NO821074L

NO821074L - Nye fenyl-perhydroazeptiner

Info

Publication number: NO821074L
Application number: NO821074A
Authority: NO
Inventors: Folke Lars-Erik Arvidsson; Per A E Carlsson; Joergen A B Engel; Uli Alf Hacksell; John Stephan M Hjort; Per L Lindberg; Annie H Mattsson; John Lars G Nilsson; Domingo Sanchez; Nils Uno E Svensson; Haakan W Wikstroem
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1981-04-01
Filing date: 1982-03-30
Publication date: 1982-10-04
Also published as: PT74684B; KR830010071A; ZA821887B; AU8217082A; PT74684A; JPS57175169A; DD202148A5; EP0062019A1; DK145082A; FI821073A0; GR75934B; FI821073L

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye substituerte fenylpiperidiner, fremgangsmåte for fremstilling av slike formbindelser så vel som farmasøytiske preparater av disse og metoder for behandling under anvendelse av slike forbindelser.

En gjenstand ved oppfinnelsen er å fremskaffe forbindelser for terapeutisk anvendelse, spesielt slike som har en terapeutisk virkning som hjertemidler.

I Chemical Abstracts 69_ : 86776 s (Julia, M.et.al., Bull.Soc.Chim. Fr. 1968, (3), 1000-7) er beskrevet forbindelser under den generelle formelen

Blandt de forbindelser som er nevnt er forbindelser hvori R<1>representerer m-OCH^og. R representerer H, CH3, C2H5'CH„C^HC, CH-C..H.., CH0CH_CCHC eller CH-CH-C^H.NO-(p) og hvori

-j.265 2 6 5 lx 2 264 2

R representerer m-OH og R representerer CH2CH2CgH5 eller CH2CH2C6H4N02(p). Nevnte forbindelser ble fremstillet for undersøkelse av farmakologiske egenskaper.

Sveitsisk patent nr. 526.536 beskriver forbindelser under formelen

I II

hvori R representerer H e-ler OH og R representerer H. Forbindelsene påståes å ha nyttige farmakologiske egenskaper, spesielt som bronkolyttiske midler.

DE-OLS 2 621 535 og 2621536 beskriver forbindelser med formelen

hvori X<1>er hydrogen eller en acylgruppe og R<1>er H eller en alkyl, alkenyl eller fenylalkylgruppe. Forbindelsene påståes å ha dopaminergiske egenskaper. I henhold til foreliggende oppfinnelse er det blitt funnet at nye forbindelser med formelen

hvori R er en alkylgruppe som har 1-5 karbonatomer, en hydroksyalkylgruppe som har 2-6 karbonatomer i alkyldelen og har hydroksygruppen bundet i en annen stilling enn 1-stillingen, eller er en alkenylgruppe som har 3-5 karbonatomer og som ikke er 1-alkenylgruppe, og R<1>er hydrogen eller en hydroksygruppe, som baser øg farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, har nyttige farmakologiske egenskaper. Spesielt er forbindelsene nyttige for behandling av hjertesykdommer.

Forbindelsene med formel I har således en evne til å øke sammentrekningsevnen hos hjertemuskelen på et dyr. Forbindelsene har således en positiv inotropisk hjertevirkning som gjør dem anvendelig for behandling av hjertesykdommer hos dyr, inbefattet mennesket. Blant forbindelsene med formel I forventes at bestemte forbindelser har en positiv inotropisk hjertevirkning, i det vesentlige fri for positiv kronotropisk virkning. Forbindelsene med formel I er således spesielt egnet for behandling av hjerte insuffi-cienc eller hjertesvikt og andre forhold hvor en økning av hjertets sammentrekningsevne er ønsket.

I forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan en alkylgruppe være en rettkjedet alkylgruppe eller en forgrenet alkylgruppe som i det minste har 3 karbonatomer. Symboler for tall, atomer eller grupper som angis nedenfor har den bredeste betydning som tidligere anført dersom ikke annet er angitt.

Både organiske og uorganiske syrer kan anvendes for dannelse av ikke-toksiske farmacøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen. Som eksempler på syrer er svovelsyre, salpetersyre, fosfor-syre, hydroklorsyre, citronsyre, eddiksyre, melkesyre, vinsyre, pamorsyre, etandisulfonsyre, sulfaminsyre,

ravsyre, cykloheksylsulfaminsyre, maursyre, maleinsyre og benzosyre. Disse salter fremstilles lett på i og for seg kjent måte.

Forbindelser i henhold til oppfinnelsen som spesielt skal nevnes er 3-(3-hydroksyfenyl)N-n-propylperhydroazepin og 3-(3,5-dihydroksyfenyl)N-H-propylperhydroazepin og deres salter.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen inneholder et asymmetrisk karbonatom i den heterocykliske ring-del. De terapeutiske egenskaper av forbindelsene kan være til en større eller mindre grad tilskrives den ene eller den andre eller begge av de to tilstedeværende enantiomerer. De rene enantiomerer så vel som blandinger av disse ligger således innen rammen av oppfinnelsen.

Oppfinnelsen tar hensyn til at forbindelser som strukturelt avviker fra formelen I, etter administrering til en levende organisme kan omdannes til en forbindelse med formel I og i denne strukturelle form utøve deres virkninger. Denne betraktning er videre en del av oppfinnelsen.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles ved en av de følgende metoder som omfatter et videre aspekt av oppfinnelsen,

a) En eter eller ester med formelen

hvori R representerer en hydrokarbon eller acylrest, fortrinnsvis en alkylgruppe som har 1-5 karbonatomer, eller en alkylkarbonylgruppe som har 2-6 karbonatomer, Y representerer hydrogen eller gruppen R<a>0 og R er som definert ovenfor, kan spaltes for å danne en forbindelse med formel I.

Når Ra er en hydrokarbonrest kan spaltningen utføres ved behandling av forbindelsen med formel II med en sur nucleofil reagens slik som vandig HBr eller HI, Br/CH3COOH, BBr3, A1C13, pyridin-HCl eller (CH^Sil' eller en basisk nucleofil reagens slik som CH-^CgH^-S0 eller C2H5-S9.

Når R er en acylrest kan spaltningen utføres

ved hydrolyse i en vandig syre eller base eller ved reduksjon, fortrinnsvis ved LiAlH4.

Forbindelsen med formel II er fremstilbar ved omsetning av en forbindelse med formel IIA, a 2 2

hvori R er en alkylgruppe med X (CH2)3COOC2H5 (X =B,I) eller CH =CHCH -COOC„Hc i nærvær av en base for dannelse

Z Z Z O

av en forbindelse med formel IIB. Forbindelsen IIB blir deretter omdannet til en forbindelse med formel IID etter følgende reaksjonstrinn.

Forbindelse IIB blir behandlet med hydrogen i nærvær av en katalysator slik som Raney-nikkel for opp-nåelse av forbindelse IIC, i hvilken en substituent kan innføres på nitrogenatomet ved hgelp av et halogenid RX. Dersom utbyttet av gruppen R er ønsket blir eterfunksjonen deretter spaltet med BBr^og hydroksygruppen acyleres elléorr realkyleres i nærvær av en base.

Amidforbindelsen med formel IID blir omdannet til en forbindelse med formel II ved reduksjon av amidfuhksjonen og, dersom krevet, innføring av en gruppe R. på en måte som beskrevet under c) nedenfor. Forbindelsen med formel IID kan således bli behandlet med et reduseringsmiddel, fortrinnsvis et hydridreduseringsmiddel, slik som LiAlH^eller BH-j i et eterisk oppløsningsmiddel eller med et metallisk reduserende middel, slik som Na i et alkoholisk oppløsnings-middel slik som n-butanol. Etrene eller estrene i henhold til formel II kan videre fåes ved flere fremgangsmåte-paralleller til fremgangsmåtene for fremstilling av mono-eller di-hydroksyfenylderivater med formel I som beskrevet nedenfor.

b) I en forbindelse med formelen

hvori Z representerer S03H, Cl eller NH2og Z1 representerer

hydrogen eller Z representerer en hydroksygruppe kan substitueres for hver gruppe Z for dannelse av en forbindelse med formel I. Når Z er SC^H eller Cl kan nevnte reaksjon utføres ved behandling med en sterk alkali under oppvarming, passende med en alkali smelte, slik som KOH når Z er S03H, og med et sterkt vandig alkali slik som NaOH eller KOH når Z er Cl. Når Z er NH2 kan omsetningen utføres ved behandling med vandig salpetersyre for dannelse av en mellom diazonium-forbindelse som deretter utsettes for hydrolyse i vann.

c) En forbindelse med formelen

kan omdannes til en forbindelse med formel I ved alkylering av nitrogenatomet med et hensiktsmessig alkyleringsmiddel. Utgangsforbindelsen kan således behandles med et alkyl, hydroksyalkyl eller alkenylhalogenid eller tosylat RX<1>, hvori X<1>representerer Cl, Br, I eller i et organisk oppløsningsmiddel slik som acetonitril eller aceton og i nærvær av en base slik som K2C03eller NaOH, eller med en alkohol ROH i nærvær av en katalysator, eller utgangsforbindelsen kan behandles med et karboksylsyre NaBH^kompleks R COOH-NaBH4, hvori R er definert ved forholdet R<b>CH2- er lik R. Forbindelsen med formel IV kan videre omsettes med et aldehyd med formelen R^CHO, hvori R<b>er som nettopp definert, og reduseres for dannelse av en forbindelse med formel I. For dannelse av en forbindelse med formel I hvori R er CH^, som ikke er oppnåelig ved de sistnevnte reaksjoner, alkyleringsreak-sjonen kan utføres ved behandling med en formaldehyd -Na(CN)BH^blanding. For dannelse av en forbindelse med formel I hvori R er hydroksylalkyl, kan syntesen utføres ved alkylering med et hensiktsmessig dihalogenalkan som gir et monohalogenalkylderivat av I, fulgt av sur eller alkalisk hydrolyse. Spesielt for dannelse av en forbindelse med formel I hvori R er 2-hydroksyalkyl, kan alkyleringen også utføres ved omsetning med et 1,2-epoksyalkan. d) En karbonylforbindelse med formelen 1 2 hvori M og M er de samme eller forskjellig og hver representerer -CH_- eller

linjene representerer bindinger, en av hvilke, når tilstøtende til en gruppe

kan være åpen og kan erstattes av hydrogenatomer, og M er

ol 2

når M og M begge er -Cr^-, og i andre

tilfelle er M 3 R, R c er H, en alkyl eller alkoksygruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, en hydroksyalkylgruppe inneholdende 1-5 karbonatomer, eller en alkenylgruppe innehcbld-

cl 11

ende 2-4 karbonatomer, R er H eller R CO, hvori R Cér en alkylgruppe som har 1-5 karbonatomer og Y"*" er hydrogen eller en gruppe R 0, kan omdannes til en forbindelse med formel I ved reduksjon av amid eller imidfunksjonen og esterfunksjonen R"<*>"C00 dersom tilstedeværende.

Forbindelsen med formel V kan således behandles med et reduseringsmiddel, fortrinnsvis et hydrid reduseringsmiddel, slik som LiAlH^eller BH^i et eterisk oppløsnings-middel eller behandles med et metallreduserende middel slik som Na i et alkoholisk oppløsningsmiddel slik som n-butanol når ringåpning ikke er krevet. Når en av tankestreklinjene i formel V representerer en åpen binding, omfattes reduksjonen ringåpning i en forbindelse med formelen

og kan utføres ved katalytisk hydrering. e) En forbindelse med formelen

e 2 e

hvori R er H eller benzyl og Y er H eller R 0 og hvori R er en alkyl eller hydroksyalkylgruppe som tidligere definert ovenfor, kan omdannes enten ved direkte reduksjon eller ved først eliminering av det tertiære alkohol til en mellom 1-cykloalkenylforbindelse og deretter redusering til en forbindelse med formel I, hvori R er som nettopp definert. Reduksjonen kan fortrinnsvis utføres ved katalytisk hydrering med en katalysator slik som Pd eller PtC^, og elimineringsreaksjonen utføres ved. oppvarming

i nærvær av en syre.

f) Et enamin med formelen

hvori Rf er definert ved forholdet R<f>CH2CH2~er lik R, kan omdannes ved reduksjon til en forbindelse med formel I, hvori R er en alkylgruppe med 2-5 karbonatomer. Reduksjonen kan fortrinnsvis utføres ved katalytisk hydrering ved anvendelse av en katalysator slik som Pd eller PtC^.

g) En forbindelse i henhold til formelen

1 2

hvori én av gruppene Z og Z er en avspaltbar gruppe X

1 2

og den andre er NHR, eller Z og Z er begge avspaltbare grupper X, og X er en avspaltbar gruppe slik som Cl, Br,

I eller -OSO_C,H.CH_, omdannes til en forbindelse med formel

2 6 4 3

I ved behandling av forbindelsen med formel VIII, eller

12

når en av Z og Z er NHR et syreaddisjonssalt derav,

med en base slik som (C_H,_)_N eller K_CO_, hvorved forbindel-Zbi 2.5

sen med formelen VIII blir behandlet sammen med en ekvivalent mengde av et amin R-NH„ eller et syreaddisjonssalt derav når Z 1 og begge er X. Konversjonen utføres i et oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, dioksan eller acetonitril, dersom nødvendig, ved samtidig eller etterfølgende oppvarmning av blandingen.

Fremstilte frie baser kan etterfølgende omdannes til deres syreaddisjonssalter og fremstilte syre-addis jonssalter kan etterfølgende omdannes til de til-svarende baser eller andre syreaddisjonssalter.

De nye forbindelser kan, avhengig av valg av utgangsmaterialer og fremgangsmåter, fåes som enantiomerer eller blandinger derav. De fremstilte enantiomere blandinger eller racemater kan separeres ifølge kjente metoder, f.eks. ved hjelp av rekrystallisasjon fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, ved hjelp av mikroorganismer, eller ved en reaksjon med optisk aktive syrer som danner salter av forbindelsen og separering av de således fremstilte salter, f.eks. separering ved hjelp av deres ulike oppløselighet i diastereomerene, fra hvilke antipodene kan frigjøres ved innvirkning av et egnet middel. Egnede anvendelige optisk aktive syrer er f.eks. L- og D-formene av vinsyre, di-o-tolylvinsyre, maleinsyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre eller kininsyre. Fortrinnsvis isoleres den mest aktive del av de to antipodene.

Utgangsmaterialer og fremgangsmåter for separering som ovenfor er beskrevet, kan fåes ved adskillig flere metoder som er kjent av fagmannen.

Farmasøytiske preparater av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen utgjør en ytterligere gjenstand av oppfinnelsen.

I klinisk praksis vil forbindelsene i henhold til oppfinnelsen normalt administreres oralt, rektalt eller ved injeksjon i.form av farmasøytiske preparater som omfatter den aktive ingrediens enten som fri base eller som et farmasøytisk godtagbart ikke-toksisk, syreaddisjonssalt, f.eks. hydroklorid, laktat, acetat, sulfamat og lignende i forbindelse med en farmasøytisk godtagbar bærer.

I samsvar med betegnelsene som vedrører de

nye forbindelser ifølge oppfinnelsen, enten disse er generelte eller spesielt avfattet, er tenkt å omfatte både den frie aminbase og syreaddisjonssaltene av den frie base, med mindre sammenhengen i hvilken slik betegnelse er anvendt, f.eks. i de angitte eksempler, ikke vil overensstemme med denne brede betydning. Bæreren kan være et fast, semifast eller væskeformet fortynningsmiddel eller kapsel. Disse farmasøytiske preparater utgjør en ytterligere gjenstand av oppfinnelsen. Vanligvis vil den aktive substans utgjøre mellom 0,1 og 99vektprosent av preparatet, mere spesielt

mellom 0,5 og 20 vektprosent for preparat beregnet for injeksjon og mellom 0,2 og 50vektprosent for preparater egnet for oral administrering.

Farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse i henhold til oppfinnelsen i en fast form for doserings-enheter for oral applikasjon kan fortrinnsvis inneholde mellom 2 og 50 vektprosent av den aktive substans, i slike preparater kan den valgte forbindelse være blandet med en fast, fin pulverisert bærer, f.eks. laktose, sakarose, sorbitol, mannitol, stivelser slik som potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin, cellulosederivater, eller gelatin og et glidemiddel slik som magnesiumstearat, kalsiumstearat, polyetylenglykolvokser og lignende, og deretter presset for å danne tabletter. Dersom det kreves belagte tabletter kan kjernene, fremstilt som beskrevet ovenfor belegges med en konsentrert sukkeroppløsning som kan inneholde, f.eks. gummiarabikum, gelatin, talkum, titandioksyd og lignende. Alternativt kan tablettene belegges med en lakk oppløst i et lett fordampbart organisk oppløs-ningsmiddel eller blanding av organiske oppløsningsmidler. Farvestoffer kan tilsettes til disse belegninger for lett

å kunne skille mellom tabletter sominneholder forskjellige aktive substanser eller forskjellige mengder av den aktive forbindelse.

For fremstilling av myke gelatinkapsler (perle-formede,lukkede kapsler) bestående av gelatin og for eksempel glycerol, eller lignende lukkede kapsler, kan den aktive substans være blandet med en vegetabilsk olje. HåÉde gelatinkapsler kan inneholde granulater av den aktive substans i kombinasjon med faste, finpulveriserte bærere som laktose, sakarose, sorbitol, mannitol, stivelser

(f.eks. potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin), cellulosederivater eller gelatin.

Væskeformede preparater for oral applikasjon

kan være i form av siruper eller suspensjoner, f.eks.

oppløsninger inneholdende fra ca. 0,2% til ca. 20 vektsprosent av den aktive substans som her er beskrevet, resten kan være sukker og en blanding av etanol, vann, glycerol og propylen-glykol. Eventuelt kan slike væskeformede preparater inneholde farvestoffer, aromastoffer, sakkarin og karboksymetyl-cellulose som et fortykningsmiddel.

Oppløsninger for parenteral applikasjon ved injeksjon kan være fremstilt i en vandig oppløsning av et vannoppløselig farmasøytisk godtagbart salt av den aktive substans, fortrinnsvis i en konsentrasjon fra ca. 0,5% til ca. 10 vektsprosent. Disse oppløsninger kan også inneholde stabiliseringsmidler og/eller bufferstoffer og kan eventuelt være forsynt i forskjellige doseringsenhetsampuller.

Ved terapeutisk behandling er de egnede daglige doser av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen 200 - 10 000 mg for oral applikasjon, fortrinnsvis 1000 - 6000 mg, og 1 - 1000 mg for parenteral applikasjon, fortrinnsvis 50 - 500 mg.

Eksempel 1

^ll3l^Y^£2lS§Y£§I}YllNin2p_rogYlperh.Ydroaze2in

3-73-metoksyfenyl)N-n-propylperhydroazepin • HC1 (0,7 g) ble oppløst i 48% HBÉ (20 ml) og oppvarmet ved 120°C

i 2 timer under N2 * Fordampning av HBr i vakuum og rensning av aminofenolet ved ekstraksjoner fulgt av utfelning av forbindelsen som hydroklorid, ga 3-(3-hydroksyfenyl)-N-n-propylperhydroazepin 0,43 g (62%), smeltepunkt 148-50°C.

Ana<l.>(C15H29C-1N0) , C, H, N.

Utgangsmaterialet ble fremstilt ved følgende prosedyre.

StYil5-CYano-5^3-metoksYfenYlipentanoat

3-metoksyfenylacetonitril (35 g, 238 mmol) i

THF (50 ml) ble tilsatt til en nettopp fremstilt oppløsning av litium di- iso-propylamid (238 mmol) i THF (100 ml) under argon. Blandingen ble holdt med -70°C i 1,5 timer, hvoretter en oppløsning av etyl-1-jodbutyrat (58 g, 238 mmol) i i THF (50 ml) ble tilsatt. Etter ytterligere en time ved -70°C ble blandingen tillatt å nå værelsetemperatur. Tilsetning av 10% HC1 (100 ml) fulgt av separasjon og fordampning av det organiske skikt ga et oljeaktig residuum som ble delt mellom H20 og CH2C12. Det organiske skikt ble separert, tørket (Na2S04) og fordampet og ga en olje som ble destillert i vakuum med et utbytte av 39 g (63%) av etyl-5-cyano-5-(3-metoksyfenyl)pentanoat, koke-punkt 175-185°C (1 mmHg).

5iYiZ§Ia2fi22z5-_(3-metoksYf §2Yilheksanoat

gn oppløsning av etyl-5-cyano-5(3-metoksyfenyl) pentanoat (10 g, 38,3 mmol) i EtOH (300 ml) ble hydrert ved 3,51 kg/cm over Raney Ni (15 g) i et Parr apparat. Fjern-else av katalysatoren ved filtrering fulgt av fordampning av EtOH ga en olje som ble oppløst i eter og behandlet med eterisk HC1 som ga 7,7 g (67%) av etyl-6-amino-5-(3-metoksy-fenyl)heksanoat som hydrokloridet, smeltepunkt 90-92°C.

^zi^^metoksY<f>enYllperhydroazepin

En blanding av etyl-6-amino-5-(3-metoksyfenyl) heksanoat • HC1 (7,0 g, 23,2 mmol) og 20% NaOH (150 ml)

ble holdt under tilbakeløp i en time. Reaksjonsblandingen ble gjort sur med konsentrert HC1 og fordampet. Det oljeaktige residuum ble opptatt i EtOH, NaCl avfiltrert og EtOH ble fordampet. Aminosyrehydrokloridet som således ble fremstilt, ble oppløst i CH2C12(75 ml), tionylklorid (10 ml) ble tilsatt og den resulterende oppløsning ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Fordampning av det flyktige ga et oljeaktig residuum som ble oppløst i toluen(30 ml)

og trietylamin (10 ml). Den resulterende oppløsning ble oppvarmet under tilbakeløp i 48 timer, det flyktige ble fordampet og residumet ble delt mellom EtOH og HgO. Det organiske skikt ble tørket (Na2S04) og fordampet, og ga 4 g av det råe laktamet. Dette ble oppløst i THF (40 ml)

og tilsatt til en suspensjon av LiAlH^(1,0 g, 26 mmol) i THF (50 ml) under N2>Etter oppvarming under tilbakeløp

i en time ble reaksjonsblandingen hydrolysert, bunnfallet ble avfiltrert og THF ble fordampet. Den resulterende olje

(2,8 g) ble kromatografert på en silikakolonne eluert med MeOH som ga 0,8 g (20%) av 3-(3-metoksyfenyl)perhydroazepin som en olje.

ill 3-metoksyf §nyl]_N-n-gropYiE§ri}Ydroazep_in

Natriumborhydrid (0,76 g) ble tilsatt til en

oppløsning av propionsyre (4,62 g, 63 mmol) i benzen (30 ml) og blandingen ble holdt ved omgivelsestemperatur i 12 timer. 3-(3-metoksyfenyl)perhydroazepin (0,8 g, 4,5 mmol) i benzen (20 ml) ble tilsatt og oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. 2,5 N NaOH (30 ml) ble tilsatt og fasene ble separert, det organiske skikt tørket (Na2S0^)

og fordampet. Det råe tertiære amin ble kromatografert på en silikakolonne med MeOH som eluat. Det oljeaktige residuum ble oppløst i eter og behandlet med eterisk HC1 og ga 0,7 g (62%) av 3-(3-metoksyfenyl)N-n-propylperhydroazepin som en olje.

Eksempel 2

3-( 3, 5- dihydroksyfenyl) N- n- propylperhydroazepin hydrobromid

3-(3,5-dimetoksyfenyl)N-n-propylperhydrazepin-hydrojodid (5,9 g, 14,5 mmol) ble demetylert i hydrobrom-syre (65 ml, konstant koking) som ga 1,9 g hvite krystaller etter rensning fra en blanding av metanol og acetonitril. Smeltepunkt 185°C, NMK (<1>H og<13>C), i henhold til struktur.

Utgangsmaterialet ble fremstilt ved følgende prosedyre.

Etyl-6-amino-5-( 3, 5- dimetoksyfenyl) heksanoat

Fremstilt ifølge eksempel 1 fra etyl-5-cyano-.5(3,5-dimetoksyfenyl)pentanoat)som ga 77%.

3-( 3, 5- dimetoksyfenyl) perhydroazepinhydroklorid

Fremstilt ifølge eksempel 1 fra etyl-6-amino-5-(3,5-dimetoksyfenyl)heksanoat.

3-( 3, 5- dimetoksyfenyl) N- n- propylperhydroazepinhydroj odid

n-propyljodid (3,4 g, 20 mmol) ble tilsatt til en under tilbakeløp værende oppløsning av 3-(3,5-dimetoksyfenyl) perhydroazepin (4,3 g, 18 mmol) i acetonitril (45 ml).

Etter oppvarming under tilbakeløp i 2 timer ble oppløsningen fordampet og residumet behandlet med etylacetat og filtrert og ga 6,0 g (82%) hvite krystaller. Smeltepunkt 165°C,

NMK (<1>H) i henhold til struktur.

De følgende eksempler illustrerer hvordan farmasøytiske preparater kan inneholde forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 3 Fremstilling av myke gelatinkapsler.

500 g av aktiv substans blir blandet med 500 g maisolje, hvoretter blandingen blir fylt i myke gelatinkapsler, hver kapsel inneholder 100 mg av blandingen (dvs. 50 mg av aktiv substans).

Eksempel 4. Fremstilling av tabletter.

0,5 kg av aktiv substans blir blandet med 0,2 kg kieselsyre med varemerket "Aerosil". 0,4 5 kg potetstivelse og 0,5 kg laktose blir blandet med dette og blandingen blir fuktet med en stivelsespasta fremstillet fra 50 g potetstivelse og destillert vann, hvoretter blandingen blir granulert gjennom en sikt. Granulatet blir tørket og siktet, hvoretter 20 g magnesiumstearat blir tilsatt. Tilslutt blir blandingen presset til tabletter som hver veier 172 mg. Eksempel 5. Fremstilling av en sirup.

100 g av aktiv substans blir oppløst i 300 g

95% etanol, hvoretter 300 g glycerol, aroma og farvestoffer (q.s.) og 1000 ml vann blir innblandet. Det fåes en sirup. Eksempel 6. Fremstilling av en injeksjonsoppløsning.

Aktiv substans (hydrobromid), (lg), natrium-klorid (0,8 g) og ascorbinsyre (0,1 g) blir oppløst i tilstrekkelig mengde destillert vann for å gi 100 ml oppløs-ning. Denne oppløsning som inneholder 10 mg av aktive substans pr. ml, blir anvendt for fylling ampuller, som er sterilisert ved oppvarming ved 120°C i 20 minutter. Farmakologiske studier av virkninger på hjertet med hensyn til hjertefrekvens og sammentrekningsevne i isolert høyre atria og papillær muskel fra kanin

Kaniner med en gjennomsnittlig vekt av 2,5 kg, forbehandlet med reserpin (5 mg/kg i.v.) omtrent 16 timer før eksperimentet ble anvendt. Kaninene ble avlivet ved et slag og hjertene ble hurtig fjernet. Den høyre atria og en papillær muskel fra den høyre ventrikel ble isolert og oppsatt for isometrisk sammentrekning i et organbad. Badet inneholdt 50 ml Krebs-buffer (pH 7,4) og temperaturen var holdt ved 32°C.

Sammentrekningene ble målt ved hjelp av en kraft forskyvningsoverføringsenhet (Grass Model FT03) koblet til en Grass Model 7 Polygraph med en forforsterker (Grass Model 7PIF).

Det spontant slående høyre atria ble strukket til en hvilende spenning som var tilstrekkelig høy for å måle sammentrekningene og å utløse en takograf for regi-strering av frekvensen. Den papillære muskelen ble strukket til en lengde ved hvilken maksimal spenning ble utviklet og ble drevet med en frekvens på 1HZ av en strøm 20 % over terskelen og med en tid av 5 msec.

Etter 60 minutter likevekt ble det konstruert dosereaksjonskurver for kumulative konsentrasjoner av isoprenalin for kronotropisk effekt, dvs. økning i frekvens (atria) og positiv inotropisk virkning, dvs. økning i sammentrekningsevne (papillær muskel). Etter utvaskning ble lignende kurver konstruert for forbindelsene som anvendt i henhold til oppfinnelsen. Det positiv inotropiske middel dopamin ble inkludert for sammenligning.

For å tilveiebringe de maksimale kronotropiske og inotropiske reaksjoner av preparatene ble isoprenalin tilsatt straks etter de maksimale konsentrasjoner av forbindelsene. De maksimale virkninger av forbindelsene sammenlignet med den maksimale virkning av isoprenalin blir uttrykt som intrinisk aktivitet (ISA).

Resultater

Som det kan sees fra tabell I gir alle forbindelsene som er testet, en økning i sammentrekningsevne, dvs. utviste en positiv inotropisk effekt i den isolerte høyre papillærmuskel.fra kanin.

Den positive inotropiske effekt av den testede forbindelse ifølge oppfinnelsen er (når ISA-verdiene blir sammenlignet) noe lavere enn de som ble oppnådd med dopamin. EC,-0 for kontraksjonsevne for lorbindelsen ifølge eksempel 1 var imidlertid bare omtrent en tredgedel av EC^Qfor dopamin.

Konklusjon

De testede forbindelser i henhold til oppfinnelsen utviste sterke positive inotropisk egenskaper i den isolerte papillærmuskel.fra kanin. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen forventes således å ha terapeutiske yteevner for kardiovaskulære sykdommer hvor en positiv inotropisk virkning er ønskelig.

Beste måte for utførelse av oppfinnelsen

Metoden ifølge oppfinnelsen ved anvendelse av 3-(3,5-dihydroksyfenyl)-N-n-propylperhydroazepin og deres salter representerer den beste måte for utførelse av oppfinnelsen, slik den er kjent av oppfinnerne idag.

Andre N-substituerte 3-(3,5-dihydroksyfenyl)perhydroazepin-forbindelser i henhold til oppfinnelsen kan også være meget anvendelig.

Claims

1. En forbindelse, karakterisert ved formelen

hvori R er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, en hydroksyl-alkylgruppe med 2-6 karbonatomer i alkyldelen og med hydroksygruppen bundet i en annen stilling enn 1-stillingen, en alkenylgruppe med 3-5 karbonatomer som ikke er en 1-alkenylgruppe, og R"*" er hydrogen eller en hydroksygruppe, som base eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.;

2. En forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at R er en alkylgruppe med 3-5 karbonatomer.;

3. Forbindelsen 3-(3-hydroksyfenyl)N-n-propylperhydroazepin som base eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.;

4. Forbindelsen 3-(3,5-dihydroksyfenyl)-N-n-propylperhydroazepin som base eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.;

5. En fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen ;hvori R er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, et hydroksyalkyl med 2-6 karbonatomer i alkyldelen og med hydroksygruppen bundet i en annen stilling enn 1-stillingen, en alkenylgruppe med 3-5 karbonatomer som ikke er en 1-alkenylgruppe, og R" <*> " er hydrogen eller en hydroksygruppe, som base eller farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, karakterisert vedata) en eter eller ester med formelen

hvori R representerer en hydrokarbon eller acylrest, Y representerer hydrogen eller en gruppe R <a> 0, og R er som definert ovenfor, spaltes for dannelse av en forbindelse med formel I ellerb) i en forbindelse med formelen

hvori Z representerer SO^ H, Cl eller NI^, Z^" representerer hydrogen eller en gruppe Z, og R er som definert ovenfor, substitueres hydroksygrupper for hver gruppe Z for dannelse av en forbindelse med formel I, eller c) en forbindelse med formelen

omdannes til en forbindelse med formel I ved alkylering av nitrogenatomet med et egnet alkyleringsmiddel, ellerd) en karbonylforbindelse med formelen

1 2 hvori M og M er den samme eller forskjellig og hver representerer -Ct^ - eller

og tankestreklinjene representerer bindinger, en av hvilke, når tilstøtende til en gruppe

, kan være åpen og erstattes av hydrogen atomer, og M3 er

1 2 når M og M 2begge er -CI^ -, og i 3 c andre tilfelle er M R, R H, en alkyl eller alkoksylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, en hydroksyalkylgruppe inneholdende 1-5-karbonatomer eller en alkenylgruppe inneholdende dl 1

2-4 karbonatomer, R er H, R CO, hvori R er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, og Y^3 er hydrogen eller en gruppe R^O, omdannes til en forbindelse med formel I ved reduksjon, eller e) en forbindelse med formelen

e 2 e hvori R er H eller benzyl og Y er H eller en gruppe R 0, og hvori R er en alkyl eller hydroksyalkylgruppe som definert ovenfor, omdannes enten ved direkte reduksjon eller ved først eliminering av den tertiære alkohol til en 1-cykloalkenylmellomforbindelse og deretter reduseres til en forbindelse med formel I, ellerf) en enamin med formelen

hvori R^ er definert ved forholdet R^ CE^ CE^- er lik R, omdannes ved reduksjon til en forbindelse med formel I hvori R er en alkylgruppe med 2-5 karbonatomer, eller g) en forbindelse i henhold til formelen hvori en av gruppene Z 1 og Z 2 er en avspaltbar gruppe og den 12 andre er NHR, eller Z og Z er begge avspaltbare grupper og R er som definert ovenfor, omdannes til en forbindelse med formel I ved behandling av forbindelsen med formelen IX, eller når en av Z 1 og Z 2 er NHR et syreaddisjonssalt derav, med en base, hvorved forbindelsen med formel IX behandles sammen med en ekvivalent mengde av et amin R-NH„ eller et syreaddisjonssalt derav når Z 1 og Z 2 begge er avspaltbare grupper, hvoretter en eventuelt fremstilt base omdannes til et farma-søytisk godtagbart syreaddisjonssalt eller ét fremstilt sålt omdannes til basen eller til et annet farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt, og en eventuelt fremstilt isomerblanding separeres til en ren isomer.

6. En fremgangsmåte i henhold til krav 4, karakterisert ved at R er en alkylgruppe med 3-5 karbonatomer.

7. En fremgangsmåte i henhold til krav 5, karakterisert ved fremstilling av en av forbindelsene ifølge krav 3 og 4.

8. Et farmasøytisk preparat omfattende som en aktiv ingrediens en forbindelse i henhold til en eller flere av kravene 1 til 4, i forbindelse med en farmasøytisk godtagbar bærer.

9. En metode for behandling av hjertesykdommer omfattende administrering til en vert som behøver behandling av en terapeutisk virkningsfull mengde av en forbindelse ifølge et eller flere av kravene 1 til 4.

10. Forbindelser, fremgangsmåter, farmasøytiske preparater og metoder for behandling som krevd i hvilket som helst av kravene 1-9 og i det vesentlige som beskrevet.