CH629665A5 - Praeparat zur mund- und zahnhygiene. - Google Patents
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- CH629665A5 CH629665A5 CH463777A CH463777A CH629665A5 CH 629665 A5 CH629665 A5 CH 629665A5 CH 463777 A CH463777 A CH 463777A CH 463777 A CH463777 A CH 463777A CH 629665 A5 CH629665 A5 CH 629665A5
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Präparate zur Mund-und Zahnhygiene, die einen Aminoalkohol der allgemeinen Formel I
[I]
in welcher Ri H oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, R2 H oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe oder eine durch CH3- bis C5Hn-Gruppen substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe oder eine eine durch CH3- bis C5Hi x-Gruppen substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe enthaltende Alkylgruppe ist und R! und R2 zusammen 10 bis 26 Kohlenstoffatome enthalten und R3 eine geradkettige oder verzweigte, durch eine Hydroxylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, enthalten.
Die Summe der Kohlenstoffatome in Rls R2 und R3 liegt bevorzugt zwischen 12 und schliesslich 32.
Diese Verbindungen besitzen wertvolle neue Eigenschaften zur Verhinderung des Zahnbelages. Diese Aminoalko-hole können folgendermassen hergestellt werden:
Reaktion (a)
Durch Alkylieren eines sekundären Amins der Formel II
i nh
(v)
35
R-
40
mit einem Alkylierungsmittel der Formel
R2X
(VI)
(worin X Halogen oder eine organische Sulfonestergruppe ist).
Reaktion (d)
45 Aus einem tertiären Amin der Formel
50
Rr
R,
\
n - r„
(vii)
worin R5 eine solche Gruppe enthält, dass R5 leicht in Rj überführbar ist.
55 Reaktion (dl)
R5 enthält Halogen oder eine Doppelbindung.
Reaktion (d2)
R5 enthält eine Carbonylgruppe oder ist CO(CH2)mH, 60 worin m eine ganze Zahl von 0 bis 25 ist.
Reaktion (e)
Aus einem tertiären Amin der Formel Rh
1
65
n - r;
(viii)
3
629 665
worin R6 eine solche Gruppe enthält, dass Rö leicht in R2 überführbar ist.
Reaktion (el)
R6 enthält Halogen oder eine Doppelbindung.
Reaktion (e2)
R6 enthält eine Carbonylgruppe oder ist
-CO- (CH2) -/ biS Cs'
2 x \CH0) /
2 y worin die Summe von x und y 0 bis 20 ist.
Reaktion (a)
Das sekundäre Amin wird mit einem Halogenalkanol oder einem organischen Sulfonatester der Formel III oder einem Alkylenoxid in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Xylol, umgesetzt. Wird ein Halogenalkanol oder ein organischer Sulfonatester der Formel III als Alkylierungsmittel verwendet, wird die Reaktion bevorzugt in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. Triäthylamin oder Kaliumcarbonat, durchgeführt. Anderseits kann ein Überschuss der Verbindung der Formel II als säurebindendes Mittel dienen. Die Reaktion wird bevorzugt bei erhöhter Temperatur, z. B. 75 bis 200 °C, in einem Autoklaven durchgeführt.
Die vorstehend beschriebene Synthese gilt für alle substituierten Aminoalkohole der allgemeinen Formel I.
Reaktion (b)
Die Verbindung
- r. iv
/ 4
wird wie unter a) hergestellt (NH2-Gruppen in der Seitenkette R4 wird durch Ac geschützt). Durch Behandeln mit AgO-Ac in HAc bei 100 °C wird das Halogen durch OAc ersetzt. OAc kann alkalisch hydrolysiert werden. NHAc wird zu NH2 hydrolysiert und die NH2-Gruppe durch Behandeln mit NaN02 in saurer Lösung in OH überführt.
CH2C6H5 wird in herkömmlicher Weise reduktiv entfernt.
COOEt, CHO und CO(CH2)n COOEt werden in herkömmlicher Weise mit LiAlH4 reduziert.
Reaktion (c)
Wird unter den gleichen Bedingungen wie die Reaktion a) durchgeführt.
Reaktion (d)
Die Verbindung wird wie unter a) hergestellt (NH2-Gruppen in der R5-Kette werden durch Ac geschützt). Das Halogen wird durch Behandeln mit LiAlH4 in herkömmlicher Weise entfernt. Die Doppelbindungen werden durch katalytische Reduktion auf herkömmliche Weise beseitigt.
Die Carbonylgruppen werden nach der Huang-Minlons-Methode entfernt und die CO-Gruppe in CO(CH2)mH mit lìaih4 in herkömmlicher Weise zu einer CH2-Gruppe reduziert.
Reaktion (e)
Die Reaktionen werden unter den gleichen Bedingungen, wie für Reaktion d) beschrieben, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel I können in Präparate für die Dental- und/oder Mundhygiene zusammen mit herkömmlichen Trägern und Bindemitteln eingearbeitet werden.
Die Munderkrankungen, Periodontitis und Zahnkaries, beim Menschen scheinen die Folge komplexer biologischer Wechselwirkungen verschiedener Organismen zu sein, aus denen sich der Zahnbelag zusammensetzt. Chronische Periodontitis, vielleicht die häufigste Ursache für Zahnverlust, ist ein Entzündungsprozess der tragenden Strukturen der Zähne und fast so häufig wie Zahnkaries.
Die Entwicklung von Zahnerkrankungen hat eine gemeinsame Ursache, nämlich den Zahnbelag. Der Zahnbelag ist eine Abscheidung auf der Zahnoberfläche, der z. B. Nahrungsmittelreste enthält, die als Medium für eine unterschiedliche Bakterienflora wirken. Sie führt zu einer besonderen Struktur eines härteren, wasserunlöslichen Belags mit nachfolgendem Auftreten sowohl von Karies als auch entzündlichen periodontischen Erkrankungen in diesem Bereich.
Auf dem Gebiet der Mund- und Dentalhygiene werden zahlreiche Präparate als Reinigungs- und Hygienemittel für die Mundaktivität eingesetzt. Sie können in Zahnpasten, Tabletten usw. verwendet werden. Zahlreiche chemische und biologische Mittel wurden vorgeschlagen, um die Bildung von Zahnbelag nach seiner Bildung zu verzögern oder die Zähne gegen die daraus entstehenden Erkrankungen zu schützen. Mechanisches Entfernen des Zahnbelags ist jedoch bis jetzt die wirksamste Methode. Die chemische Lösung der Zahnbelagsverhinderung umfasste verschiedene Gruppen von Verbindungen, Antibiotika, Chemotherapeutika und Desinfektionsmittel, Fluorverbindungen, organische Phosphatasen, chelatbildende Verbindungen, Emulgatoren usw. Einige Beispiele sind Penicillin (Antibiotika), Chlorhexidin und 8-Hydroxychinolin (Desinfektionsmittel), Äthylen-diamintetraacetat (Chelatbildner), NaF (zur Verstärkung des Zahnschmelzes).
Einige dieser Mittel haben zu geringe Wirkung. Andere, wie z.B. Antiseptika und Antibiotika, zeigen leicht Nebeneffekte, die schlimmer sind als die Erkrankungen als solche, und wieder andere zeigen eine gewisse Toxizität, z.B. die Fluorverbindungen (NaF mag nicht als Verbindung gegen Zahnbelag verwendet werden, aber unter strenger Überwachung als den Schmelz verstärkende Verbindung).
Es scheint klar, dass die Belagbildung von sehr komplizierter Natur ist, und zur chemischen Entfernung ist es nötig, Verbindungen mit einer besonderen chemischen Struktur ohne ausgeprägte antibakterielle Wirkung und mit sehr geringer Toxizität zu verwenden.
Die Verbindungen der Formel I wurden eingehenden Tests in vitro und in vivo unterworfen und mit klinisch verwendeten Bezugssubstanzen verglichen.
Die belaginhibierende Wirkung wurde in einem soge5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
629665
nannten künstlichen Mund untersucht, wie er ursprünglich von Pigman et al. (J. dent. Res. 31 627,1952) beschrieben, aber später (Naylor et al., «Dental Plaque», 1969) modifiziert wurde; vgl. auch die BE-PS 841 001.
Solche Untersuchungen an den erfmdungsgemäss verwendeten Substanzen haben gezeigt, dass sie eine Belag deutlich inhibierende Wirkung haben, und zwar wesentlich besser als Chlorhexidin. Chlorhexidin hat neben seiner antiseptischen Wirkung unerwünschte Nebenwirkungen, wie z.B. ein Verfärben der Zähne und bei kontinuierlicher Verwendung die Ausbildung von Resistenz. Die Untersuchungsergebnisse haben gezeigt, dass selbst nach 14 Tagen kein Belag gebildet wurde.
Für die in vivo-Untersuchungen der belaghemmenden Wirkung haben sich Hunde als geeignete Versuchstiere erwiesen (Egelberg: Odont. Revy 16, 31-41,1965).
Die Untersuchungen wurden durchgeführt, indem den Hunden harte Nahrung und in einem Zeitraum von 14 Tagen mehrere Zahnreinigungen verabreicht wurden, worauf die Hunde einen sehr guten Zustand der Zähne bekamen, d.h. saubere Zähne ohne Karies; Zahnfleischtaschen und andere Membranen des Mundraums sind klinisch ohne Befund.
Nach diesen Wochen der Behandlung wurde mit der eigentlichen Untersuchung begonnen. Die Hunde erhielten nun weiche Nahrung, und die Zahnreinigung wurde beendet, wodurch günstige Bedingungen für die Belagbildung und später für Zahnschädigung geschaffen wurde.
Durch Einpinseln der Zähne mit den erfindungsgemäs-sen Verbindungen ist es möglich, das Ausmass der Belaghemmung abzuschätzen.
Eine weitere Möglichkeit zur Aufzeichnung der Belagbildung besteht darin, die Zunahme an Zahnfleischflüssigkeit in den Zahnfleischtaschen quantitativ zu ermitteln, was bedeutet, dass die Sekretion von Zahnfleischflüssigkeit zunimmt (Attström et al.: J. Periodont. Res., Preprint 1971).
Nach diesen Kriterien wurde der Einfluss der erfmdungsgemäss verwendeten Verbindungen untersucht, die auf die Zahnoberfläche zweimal täglich über 4 Wochen aufgepinselt wurden. Zur Kontrolle wurde an denselben Hunden physiologische Salzlösung verwendet.
Sowohl die visuelle als auch die quantitative Ermittlung des Zustands der Zähne nach der Behandlung zeigten, dass die beispielsweise mit der Verbindung N-n-Butyl-N-cetyl-6-amino-l-hexanol (Verbindung A) behandelten Zähne sehr geringe Belagbildung zeigten. Auch zeigte sich, dass diese Verbindung sehr geringe Toxizität, verglichen mit ähnlichen Verbindungen aufweist.
Die Verbindungen werden bevorzugt als Hydrochloride oder Hydrofluoride hergestellt und untersucht. Diese werden auch bevorzugt in den Mundpräparaten verwendet, obgleich die Basen oder andere pharmakologisch annehmbare Salze verwendet werden können. Diese Salze können aus den Basen z.B. mit Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure hergestellt werden.
Die bevorzugten Zusammensetzungen sind Zahnputz-mittêl, Paste oder Pulver, Mundspülmittel, Mundsprays, Kaugummi, Tabletten usw. In den Präparaten können die Verbindungen in Konzentrationen von 0,1 bis 5% verwendet werden, und sie können auch zusammen mit anderen dentalhygienisch aktiven Substanzen, z.B. NaF, 6-n-Amyl-m-kre-sol, 2,4-Dichlorbenzylalkohol, eingesetzt werden. Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter verdeutlicht.
Präparation 1 N-n-Butyl-hexadecanamid
137,4 g Palmitoylchlorid in 100 ml Äthyläther wurden unter Rühren bei Raumtemperatur zu 80,5 g n-Butylaminin
700 ml Äthyläther gegeben. Unter schwachem Rückfluss wurde eine Stunde weiter gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und gründlich mit Wasser gewaschen. Das Reaktionsprodukt wurde aus Äthanol umkristallisiert und ergab s 148,4 g der genannten Verbindung, Schmelzpunkt 74-76 °C.
Präparation 2 N-n-Butyl-cetylamin-Hydrochlorid 101,7 g N-n-Butyl-hexadecanamid wurden unter Rühren io zu 25,8 g LiAlH4-Suspension in 2,51 Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 48 h rückflussgekocht und dann durch langsame Zugabe von Wasser und Natriumhydroxid zersetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Die Tetrahydrofuranlösung wurde getrocknet und eingeengt. 15 Der Rückstand wurde destilliert, Siedepunkt
131-140 °C/0,06 mm Hg. Ausbeute 86,2 g. Die Base wurde in Äthyläther gelöst, und das Hydrochlorid mit Chlorwasserstoffsäure in Äthylacetat ausgefällt. Das rohe Hydrochlorid wurde aus Wasser umkristallisiert und ergab 20 die genannte Verbindung, Schmelzpunkt 240-241 °C.
Präparation 3 N-n-Butyl-N-cetyl-adipamid-monomethylester Eine Lösung von 44,5 g Adipoylchlorid-monomethyl-25 ester in 120 ml Toluol wurde bei 20 bis 25 °C einem Gemisch von 80 g N-n-Butyl-cetylamin und 27,7 g Triäthylamin in 500 ml Toluol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die Toluol-Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und einge-30 engt. Nach Entfernen des Toluols fiel die genannte Verbindung als Rohprodukt an, Ausbeute 109,8 g.
Präparation 4 N-n-Butyl-N-cetyl-6-amino-l-hexanol (Verbindung A) 35 88,2 g roher N-n-Butyl-N-cetyl-adipamid-monomethyl-ester in 600 ml Äthyläther wurden unter Rühren zu 53,9 g LiAlH4-Suspension in 21 Äthyläther gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 65 h rückflussgekocht und dann durch langsame Zugabe von Wasser und Natriumhydroxid zer-40 setzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Die Ätherlösung wurde getrocknet und eingeengt. Das verbliebene Öl wurde destilliert und ergab 62,6 g der genannten Verbindung, Siedepunkt 155-157 °C/0,03 mm Hg. Die Base wurde in Äther gelöst und das Hydrochlorid mit Chlorwasserstoffsäure in 45 Äthylacetat ausgefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat beträgt der Schmelzpunkt 58 bis 59 °C.
Präparation 5 N-Äthyl-N-n-octyl-äthanolamin so Ein Gemisch von 15,7 g Äthyl-n-octylamin, 5 g Äthylenoxid und 100 ml 96%igen Äthanols wurde eine Stunde in einem Stahlautoklaven bei 100 °C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde destilliert und ergab 16,2 g N-Äthyl-N-n-octyl-äthanolamin, Siedepunkt 85-87 °C/0,2 mm Hg, nD22 = 551,4490.
Das Hydrochlorid ist nicht kristallin.
Präparation 6 N,N-Di-n-octyl-3-amino-l-propanol 60 Ein Gemisch von 24 g Di-n-octylamin, 10 g 3-Chlor-1-propanol und 11g Triäthylamin in 200 ml Toluol wurde 24 h rückflussgekocht. Die Toluollösung wurde zweimal mit Wasser gewaschen, um das gebildete Triäthylamin-Hydro-chlorid zu entfernen, und dann eingeengt. Der Rückstand 65 wurde destilliert und ergab 19,9 g N,N-Di-n-octyl-3-amino-1-propanol, Siedepunkt 125-130 °C/0,01 mm Hg, nD22 = 1.4613.
Das Hydrochlorid ist nicht kristallin.
Beispiel 1 Zahnpasta
Bestandteile
Mengen, Gewichtsprozent
Verbindung A
Dicalciumphosphat
Sorbit
Glycerin
Na-carboxymethylcellulose
Na-laurylsulfat
Na-saccharin
Pfefferminzöl
Wasser
2 50 6 18 2 1
0,1 0,9 zu 100
Beispiel 2 Kaugummi
Kern
Mengen, Gewichtsprozent
Verbindung A
Fructose
Glycerin
Mannit
Gummibasis
Carboxymethylcellulose
Natriumcyclamat
30
Überzug
2 50 5
30 2 10 1
Camaubawachs, enthaltend:
Mengen, Gewichtsprozent
Fructose
Gummiarabicum
Dextrin
Geschmacksstoff
(Die Kernbestandteile werden bei 50 °C gemischt)
9 5 2 2
Beispiel 3
Kautablette
Mengen, g
Verbindung A Sorbit
Kartoffelstärke
5%ige wässrige Gelatine-Lösung
Pfefferminzöl
Na-cyclamat
Na-saccharin werden zu 1000 Tabletten mit 2% Verbindung A tablettiert.
20 800 150 30
2 1
Beispiel 4
Mundspülflüssigkeit
Mengen, Gewichtsprozent
Verbindung A
Glycerin
Äthanol
Na-cyclamat
Na-saccharin
Mentholgeschmack
Wasser
1
10 15 1,0 0,1 0,1 zu 100
629665
R1 \
/
R
N(CH2)n OH
2
Tabelle I
Ri
R2
n
Schmp." Sdp. °C
nD"b
BHEe n-C8
C2
2
85/0,2 mm Hg
1,4490
(+)
n-C8
c2
6
78-81
+
n-C8
n-C4
3
115-118/0,6 mm Hg
1,4510
+ +
n-C8
n-C4
4
126-128/0,6 mm Hg
1,4545
(+)
n-C8
n-C5
2
100-105/0,05 mm Hg
1,4502
+ + +
n-C8
n-C5
5
90-100/0,05 mm Hg
1,4570
+ + +
n-Cg n-C8
2
98/0,1 mmHg
1,4543
+ + +
n-C8
n-C8
3
125-130/0,1 mm Hg
1,4613
+ + +
n-C8
O c
4
148-150/0,4 mm Hg
1,4746
(+)
n-Cio n-C4
3
114-117/0,2 mm Hg
1,4542
+ + +
n-Cio n-C4
4
121-124/0,2 mm Hg
1,4572
+ + +
n-Cjo
C4d
3
93-95/0,01 mm Hg
1,452
+ + +
n-C10
C4d
4
110-112/0,01 mm Hg
1,454
+ + +
n-Cn
C2
4
90-92
+ + +
n-Cji
C2
5
71-73
+ +
n-Cn
C2
6
98-100
+ +
11-C14
C4d
3
53-54
+ + +
n-Cj4
C4d
4
57-58
+ + +
C2
2
76-78
+ + +
n"Cl6
C2
4
92-94
+ + +
n-C16
n-C4
4
59-60
+
n_C16
n-C4
6
58-59
+ + +
155-157/0,03 mm Hg
1,4620
+ + +
n-C18
n-C8
2
80-82
+
n-C18
n-C8
4
60-62
+
n-Ci8
n-C8
6
54-56
(+)
a Hydrochlorid (Schmelzpunkte nicht korrigiert) b Base c Cyclohexyl d Isobutyl e + + + = sehr gute Wirksamkeit + + = gute Wirksamkeit + = massige Wirksamkeit (+) = schwache Wirksamkeit BHE = Belaghemmwirkung
Verbindung A = N-n-Butyl-N-cetyl-6-amino-l-hexanol.
s
Claims (4)
- 629665PATENTANSPRÜCHE 1. Präparat zur Mund- und Zahnhygiene, dadurch gekennzeichnet, dass es einen Aminoalkohol der allgemeinen Formel IRi tu in welcher Rj H oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, R2 H oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe oder eine durch CH3 bis CsH^-Gruppen substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe oder eine eine durch CH3- bis CsHj j-Gruppen substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe enthaltende Alkylgruppe ist, Ri und R2 zusammen 10 bis 26 Kohlenstoffatome enthalten und R3 eine geradkettige oder verzweigte, mit einer Hydroxylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, enthält.
- 2. Präparat nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es 0,1 bis 5 Gewichtsprozent einer Verbindung der Formel I enthält.
- 3. Präparat nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es N-n-Butyl-N-cetyl-6-amino-l-hexanol enthält.
- 4. Präparat nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form eines Mundwassers oder einer Zahnpasta vorliegt.[II]mit einem Alkylierungsmittel der Formel IIIr3x(III)5 worin R3 wie zuvor definiert und X eine reaktive Gruppe ist, z.B. ein Halogenatom oder ein Sulfonatester oder eine Oxidgruppe, oder mit einem geeigneten Alkylenoxid.10Reaktion (b)Aus einem tertiären Amin der Formel\n - r/(iv)(worin R4 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe ist und eine Gruppe aufweist, die in eine OH- oder CH2OH-20 Gruppe überführbar oder durch eine solche Gruppe zu ersetzen ist).Reaktion (bl)R4 enthält Halogen, NH2, OAc, 0-CH2C6H5.25 Reaktion (b2)R4 enthält COOEt, CN, CHO oder ist CO(CH2)n COOEt, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 8 ist.Reaktion (c)Durch Alkylieren des sekundären AminsR„30'1
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