DD202148A5 - Verfahren zur herstellung von phenylperhydroazepinen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phenylperhydroazepinen, die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemaesse Verfahren werden Phenylperhydroazepine der allgemeinen Formel I, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, wobei die Hydroxylgruppe in einer anderen als der 1-Stellung gebunden ist, oder eine von einer 1-Alkenylgruppe verschiedene Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R hoch 1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, als Basen oder deren pharmazeutisch vertraegliche Saeureadditionssalze hergestellt.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Phenylperhydroazepine können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu Herzmitteln verarbeitet werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

In Chemical Abstracts 69: 86776s (mit dem Zitat von M.Julia et al, Bull. Soc. Chim. Fr. 1968 (3), Seiten 1000 bis 1007 sind Verbindungen der allgemeinen Formel

R¹¹

beschrieben. Unter den erwähnten Verbindungen finden sich solche, worin R¹ m-OCH und R¹¹ H, CH₃, C₃H₅, CH H₁-, CH₂CH₂C₅H₅ oder CH₂CH₂C₆H₄NO₂(P) bedeutet und worin R~ m-OH und \RlI CH CH C H oder CH CH CH NO (p) bedeuten.

2 2 6 5 2264 2

Diese Verbindungen wurden für die Bestimmung pharmakologischer Eigenschaften hergestellt.

Die CH-PS 526 536 beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel

20

worin R H oder OH und R H bedeutet. Die Verbindungen sollen brauchbare pharmakologische Eigenschaften, besonders als broncholytische Mittel haben.

Die DE-OSen 2 621 535 und 2 621 536 beschreiben Verbindungen der allgemeinen Formel

worin X ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe ist und R H oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Phenylalkylgruppe bedeutet. Die Verbindungen sollen dopaminergische Eigenschaften haben.

1 Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer Mittel zur Behandlung von Herzerkrankungen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit erhöhter Wirkung bei der Behandlung von Herzerkrankungen. Diese Verbindungen sind Phenylperhydroazepine der allgemeinen Formel

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, wobei die Hydroxylgruppe in einer anderen als der !-Stellung gebunden ist', oder eine von einer 1-Alkenylgruppe verschiedene Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, als Basen oder pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze derselben. Diese Verbindungen haben brauchbare pharmakologische Eigenschaften, besonders brauchbar sind sie für die Behandlung von Herzkrankheiten.

So haben die Verbindungen der Formel I die Fähigkeit, die Kontraktilität des Herzmuskels eines Tieres zu steigern. Soi^-t- haben die Verbindungen eine positive inotrope Herzwirkun^ die sie brauchbar für die Behandlung von Herzer-Hrankungen bei Tieren einschließlich Menschen macht. Auserdem ist _zu erwarten, daß sich unter den Verbindungen der •»rrnel I bestimmte Verbindungen finden, die eine positive

inotrope Herzwirkung besitzen, wobei ihnen der positive chronotrope Effekt im wesentlichen fehlt. Die Verbindungen der Formel I sind somit besonders brauchbar für die Behandlung von Herzinsuffizienz oder Herzfehlern und anderen Symptomen, bei denen eine Steigerung der Herzkontraktilität erwünscht ist.

In den Verbindungen nach der Erfindung kann eine Alkylgruppe eine geradkettige Alkylgruppe oder eine verzweigtkettige !0 Alkylgruppe mit wenigstens 3 Kohlenstoffatomen sein. Die Symbole für die Zahlen, Atome oder Gruppen, die nachfolgend verwendet werden, haben die bisher übliche breiteste Bedeutung, wenn nichts anderes ausdrücklich angegeben ist.

Sowohl organische als auch anorganische Säuren können verwendet werden, um nichtgiftige pharmazeutisch.verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen nach der Erfindung zu bilden. Beispiele von Säuren sind Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Pamoinsäure, Äthandisulfonsäure, Sulfaminsäure, Bernsteinsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Diese Salze werden leicht nach an sich bekannten Methoden hergestellt.

Verbindungen nach der Erfindung, die speziell erwähnt werden sollten, sind 3-(3-Hydroxyphenyl)-N-n-propylperhydroazepin und 3-(3,5-Dihydroxyphenyl)-N-n-propylperhydroazepin sowie deren Salze.

Die Verbindungen nach der Erfindung enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in dem heterozyklischen Ring. Die therapeutischen Eigenschaften der Verbindungen können mehr oder weniger einem oder beiden der zwei auftretenden Enantiomeren zugeschrieben werden. Somit liegen die reinen Enantiomeren sowie Gemische derselben innerhalb des Erfindungsgedankens.

Die Erfindung schließt auch ein, daß Verbindungen, die strukturell von denen der Formel I abweichen, nach Verabreichung

*" w «ta# %j g — 5 —

an einen lebenden Organismus in eine Verbindung der Formel I umgewandelt werden können und in dieser strukturellen Form ihre Wirkung entfaltet. Diese Betrachtung ist ein weiterer Aspekt der Erfindung.

Die Verbindungen nach der Erfindung können nach einer der folgenden Methoden hergestellt werden, welche einen weiteren Aspekt der Erfindung darstellen.

10 a) Ein Äther oder Ester der allgemeinen Formel

II 15

worin R^a einen Kohlenwasserstoffrest oder Acylrest, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, Y ein Wasserstoffatom oder die Gruppe R O bedeutet und R wie oben definiert ist, kann unter Bildung einer Verbindung der Formel I gespalten werden. 25

Wenn R^a ein Kohlenwasserstoffrest ist, kann die Spaltung durch Behandlung der Verbindung der Formel II mit einem sauren nucleophilen Mittel, wie wässrigem HBr oder HI, HBr/ CH,COOH, BBr.,, AlCl-,, Pyridin-HCl oder (CH,) ,SiI, oder mit

on j j . j j Q

3" einem basischen nucleophilen Mittel, wie CH Ο,Η.-ί' oder CH-S^--, durchgeführt werden.

Wenn R^a ein Acylrest ist, kann die Spaltung durch Hydrolyse in einer wässrigen Säure oder Base oder durch Reduktion, vorzugsweise mit LiAlH., durchgeführt werden.

Die Verbindung der Formel II ist durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IIA

IIA

HB

lOworin R^a eine Alkylgruppe bedeutet, mit X² (CH )-COOC₉H (X = B, I) oder CH =CHCH -COOC„H in Gegenwart einer Base

£ -Ct £ύ Ο

unter Bildung einer Verbindung der Formel HB erhältlich. Die Verbindung UB wird dann in eine Verbindung der Formel HD auf dem folgenden Weg umgewandelt. 15

HB

HC

HD

C = O

HD

Die Verbindung HB wird mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Raneynickel, behandelt, um die Verbindung HC zu erhalten, in welcher mit Hilfe eines Halogenids RX ein Substituent am Stickstoffatom eingeführt werden kann. Wenn ein Austausch der Gruppe R erwünscht ist, wird dann die Ätherfunktion mit BBr gespalten, und die Hydroxylgru wird in Gegenwart einer Base acyliert oder umalkyliert.

Die Amidverbindung der Formel HD wird durch Reduktion der Amidfunktion und, wenn erforderlich, Einführung einer Gruppe R in der unter c) nachfolgend beschriebenen Weise in eine Verbindung der Formel II umgewandelt. Somit kann die Verbindung der Formel HD mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise einem Hydrid-Reduktionsmittel, wie LiAlH. oder BH_, in einem Ätherlösungsmittel oder einem Metall-Reduktionsmittel, v.-ie Na, in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie n-Butanol, behandelt werden. Die Äther oder Ester gemäß der Formel II können weiterhin nach verschiedenen Verfahren analog zu den Verfahren für die Herstellung der oben beschriebenen Mono-, oder Dihydroxyphenyldefivate der Formel I erhalten werden,

15 b) In eir.er Verbindung der allgemeinen Formel

III

worin Z SO.,H₇ Cl oder NH bedeutet und Z ein Wasserstoffatom oder Z bedeutet, kann jede der Gruppen Z unter Bildung einer Verbindung der Formel I durch eine Hydroxylgruppe ersetzt werden. Wenn Z SO_H oder Cl ist, kann die Umsetzung durch Behandlung mit starkem Alkali unter Erhitzen, zweckmäßig mit einer Alkalischmelze, wie KOH, wenn Z SO₃H ist, oder mit starkem wässrigem Alkali, wie NaOH oder KOH, wenn Z Cl ist, durchgeführt werden. Wenn Z NH„ ist, kann die Umsetzung durch Behandlung mit wässriger Salpetriger Säure unter Bildung einer Diazoniumzvjischenverbindung, die dann einer Hydrolyse in Wasser unterzogen wird, durchgeführt werden.

c) Eine Verb indung der Formel

IV

kann in eine Verbindung der Formel I durch Alkylierung des Sticks toffatoms mit einem geeigneten Alkylierungsmittel umgewandelt warden. So kann die Ausgangsverbindung mit einem Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkenylhalogenid oder -tosylat

1 1 / \

RX*, worin K Cl, Br, I oder _ncn //^\\ ' bedeutet,

°J^CH

in einem organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Aceton, und in Gegenwart einer Base, wie K..CO., oder NaOFI, oder mit einem Alkohol ROH in Gegenwart eines Katalysators., behandelt werden, oder das" Ausgangsmaterial kann mit einem Carbonsäure-NaBH -Komplex R COOH-NaBH., worin R durch die Beziehung R CH„- = R definiert ist, behandelt werden. Außerdem kann die Verbindung der Formel IV mit einem Aldehyd der Formel R CHO, worin R wie eben definiert ist, umgesetzt und unter Bildung einer Verbindung der Formel I reduziert werden. Zur Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R CH_ ist,. di.e nicht durch die zuletzt erwähnten Reaktionen erhältlich ist, kann die Alkylierungsreaktion durch- "Behandlung mit einem Formaldehyd-Na (CN)BH.,-Gemisch durchgeführt werden. Zur Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R Hydroxyalkyl ist, kann die Synthese auch durch Alkylierung mit einem geeigneten Dihalogenalkan unter Bildung eines Monohalogenal-

^ou kylderivates von I, gefolgt von saurer oder alkalischer Hydrolyse, durchgeführt werden. Speziell zur Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R 2-Hydroxyalkyl ist, kann die Alkylierung auch durch Umsetzung mit einem 1,2-Epoxy-

alkan erfolgen

35

d) Eine Carbonylverbindung der Formel

1 2 worin M und M" gleich oder verschieden sind und jeweils -CH_? oder ^C= O bedeuten und die gestrichelten Linien Bindungen sind, von. denen, eine,, wenn sie einer Gruppe ^C=O benachbart ist, offen.und durch Wasserstoffatome ersetzt sein kann, und M

³ -C-R° ist, wenn M¹ und M² beide -CH-

It ^-

sind, und in anderen Fällen M" R ist, R H, eine Alkyl- oder Alkoxylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, R H oder

1 1

R CO bedeutet, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist/ und Y Wasserstoff o'der eine Gruppe R 0 bedeutet, kann in eine Verbindung der Formel I durch Reduktion der Amid- oder Iraidfunktion und der Esterfunktion R COO, wenn eine, solche vorhanden ist, umgewandelt werden.

Somit kann die Verbindung der Formel V mit. _:einem Reduktions-· mittel, vorzugsweise einem Hydridreduktionsmittel, wie LiAiH. . oder BH.,, in einem Ätherlösungsmittel oder einem Metallreduktionsmittel, wie Na, in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie n-Butanol, behandelt werden, wenn Ringschluß nicht erforderlich ist. Wenn eine der gestrichelten Linien der Formel V eine offene Bindung ist, umfaßt die Reduktion Ringschluß in einer Verbindung der Formel HO

oder

-ΙΟ

und kann durch katalytische Hydrierung durchgeführt werden.

e) Eine Verbindung der Forme1

VI

worin R^e H oder Benzyl ist und Y" H oder R^eO ist und worin R eine Alkyl- oder Hydroxyalky!gruppe·-, wie sie oben weiter definiert ist, bedeutet, kann- entweder durch direkte Reduktion oder zunächst El.iirdnierujig des tertiären Alkohols zu einer 1-Cycioalkenyl-Zwischenverbindung und anschließende Reduktion zu einer Verbindung der Formel I,'worin R wie eben definiert ist, umgewandelt wird. Die Reduktion kann vorzugsweise durch katalytische Hydrierung mit einem Katalysator,

20wie Pd oder PtO_, und die Eliminierungsreaktion durch Erhitzen in Gegenwart einer Säure durchgeführt v/erden.

f) Ein Enamin der Formel

VII

f f

worin R durch die Beziehung R CH CH - = R definiert ist, kann durch Reduktion in eine Verbindung der Formel I, worin R eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, umgewandelt werden.

Die Reduktion kann vorzugsweise durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Katalysators, wie Pd oder PtO₂,durchgeführt werden.

«Μ*

ι — g) Eine Verbindung gemäß der Formel

VIII

.

1 2

worin eine der Gruppen Z und Z eine austretende Gruppe X

12

und die andere NHR ist oder Z und Z beides austretende Gruppen X sind und X eine austretende Gruppe,- wie Cl, Br, I oder -OSO^C^H.CH, bedeutet, kann in eine Verbindung der Formel I durch Behandlung der Verbindung der Formel VIII

1 2

oder, wenn eine der Gruppen Z und Z NHR ist, eines Säureadditionssalzes derselben mit einer Base, wie (CjHc)-J^ oder K₃CO₃, umgewandelt werden, wobei die Verbindung der Formel VIII zusammen mit einer äquivalenten Menge eines Amins R-NH_ oder eines Säureadditionssalzes desselben behandelt

12

wird, wenn Z und Z beide X sind. Die Umwandlung erfolgt in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dio-xan oder Acetonitril, wenn erforderlich, mit gleichzeitigem oder anschliessendem Erhitzen des Gemisches.

Gebildete freie Basen können anschließend in ihre Säureadditionssalze und gebildete Säureadditionssalze in die entsprechenden Basen oder andere Säureadditionssalze umgewandelt werden.

Die neuen Verbindungen können je nach der Auswahl der Ausgangsmaterialien und dem Verfahren als Enantiomere oder de-· ren Gemische erhalten werden. Die erhaltenen Enantiomerengemische oder Racemate können nach bekannten Methoden aufgetrennt werden, wie beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch eine Umsetzung mit optisch aktiven Säuren unter Bildung von Salzen der Verbindung und

Auftrennung der so erhaltenen Salze, wie mit Hilfe ihrer unterschiedlichen Löslichkeit in den Diastereoisomeren, aus denen die Antipoden durch-den Einfluß eines geeigneten Mittels freigesetzt werden können. Zweckmäßig verwendbare

5 optisch aktive Säuren sind beispielsweise die L- und D-Form von Weinsäure, Di-o-Toly!weinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Kampfersulfonsäure oder Chininsäure. Vorzugsweise wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert.

Ausgangsmaterialien für die oben beschriebenen Herstellungsmethoden können nach verschiedenen in der Technik bekannten Methoden erhalten werden.

Pharmazeutische Präparate der Verbindungen nach der Erfindung stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar.

In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den aktiven Bestandteil entweder als eine freie Base oder als ein pharmazeutisch verträgliches, nicht giftiges Säureadditionssalz, wie als Hydrochlorid, Lactat, Acetat, SuIfamat oder dergleichen, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial umfassen.

Demnach sollen Ausdrücke, die die neuen Verbindungen nach der Erfindung allgemein oder speziell betreffen, sowohl die freie Aminbase als auch die Säureadditionssalze der freien Basen einschließen, es sei denn, daß der Kontext, in wel-

**" ehern solche Ausdrücke verwendet werden, wie etwa in den speziellen Ausführungsbeispielen, eine solche breite Bedeutung nicht zuließe. Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Gewöhnlich macht die aktive Substanz-0,1 bis 99 Gew.-% des Präparates, spezieller 0,5 bis 20 Gew.-% bei Präparaten für Injektion und 0,2 bis 50 Gew.-% bei Präparaten für orale Verabreichung aus.

Pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung nach der Erfindung in einer festen Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung enthalten, können vorzugsweise 2 bis 50 Gew.-% der aktiven Substanz enthalten. In solchen Präparaten kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen feinkörnigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Serbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder. Amylopectin^, Cellulosederivaten oder Gelatine, und einem Schmiermittel, wie. Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyäthylen- glycolwachsen und dergleichen, vermischt und dann unter Bildung von Tabletten komprimiert werden. Wenn überzogene Tabletten erforderlich sind, können die wie oben beschrieben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden,, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid oder dergleichen enthalten kann. Alternativ kann die Tablette mit einem Lack überzogen werden, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel- oder Gemisch organischer Lösungsmittel gelöst ist. Farbstoffe können zu diesen Überzügen zugesetzt werden, um leicht zwisehen Tabletten zu unterscheiden, die unterschiedliche aktive Substanzen oder unterschiedliche Mengen der aktiven Verbindung enthalten.

Für die Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln),die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln kann die aktive Substanz mit einem pflanzlichen Öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz in Kombination mit festen, feinkörnigen Trägern, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken ( wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine enthalten.

Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie beispielsweise als Lösungen, die etwa.0,2 bis etwa 20 Gew.-% der hier beschriebenen aktiven Substanz enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin

und Propylenglycol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksmittel,-Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.

Lösungen für parenterale Verabreichungen durch Injektion können in der Form einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Substanz, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 10 Gew.-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und bequemerweise in Ampullen verschiedener Dosierungseinheiten abgefüllt werden.

Bei therapeutischer Behandlung liegen geeignete Tagesdcsen der Verbindungen nach der Erfindung bei 200 bis 10000 mg, vorzugsweise bei 1000 bis 6000 mg.für orale Verabreichung und bei 1 bis 1000 mg, vorzugsweise bei 50 bis 500 mg für parenterale Verabreichung.

20 Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

3-_(3-HYdroxYp_henYl) zN-n-progylperhYdroazepin

3-(3-Methoxyphenyl)-N-n-propylperhydroazepin · HCl (o,7g) wurde in 48%igem HBr (20 ml) gelöst und 2 Stunden unter N^ auf "120⁰C erhitzt. Verdampfen des HBr im Vakuum und Reinigung des Aminophenols durch Extraktionen und anschliessende Ausfällung der Verbindung als das Hydrochlorid ergab 3-(3-Hydroxyphenyl)-N-n-propylperhydroazepin, 0,43 g (62%), F. = 148 bis 150°C, Analyse (C₁₅H₂₉ClNO), C, H, N.

Das Ausgangsmaterial wurde nach folgendem Verfahren hergestellt: 35

3-Methoxyphenylacetonitril (35 g, 238 mMol) in THF (50 ml) wurde zu einer frisch bereiteten Lösung von Lithiumdiiso-

propylamid (238 mMol) in THF (100 ml) unter Argon zugesetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden auf -70 C gehalten, wonach eine Lösung von Äthyl-1-iodobutyrat (58 g, 238 mMol) in THF (.50 ml) zugesetzt wurde. Nach einer weiteren Stunde bei -70 C ließ man das Gemisch Raumtemperatur erreichen. Die Zugabe von 10%iger HCl (100 ml) und anschließende Abtrennung und Eindampfung der organischen Schicht ergab einen öligen Rückstand, der zwischen H„0 und CH„C1₂ aufgetrennt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na SO.) und eingedampft und ergab ein Öl, das im Vakuum destilliert wurde, und 39 g (63%) Äthyl-S-cyano-5-(3-methoxyphenyl)-pentanoat ergab, Kp. =175 bis 185 C.

1 mmHg

Eine Lösung von Äthyl-5-cyano-5-(3-methoxyphenyl)-pentanoat (10 g, 38,3 mMol) in Äthanol (300 ml) wurde bei 3,4 at über Raneynickel'(15 g) in einer Parr-Apparatur hydriert. Entfernung des Katalysators durch Filtration und anschließende Verdampfung des Äthanols ergab ein Öl, das in Äther gelöst und mit einer Ätherlösung von HCl behandelt wurde und 7,7 g (67%) Äthyl-6-amino-5-(3-methoxyphenyl)-hexanoat als das. Hydrochlorid ergab. F. = 90 bis 9.2°C.·

25 3-X 3-MethoxYp_henYl)_-p_erhYdroazepin

Ein Gemisch von Äthyl-6-amino-5-(3-methoxyphenyl)-hexanoat . HCl (7,0 g, 2 3,2 mMol) und 20%igem NaOH (150 ml) wurde eine Stunde unter Rückfluß"erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde _mit konzentriertem HCl angesäuert und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in Äthanol aufgenommen, das NaCl wurde abfiltriert und das Äthanol verdampft. Das so erhaltene Aminosäurehydrochlorid wurde in CH„C1~ (75 ml) gelöst, Thionylchlorid (10 ml) wurde zugegeben, und die resultierende Lö-

sung wurde bei Umgebungstemperatur über eine Stunde gerührt. Verdampfen der flüchtigen Bestandteile ergab einen öligen Rückstand, der in Toluol (30 ml) und Triethylamin (10 ml) aufgelöst wurde. Die resultierende Lösung wurde 4 8 Stunden

unter Rückfluß erhitzt, die flüchtigen Bestandteile wurden verdampft, und der Rückstand wurde zwischen Äthanol und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na SO.) und eingedampft und ergab 4 g des rohen Lactams.

β Dieses wurde in THF (40 ml) gelöst und zu einer Suspension von LiAlH₄ (1,0 g, 26 mMol) in THF (50 mJ) unter N₂ zugegeben. Nach einstündicem Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch hydrolysiert, der Niederschlag wurde abfiltriert und das THF verdampft. Das resultierende .öl (2,8 g) wurde auf

Q einer mit Methanol eluierten Kieselsäuresäule chromatografiert und ergab 0,8 g (20%) 3-(3-Methoxyphenyl)-perhydroazepin als ein Öl.

3-j_3

Natriumborhydrid (0,76 g) wurde zu einer Lösung von Propionsäure (4,62 g, 6 3 mmol) in Benzol (30 ml) zugesetzt, und das Gemisch'wurde 12 Stunden auf Umgebungstemperatur gehalten. 3-(3-Methoxyphenyl)-perhydroazepin (0,8 g, 4,5 mMol) in Benzol (20 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. 2,5 N NaOH (30 ml) wurde zugesetzt, und die Phasen wurden voneinander getrennt, die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO.) und eingedampft. Das rohe tertiäre Amin wurde auf einer mit Methanol eluierten Kieselsäuresäule chromatografiert. Der ölige Rückstand wurde in Äther gelöst und mit HCl in Äther behandelt, wobei 0_r7g (62%) .3-(3-Methoxyphenyl)-N-n-propylperhydroazepin als ein Öl erhalten wurden.

30 Beispiel 2

3-(3,5-Dihydroxyphenyl)-N-n-propylperhydroäzepinhydrobromid

3-(3,5-Dimethoxyphenyi)-N-n-propylperhydroazepinhydrojodid (5,9 g, 14,5 mmol) wurde in Bromwasserstoffsäure (65 ml, konstant siedend) demethyliert und ergab 1,9 g weiße Kristalle nach Reinigung aus einem Gemisch von Methanol und Acetonitril. F. = 185°C, NMK-Spektrum (¹H und C) entspre-

chen der Struktur. Das Ausgangsmaterial wurde nach dem folgenden Verfahren hergestellt.

Äthyl - 6 - amino-5 -' ( 3 , 5 -dime thoxyphe'ny 1) -he xanoat

Hergestallt gemäß Beispiel 1 aus Äthyl~5-cyano-5- ( 3 ,5-dimethoxyphenyl)-pentanoat, Ausbeute 77%.

3-(3,5-Diinathoxyphenyl)-perhydroazepinhydrochlorid

Hergestellt gemäß Beispiel 1 aus Äthyl-6-amino-5-(3,5-dimethoxyphenyi)-hexanoat.

3-(3,5-D.imethcxyphenyl)-N-n-propylperhydröazepinhydrojodid

n-Propyljodid (3,4 g, 20 mMol) wurde zu einer unter Rückfluß siedenden Lösung von 3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-perhydroazepin (4,3 g, 18 mmol) in Acetonitril (45 ml) zugesetzt. Nach zweistündigem Rückfluß wurde die Lösung eingedampft und der Rückstand mit Äthylacetat behandelt und. filtriert, und er.gab...-6,0 g -(82%) weiße Kristalle. F. = 165°C, NMK-Spektrum ( H) entspricht der Struktur.

Die -folgenden- Beispiele ~~er läutern, wie die Verbindungen nach der Erfindung in pharmazeutische Präparate eingearbeitet werden können.

Beispiel 3 - Herstellung weicher Gelatinekapseln

500 g aktive Substanz werden mit 500 g Maisöl vermischt, worauf das Gemisch in weiche Gelatinekapseln gefüllt wird, von denen jede 100 mg des Gemisches (d. h. 50 mg aktive Substanz) enthält.

35 Beispiel 4 - Herstellung von Tabletten

0,5 kg aktive Substanz werden mit 0,2 kg Kieselsäure der Handelsmarke Aerosil vermischt. 0,45 kg Kartoffelstärke

und 0,5 kg Lactose werden damit vermischt, und das Gemisch wird mit einer aus 50 g Kartoffelstärke und destilliertem

. Wasser hergestellten Stärkepaste befeuchtet, worauf das Gemisch durch ein Sieb granuliert wird. Das Granulat wird getrocknet und gesiebt, worauf 20 g Magnesiumstearat eingemischt werden. Schließlich wird das Gemisch zu Tabletten gepreßt, von denen jede 172 mg wiegt.

Beispiel 5 - Herstellung eines Sirups

100 g aktive Substanz werden in 300 g 9 5%igem Äthanol gelöst, worauf 300 g Glycerin, Aromastoff und Färbemittel; (g.s.) und 1000 ml Wasser eingemischt werden. Man erhält einen Sirup.

Beispiel 6 - Herstellung einer Injektionslösung

Aktive Substanz (Hydrobromid), (1g), Natriumchlorid (0,8g) und Ascorbinsäure (0,1 g) werden in einer ausreichenden Menge destillierten Wassers gelöst, um 100 ml Lösung zu ergeben. Diese Lösung, die 10 mg aktive Substanz je ml enthält, -wird zum Füllen von Ampullen verwendet, die dann

durch E.

werden.

durch Erhitzen während 20 Minuten auf 120 C sterilisiert

Pharmakologische Untersuchungen bezüglich der Wirkungen auf die Herzfrequenz und die Kontraktilität bei isolierten rech

Kaninchen mit einem Durchschnittsgewicht von 2,5 kg, vorbehandelt mit Reserpin (5 mg/kg i.v.) etwa 16 Stunden vor dem Experiment, wurden verwendet. Die Kaninchen wurden mit einem Schlag getötet, und die Herzen wurden schnell entfernt. Die rechten Herzvorhöfe und ein Papillarmuskel von der rechten Herzkammer wurden isoliert und in einem Organbad zum isometrischen Kontrahieren angeordnet. Das Bad enthielt 50 ml Krebs-Puffer (pH 7,4), und die Temperatur wurde auf 32 C gehalten.

Die Kontraktionen wurden mit Hilfe eines Kraft-Verschiebungswandlers (Grass-Modell FTO3), gekoppelt mit einem Grass-Polygraphenmodell 7 mit einem Vorverstärker (Grass-Modell .7PIF) gemessen

5

Die spontan schlagenden rechter» Herzvorhöfe wurden zu einer genügend hohen bleibenden Spannung gestreckt, um die Kontraktionen messen zu können und einen Tachographen für die Registrierung der Frequenz auszulösen. Der Papillarmuskel wurde bis zu der Länge gestreckt, bei der maximale Spannung entwickelt wurde, und er wurde mit einer Frequenz von 1 Hz durch einen Strom 20% oberhalb des Schwellenwertes und mit einer Dauer von 5mSek angetrieben.

Nach 60 Minuten Gleichgewichtseinstellung wurden Dosis-Ansprechkurven für kumulative Isoprenalinkonzentrationen für ' die chronotrope Wirkung, d, h. die Frequenzsteigerung (Herzvorhöfe) und die positive inotrope Wirkung, d. h. die Kontraktilxtatsstexgerung (Papillarmuskel) aufgezeichnet. Nach dem Auswaschen wurden ähnliche Kurven für die Verbindungen nach der Erfindung aufgezeichnet. Das positiv inotrope Mittel Dopamin wurde zu Vergleichs zwecken einbezogen.

Um das maximale chronotrope und inotrope Ansprechen der Präparate zu ermitteln, wurde Isoprenalin unmittelbar nach den maximalen Konzentrationen der Verbindungen zugesetzt. Die maximalen Wirkungen der Verbindungen, verglichen mit der Maximalwirkung von Isoprenalin, sind als Eigenaktivität (EA)

ausgedrückt.

Wie aus Tabelle I ersichtlich ist, ergaben alle getesteten Verbindungen eine Kontraktivitätssteigerung, d. h. sie zeigten eine positive inotrope Wirkung beim isolierten rechten Papillarmuskel des Kaninchens.

Die positive inotrope Wirkung der getesteten Verbindung nach der Erfindung ist (wenn die EA-Werte verglichen werden) etwas niedriger als jene, die man mit Dopamin erhält. Der

1 für die Kontraktilität für die Verbindung des Beispiels 1 war nur etwa ein Drittel des EC ^_n für Dopamin.

CO

CTi

Tabelle

Wirkung bestimmter Verbindungen auf die rechten Kaninchen-Herzvorhöfe (Herzgeschwindigkeit, HG) und den rechten Kaninchen-Herzkammerpapillarmuskel (Kontraktilität, T ν

max;

Verbindung

Isoprenalin Dopamin Beispiel 1 Beispiel 2

HG

max

Salz/Base	. E O	C50 ,/UM	EA%	EC50	/UM	EA%	η
		,003	100	0,01		100
Bitartrat	O	38	97	36		77
HCl		,35	31	11		37	2
HBr	._	0	2		31	4
	2

nicht mit Reserpin vorbehandelt

Die getesteten Verbindungen nach der Erfindung zeigten positive inotrope Eigenschaften bei dem isolierten Kaninchen-Papillarmuskel. So ist. bei den Verbindungen nach der Erfin- dung zu erwarten, daß sie therapeutisch bei Herzgefäßerkrankungen verwendbar sind, wo eine positive inotrope Wirkkung erwünscht ist.

Das Verfahren der Erfindung unter Verwendung von 3-(3,5-Dihydroxyphenyl)-N-n-propylperhydroazepin und von dessen-Salzen stellt derzeit die beste Arbeitsweise nach der Erfindung dar. Andere N-substituier.te 3-(3,5-Dihydroxyphenyl) perhydroazepinverbindungen nach der Erfindung können ebenfalls sehr brauchbar sein.

20 25 30 35

Claims (3)

1. Erf indungsanspruch

   1. Verfahren zur Herstellung von Phenylperhydroazepinen der allgemeinen Formel

   worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, wobei die Hydroxylgruppe in einer anderen als der 1-Stellung gebunden ist, oder eine von einer 1-Alkenyl gruppe verschiedene Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen ist und R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, als Base oder pharmazeutisch: verträgliches Säureadditionssalz derselben, gekennzeichnet dadurch, daß man

   a) einen Äther oder Ester, der allgemeinen Formel

   II

   worin R einen Kohlenwasserstoffrest oder Acylrest bedeutet, Y ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe R O bedeutet und R.wie oben definiert ist, spaltet oder

   b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

   III

   worin Z SO₃H, Cl oder NH₃ bedeutet, Z

   ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe Z bedeutet und R wie oben definiert ist, jede der Gruppen Z durch eine Hydroxylgruppe ersetzt oder

   .c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   ÜH

   IV

   am Stickstoffatom mit einem geeigneten Alkylierungsmittel alkyliert oder

   d) eine Carbony!verbindung der allgemeinen Formel

   1 2

   worm M und M gleich oder verschieden sind und

   jeweils -CH_ oder ^C=O bedeuten und die gestrichelten Linien Bindungen sind, von denen eine, wenn sie einer Gruppe JyZ=O benachbart ist, offen und durch Wasserstoffatome ersetzt sein kann und M -C-R ist, wenn M und M

   beide -CH- sind, und in anderen Fällen M R ist, R H,. eine Alkyl- oder Alkoxylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, R H oder R CO bedeutet, worin R eine Alkyl-·

   -1

   gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, und Y' ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe R 0 bedeutet, reduziert oder

   e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   VI

   e

   worin R H oder Benzyl ist und Y H oder eine Gruppe

   R^eO bedeutet und worin R eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe entsprechend der obigen Definition ist, entweder direkt oder nach vorheriger Eliminierung des tertiären Alkohols zu einer 1-Cycloalkenyl-Zwischenverbindung reduziert oder

   f) ein Enamin der allgemeinen Formel

   Hf

   VII

   worin R durch die Beziehung E CH CH- = R definiert ist, reduziert oder ·

   g) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   IX

   1 2

   worin eine der Gruppen Z und Z eine austretende Gruppe · und die andere die Gruppe NHR bedeutet oder. Z und Z beide austretende Gruppen sind und R wie oben definiert ist,

   1 2

   bzw., wenn eine der Gruppen Z und Z NHR ist, ein Säureadditionssalz der Verbindung der Formel IX mit einer Base behandelt und dabei, die Verbindung der Formel.IX zusammen mit einer äquivalenten Menge eines Amins R-NH oder

   2 ι eines Säureadditionssalzes desselben behandelt, wenn Z

   und Z beides austretende Gruppen sind,

   und gegebenenfalls eine nach den Methoden a) bis g) erhaltene Base in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Salz in die Base oder ein anderes pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt und/oder gegebenenfalls ein erhaltenes Isomerengemisch in ein reines Isomeres auftrennt. 25

   2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsmaterialien verwendet, in denen R eine Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.
2. 303. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man ' Ausgangsmaterialien verwendet, mit denen man 3-(3-Hydroxyphenyl)-N-n-propylperhydroazepin als Base oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz derselben gewinnt.
3. 4. Verfahren nach Punkt..1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsmaterialien verwendet, mit denen man 3-(3,5-Di-

   hydroxyphenyl)-N-n-propylperhydroazepin als Base oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz derselben gewinnt.