/0,01 mm Hg.

Beispiel 12 2-Octyl-4- (5-hydroxypentyl)morpholin 20,0 g (0,1 Mol) 2-Octylmorpholin, 13 g (0,1 Mol) 5-Chlorpentanol und 12g Triäthylamin in 150 ml Toluol wurden 12 h in einem Autoklaven bei 140-150°C gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft und die Base bei 128-130°C/0,01 mm Hg destilliert; Ausbeute 22,0 g (77 %).

Die erhaltene Base wurde in Äther gelöst und das Hydrochlorid mit äthanolischer Salzsäure ausgefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Äther war der Schmelzpunkt 122-123°C.

Beispiel 13 Zahnpasta ·> Bestandteile Gew.-% ^ Verbindung nach Beispiel 10 1

Dicalciumphosphat 50

Sorbit 6

Glycerin 18

Na-carboxymethylcellulose 2

Na-laurylsulfat 1

Na-saccharin 0,1

Pfefferminzöl 0,9 . /

Wasser zu 100 / / ' f.

- 17 -

Beispiel 14 Kaugummi

Kern Gew.-%

Verbindung des Beispiels 2 3

Fructose 50

Glycerin 5

Mannit 30

Harzbasis 2

Carboxymethylcellulose 10

Natriumcyclamat 1 Überzug

Carnaubawachs, enthaltend Fructose 9

Gummi arabicum 5

Dextrin 2

Aroma 2

Die Kernmasse wurde bei 50°C gemischt.

Beispiel 15 Kautablette

Gemisch aus : £

Verbindung des Beispiels 3 10 - Verbindung des Beispiels 11 10

Sorbit 800

Kartoffelstärke 150

Gelatine, 5%ige wässrige Lösung 30

Pfefferminzöl

Natriumcylamat 2

Na-saccharin 1 wurde zu 1000 Tabletten mit 1 % der Verbindung des Beispiels 3 / und 1 % der Verbindung des Beispiels 4 tablettiert. // a - 18 -

Beispiel 16

Mundspülflüssigkeit Gew.-%

Verbindung des Beispiels 2 1

Glycerin 10 Äthanol 15

Tensid (Tween 80) 0/1

Natriumcyclamat 1,0

Na-saccharin 0/1

Mentholgeschmack 0f1 /

Wasser zu 100 // (f w ' \

Claims (7)

1. Morpholin-Verbindungen der allgemeinen Formel R1

0 N - R2 ch2— CH2 worin R-j eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 6 bis 16 Kohlenstoffatomen in 2- oder 3-Stellung des Morpholinrings und R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxylgruppe substituiert, ist, wobei die Summe der Kohlenstoffatome in den Gruppen R^ und R2 wenigstens 10 und vorzugsweise 10 bis 20 ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

2. 2-(4-Propylheptyl)-4-(2-hydroxyäthyl)morpholin.

3. Mittel zur Behandlung der Mundhöhle und insbesondere der Zahnoberflächen, enthaltend eine Verbindung der Formel I / gemäß Anspruch 1 oder 2. /7 ί - 2 -

4. Mittel nach Anspruch 3, enthaltend 0,1 bis 5 Gew.-% der Verbindung oder ihres Salzes.

5. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Hemmung der Bildung oder zur Entfernung von bereits gebildetem Zahnbelag, in Mitteln zum Aufbringen auf die Oberflächen der Mundhöhle, insbesondere die Zahnoberflächen.

6. Verfahren zur Herstellung der neuen Morpholin-Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch a) Alkylieren eines Morpholinderivats der Formel : i' rh

0 NH \__y worin wie oben definiert ist, mit einem Alkylierungsmittel der Formel R2X III , worin R2 wie oben definiert und X Halogen oder ein organischer Sulfonester ist, oder worin X zusammen mit einer Hydroxylgruppe in R9 ein reaktives Oxid ist, lr b) Ringschluß einer Verbindung der allgemeinen Formel J1 zA 1 A - x o IV , ^0Η2 - CH2 x worin R.j wie oben definiert, X Halogen oder ein organischer Sulfonester ist und A CH2~Gruppen bedeutet, wo-bei eine CH2-Gruppe durch die Gruppe R^ substituiert f/ Ψ / · · - 3 - ist, mit einem Aminoalkanol der allgemeinen Formel NH2R2 V ' worin R2 wie oben definiert ist, c) Reduzieren eines mono- oder dioxo-substituierten Morpholins der allgemeinen Formel R, 0 A\_Ar ' ^ VII ,

0 N-R_ w (0) • worin und R2 wie oben definiert sind, zu einer Ver bindung der Formel I, d) Ausgehen von einer Morpholin-Verbindung der allgemeinen Formel “1 /“n

0 NR.. VIII , w 3 worin wie oben definiert und R^ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit einer in OH oder CH20H umwandelbaren Gruppe ist, insbesondere d1) durch Umwandeln von Verbindungen der Formel VIII, worin R^ als in OH oder C^OH umwandelbare Gruppe Halogen, NHAc, OAc, O-Alkyl, O-C^'C^H,. enthält oder d2) Umwandeln von Verbindungen der Formel VIII, worin R3 -COOC2H5, -CN, -CHO umfaßt oder -C0(CH2)n-CXXX^H^ (n = 0-8) bedeutet, und gegebenenfalls Umwandeln einer erhaltenen Base in das / pharmazeutisch annehmbare Salz. j .-4- • % .

7. Verfahren zum Freihalten der Mundhöhle und der Zahnoberflächen von Belag oder zum Entfernen bereits gebildeten Belags durch Behandeln der Mundhöhle und insbesondere der Zahnoberflächen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2 in einer wässrigen Lösung oder in einem eine solche Verbindung enthaltenden Mittel. Dessins i —ä1—··· ρΐ—ncnGS JJL________psqes dont ....ZLl rag 3 de garde ÂÈ.....ρ'·-; ΐ·3 de description .......¼ .. p" ::: de revendication 3 . Λ________descriptif • Luxembco.p, !ë 2 0 Ιΐ-S ISjfî , Le mcnpécsi.'a : . /y / , / Λ Charles München