DD202147A5

DD202147A5 - Verfahren zur herstellung von phenylpiperidinen

Info

Publication number: DD202147A5
Application number: DD82238658A
Authority: DD
Inventors: Folke-Lars E Arvidsson; Per A E Carlsson; Ilrgen A B Engel; Uli A Hacksell; John St M Hjorth; Per L Lindberg; Anie H Mattsson; John L G Nilsson; Domingo Sanchez; Nils U El Svensson; Hakan V Wikstroem
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1981-04-01
Filing date: 1982-04-01
Publication date: 1983-08-31
Also published as: NO821075L; PT74683A; FI821072A0; AU8217182A; KR830010070A; DK146682A; PT74683B; EP0062018A1; JPS57175163A; FI821072L; GR75933B; ZA821888B

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phenylpiperidinen, die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin zu therapeutischen Praeparaten fuer die Behandlung von Herzerkrankungen verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemaesse Verfahren werden Phenylpiperidine der allgemeinen Formel, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei die Hydroxylgruppe in einer anderen als der 1-Stellung gebunden ist, oder eine von einer 1-Alkenylgruppe verschiedene Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, in der Basenform oder der Form eines pharmazeutisch vertraeglichen Saeureadditionssalzes derselben hergestellt.

Description

23865g 0

i Anwendungsgebiet der Erfindung

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Phenylpiperidine können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu Herzmitteln verarbeitet werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

In Chemical Abstracts 69: 86776s (mit dem Zitat von M. Julia et al, Bull; Soc. Chim. Fr. 1968 (3), Seiten 1000 bis 1007) sind Verbindungen der allgemeinen Formel

beschrieben. Unter den erwähnten Verbindungen finden sich

I —„ ._._., „II _{H CH} c„H_c, CH₀C _CHU/'

solche, worin R"¹" m-OCH CH₁CH₀CcHr oder

und R

bedeutet und worin R

m-OH und RlI CH CH CH oder CE CH C H NO,(p) bedeuten.

2265 22642

Diese Verbindungen wurden für die Bestimmung pharmakologischer Eigenschaften hergestellt.

Die CH-PS 526 536 beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel

HO ,1

-N_n

II

worin R H oder OH und R H bedeutet. Die Verbindungen sollen brauchbare pharmakologische Eigenschaften, besonders als broncholytische Mittel haben.

Die DE-OSen 2 621 535 und 2 621 536 beschreiben Verbindungen der allgemeinen Formel

X¹O

Nv

worin X ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe ist und R H oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Phenylalkylgruppe bedeutet. Die Verbindungen sollen dopaminergische Eigenschaften haben.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer Herzmittel

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit erhöhter Wirkung bei der Behandlung von Herzerkrankungen. Diese Verbindungen sind Phenylpiperidine der allgemeinen Formel

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylfest und mit der Hydroxylgruppe in einer anderen Stellung als der 1-Stellung gebunden oder eine von einer 1-Alkenylgruppe verschiedene Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, als Basen und deren pharmazeutisch verträgj.iche Säureadditionssalze. Diese Verbindungen haben brauchbare - ~-pharmakol-ogische- Eigenschaften, -besonders brauchbar sind sie für die Behandlung von Herzkrankheiten.

So haben die Verbindungen der Formel I die Fähigkeit, die Kontraktilität des Herzmuskels eines Tieres zu steigern. Somit haben die Verbindungen eine positive inotrope Herzwirkung, die sie brauchbar für die Behandlung von Herzer-. krankungen bei Tieren einschließlich Menschen macht. Außerdem finden sich unter den Verbindungen der Formel I Verbindungen, mit einer positiven inotropen Herzwirkung, wobei eine positive chronotrope Wirkung 'im wesentlichen fehlt.

Die Verbindungen der Formel I sind somit besonders brauchbar für die Behandlung von Herzinsuffizienz oder Herzfehlern oder anderen Symptomen, bei denen eine Steigerung der Herzkontraktilität erwünscht ist. Wirkungen auf das

Zentralnervensystem werden häufig als unerwünscht bei Herzmitteln angesehen. Pharmakologische Studien zeigen, daß die Verbindungen nach der Erfindung keine wesentliche Wirkung auf das Zentralnervensystem, besonders dopaminergische

5 Wirkung, haben.

In den Verbindungen nach der Erfindung kann eine Alkylgruppe einegeradkettige Alkylgruppe oder eine verzweigtkettige Alkylgruppe mit wenigstens 3 Kohlenstoffatomen sein. Die Symbole für die Zahlen, Atome oder Gruppen, die nachfolgend verwendet werden, haben die bisher übliche breiteste Bedeutung, wenn nichts anderes ausdrücklich angegeben ist.

Sowohl organische als auch anorganische Säuren können verwendet werden, um nichtgiftige pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen nach der Erfindung zu bilden. Beispiele von Säuren sind Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Zitronensäure/ Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Pamoinsäure, Äthandisulfonsäure,· SuIfaminsäure, Bernsteinsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Diese Salze werden leicht nach an sich bekannten Methoden hergestellt.

Die Verbindungen nach der Erfindung enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in dem heterozyklischen Ring. Die therapeutischen Eigenschaften der Verbindungen können mehr oder weniger einem oder beiden der zwei auftretenden Enantiomeren zugeschrieben werden. Somit liegen die reinen Enantiomeren sowie Gemische derselben innerhalb des Erfindungsgedankens.

Die Erfindung schließt auch ein, daß Verbindungen, die strukturell von denen der Formel I abweichen, nach Verabreichung an einen lebenden Organismus in eine Verbindung der Formel I umgewandelt werden können und in dieser strukturellen Form ihre Wirkung entfalten. Diese Betrachtung ist ein weiterer Aspekt der Erfindung.

Die Verbindungen nach der Erfindung können nach einer der folgenden Methoden hergestellt werden, welche einen weiteren Aspekt der Erfindung darstellen.

a) Ein Äther oder Ester der allgemeinen Formel

worin R einen Kohlenwasserstoffrest oder Acylrest bedeutet und vorzugsweise eine Aikylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist. und R die obige Bedeutung hat, kann unter Bildung einer Verbindung der Formel I gespalten werden.

Wenn R ein Kohlenwasserstoff rest ist, kann die Spaltung durch' Behandlung der Verbindung der Formel II mit einem sauren nucleophilen Mittel, vie wäßriger HBr oder HI, HBr/ CH₃COOH, BBr₃ ,. AlCl₃ , Pyridin-HCl oder (CH₃J₃SiI, oder mit einem basischen nucleophilen Mittel, wie CH₃Cg H₄-S oder C-H-S erfolgen.

Wenn R^a ein Acylrest ist, kann die Spaltung durch Hydrolyse in einer wäßrigen Säure oder Base oder durch Reduktion, vorzugsweise mit LiAlH., durchgeführt werden.

Die Verbindung der Formel II ist durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IIA

CH₂CH₂COOC₂H₅

HA

HB

-S-

worin R eine Alkylgruppe bedeutet, mit X CH CH COOC₂ H_ (X = Br, I) oder CH =CH-COOC H in Gegenwart einer Base unter Bildung einer Verbindung der Formel UB erhältlich. Die Verbindung HB wird dann in eine Verbindung der Formel HD auf dem folgenden Weg umgewandelt.

HC

HD

UD

Die Verbindung HB wird mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney-Nickel, unter Gewinnung der Verbindung HC behandelt, in welcher ein Substituent am Stickstoffatom mit Hilfe eines Halogenids RX eingeführt werden kann. Wenn ein - Austausch der Gruppe R^a erwünscht ist, wird dann die Ätherfunktion mit BBr-. gespalten und die Hydroxylgruppe in Gegenwart einer Base acyliert oder umalkyliert.

Die Amidverbindung der Formel HD wird in eine Verbindung der Formel II durch Reduktion der Amidfunktion und, falls erforderlich, Einführung einer Gruppe R in der nachfolgend unter c) beschriebenen Weise umgewandelt. Somit kann die Verbindung der Formel HD mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise einem Hydrid-Reduktionsmittel, wie LiAlH oder BH _ in einem Ätherlösungsmittel,oder mit einem Metallreduktionsmittel, wie Na in einem alkoholischen Lösungsmittel,

4. J

wie n-Butanol, behandelt werden. Die Äther oder Ester gemäß der Formel II können weiterhin nach verschiedenen Verfahren analog zu den Verfahren zur Herstellung der nachfolgend beschriebenen 3,5-Dihydroxyphenolderivate erhalten werden.

b) In einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin Z SO₃H, Cl oder NH „ bedeutet, können die Gruppen Z unter Bildung eirier Verbindung der Formel I durch Hydroxylgruppen substituiert werden.

Wenn Z SO-.H oder Cl ist, kann die Umsetzung durch Behandlung mit starkem Alkali unter Erhitzen, zweckmäßig mit einer Alkalischmelze, wie KOH, wenn Z SO^H ist, und mit. starkem wäßrigem Alkali, wie NaOH und KOH, wenn Z Cl ist, durchgeführt werden. Wenn Z NH„ ist, kann die Umsetzung durch Behandlung mit wäßriger Salpetriger Säure unter BiI-dung einer Diazoniumverbindung als Zwischenprodukt durchgeführt werden, welche letztere dann einer Hydrolyse in Wasser unterzogen wird.

c) Eine Verbindung der Formel

kann durch Alkylierung des Stickstoffatoms mit einem geeig-

-δι neten Alkylierungsmittel in eine Verbindung der Formel I umgewandelt werden. So kann die Ausgangsverbindung mit einem Alkyl-, Hydroxyalkyl-· oder Alkenylhalogenid oder -tosylat RX¹ , worin X¹ Cl, Br, I oder OSO₂~<^>-CH bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Aceton, und in Gegenwart einer-, Base, wie K CO, oder

NaOH, oder mit einem Alkohol ROH in Gegenwart eines Katalysators behandelt werden, oder die Ausgangsverbindung kann mit einem Carbonsäure-NaBH -Komplex R COOH-NaBH , behan-¹^ deit werden, worin R durch die Beziehung R CH_- = R definiert ist. Weiterhin kann die Verbindung der Formel IV mit einem Aldehyd der Formel R CHO, worin R wie oben definiert ist, umgesetzt und unter Bildung einer Verbindung der Formel I reduziert werden. Zur Bildung einer Verbindung

"^ der Formel I, worin R CH^ ist, die nicht nach den zuletzt erwähnten Umsetzungen erhältlich ist, kann die Alkylierungsreaktion durch Behandlung mit einem Gemisch von Formaldehyd und Na(CN)BH- durchgeführt werden. Zur Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R eine Hydroxyalkyl-

gruppe ist, kann die Synthese auch durch Alkylierung mit einem geeigneten Dihalogenalkan unter Bildung eines Monohalogenalkylderivates von I und anschließende saure oder alkalische Hydrolyse durchgeführt werden. Speziell zur Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R 2-Hydroxyalkyl ist, kann die Alkylierung auch durch Umsetzung mit einem 1,2-Epoxyalkan durchgeführt werden.

d) Eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel 30

worin M und M² gleich oder verschieden sind und jeweils -CH oder ^C=O bedeuten und die gestrichelten Linien Bin-

düngen sind, von denen eine, wenn sie einer Gruppe C=O

benachbart ist, offen sein kann und durch Wasserstoffatome

3 c 1

ersetzt sein kann, und M -C-R ist, wenn M"¹" und M² beide

-CH _- sind, und in anderen Fällen M³ R^.ist, R H, eine Alkyl- oder Alkoxy!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und R H oder R CO ist, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, kann in eine Verbindung der Formel I durch Reduktion der Amid- oder Imidfunktion und der Esterfunktion R COO, wenn eine solche vorhanden ist, umgewandelt werden.

Somit kann die Verbindung der Formel V mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise einem Hydridreduktionsmittel, wie LiAlH. oder BH.,, in einem Ätherlösungsmittel oder mit einem Metallreduktionsmittel, wie Na in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie n-Butanol, wenn Ringschluß nicht erforderlich ist, behandelt werden. Wenn eine der gestrichelten Linien in der Formel V eine offene Bindung bedeutet, umfaßt die ' Reduktion einen Ringschluß in einer Verbindung der Formel

HO

oder

Diese' Reduktion kann durch katalytische Hydrierung erfolgen.

e) Eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R H oder Benzyl ist und worin R eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe bedeutet, wie oben weiter definiert wurde, kann entweder durch direkte Reduktion oder zunächst durch Eliminierung des tertiären Alkohols zu einer 1-Cycloalkenylzwischenverbindung und anschließende Reduktion zu einer Verbindung der Formel I, worin R wie gerade definiert ist, umgewandelt werden. Die Reduktion kann vorzugsweise durch katalytische Hydrierung mit einem Katalysator, wie Pd oder PtO „ durchgeführt werden, und die Eliminierungsreaktion kann durch Erhitzen in Gegenwart einer Säure erfolgen.

f) Ein Enamin der allgemeinen Formel

worin R durch die Beziehung R CH^CH- = R definiert ist, kann durch Reduktion in eine Verbindung der Formel I umgewandelt werden, worin R eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist. Die Reduktion kann vorzugsweise durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Katalysators, wie Pd oder PtO- durchgeführt werden.

g) eine Verbindung der allgemeinen Formel

3 5

VIII

worin Y Benzyloxy oder OH ist und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und die Hydroxylgruppe in einer anderen Stellung als der 1-Stellung gebunden ist, kann durch Reduktion in die entsprechende Verbindung der Formel I umgewandelt werden. Die Reduktion kann vorzugsweise durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Katalysators, wie PtO „, oder durch Reduktion mit NaBH. und anschließende katalytische Hydrierung durchgeführt werden.

h) eine Verbindung der allgemeinen Formel

IX

worin eine der Gruppen Z und Z² eine austretende Gruppe X und die andere NHR bedeutet oder Z und Z² beides austretende Gruppen X sind und X eine austretende Gruppe, wie Cl, Br, I oder -OSO_nC ,H .CH-, bedeutet, kann in eine. Verbin-

ζ υ 4 ο

dung der Formel I umgewandelt werden, indem man die Verbindung der Formel IX oder, wenn eine der Gruppen Z und Z² NHR ist, ein Säureadditionssalz derselben mit einer Base, wie (C H) N oder K₃CO₃, behandelt, wobei die Verbindung der Formel IX zusammen mit einer äquivalenten Menge eines Amins R-NH oder eines Säureadditionssalzes desselben be-

2 handelt wird, wenn. Z"¹ und Z² beide X sind. Die Umwandlung

-12- £, O U U wird in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Acetonitril, wenn erforderlich, mit gleichzeitigem oder anschließendem Erhitzen des Gemisches durchgeführt.

Gebildete freie Basen können anschließend in ihre Säureadditionssalze umgewandelt werden, und gebildete Säureadditionssalze können anschließend in die entsprechenden Basen oder in andere Säureadditionssalze umgewandelt werden.

Die neuen Verbindungen können je nach der Auswahl der Ausgangsmaterialien und dem Verfahren als Enantiomere oder deren Gemische erhalten werden. Die erhaltenen Enantiomerengemische oder Racemate können nach bekannten Methoden aufgetrennt werden, wie beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch eine Umsetzung mit optisch aktiven Säuren unter Bildung von Salzen der Verbindung und Auftrennung der so erhaltenen Salze, wie mit Hilfe ihrer unterschiedlichen Löslichkeit in den Diastereoisomeren, aus denen die Antipoden durch den Einfluß eines geeigneten" Mittels freigesetzt werden können. Zweckmäßig verwendbare optisch aktive Säuren sind beispielsweise die L- und D-Form von Weinsäure, Di-o-tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Kampf ersulf onsäure oder Chininsäure^ .. Vor-zugsweise wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert.

Ausgangsmaterialien für die oben beschriebenen Herstellungsmethoden können nach verschiedenen in der Technik bekannten Methoden erhalten werden.

Pharmazeutische Präparate der Verbindungen nach der Erfindung stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar.

In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den aktiven Bestandteil entweder als eine

3 8 6 5 8 O

freie Base oder als ein pharmazeutisch verträgliches, nicht giftiges Säureadditionssalz, wie als Hydrochlorid, Lactat, Acetat, SuIfamat oder dergleichen, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial umfassen.

Demnach sollen Ausdrücke, die die neuen Verbindungen nach der Erfindung allgemein oder speziell betreffen, sowohl die freie Aminbase als auch die Säureadditionssalze der freien Base einschließen, es sei denn, daß der Kontext, in welchem solche Ausdrücke verwendet werden, wie etwa in den speziellen Ausführungsbeispielen, eine solche breite Bedeutung nicht zuließe. Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate stellen einen weiterexi Aspekt der Erfindung dar. Gewöhnlich macht die aktive Substanz 0,1 bis 99 Gewichts-% des Präparates, spezieller 0,5 bis 20 Gewichts-% bei Präparaten für Injektion und 0,2 bis 50 Gewichts-% bei Präparaten für orale Verabreichung aus.

Pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung nach der Erfindung in -einer festen Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung enthalten, können vorzugsweise 2 bis 50 Gewichts-% der aktiven Substanz enthalten. In solchen Präparaten kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen feinkörnigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine, und einem Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyathylenglycolwachsen und dergleichen, vermischt und dann unter Bildung von Tabletten komprimiert werden. Wenn überzogene Tabletten erforderlich sind, können die wie oben beschrieben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid oder dergleichen enthalten kann. Alternativ kann die Tablette mit einem Lack überzogen werden, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungmsittel oder Gemisch organischer Lösungsmit-

-14- *·=* w w W

tel gelöst ist. Farbstoffe können zu diesen Überzügen zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten zu unterscheiden, die unterschiedliche aktive Substanzen oder unterschiedliche Mengen der aktiven Verbindung enthalten.

Für die Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln kann die aktive Substanz mit einem pflanzlichen Öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz in Kombination mit festen, feinkörnigen Trägern, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine enthalten.

Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie beispielsweise als Lösungen, die etwa 0,2 bis etwa 20 Gewichts-% der hier beschriebenen aktiven Substanz enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglycol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksmittel, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.

Lösungen für parenterale Verabreichungen durch Injektion können in der Form einer wäßrigen Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Substanz, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 10 Gewichts-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und bequemerweise in Ampullen verschiedener Dosierungseinheiten abgefüllt werden.

Bei therapeutischer Behandlung liegen geeignete Tagesdosen der Verbindungen nach der Erfindung bei 200 bis 10000 mg, vorzugsweise bei 1000 bis 6000 mg für orale Verabreichung und bei 1 bis 1000 mg, vorzugsweise bei 50 bis 500 mg für parenterale Verabreichung.

-15-1 Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

3-(3,5-Dihydroxyphenyl)-N-n-propylpiperidinhydrobromid

3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-N-n-propylpiperidin . HCl (0,65 g) wurde in 48 %iger NBr (20 ml) gelöst und 2 Stunden unter N„ auf 120° C. erhitzt. Eindampfen des HBr im Vakuum und Umkristallisation der rohen Kristalle aus Methanol-Äther ergab 0,45 g (75 %) weißer Kristalle. F. = 186 bis 188 C.

Das Ausgangsmaterial wurde nach dem folgenden Verfahren hergestellt.

3,5-Dimethoxyphenylacetonitril (20 g, 113 mMol) in THF (50 ml) wurde zu einer frisch bereiteten Lösung von Lithiumdiisopropylamid (113 mMol) in THF (50 ml) unter Argon zugesetzt. Das- Gemisch wurde 1,5 Stunden auf -70° C gehalten, wonach eine Lösung von Äthyl-3-brompropionat (20,5 g, 113 mMol) - -in THF -(-50 ml) zugesetzt wurde. Nach einer weiteren Stunde bei -70° C ließ man das Gemisch Raumtemperatur erreichen. Zugabe von 10 %igem HCl (150 ml) und anschließende Abtrennung und Verdampfung des organischen Lösungsmittels ergab einen öligen Rückstand, der zwischen HO und CH Cl aufgeteilt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na„SO. ) und eingedampft und ergab ein Öl, das auf einer mit CH Cl eluierten Kieselsäuresäule chromatographiert wurde. Man erhielt so 12,5 g (40 %) Äthyl-4-cyano-4-(3,5-dimethoxyphenyl)-butanoat als ein Öl.

5-j. 3^5-DimethoxYpheriYl) ~2-p_ip_eridon

Eine Lösung von Äthyl-4-cyano-4-(3,5-dimethoxyphenyl)-buta-

noat (6,0 g, 22 mMol) in gesättigtem Äthanol . HCl (100 ml) wurde bei 3,4 at über PtO₂ (1 g) in einer Parr-Apparatur hydriert. Entfernung des Katalysators durch Filtration und anschließende Verdampfung des Lösungsmittels ergab ein Öl, das mit Triäthylamin (10 ml) und Toluol (50 ml) 3 Stunden gekocht wurde. Die Lösungsmittel wurden verdampft, und der Rückstand wurde mit H_0 und CH„C1„ behandelt. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na_SO. ) und eingedampft und ergab 4,0 g weiße Kristalle (F. = 128° C).

Eine Lösung von 3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-3-lactam (8,0 g, 34 mMol) in THF (70 ml) wurde zu einer Suspension von LiAlH. (3,0 g) in THF (70 ml) unter Argon zugesetzt. Nach Rückfluß während 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch hydrolysiert, der Niederschlag wurde abfiltriert und das THF verdampft. Das resultierende Öl wurde auf einer mit Methanol eluierten Kieselsäuresäule chromatographiert, wobei man 3,0 g 3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-piperidin als ein Öl erhielt.

Natriumborhydrid (1,6 g, 45 mMol) wurde zu einer Lösung von Propionsäure (9,4 g, 130 mMol) in Benzol (50 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 12 Stunden auf Umgebungstemperatur gehalten. 3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-piperidin (1,0 g, 4,5 mMol) in Benzol (30 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. 2,5 η NaOH (25 ml) wurde zugesetzt, und die Phasen wurden getrennt, die organische Schicht getrocknet (Na-SO.) und eingedampft. Das rohe tertiäre Amin wurde auf einer Kieselsäuresäule mit Methanol als Eluiermittel chromatographiert. Der ölige Rückstand wurde in Äther gelöst und mit HCl in Äther behandelt, wobei 0,65 g (50 %) weißer Kristalle erhalten wurden, F. = 149° C.

1 Beispiel 2

Äthyljodid (1,48 g, 9,5 mMol) wurde zu einer auf Rückflußbedingungen erhitzten Lösung von 3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-piperidin (1,9 g, 8,6 mMol) in Acetonitril (20 ml) zugesetzt. Nach 2stündigem Rückfluß wurde die Lösung eingedampft und mit Äthylacetat behandelt und ergab 2,4 g (74 IQ %) weißer Kristalle. Das NMR-Spektrum bestätigte die Struktur.

5li5z.5iDihYdroxYp_henYl )_-N-äthYlp_ip_eridinhYdrobromid

3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-N-äthylpiperidin (2,4 g, 6,4 mMol) wurde wie in Beispiel 1 demethyliert und ergab 1,4 g (72 %) einer amorphen Verbindung. Die Struktur wurde durch

as NMR-Sp bestätigt.

das NMR-Spektrum ( H und C) und durch Massenspektrometrie

20

Beispiel 3

Methyljodid (2,0 g, 14,1 mMol) wurde zu einer Lösung von •3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-piperidin (2,8 g, 12,7 mMol) in Acetonitril (30 ml) in einem Druckkessel zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden auf 90° C erhitzt, gesammelt und eingedampft und ergab 1,5 g (43 %) Kristalle nach Behandlung mit Äthanol. F. = 276° C. Die Struktur wurde durch das NMR-Spektrum ( H) und durch Massenspektrometrie bestätigt.

35

3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-N-methylpiperidin (2,3 g, 6,3 mMol) wurde wie in Beispiel 1 demthyliert und ergab 1,6 g (88 lUweißer Kristalle. F. = 208° C. Das NMR-Spektrum (¹H

und C) stand in Übereinstimmung mit der Struktur.

Beispiel 4 3₌_

Ein Gemisch von 3-(3,5-Dihydrophenyl)-piperidinhydrobromid (2,0 g, 7,3 mMol), Acetonitril (25 ml) und Kaliumcarbonat (1,0 g, 7,2 mMol) wurde 1,5 Stunden bei 42° C und 1 Stunde bei 100° C gerührt. Das Gemisch wurde auf 40° C gekühlt, eine Lösung von Äthylenoxid (0,4 ml, 8,0 mMol) in Acetonitril (10 ml) wurde zugesetzt, und das'Gemisch wurde 1 Stunde bei 40° C gerührt. Filtration und Eindampfen ergaben rosafarbige Kristalle (75 %). F. = 182 bis 19,0° C. Das NMR-Spektrum ( H und C) und die Massen: den in Übereinstimmung mit der Struktur.

NMR-Spektrum ( H und C) und die Massenspektrometrie stan-

Die Verbindungen der Beispiele 5 bis 8 in der nachfolgenden Tabelle wurden gemäß Beispiel 1 hergestellt.

	CH₃ ( CH₃ ( (CH-.	R	SaIz	F. , ⁰C	Ausbeu	NMR	Massen
Bei	-3 H-	/"¹TT \ r~> TT ZZ Z. CH₂J₃CH₂- J₂CH-	HBr HBr HBr	197-202 204-205 236	te, %	¹H₊ ¹³C ¹H₊ ¹³C ¹H₊ ¹³C	spektro
spiel			HBr	182	54 56 79	¹H₊ ¹³C	metrie
5 6 7					47
8

OCH

	CH₃	R	Salz	F., ⁰C	Ausbeu	NMR	Massen-
Bei	CH₃	(CH₂J_-2CH₂-	HI	95-102	te, %	¹H	spektro
spiel	(CH	(CH₂)₃CH₂-	HI	130	80	¹H	metrie
5		₃)₂CH-	HI	180-190	80	¹H
6					83
7				-

Die folgenden Beispiele erläutern, wie die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung in pharmazeutische Präparate eingearbeitet werden können.

Beispiel 9

500 g aktive Substanz werden mit 500 g Maisöl- -vermischt, worauf das Gemisch in weiche Gelatinekapseln gefüllt wird, von denen jede 100 mg des Gemisches (d.h. 50 mg aktive Substanz) enthält.

Beispiel 10 30 Herstellung_von_Tabletten

0,5 kg aktive Substanz werden mit 0,2 kg Kieselsäure der Handelsmarke Aerosil vermischt. 0,45 kg Kartoffelstärke und 0,5 kg Lactose werden dazugemischt, und das Gemisch wird mit einer Stärkepaste, befeuchtet, die aus 50 g Kartoffelstärke und destilliertem Wasser hergestellt wurde, worauf das Gemisch durch ein Sieb granuliert wird. Das Granulat wird getrocknet und gesiebt, worauf 20 g Magnesiurnstea-

rat zugemischt werden. Schließlich wird das Gemisch zu Tabletten verpreßt, von denen jede 172 mg wiegt.

Beispiel 11 5

100 g aktive Substanz werden in 300 g 95 %igem Äthanol gelöst, worauf 300 g Glycerin, Aromastoff.und Färbemittel (q.s.) und 1000 ml Wasser zugemischt werden. Man erhält so einen Sirup.

Beispiel 12

Aktive Substanz (Hydrobromid) (1 g), Natriumchlorid (0,8 g) und Ascorbinsäure (0,1 g) werden in einer ausreichenden Menge destillierten Wassers gelöst, um 100 ml Lösung zu ergeben. Diese Lösung, die 10 mg aktive Substanz je Milliliter enthält, wird zum Befüllen von Ampullen verwendet, die durch Erhitzen auf 120° C während 20-Minuten sterilisiert werden.

Pharmakologische Untersuchungen bezüglich der Wirkungen auf die Herzfrequenz und Kontraktilität beim isolierten rechten Herzvorhof und Papillarmuskel vom Kaninchen

Kaninchen mit einem Durchschnittsgewicht von 2,5 kg wurden durch einen Schlag getötet, und die Herzen wurden schnell entfernt. Die rechten Vorhöfe und ein Papillarmuskel der rechten Herzkammer wurden isoliert und in ' einem Organbad so angeordnet, daß sie sich isometrisch kontrahierten.

Das Bad enthielt 50 ml Krebs-Puffer (pH 7,4), und die Tem-

35 peratur wurde auf 32° C gehalten.

Die Kontraktionen wurden mit Hilfe eines Kraft-Verschiebungswandlers (Grass-Modell FT03), gekoppelt mit einem

Grass-Polygraphenmodell 7 mit einem Vorverstärker (Grass-Modell 7PIF) gemessen.

Die spontan schlagenden rechten Herzvorhöfe wurden zu einer genügend hohen bleibenden Spannung gestreckt, um die Kontraktionen messen zu können und einen Tachographen für die Registrierung der Frequenz auszulösen. Der Papillarmuskel wurde bis zu der Länge gestreckt, bei der maximale Spannung entwickelt wurde, und er wurde mit einer Frequenz von 1 Hz durch einen Strom 20 % oberhalb des Schwellenwertes und mit einer Dauer von 5 mSek. angetrieben.

Nach 60 Minuten Gleichgewichtseinstellung wurden Dosis-Ansprechkurven für kumulative Is.oprenalinkonzentrationen für die chronotrope Wirkung, d.h. die Frequenzsteigerung (Herzvorhöfe) und die positive inotrope Wirkung, d.h. die Kontraktilitätssteigerung (Papillarmuskel) aufgezeichnet. Nach dem Auswaschen wurden ähnliche Kurven für die Verbindungen nach der Erfindung aufgezeichnet. Das positiv inotrope Mittel Dopamin wurde zu Vergleichszwecken einbezogen.

Um das maximale chronotrope und inotrope Ansprechen der Präparate zu ermitteln, wurde Isoprenalin unmittelbar nach den maximalen Konzentrationen der Verbindungen zugesetzt.

Die maximalen Wirkungen der Verbindungen, verglichen mit der Maximalwirkung von Isoprenalin, sind als Eigenaktivität

(EA) ausgedrückt.

Wie aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich ist, erzeugten alle untersuchten Verbindungen' eine Kontraktilitätssteigerung, d.h. sie zeigten einen positiven inotropen Effekt am isolierten rechten Kaninchen-Papillarmuskel. Im Gegensatz zu Dopamin hat die Verbindung des Beispiels 1 keine positive chronotrope Wirkung

35

Die positive inotrope Wirkung der getesteten Verbindungen nach der Erfindung ist (wenn die EA-Werte verglichen werden) etwas niedriger als jene, die man mit Dopamin erhält.

Dopamin erzeugte jedoch eine starke positive chronotrope Wirkung bei Dosierungen, die positive Inotropie bewirkten, während Isoprenalin starke positive Chronotropie in Dosierungen verursachte, die wesentlich niedriger als jene Ia-

5 gen, welche positive Inotropie erzeugten.

CO CO tO KJ ι-* i_*

cn ο Oi ο Οι ο cn

Tabelle

Wirkung bestimmter Verbindungen auf die rechten Kaninchen-Herzvorhöfe (Herzgeschwindigkeit,

HG) und den rechten Kaninchen-Herzkammerpapillarmuskel (Kontra,ktilität, T)

ma.x

	HG	EC₅₀ μΜ	EA %	T max	EA %
Salz/Base	0,003	100	EC₅₀ μΜ	100
Bitartrat	14,2	91	0,01	78
HCl	-	0	19,7	30
HBr	-	0	107	32
	-	0	298	37
	-	0	11	42
	-	0	18,4	43
		0	0,24	26
		43

Verbindung Salz/Base 50 ^μ EA % 50 ' EA % η

Isoprenalin

Dopamin HCl · 14,2 91 19,7 78 2

Beispiel 1¹⁾ HBr - 0 107 30 2

Beispiel 2¹⁾ - 0 298 32 2

Beispiel 3¹⁾ - 0 11 37 2

Beispiel 5¹⁾²⁾ - 0 18,4 42 2

Beispiel 6 - 0 0,24 43 2

Beispiel 7¹⁾²⁾ - 0 43 26 2

Fußnote

1) 3,5-Dihydroxyverbindung

2) nach der ß-Blockade untersucht

_24- &· *J U U J (J U

Die getesteten Verbindungen ' nach der Erfindung zeigten positive inotrope Eigenschaften bei dem isolierten Kaninchen-Papillarmuskel. So ist bei den Verbindungen nach der Erfindung zu erwarten, daß sie therapeutisch bei Herzgefäßerkrankungen verwendbar sind, wo eine positive inotrope Wirkung erwünscht ist.

Die erfindungsgemäße Verbindung N-n-Propyl-3-(3,5-dihydroxyphenyl)-piperidin und ihre Salze stellt derzeit die beste Ausführungsform der Erfindung dar.

15 20 25 30

Claims

1 Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung von Phenylpiperidinen der allgemeinen Formel

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine -Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei die Hydroxylgruppe in einer anderen als der 1-Stellung gebunden ist. oder eine von einer 1-Alkenylgruppe verschiedene Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, als Base oder pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze derselben, gekennzeichnet dadurch, daß man

a) einen Äther oder Ester der allgemeinen Formel

II

worin R einen Kohlenwasserstoffrest oder Acylrest bedeutet und R wie oben definiert ist, spaltet oder

b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

III

worin Z SO-,Η, Cl oder NH₇ bedeutet und R wie oben definiert ist, die Gruppen Z durch Hydroxylgruppen ersetzt oder .

c) eine Verbindung der Formel

HO

mit Hilfe eines geeigneten Alkylierungsmittels am Stickstoffatom alkyliert oder .

d) eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel

20 25

worin M und M² gleich oder verschieden sind und jeweils -CH_ - oder ^-C=O bedeuten und die gestrichelten Linien Bindungen darstellen, von denen eine, wenn sie einer Gruppe ^C=O benachbart ist, offen und durch Wasserstoff atome ersetzt sein kann, und M³-CO-R ist,

Il

wenn M und M² beide -CH _- bedeuten, und in anderen Fällen M³ R ist, R^C H, eine Alkyl- oder. Alkoxylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R H oder

R CO, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, bedeutet, reduziert oder

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R H oder Benzyl bedeutet und R eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe entsprechend der obigen Definition ist, entweder direkt oder nach vorheriger Eliminierung des tertiären Alkohols zu einer 1-Cycloalkenylzwischenverbindung reduziert oder

f) ein Enamin der allgemeinen Formel

HO

worin R^f durch die Beziehung R^fCH CH - = R definiert

2 2

ist, reduziert oder

g) eine Verbindung der allgemeinen Formel

,1

-28-. . fc^üü J U U

worin Y Benzyloxy oder OH ist und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Hydroxylgruppe in einer anderen als der 1-Stellung gebunden ist, bedeutet, reduziert oder

h) eine Verbindung der allgemeinen Formel

ίο y\ 7¹ · ΐχ

, 1 J r?2

worin eine der Gruppen Z und Z eine austretende Gruppe und die andere die Gruppe NHR bedeutet oder Z und Z² beides austretende Gruppen sind und R wie oben definiert ist/ oder, wenn eine der Gruppen Z und Z² NHR bedeuten, ein Säureadditionssalz .der Verbindung IX mit einer Base behandelt, wobei die Verbindung der Formel IX zusammen mit einer äquivalenten Menge eines Amins R-NH₉ oder eines Säureadditionssalzes desselben

1
behandelt wird, wenn Z und Z² beides austretende Grup-

25 pen sind,

und gegebenenfalls die nach den Methoden a) bis h) erhaltenen Basen in ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze oder die erhaltenen Salze in die entsprechende Base oder ein anderes pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt und/oder gegebenenfalls ein erhaltenes Isomerengemisch in ein reines Isomeres auftrennt.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man solche Ausgangsmaterialien verwendet, daß man N-n-Propyl-3-(3,5-dihydroxyphenyl)-piperidin als Base oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditions-

salz derselben gewinnt.

3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man solche Ausgangsmaterialien verwendet, daß man N-Methyl-3-(3,5-dihydroxyphenyl)-piperidin als Base oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz derselben gewinnt.

4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man solche Ausgangsmaterialien verwendet, daß man N-Äthyl-3-(3,5-dihydroxyphenyl)-piperidin als Base oder ein pharmazeutisch ' verträgliches Säureadditionssalz derselben gewinnt.

5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man solche Ausgangsmaterialien verwendet, daß man N-Isopropyl-3-(3,5-dihydroxyphenyl)-piperidin als Base oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz derselben gewinnt.

6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man solche Ausgangsmaterialien verwendet, daß man N-n-Butyl-3-(3,5-dihydroxyphenyl)-piperidin als Base oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditioas-

25 salz derselben gewinnt.

7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man solche Ausgangsmaterialien verwendet, daß man N-n-Pentyl-3-(3,5-dihydroxyphenyl)-piperidin als Base oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz derselben gewinnt.