NO792113L - Membranstabiliserende forbindelser som har beta-receptor blokkerende aktivitet, deres fremgangsmaate samt fremgangsmaate for behandling av arrhytmetiske tilstander, og farmasoeytiske preparater som inneholder disse - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrorer nye potente, membranstabiliserende forbindelser og fremgangsmåte for'fremstilling av disse og en metode for behandling av symtomer og tegn på arrhymetiske tilstander ved stabilisering av hjerte-membraner,hypertensjon, angina pectoris og nervost hjerte ved administrering til pattedyr, innbefattet mennesker, av disse nye forbindelser.

De nye forbindelser har den generelle formel

hvori R''" er valgt fra gruppen bestående av alkoksyalkyl, hydroksyalkyl og alkyl, hvilke alkylgrupper kan være forgrenede eller rette, R er valgt fra gruppen bestående av halogen og hydrogen, R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og 4 5 alkyl, R og R er den samme eller forskjellig og er hver valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkoksy, alkyl, alkoksyalkyl, cyan cg hydroksy, n er et helt tall 0, 1, 2 eller 3, og X er -0-, -CHp, eller

hvorved n ikke er 0 når X er

oksygen.

Alkoksyalkylgruppen R har opptil k karbonatomer i hver alkyldel, hvorved hver alkyldel kan være forgrenet eller rett og er f.eks.oetoksymetyl, 2-metoksyetyl, 1-metoksyetyl, 3-metoksypropyl, 2-metoksypropyl eller 2-etoksyetyl.

Hydroksyalkylgruppen R"'" har opptil 4 karbonatomer i hver alkyldel, hvilken alkyldel kan være forgrenet eller rett og er f.eks. hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, 1-hydroksyetyl eller 2-hydroksypropyl.

Alkylgruppen R"*" har opptil 4 karbonatomer og kan

. være forgrenet eller rett og er f.eks.metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, isobutyl eller tert.butyl.

Halogen R<2>er klor, brom, jod, eller fluor, fortrinnsvis klor eller brom.

Alkylgruppen R^ 3 har opptil 4 karbonatomer og kan være rett eller forgrenet, fortrinnsvis rett, og er metyl, etyl eller propyl, fortrinnsvis metyl.

4 5

Alkoksygruppene R og R har opptil 4 karbonatomer

i alkyldelen og er f.eks. metoksy, etoksy, isopropoksy, pro-poksy eller butoksy, fortrinnsvis metoksy og etoksy. 4 5,

Alkylgruppene R og R har opptil 4 karbonatomer og er f.eks. metyl, etyl eller isopropyl. 4 5 ■

Alkoksyalkylgruppene R og R har opptil 4 karbonatomer i hver alkyldel og er f.eks. metoksymetyl, metoksyetyl, etoksyetyl eller isopropoksymetyl.

n er et helt tall 0, 1, 2 eller 3, fortrinnsvis 0

og 1, hvorved n ikke er null når X er oksygen.

X er oksygen, metylen eller karbonyl.

4 5

R og R er bundet i hvilken som helst stilling i

4 5 fenylgruppen, hvorved fortrinnsvis R er hydrogen og R er 4 5

p-hydroksy, og R og R er begge hydrogen.

Forskjellige forbindelser med godt kjente adren-ergisk (3-reseptor-blokkerende virkning, f.eks. propranolol og alprenolol har også membranstabiliserende virkninger. Da P-blokkerende og membranstabiliserende midler (lokalanestetika) utover antiarrhytmetisk virkning på hjertet ved forskjellige mekanismer (Vaughan-Williams, E.M. in Symposium on cardiac arrhy-ftmias Astra 1970), er disse virksomme mot forskjellige arter av arrhytmeiaer. Men (3-blokkerende midler som anvendes nå klinisk utover deres p-blokkerende virkning i blodplasmakonsentrasjoner på 50 - 100 nanogram/ml mens de utover deres

membranstabiliserende virkning (lokalanestetisk aktivitet)

i blodplasmakonsentrasjoner på flere mikrogram/ml.

Foreliggende oppfinnelse vedrBrer nye forbindelser med verdifulle egenskaper ved motvirkning av arrhytmetiske tilstander av hjertet ved kombinasjon og ved samme plasma-konsentrasjoner utovende både p-blokkerende og membranstabiliserende (lokalanestetisk) virkninger på hjertet. Andre tilstander som kan behandles ved anvendelse av forbindelsene ifolge oppfinnelsen er hypertensjon, angina pectoris, nervbst hjerte og andre hjertesykdommer.

Forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse er: 3-/2-f enetylamino7-l-,/5—(2-metoksyetyl)f enoksY7-propanol-2, 3-/-(4-hydroksyfenyl)-etylamino7-l-/£-(2-metoksyetyl) -f enoksyj7-propanol-2, 3-/2-f enetylamino7-l-/£-( 2-metoksyetyl)-2-bromfenoksy7-propanol-2,3-/I-metyl-2-(4-hydroksyfenyl)-etylamino7-l-/5-(2-metoksyetyl)-2- bromfenoksy7-propanol-2, 3- /l-metyl-2-(4-hydroksyfenyl)-etylamino7-l-/5- (2-metoksyetyl)-2- klorfenoksY7-ProPan°l~2, 3- /2- (4-hydroksyf enoksy) -etylamino7-l-/zi- (2-metoksyetyl) -f enoksy7-Propanol-2,

3-/2-(4-hydroksyfenoksy)-etylamino7-l-/4- (2-metoksyetyl)-2-bromfenoksy7~propanol-2,3-/2-(4-hydroksyfenylkarbonyl)-etylamino7-l-Z~-(2-metoksyetyl ) -f enoksy7-propanol-2 , 3-/2-(3,5-dimetoksyfenyl)-etylamino7-l-/5-(2-hydroksyetyl)-fenoksy7~propanyl-2, 3-/2-(2-cyan-5-metylfenyl)-etylamino7-l-(4-etylfenoksy)-propanol-2, 3-/2-(3,5-dietylfenylkarbonyl)-etylamino7-l-/5-etyl-2-brom-fenoksy7-propanol-2, 3-(2-fenetylamino )'-1-/5-(2-metoksy-l-metyletyl)fenoksy7-propanol-2, 3-(2-fenetylamino)-1-/4-(metoksymetyl)fenoksy7-propanol-2, eller 3-(3-fenylpropylamino)-1-/4^(2-metoksyetyl)fenoksy7propanol-2.

Saltdannende syrer som kan anvendes, ved fremstilling av terapeutisk anvendelige salter av forbindelsene er folgende: hydrohalogensyrer, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, per-klorsyre, alifatisk-, alicyklisk-, aromatisk- eller hetero-cyklisk karboksylsyre eller -sulfonsyre, slike er maur-, eddik-, propidn-, rav-, glykol-, melke-, eple-, vin-, sitron-, askorbin-, malein-, hydroksymalein-, eller pyrodruesyre, fenyleddik-, benzo -, p-aminobenzo-, antranil-, p-hydroksybenzo-, salicyl- eller p-aminosalicylsyre, embonsyre, metansulfon-, etansulfon-, hydroksyetansulfon-, etylensulfon-, halogenbenzensulfon-, toluensulfon-, naftalensulfon- eller sulfanilsyre, metionin, tryptofan, lysin eller arginin.

Substansene er beregnet for å administreres oralt eller parenteralt ved akutt og kronisk behandling av de ovenfor angitte kardiovaskulære forstyrrelser.

De biologiske virkninger av de nye forbindelsene er blitt testet og de forskjellige tester som er utfort, vil bli vist og forklart nedenfor.

De nye forbindelser fremstilles i. henhold til metoder, som er kjente per se. En forbindelse med formel II

12 1 hvori R og R har den samme betydning som angitt ovenfor, X er en hydroksygruppe, Z er en reaktiv, forestret hydroksygruppe eller X"'" og Z danner tilsammen en epoksygruppe, omsettes således med et amin med formel

x 4 5

hvori R , R , R , n og X har den samme betydning som angitt

En reaktiv, forestret hydroksygruppe er spesielt en hydroksygruppe forestret med en sterk, uorganisk eller organisk syre, fortrinnsvis en hydrohalogensyre slik som f.eks. saltsyre, hydrobromsyre eller hydrojodsyre, videre svovelsyre eller en sterk organisk sulfonsyre, f.eks. benzensul-fonsyre, 4-brombenzensulfonsyre eller 4-toluensulfonsyre. Således er Z fortrinnsvis klor, brom eller jod.

Denne omsetningen utfores på en kjent måte. Ved anvendelse av en reaktiv ester som et utgangsmaterial, finner fremstillingen sted. fortrinnsvis i nærvær av et basisk kondenseringsmiddel og/eller med et overskudd av et amin. Egnede basiske kondenseringsmidler er f.eks. alkalimetallhydroksyder slik som natrium- eller kaliumhydroksyd, alkalimetallkarbonater slik som kali.umkarbonat og alkalimetallalkoholater slik som natriummetylat, kaliumetylat og tert.kaliumbutylat.

Omsetningen utfores i en alkanol med 1-4 karbonatomer under tilbake av reaksjonsdeltagerne i nevnte opplosningsmiddel for en tid tilstrekkelig lang for å danne forbindelsen med formel I, generelt 1-12 timer.

Videre, en forbindelse med formel III

12 hvori R og R har den samme betydning som angitt ovenfor, , omsettes med en forbindelse med formel

3 4 5

hvori R , R , R , n, X og Z har den samme betydning som angitt ovenfor.

Denne omsetningen utfores på en kjent måte, fortrinnsvis i nærvær av et basisk kondenseringsmiddel og/eller i overskudd av et amin. Egnede basiske kondenseringsmidler er f.eks. alkalimetallalkoholater, fortrinnsvis natrium- eller kalium-alkoholat, eller alkalimetallkarbonater slik som natrium- . eller kaliumkarbonat.

Denne omsetningen utfores i en alkanol med 1-3 karbonatomer i en autoklav opphetet til 100 - 130°C i 5 - 15 timer.

Videre, en forbindelse med formel IV

12 hvori R og R har den samme betydning som angitt ovenfor, omsettes med en forbindelse med formel V

13 4 5

hvori Z, X , R , R , R , n og X har den samme betydning som angitt ovenfor.

Denne omsetningen utfores på en kjent måte. I

slike tilfeller hvor reaktive estere er anvendt som utgångs-materialer kan forbindelsen med formel IV passende bli anvendt i form av dets metallfenolat slik som et alkalimetallfenolat, fortrinnsvis natriumfenolat, eller ved utfbrelse av reaksjonen i nærvær av et syrebindende middel, fortrinnsvis et kondenseringsmiddel som kan danne et salt av forbindelsen med formel IV, f.eks. et alkalimetallalkoholat kan anvendes.

Denne omsetningen utfores i en alkanol med 1-3 karbonatomer i en autoklav opphetet til 80 - 100°C i 5 - 15 timer.

Videre, en forbindelse med formel Va

12 3 hvori R , R , R , Z og n har den samme betydning som angitt ovenfor omsettes med en forbindelse med formel IVa

hvori R 4 og R 5 har den samme betydning som angitt ovenfor og X er 0 i nærvær av en egnet base.

Denne omsetningen utfores på samme måte som ved omsetningen mellom forbindelser med formler IV og V som angitt ovenfor.

Videre, en forbindelse med formel IV

12 hvori R og R har den samme betydning som angitt ovenfor, omsettes med en forbindelse med formel VI

^45

hvori R , R , R , n og X har den samme betydning som angitt ovenfor.

Denne omsetningen utfores på en kjent måte. Således utfores omsetningen under alkaliske betingelser i et egnet opplosningsmiddel, slik som benzylalkohol, ved koking av reaksjonsblandingen for noen timer. Derved blir fenolen forst omdannet til dens metallfenolat slik som alkalimetallfenolat for det tilfb*res til azetidinolen med formel VI.

Videre, kan en avspalte en rest fra en forbindelse med ovenfor nevnte formel I, i hvilken nitrogenatomet i aminogruppen og/eller hydroksygruppene er festet til en avspaltbar rest.

Slike avspaltbare rester er spesielt slike som kan

spaltes ved solvolyse, reduksjon, pyrolyse eller fermentering.

Rester som kan avspaltes ved solvolyse, er spesielt

rester som er avspaltbare ved hydrolyse eller ammonolyse.

Rester som kan avspaltes ved hjelp av hydrolyse er f.eks. acylgrupper, som, når nærværende, er funksjonsmessig forskjelligartede karboksylgrupper, f.eks. oksykarbonylgrupper slike som alkoksykarbonylgrupp.er, f.eks. tert.butoksykarbonyl-resten, eller etoksykarbonylresten, aralkoksykarbonylrester slike som fenyl-lavere-alkoksykarbonylrester, f.eks. en karbo-benzyloksyrest, halogenkarbonylrest, f.eks. en klorkarbonyl-rest; arylsulfonylrester slike som toluensulfonyl- eller brombenzensulfonylrester, eventuelt halogenert, slike som fluorert lavere-alkanoylrester slike som formyl-, acetyl-eller.trifluoracetylrester, eller en benzoylrest eller cyangrupper eller silylrester slik som trimetylsilylrest.

Av de ovenfor angitte rester som kan bindes til hydroksygruppene, hvilke rester avspaltes ved. hydrolyse, anvendes fortrinnsvis oksykarbonylrestene eller lavere-alkanoyl-restene eller benzoylrestene.

Foruten de ovenfor nevnte rester som er avspaltbare ved hydrolyse, kan også anvendes doble bundne rester som avspaltes fra aminogruppen ved hydrolyse, f.eks. alkyliden- eller benzylidenrestene eller en fosforylidengruppe slik som en fri fenylfosforylidengruppe i hvilken da nitrogenatomet oppnår en positiv ladning.

Rester som er avspaltbare fra hydroksygruppen bg aminogruppen ved hydrolyse er videre divalente rester og i noen tilfeller substituert metylen. Asom substituenter på metylenrestene kan anvendes hvilken som helst organisk rest hvorved det ikke innvirker på hydrolysen hvilken forbindelse som er substituert til metylenresten. Som metylensubstitu-enter kan anvendes f.eks. alifatiske eller aromatiske rester som alkyl som nevnt ovenfor, aryl, f.eks. fenyl eller pyri-dyl. Hydrolysen kan utfores på hvilken som helst kjent måte, passende i et basisk eller fortrinnsvis i et surt medium.

Forbindelser som har rester som kan avspaltes ved hydrolyse er også forbindelser i henhold til formel VII.

12 3 4 5

hvori R , R , R , R , R , n og X har den samme betydning som angitt ovenfor, og Y er en karbonyl- eller tiokarbonylrest.

Hydrolysen utfores på en lignende måte, f.eks. i nærvær av et hydrolysemiddel, f.eks. i nærvær av et surt . middel f.eks. fortynnede mineralsyrer slik som svovelsyre eller hydrohalogensyre eller i nærvær av basiske midler slike som f.eks. alkalimetallhydroksyder som natriumhydroksyd. Sure midler anvendes fortrinnsvis ved hydrolyse av forbindelser med formel VII.

Oksykarbonylrester, arylsulfonylrester og cyangrupper kan på en egnet måte avspaltes ved hjelp av sure midler slik som hydrohalogensyre, fortrinnsvis hydrobromsyre. Fortrinnsvis finner avspaltningen sted ved anvendelse av fortynnet hydrobromsyre, eventuelt i en blanding med eddiksyre. Cyangrupper spaltes fortrinnsvis ved hjelp av hydrobromsyre ved forhoyet temperatur, f.eks. i kokende hydrobromsyre, i henhold til "bromocyano method" (v. Braun". Videre kan en tert.butoksykarbonylrest,.f.eks. avspaltes under anhydride betingelser ved hjelp av behandling med en passende syre, slik som trifluoreddiksyre.

Rester avspaltbare ved ammonolyse er spesielt halo-genkarbonylrestene f.eks. klorkarbonylresten. Ammonolysen kan utfores på en kjent måte, f.eks. ved hjelp av et amin inneholdende i det minste et hydrogenatom bundet til nitrogenatomet, slik som et mono- eller di-lavere-alkylamin, f.eks. metylamin eller dimetylamin eller spesielt ammoniakk, fortrinnsvis ved forhbyet temperatur. Istedenfor anvendelse av ammoniakk kan anvendes et middel som avspalter ammoniakk, f.eks. heksametylentetraamin. '

Rester som er avspaltbare ved hjelp av en reduksjon er f.eks. en a-arylalkylrest slik som en benzylrest eller en a-aralkoksykarbonylrest slik som en benzyloksykarbonylrest, som på en kjent måte kan avspaltes ved hjelp av hydrogenolyse, spesielt ved katalytisk aktivert hydrogen, f.eks. ved hydrogen i nærvær av hydrogenerende katalysatorer, f.eks. Raney-nikkel. Andre rester som er avspaltbare ved hjelp av hydrogenolyse er 2-halogenalkoksykarbonylrester, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykar-bonylrest, eller 2-jodetoksy- eller 2,2,2-tribrometoksykar-bonylrester som kan avspaltes på kjent måte passende ved hjelp av en metallisk reduksjon (såkalt nascerende hydrogen). Nascerende hydrogen kan oppnås ved innvirkning av metall eller metall-legeringer f.eks. amalgam, på forbindelser som gir hydrogen slike som karboksylsyrer, alkoholer eller vann, hvorved spesielt sink eller sinklegeringer sammen med eddiksyre kan anvendes. Hydrogenolyse på 2-halogenalkoksykarbonylrester kan videre finne sted ved anvendelse av krom(II)-forbindelser slike som krom(II)klorid eller krom(II)acetat.

En rest som er avspaltbar ved reduksjon kan også være en arylsulfonylgruppe slik som en toluensulfonylgruppe som på en kjent måte kan avspaltes ved reduksjon ved anvendelse av nascerende hydrogen, f.eks. ved hjelp, av et alkali-metall slik som litium eller natrium i flytende ammoniakk og passende kan avspaltes fra et nitrogenatom. Ved utfbrelse av reduksjonen må en passe på at andre reduserbare grupper ikke blir påvirket.

Rester som er avspaltbare ved hjelp av pyropyse, spesielt rester avspaltbare fra nitrogenatomet, er f.eks. substituert, fortrinnsvis usubstituert, karbamoylgrupper. Egnede substituenter er f.eks. lavere alkyl eller aryl-lavere-alkyl slik som metyl eller benzyl, eller aryl slik som fenyl. Pyrolysen utfores på en kjent måte hvorved en må ta omsorg for at andre termisk omfintlige grupper ikke blir påvirket.

Rester som er avspaltbare ved hjelp av fermentering, spesielt rester avspaltbare fra nitrogenatomet er f.eks. substituerte, fortrinnsvis usubstituerte, karbamoylgrupper. Egnede substituenter er f.eks. lavere alkyl eller aryl-lavere-alkyl, f.eks. metyl eller benzyl, eller aryl slik som fenyl. Fermenteringen utfores på en kjent måte, f.eks. ved hjelp av enzymet urease eller spyabonneekstrakt ved omtrent 20°C eller svakt forhbyet temperatur.

Videre kan en Schiffs base med formel VIII eller

IX

eller en cyklisk tautomer X henrbrende til formel IX 12 3 eller en blanding av IX og X.og reduseres, hvori R , R , R , 4 5 R , R , n og X har den samme betydning som angitt ovenfor, unntatt for det tilfelle at når n = 0 og X = 0. Denne reduksjonen utfores på en kjent måte, f.eks. ved anvendelse av et komplekst metallhydrid som natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid ved anvendelse av et hydrid slik som diboran med maur-syre eller ved hjelp av katalytisk hydrogenering, f.eks. med hydrogen i nærvær av Raney-nikkel. Ved reduksjonen må tas omsorg for at andre grupper ikke blir påvirket. Videre kan oksogruppen i forbindelsen med formel XI

12 3 4 5

hvori R., R , R , R , R , n og X har den samme betydning som . angitt ovenfor, reduseres til en hydroksygruppe. Denne reduksjonen utfores på en kjent måte, spesielt ved anvendelse av et komplekst metallhydrid som nevnt ovenfor, eller i henhold til "Meerwein-Pondorf-Verley-metode" eller en modifikasjon av denne, fortrinnsvis ved anvendelse av en alkanol slik som isopropanol, som en reaksjonskomponent og som opplosningsmiddel, og ved anvendelse av et metallalkanolat som metallisopropanolat, f.eks. aluminiumisopropanolat.

Videre, i en forbindelse med formel XII

2 3 4 5 hvori R , R , R , R , n og X har den samme betydning som angitt ovenfor, og hvori X 2er en rest som kan transformeres 1 2 11 til en rest R , kan en transformere X til R , hvor R har den samme betydning som angitt ovenfor. Således, et ketalderivat med formel XXII

hvori R 2 har den samme betydning som angitt ovenfor, og R" er alkoksyalkyl, hydroksyalkyl eller alkyl, omsettes.med epiklorhydrin, hvorved forbindelsen med formel XXIII

hvori R pog R" har den samme betydning som angitt ovenfor, dannes. Forbindelsen med formel XXIII omsettes deretter med en forbindelse med formel ^45 hvori R , R , R , X og n har den samme betydning som angitt ovenfor, hvoretter ketalen spaltes i en sur vandig opplbsning hvorved en forbindelse med formelen XXIV

2 3 4 5

hvori R", R , R , R , R , X og n har den samme betydning som angitt ovenfor, dannes.

Forbindelsen med formel XXIV hydrogeneres deretter katalytisk for å danne en forbindelse med formel I. En egnet katalysator er palladium på aktivt karbon, aluminiumoksyd eller bariumsulfat. Opplbsningsmidler som anvendes ved hydrogeneringen er lavere alkanoler, som kan inneholde mineralsyrer, konsentrert eddiksyre eller blandinger av. disse. Avhengig av opplosningsmidlet velges en egnet temperatur mellom omgivelsestemperatur og 80°C og et egnet trykk mellom 1 og 5 atmosfærer. Hydrogeneringen, kan utfores kun delvis hvorved tilsvarende hydroksyforbindelser oppnås. Andre reduseringsmetoder er Clemensen oe Wolff-Kishner's reduksjon.

Således kan X<2>være en

en R"-CO-gruppe eller en

gruppe.

2

X kan være en rest HOR"1 hvori R"' er en alkylen-gruppe som kan forestres for å danne en forbindelse med formel I hvori R"*" er alkoksyalkyl. En egnet reagens er da et alkylhalogenid eller X 2 ■kan være en rest Z-R,M , hvori Z og R"' har den samme betydning som angitt ovenfor, tillates å omsettes med en alkanol for å danne en forbindelse med formel I.

Videre kan oksogruppen i en forbindelse XIII, som er avledet fra formel I, og som bærer en oksogruppe bundet til et karbonatom, hvilket er bundet til et nitrogenatom, redu--seres til to hydrogenatomer.

Nevnte forbindelser er f.eks. slike som har formel

XIII

1 2 3 4 5 hvori R , R , R , R , R , n og X har den samme betydning som angitt ovenfor.

Reduksjonen kan utfores i henhold til den ovenfor beskrevne metode ved anvendelse av komplekse metallhydrider, f.eks. litiumaluminiumhydrid eller di-isobutylaluminiumhydrid. Passende kan reaksjonen finne sted i et inert opplosningsmiddel slik som eter, f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran.

Avhengig av prosessbetingelser og utgangsmaterial

kan sluttproduktet enten oppnås i fri form eller i form av dets addisjonssalt som omfattes av oppfinnelsen. Således kan f.eks. erholdes basiske, noytrale eller blandede salter såvel som hemi-, mono-, seskvi- eller polyhydrater. Syreaddisjons-saltene av de nye forbindelser kan p'å en måte kjent per se transformeres til frie forbindelser ved anvendelse av f.eks. basiske midler som alkali eller en egnet ioneutbytter. På

den andre side kan erholdte frie baser danne salter med organ-iske eller uorganiske syrer. Ved fremstilling, av syreaddisjonssalter anvendes fortrinnsvis slike syrer som danner egnede terapeutiske anvendelige salter. Slike syrer er f.eks. hydrohalogensyrer, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, perklor-syre, alifatiske, alicykliske, aromatiske eller heterocykliske karboksylsyrer eller sulfonsyrer, slike som maur-, eddik-, propion-, rav-, glykol-, melke-, eple-, vin-, sitron-, askorbin-, malein-, hydroksymalein-, eller pyrodruesyre, fenyleddik-, benzo-, p-aminobenzo-, antranilin-, p-hydroksybenzo-, salicyl-eller p-aminosalicylsyrer; embonsyre, metansulfon-, etansulfon-,

hydroksyetansulfon-, etylensulfonsyrer; halogenbenzensulfon-, toluensulfon-, naftalensulfonsyre eller sulfanilinsyre; metionin, tryptofan, lysin eller arginin.

Disse eller andre salter av de nye forbindelser som f.eks..pikrater kan tjene som renselsesmidler eller frie baser erholdt som frie baser omdannes til salter hvoretter disse separeres og basene frigjores deretter fra saltene igjen. I henhold til det nære slektskapsforhold mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter må det forstås fra det som er nevnt ovenfor og nedenfor, dersom mulig, at tilsvarende salter innbefattes når den frie forbindelse angis.

Oppfinnelsen vedrorer altså hvilken som helst utfdrelse av fremgangsmåten ved hvilken en utgår fra en forbindelse som et. mellomprodukt i hvilket som helst fremgangsmåte-.trinn, hvorved man utforer det manglende trinn eller i hvilken . en avbryter fremgangsmåten ved hvilket som helst trinn, eller hvilken en danner et utgangsmateriale under reaksjonsbeting-elser eller i hvilken en reaksjonsdeltager er nærværende i form av et egnet salt.

Således kan man omsette et aldehyd med formel XIX

hvori R 1 og R 2 har den samme betydning som angitt ovenfor,

med et amin med formelen

^45

hvori R , R , R , n og X har den samme betydning som angitt ovenfor, i nærvær av et egnet reduseringsmiddel av den art som angitt ovenfor. Derved erholdes en forbindelse med formel

VIII som et mellomprodukt, hvilket deretter reduseres i henhold til oppfinnelsen.

Videre kan en på en måte kjent per s.e omsette et - - amin med formelen III med et aldehyd eller et keton med formelen

i- nærvær av et egnet reduseringsmiddel som angitt ovenfor for å erholde forbindelser med formel IX eller X som et mellomprodukt som deretter reduseres i henhold til oppfinnelsen.

De nye forbindelsene kan, avhengig av valg av utgangsmaterialer og fremgangsmåte, erholdes som optiske antipoder eller racemat, eller dersom de inneholder i det minste to asymmetriske karbonatomer, erholdes som en isomerblanding (racematblanding).

De erholdte isomere blandinger (racetblandinger) kan, avhengig av fysikalsk-kjemiske differanser av forbindelsene, separeres i to sterieoisometriske (diastereometriske) rene racemater, f.eks. ved hjelp av kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon.

Erholdte racemater kan separeres i henhold til kjente metoder, f.eks. ved hjelp av rekrystallisasjon frå

et optisk virksomt opplosningsmiddel, ved hjelp av mikroorga-nismer eller ved en omsetning med optisk virksomme syrer, saltdannelse av forbindelsen og separering av således erholdte salter, f.eks. ved hjelp av forskjellige opploseligheter av de diastereométiske salter, fra hvilke antipodene kan frigjores ved virkningen av et egnet middel. Egnede optisk' virksomme syrer er f.eks. L- og D-formene av vinsyre, di-o-tolylvinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre eller kininsyre. Avhengig av indikasjonsområdet isoleres fortrinnsvis den mer virksomme del av de to antipoder.

Egnede utgangsmaterialer som anvendes for utfdrelse av omsetningene i henhold til oppfinnelsen er slike materialer som forer til grupper av sluttprodukter er spesielt bnsket og spesielt til de beskrevne og foretrukne sluttprodukter.

Utgangsmaterialene er enten kjente eller kan, dersom disse er nye, fremstilles i henhold til fremgangsmåter som er kjente per se. - •

Ved klinisk anvendelse blir forbindelsene i henhold til oppfinnelsen vanligvis administrert oralt, rektalt eller ved injeksjon i form av et farmasøytisk preparat som inneholder den virksomme komponent enten som fri base eller som far-masøytisk anvendelige ikke-toksiske syreaddisjonssalter, f.eks. hydrokloridlaktat, acetat, sulfamat eller lignende i kombinasjon med en farmasoytisk anvendelig bærer.

Ved benevnelse av de nye forbindelser i henhold til oppfinnelsen henvises således enten til fri aminbase'eller til syreaddisjonssalter av den frie base, endogom forbindelsen blir generelt eller spesifikt beskrevet uaktet om.teksten 1 hvilken slike benevnelser anvendes, f.eks. i eksemplene., ikke samsvarer med denne brede betydning. Bærermaterialet kan være fast, semi-fast eller væskeformet fortynnelsesmiddel eller en kapsul. Disse farmasøytiske preparater er videre en gjenstand for oppfinnelsen. Vanligvis er mengden av virksom forbindelse mellom 0,1 og 99 vekt-% av preparat, vanligvis mellom 0,5 og 20 vekt-% i preparater for injeksjon og mellom 2 og 50 vekt-% i preparater for oral administrering.

Ved fremstilling av farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse i henhold til oppfinnelsen i form av en doserihgsenhet for oral administrering blir den valgte forbindelse blandet med et fast, pulverformet bærermaterial, f.eks. med laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelse saom f.eks. potetstivelse, maisstivelse, amylopektin, cellulosederivater eller gelatin, samt glidemidler som f.eks. magnesiumsterat, kalsiumsterat, polyetylenglykolvokser eller lignende, og presses til tabletter. Dersom belagte tabletter er onsket, kan den ovenfor anforte kjerne belegges med en konsentrert opplbsning av sukker, hvilken oppløsning kan inneholde f.eks. gummi arabicum, gelatin, talkum, titandioksyd eller lignende materiale. Videre kan tablettene belegges med en lakk opplost i et lett fordampbart organisk oppldsnings-middel eller blandinger av opplosningsmidler. Til dette belegg kan tilsettes et fargestoff for lettere å skilne mellom tab letter med forskjellige virksomme forbindelser eller mellom forskjellige mengder av virksom forbindelse som er nærværende.

Ved fremstilling av myke gelatinkapsler (perleformede, lukkede kapsler) som består av gelatin og f.eks. glyserin eller ved fremstilling av lignende lukkede kapsler kan den virksomme forbindelse blandes med en vegetabilsk olje. Hårde gelatinkapsler kan inneholde granuler av den virksomme forbindelse

i kombinasjon med et fast, pulverformet bærermateriale som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelse (f.eks. potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin), cellulosederivater eller gelatin.

Doseringsenheter for rektal administrering kan fremstilles i form av suppositorier, hvilke inneholder den virksomme substans i en blanding med en nbytral fettbase eller disse kan fremstilles i form av gelatin-rektalkapsler som inneholder den virksomme substans i en blanding med en vegetabilsk olje eller parafinolje.

Væskepreparater for oral administrering kan foreligge i form av siruper eller supensjoner, f.eks. opplbsninger inneholdende fra ca. 0,2 vekt-% til ca. 20 vekt-% av den beskrevne virksomme substans, hvori resten består av sukker og en. blanding av etanol, vann, glyserol og propylenglykol. Dersom bnsket kan slike væskepreparater inneholde fargestoffer, aroma-stoffer, sakkarin og karboksylmetylcellulose som fortykkelses-middel.

Opplbsninger for parenteral administrering ved injeksjon kan fremstilles som en vandig opplbsning av et vann-opplbselig farmasbytisk anvendelig salt av den virksomme forbindelse, fortrinnsvis i en konsentrasjon fra ca. 0,5 vekt-% til ca. 10 vekt-%. Disse opplbsninger kan også inneholde sta-biliseringsmidler og/eller bufferer og kan være tilgjengelig

i ampuller med forskjellige doseringsenheter.

Fremstillingen av farmasbytisk anvendelige tabletter for peroral anvendelse utfores i henhold til fblgende metode: Den faste substansen som inngår i tabletten males eller siktes til en bestemt partikkelstbrrelse. Bindemidlet homogeniseres og suspenderes i en bestemt mengde av opplbs- midlet. Den terapeutiske komponent og nodvendige hjelpemidler blandes ved kontinuerlig og konstant blanding med bindemiddel-opplosningen og blir fuktet slik at suspensjonen blir jevnt fordelt gjennom massen uten at noen deler blir over fuktet. Mengden av opplosningsmiddel blir vanligvis tilpasset slik

at massen får en konsistens som minner om våt sno. Fuktingen av pulverblandingen med bindemiddelopplbsningen får partiklene til å aggregere lett og granuleringen utfores på en slik måte at massen presses gjennom en slikt av rustfritt stål med en mesh-storrelse på ca. 1 mm. Massen plaseres deretter i tynne lag på et brett for å bli torket i et torkeskap. Torkningen finner sted under 10 timer og må standardiseres omsorgsfullt da fuktighetsinnholdet av granulatet er av ytterst viktighet for .folgende pr.osesstrinn og for utseendet av tablettene. Torking i et fluidisert sjikt kan muligens anvendes. I dette tilfellet blir massen ikke plasert på et brett, men helles i en beholder med en gjennomhullet bunn.

Etter tbrketrinnet blir granulene siktet.slik at onsket partikkelstorrelse oppnås. Under bestemte omstendig-heter må pulver fjernes.

Til denne nest siste blanding blir tilsatt opplosningsmidler, glidemidler og anti-klebemidler. Etter denne blandingen skal massen ha riktig sammensetning for tabletter-ingstrinnet.

Den rensede tablettmaskinen er utstyrt med et bestemt sett av punsjer og former, hvoretter passende justeringer for tablettvekt og grad av kompresjon utpr.oves. Vekten av tabletten er avgjorende for storrelse av dosen i hver tablett og beregnes fra mengden av terapeutisk virksomt middel i granulene. Graden av kompresjon innvirker på stbrrelsen av tabletten, dens styrke og dens evne til opplosning i vann. Spesielt med hensyn til de to sistnevnte egenskaper krever valget av kompresjonstrykk (0,5 - 5 tonn) et kompromiss. Når de riktige justeringer er utfort, startes fremstillingen av tablettene og den utfores med en hastighet av 20.000 - 200.000 tabletter pr. time. Pressingen av tablettene krever forskjellige tider og avhenger av stbrrelsen på chargen. Tablettene befris fra medfblgende pulver i et spesi elt apparat og lagres deretter i lukkede pakninger for lever-ing-

Mange tabletter, spesielt slike som-.er rue eller--bitre gis et belegg. Dette betyr at de er belagt med et sjikt av sukker eller noe annet egnet belegg.

Tablettene blir vanligvis pakket med maskiner som er utstyrt med elektronisk telleverk. De forskjellige typer av pakninger består av glass- eller plast-apotekerkrukker, men også bokser, tuber og pakninger utstyrt med doserings-anordninger..

Daglig dose av virksom substans varierer og avhenger av arten av administreringen, men som en generell regel er den 100 - 1.000 mg/dag av virksom substans for peroral administrering og 5 - 1.000 mg/dag for intravenøs administrering.

Følgende eksempler illustrerer prinsippet og til-pasningen til oppfinnelsen uten imidlertid å begrense denne. Temperatur er angitt i grader Celsius.

Eksempel 1

Fremstilling av 3-/2-fenetylamino7-l-/5-(2-metoksyetyl)-. £§n2ksy^-p^op^nol-2

11,5 g av 1,2-etpoksy-3-/5-(2-metoksyetyl)fenoksy7-propan ble blandet med 6,7 g 2-fenetylamin og 50 ml av isopropanol og den erholdte blanding ble kokt under tilbakelbp i 3 timer. Opplbsningen ble deretter fordampet i vakuum.

Den således erholdte base ble opplost i aceton og hydrokloridet ble utfelt ved anvendelse HC1 i eter. Hydrokloridet ble avfiltrert og vasket med acetonitril. Utbyttet av 3-/2-ferietyl-amino7-l-/5-(2-metoksyetyl)fenoksy7-propanol-2 . HC1 ble 12,5 g. Smeltepunkt l62°C (HC1.). Strukturen ble bekreftet ved anvendelse av NMR.

Eksempel 2 3-/2-(4-hydroksyfenyl)-etylamino7-l-/5-(2-metoksyetyl)-fenoksy7-propanol-2 ble fremstilt i henhold til eksempel 1 ved anvendelse av 1,2-epoksy-3-/5-(2-metoksyetyl)fenoksy7~propah og 2-(4-hydroksyfenyl)-etylamin som utgangsmaterialer. Smeltepunktet av dets hydroklorid er 160°C. Dets struktur ble bekreftet ved NMR og ekvivalent vekt.

Eksempel 3

3-/2-fenetylamino7-l-/£-(2-metoksyetyl)-2-bromfenoksy7-propanol-2 ble fremstilt i henhold til eksempel 1-ved anvendelse av 1, 2-epoksy-3-j/4-( 2-metoksyetyl)-2-bromf enoksy7-propan og 2-fenetylamin som utgangsmaterialer. Smeltepunktet av tartråtet er 139°C. Dets struktur ble bekreftet ved NMR og ekvivalent vekt.

Eksempel 4

3-/l-metyl-2-(4-hydroksyfenyl)-etylamino7-l-(A-(2-metoksyetyl)-2-bromfenoksy7-propanol-2 ble fremstilt i henhold til eksempel 1 ved anvendelse av 1,2-epoksy-3-/r-(2-metoksyetyl) -2-bromf enoksY7-Propan og l-metyl-2-(4-hydroksyfenyl)-etylamin som utgangsmaterial. Hydrokloridet smeltet ved 159°C

Eksempel 5

3-,/l-metyl-2-(4-hydroksyf enyl)-etylamino7-l-(/zi-.( 2-metoksyetyl)-2-klorfenoksy7-Propanol-2 ble fremstilt i henhold til eksempel 1 ved anvendelse av 1 *2-epoksy-3-/£-(2-metoksyetyl) -2-klorfenoksy7_Propan og l-metyl-2-(4-hydroksyfenyl)-etylamin som utgangsmaterialer. Hydrokloridet smeltet ved 150°C.

Eksempel 6

3-fenylmetylamino-l-/4-metoksymetylfenoksy7-propanol-2'ble fremstilt i henhold til eksempel 1 ved anvendelse, av 1,2-époksy-3-(4-metoksymetylfenoksy)-propan og fenylmetyl-amin som utgangsmaterialer. Hydrokloridet smeltet ved 170,5 - 171,5°C.

Eksempel 7

3-(2-fenetylamino)-l-/4-metoksymetylfenoksy7-Propa-nol-2 ble fremstilt i henhold til eksempel 1 ved anvendelse av 1,2-epoksy-3-(4-metoksymetylfenoksy)-propan og 2-fenetylamin som utgangsmaterialer.. Hydrokloridet smeltet ved 169 - 169,5°C Eksempel 8

3-(4-fenylbutylamino)-1-(4-metoksymetylfenoksy)-propanol-2 ble fremstilt i henhold til eksempel 1 ved anvendelse av 1,2-epoksy-3-(4-metoksymetylfenoksy)-propan og 4-fenylbutyl-amin som utgangsmaterialer. Hydrokloridet smeltet ved 154 155°C

Eksempel 9

3-fenylmetylamino-l-/5-(2-metoksyetyl)fenoksy7_propanol-2 ble fremstilt i henhold til eksempel 1 ved anvendelse av 1,2-epoksy-3-/5-(2-metoksyetyl)fenoksy7-propan og fenyl-metylamin som utgangsmaterialer. Hydrokloridet smeltet ved;

162,5 - 164°C.

Eksempel 10

3-(3-fenylpropylamino)-l-/5-(2-metoksyetyl)fenoksy7-propanol-2 ble fremstilt i henhold til eksempel 1 ved anvendelse av 1,2-epoksy-3-/5-(2-metoksyetyl)fenoksy7propan og 3-fenylpropylamin som utgangsmaterialer. Hydrokloridet smeltet ved 156°C.

Eksempel 11

3-(4-fenylbutylamino)-1-/5-(2-metoksyetyl)fenoksy7-propanol-2 ble fremstilt i henhold til eksempel 1 ved anvendelse av 1,2-epoksy-3-/5-(2-metoksyetyl)fenoksy7-propan og 4-fenylbutylamin som utgangsmaterialer. Hydrokloridet smeltet

ved 143 - 143,5°C

Eksempel 12

3-/2-(3,4-dimetoksyfenyl)etylamino7-l-/5-(2-metoksyetyl) fenoksy7-propanol-2 ble fremstilt i henhold til eksempel 1 ved anvendelse av 1,2-epoksy-3-/5-(2-metoksyetyl)fenoksy7~

propan og 2-(3,4-dimetoksyfenyl)etylamin som utgangsmaterial-.

er. Hydrokloridet smeltet ved 124°C.

Eksempel 13

3-/3-fenoksyetylamino7-1-/5-(2-metoksyetyl)fenoksy7_ propanol-2 ble fremstilt i henhold til eksempel 1 ved anvend-

else av l,2-epoksy-3-/5-(2-metoksyetyl)fenoksy7-propan og 2-fenoksyetylamin som utgangsmaterialer. Basen smeltet ved 83°C. Eksempel. 14

3-(2-fenetylamino)-1-/5-(2-metoksyetyl)fenoksy7-propanol-2 ble fremstilt i henhold til eksempel 1 ved anvendelse av 1,2-epoksy-3-/5-(2-metoksyetoksy)fenoksy7-propan og 2-fenetylamin som utgangsmaterialer. Hydrokloridet smeltet ved 174°C. Eksempel 15

3-/5-(3,4-dimetoksyfenyl)butylamino7-l-/5-(2-metoksyetyl ) f enoksy7-propanol-2 ble fremstilt i henhold til eksempel 1

ved anvendelse av 1,2-epoksy-3-/5-(2-metoksyetyl)fenoksy7-propan og ,4-(3,4-dimetoksyfenyl)butylamin ble anvendt som utgangsmateriale. Eksempel 16

Svn;tese_av_3- (E^benzYloksYfenvll-l-nroganol

Til en opplosning av kalium-p-(3-hydroksypropyl)-fenoksyd, fremstilt fra 123,1 g (0,809 mol) av 3-(p-hydroksy-fenyl)-l-propanol og 56,4 g av kaliumhydroksyd, i 700 ml acetonitril'ble tilsatt 151,8 g (1,20 mol) av benzylklorid. Etter, opphetning av blandingen under tilbakelop og avfiltrering av uorganiske salter ble opplbsningsmidlet og overskytende benzylklorid åvdestillert under vakuum med xylen anvendt som en "chaser". Gjenværende (storknende) olje veide 198 g (101%) og inneholdt noe xylen, men intet benzylklorid.

§Yni§§§_§Y_2®n5YllEli3zmstoksY2ro£Yl)£®nZilS5sr

Til en opplosning av litium-3-(p-benzyloksyfenyl)-1-propoksyd, fremstilt fra 187 g (0,773 mol) av 3-(p-benzyl-oksyfenyl)-l-propanol og 9,35 g (1,18 mol) litiumhydrid, i 935 ml dimetylformamid ble tilsatt under kjoling 298,7 g (2,104 mol) av metyljodid. Etter omrbring i 1 time ved 25°C ble. tilsatt ytterligere 74 g (0,52 mol) av metyljodid og blandingen ble oppvarmet til 120°C i 3 timer. En fjerdedel av denne blandingen ble helt i 1636 ml vann; tre porsjoner på 234 ml av vann ble anvendt for skylling. Ekstraksjon av den vandige fase med tre porsjoner på 467 ml heksan, vasking av heksanet med to porsjoner vann på 467 ml, tbrking og destiller-ing av opplbsningsmidlet ga' 41,5 g gul olje. Oljen, opplost i 45,1 ml heksan, ble fort gjennom en 2,5 x 25 cm aluminium-oksydkolonne og eluert med 330 ml heksan. Destillasjon av opplbsningsmidlet ga 33 g (66,7%) olje. De gjenværende tre fjerdedeler av chargen ble behandlet lignende og ga 146 g (73,8%). Kokepunkt: 142 - 143° 0,1 mm Hg.

§Yni§§§_§Y_Ell3;nietoksYP.ro£Yl) f gn°i

En 18,3^- g porsjon av benzyl-p-(3-metoksypropyl)-fenyl-eter ble debenzylert i etanol over 5% palladium-på-tre-kull-katalysator ved 7 - atmosfærers trykk av hydrogen ved 47°.. Etter fjernelse, av katalysatoren og opplbsningsmidlet gjenstod 10,0 g (84%) gylden brun olje.

§Yni22§_§Y_Ell3-metoksy£ro£Yl)f gnYi~:SlZ2i^Yil§ier

Til en opplosning av kalium-p-(3-metoksypropyl) fenoksyd, fremstilt fra 3,96 g (0,060 mol) av kaliumhydroksyd og 10,0 g (0,060 mol) av p-(3-metoksypropyl)fenol, i 71 ml etanol ble tilsatt 23,1 g (0,250 mol) epiklorhydrin. Etter omrbring i 18 timer ved 25° ble suspensjonen filtrert og opplbsningsmidlet og overskytende epiklorhydrid ble avdestillert under vakuum, og ga 13,1 g (98,5%) ravgul olje.

Syntese av l-(2-fenyletylamino)-3-/5-(3-metoksypropyl)fenoksY7~ 2=p_rop_anol . _____

Til en opplosning av 1,0 g (0,0045 mol) av p-(3-metoksypropyl)fenyl-glycidyl-eter og 0,700 g (0,0059 mol) 2-fenyletylamin i 10 ml 2-propanol ble oppvarmet under tilbakelbp i 2,5 timer. Etter fradestillering av opplbsningsmidlet, ble gjenværende olje opptatt i eter og fortynnet saltsyre ble tilsatt til pH 8. Eterfasen ble separert og behandlet med mer saltsyre til pH 2,4. Hydrokloridet av produktet utfelte fra denne blanding og ble filtrert. Utbytte: 0,700 g (41,0%). Rekrystallisasjon fra acetonitril ga hvite plate-lignende krystaller, smeltepunkt 167,5 - 168,5°C Eksempel 17

En -sirup inneholdende 2% (vekt pr. volum) av virksom substans ble .fremstilt fra fblgende ingredienser:

Sukker, sakkarin og saltet av den virksomme substansen ble opplost i 60 g varmt vann. Etter avkjbling ble glyserin og opplosning av aromaioffer opplost i etanol tilsatt. Deretter ble blandingen tilsatt vann til 100 ml,

Den ovenfor nevnte virksomme substans kan ersettes

ved andre farmasbytisk anvendelige syreaddisjonssalter.

Eksempel 18

3-/2-(4-hydroksyfenyl)-etylamino7-l-/5-(2-metoksyetyl) -fenoksY7-propanol-2-hydroklorid (250 g) ble blandet med laktose (175,8 g), potetstivelse (169,7 g) og kolloidal silisiumdioksyd (32 g). Blandingen ble fuktet med en 10%ig opplosning av gelatin og ble granulert gjennom en 12-mesh sikt. Etter torking ble potetstivelse (160 g), talkum (50 g)

og magnesiumsterat (5 g) tilblandet og den erholdte blanding ble presset til tabletter (10.000), hver inneholdende 25 mg virksom substans. Tablettene ble solgt på markedet utstyrt med brekke-linje for å gi en annen dose enn 25 mg eller for å gi mangedobbelt dose når brukket.

Eksempel 19

Granuler ble fremstilt fra 3-/2-(4-hydroksyfenyl)-etyl-amino7-1-/5-(2-metoksyetyl)fenoksy7-propanol-2-p-hydroksy-benzoat (250 g), laktose (175,9 g) og en alkoholisk opplos-

ning av polyvinylpyrrolidon (25 g). Etter tbrketrinnet ble granulene blandet med talkum (25 g), potetstivelse (40 g)

og magnesiumstearat (2,50 g) og ble presset til 10.000 bi-konvekse tabletter. Disse tabletter ble belagt med en. 10%ig alkoholisk opplosning av skjellakk og deretter med en.vandig opplosning inneholdende sakkarose (45%), gummi arabicum (5%), gelatin (4%) og fargestoff (0,2%). Etter de fbrste fem be-

legg ble talkum og strdsukker anvendt for pulverbehandling. Grunnbelegget ble deretter belagt med en 66%ig sukkersirup

og polert med en carnaubavoksopplbsning i karbontetraklorld. Eksempel 20

3-/2-(4-hydroksyfenyl)-etylamino7-l-/5-(2-metoksyetyl) -f enoksy7-Propanol-2-hydroklorid (1 g), natriumklorid (0,8 g) og askorbinsyre (0,1 g) ble opplost i tilstrekkelig mengde av destillert vann for å gi en opplosning på 100 ml.

Denne opplosning som inneholder 10 mg virksom substans i

hver ml, ble anvendt for fylling av ampuller som ble sterili-sert ved oppvarming til 120°C i 20 minutter.

Eksempel 21 (metode b +. e)

10 g av 4-(2-metoksyetyl)fenyl-glycidyleter i 100 ml etanol ble mettet med gassformet ammoniakk og-blandingen ble varmet i en autoklav på et kokende vannbad i 4 timer. Opplbsningsmidlet ble fordampet og residuet ble opplost i etylacetat og HCl-gass ble innfort. Hydrokloridet utfeltes da og ble avfiltrert og opplost i 50 ml etanol til hvilken 2-(4-metoksymetoksy-fenyl)etylklorid og 15 g K^CO^ hadde blitt tilsatt. Blandingen ble oppvarmet i en autoklav ved 130°C

i 10 timer hvoretter opplbsningsmidlet ble fordampet og residuet ble behandlet med 100 ml 2N HC1 i 1 time ved omgivelsestemperatur. Den vandige fasen ble gjort alkalisk med ammoniakk og ekstrahert med etylacetat. Opplbsningsmiddel-fasen ble tbrket over K2C0^, hvoretter 3-/2-(4-hydroksyfenyl)-etylamino7-l-/5-(2-metoksyetyl(fenoksy7-propanol-2 ble erholdt. Deherholdte basen ble omdannet til dets hydroklorid, 3-/2-(4-hydroksyfenyletylamino7-l-/5-(2-metoksyetyl)fenoksy7-propanol-2 . hydroklorid. Smeltepunkt 160°C.

Eksempel 22

2,4 g Na ble opplost i 100 ml etanol, hvoretter 10,8 g 4-(2-metoksyetyl)fenoldg deretter 22,9 g l-/2-(4-metoksymetoksyfenyl)-etylamino7-3-klorpropanol-2 ble tilsatt -blandingen. Blandingen ble oppvarmet i en autoklav på et kokende vannbad i 10 timer. Deretter ble filtrert og filtratet_ble fordampet til tbrrhet. Residuet ble behandlet med 2N HC1 for 1 time ved omgivelsestemperatur og ekstrahert med eter, hvor- . etter den vandige fasen ble gjort alkalisk med ammoniakk og ekstrahert med eter. Eterfasen ble tbrket over MgSO^ og 3-/2-(4-hydroksyfenyl)-etylamino7-l-/5-(2-metoksyetyl)fenoksy7~propanol-2 ble erholdt og ble omdannet til dets hydroklorid og isolert. Smeltepunkt 160°C.

Eksempel 23 (metode d)

0,116 mol 4-(2-metoksyetyl)-fenol ble blandet med 0,080 mol 1-/2-(4-metoksymetoksyfenyl)ety_7-3-azetidinol,

0,500 mol benzylalkohol og 0,003 mol KOH. Blandingen ble oppvarmet under tilbakelbp under omrbring i 6 timer ved 140°C og deretter avkjblt og ekstrahert med 2N HC1. Den vandige fasen ble tillatt å stå i 1 time ved omgivelsestemperatur * ble der-

etter gjort alkalisk og ble til sist ekstrahert med kloroform. Etter tbrking og fordampning "ble residuet opplost i eter og

til oppløsningen ble HC1 i eter tilsatt. Hydrokloridet ble-avfiltrert og vasket med aceton. Hydrokloridet av 3-_2-(4-hydroksyfenyl)etylamino7-l-_5-(2-metoksyetyl)fenoksy7-propanol-2 smeltet ved 160°C.

Eksempel 24 (metode f)

I henhold til eksempel 11 ovenfor ble fremstilt l-amino-3-_5-(2-metoksyetyl)fenoksy7-propanol-2. 5 g av denne forbindelse ble opplost i 50 ml metanol og 15 g 4-hydroksyf enyl-acetaldehyd ble tilsatt hvorved 3-_2-(4-hydroksyfenyl)-etylimino7-l-_5-(2-metoksyetyl)fenoksy7-propanol-2 ble erholdt. Oppløsningen ble avkjblt til 0°C og ved denne temperaturen ble 5 g natriumborhydrid tilsatt litt etter litt, hvorved iminiforbindelsen ble redusert. Temperaturen ble deretter tillatt å stige til omgivelsestemperatur og etter 1 time ble tilsatt 150 ml ^0 og den totale blandingen ble ekstrahert med eter. Eterfasen ble tbrket over MgSO^og ble fordampet. Residuet ble transformert til dets hydroklorid.

På denne måten ble erholdt 3-_2-(4-hydroksyfenyl)-etylamino7-l-_5-(2-metoksyetyl)fenoksY7~propanol-2 . HC1. Smeltepunkt 160°C. Eksempel 25 (metode g)

1,0 g 3-_5-(2-metoksyetyl)fenoksy7-l-_2-(4-hydroksy-fenyl)etylamino7-propanon-2 ble opplost i 25 ml metanol og oppløsningen ble avkjblt til 0°C på et is-bad. 0,25 g NaBH^

ble tilsatt litt etter litt under omrbring forst ved 0°C il y time og deretter ved omgivelsestemperatur i 0,5 timer. Den således erholdte opplosning ble fordampet hvoretter 50 ml U^ O ble tilsatt. Den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med 50 ml kloroform, den oppsamlede kloroformfasen ble tbrket og

fordampet. Hydrokloridet ble utfelt fra en eteropplbsning av residuet ved tilsetning av eter inneholdende HC1. Rekry-stallisering ble gjort fra aceton. Hydrokloridet av 3-_2-(4-hydroksyfenyl)-etylamino7-l-_5-(2-metoksyetyl)fenoksy7~propanol-2 smeltet ved 160°C. Eksempel 26 (metode h)

3-_2-fenetylamino7-l-_5-(2-kloretyl)-fenoksy7-propa-

nol-2- ble fremstilt i henhold til eksempel 1 ovenfor fra 1,2-epoksy-3-_5-(2-kloretyl)fenoksy7propan og 2-fenetylamin. Den beregnede mengde av natrium ble opplost i metanol og 3-(2-... fenetylamino)-1-/5-(2-kloretyl)fenoksy7-propanol-2 ble omsorgsfullt tilsatt. Etter filtreringen ble filtratet fordampet til torrhet og residuet ble rekrystallisert fra isopropanol. På denne måte erholdtes 3-/2-fenetylamino7-l-/5-(2-metoksyetyl)fenoksy7~propanol . HC1. Eksempel 27 (metode h)

4,4 g natrium ble tilsatt til 270 ml etanol. Ved omgivelsestemperatur ble tilsatt 36,0 g 4-(l',1'-dietoksy-2'-metoksyetyl)fenol til opplosningen. 55 ml epiklorhydrin ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrbrt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet til torrhet. Residuet ble opplost i kloroform og vasket med destillert vann. Kloroformfasen ble tbrket over natriumsulfat og ble fordampet. Residuet ble opplost i 200 ml isopropanol og 20 g 2-fenetylamin ble tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakelbp i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fordampet og residuet ble opplost i vann som var gjort surt til pH 1 ved anvendelse av konsentrert saltsyre. Blandingen ble omrbrt i 1 time for å nedbryte ketalet. Blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat. Den vandige fase ble gjort alkalisk og ble to ganger ekstrahert med etylacetat. De oppsamlede etylacetat-.. fasene ble behandlet med aktivt karbon, tbrket og fordampet.

Hydrokloridet ble isolert ved utfelling av dette fra HCl^isopropanol ved tilsetning av etylacetat. 20 g l-(2-fenetylamino)-3-/5-(2-metoksy-l-okso-etyl)-fenoksy7-Propanol-2-hydroklorid ble opplost i 200 ml eddiksyre. 1,5 g 10% Pd/C ble tilsatt og hydrogeneringen fant sted ved 70°C og 5 atmosfærers trykk inntil teoretisk mengde av hydrogen ble absorbert. Katalysatoren ble avfiltrert og opplbsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble opplost i vann og opplosningen ble gjort alkalisk ved anvendelse, av NaOH. Produktet ble ekstrahert med kloroform og kloroformen ble fordampet. Hydrokloridet ble isolert. Smeltepunkt 132°C. Utbytte 18 g.

Biologiske effekter

(3-reseptorblokkerende midler i henhold til oppfinn-

eisen ble testet med.hensyn til deres biologiske virkninger.

Alle forbindelser ble herved testet på anestetiserte katter (hann- og hunnkjonn med vekt 2,5 - 3,5 kg) som-.-var forbehand-let med reserpin (5 mg/kg kroppsvekt administrert intramusku-lært) omtrent 16 timer for eksperimentene. Dyrene, ble for-behandlet med reserpin for å eliminere endogenos sympatetisk kontroll av,hjertehastigheten og vaskulær glattmuskeltone. Kattene ble gjort anestetiske med pentobarbital (30 mg/kg kroppsvekt administrert i.p.) og artifikalsk ventilert med værelsesluft. En bilateral vagotomi ble foretatt i nakken. Blodtrykk ble erholdt fra en kannulert karotid arterie og hjertehastigheten ble registrert fra et kardiotachométer, ut-lbst ved elektrokardiogrammet (ECG). Testforbindelsene ble gitt intravenost med tiltagende doser. De erholdte verdier ble plottet som dose-respons-kurver fra hvilke ED^Q-verdier ble estimert. Ved slutten av hvert eksperiment ble gitt hbye doser av isoprenalin for å oppnå maksimal hjertehastig-hetrespons.

Eksperimentene viser at de testede forbindelser er kardioselektive (3-reseptorantagonister.

(3-^-blokkerende virkning blir uttrykt som ED^q (mg/kg) for blokkering av isoprenalin-indusert tachykardia på anestetiske og reserpiniserte katter.

^-blokkerende virkning uttrykkes som ED^q (mg/kg) for blokkering av minskende effekt av isoprenalin på periperal vaskulær motstand i bakbenet på anestetiske og reserpiniserte katter.

Akutt intravenbs toksisitet på mus (hann) med vekt

20 - 25 g ble bestemt som Ldj_0i.v. i mg/kg: Membranstabiliserende virkning ble bestemt på bevisste marsvin etter intrakutanoseinjeksjoner (ifblge E. BUlbring & J. Wajda, J. Pharmacol. Exp. Thera. 1945, 85, 74 - 85) hvorved erholdte effekter ble sammenlignet med de for propranolol. Effekt lik den for propanolol =2, effekt ikke så god som den for propanolol = 1, ingen effekt = 0, effekt bedre enn den for propranolol = 3. Erholdte resultater i de ovenfor angitte tester er gitt i tabell 1 nedenfor.

I. Antiarrytmetiske virkninger av forbindelsene er blitt testet mot ouabain-induserte arrytmiaer på anestetiserte marsvin. ••' • •• Metode

Marsvin av begge kjonn (300 - 400 g) ble anesteti-sert med uretan 1,4 g/kg i.p. og tracheotomisert. ECG "lead II" ble opptatt ved hjelp nålelektroder og ble registrert kontinuerlig gjennom eksperimentet. To i.v. katetrer ble innsatt: en for administrering for ouabain, den andre for testopplosning.

Det eksperimentelle design for studiet av antiarrytmetiske virkninger vises skjematisk overst i tabell 2. Arrytmiaen ble indusert ved automatisk infusjon av ouabain, 18^ug/kg/60" hvert annet minutt i 12 minutter og deretter

9^ug/kg/30" hvert annet minutt gjennom hele eksperimentet og

infusjonen ble ikke stoppet for asystole oppstod. Så snart som frekvensen av ventrikulær for slag (VPB) passerte 50%, ble test-opplosningen gitt i.v. (0,2 ml/min.) under 2 minutter (se overst i tabell 2). I forsok hvor test-opplosningen inneholdt en antiarrytmetisk substans, ble frekvensen av ventrikulære for slag folgelig redusert, men da administreringen av ouabain fortsatte, oket frekvensen av ektopiker igjen. Etter en tid ble arrytmiaen omdannet i avbrytelse av

ventrikulær fibrillasjon (V-FIB) og slutligen dbde dyrer.

Resultat

Resultatene er vist i tabell 2 fra hvilken det er klart at de nye forbindelsene er ekstremt virkningsfulle som antiarrytmetiske forbindelser, skjbnt deres (3^-blokkerende virkning hensiktsmessig er gjort betydelig svakere enn de for, f.eks., propranolol. Når en således ser på den p-blokkerende styrke (jevnfbr tabell 1) av de nye forbindelsene, er det klart at disse utover utventet sterke antiarrytmetiske virkninger.

Den antiarrytmetiske effekt av noen av forbindelsene er også blitt testet på hunder forsynt med en ombindning av kranspulsåren i henhold til Harris (Circulation,.1950, 1. - - 1318 - 1328).

Metode

Hann-harehunder,7 - 13 kg, undergis 2 dager for testen en kirurgisk ombindning av kranspulsåren. På test-dagen blir de bevisste hunder fastspent i en kanavasslinge og i oppstående stilling blir disse gitt okende doser av test-forbindelsene ved intravenbs adminstrering. ECG, blod.-, trykk etc. blir kontrollert og oppmerksomheten rettes mot alle CNS-effekter. Hundene har nesten hundre prosent ektopiker for administreringen av forbindelsen som skal testes. Effekt av test-drogen og frekvens av ektopiker blir beregnet fra ECG. De akkumulativé sluttdosene gir 30% og 90% reduksjon

av ektopiker og også ED^Q-verdier som gir konvulsjoner (bi-effekt) blir målt og angis nedenfor i tabell 3- Verdien for konvulsjoner er en gjennomsnittlig verdi for 3-5 hunder.

x) Angitt verdi er sluttverdien i en serie av doser 0,5 + 1 + 4+8 mg/kg i.v. gir 50% reduksjon av ektopiker. 30 min.

intervall mellom doser.

Tabell 3: Antiarrytmetisk effekt og CNS-effekter av fire |3-reseptorblokkerende midler, en membranstabilisator og ti nye forbindelser med kombinert p-blokkerende og membranstabiliserende effekt. II. Antiarrytmetisk effekt av noen av forbindelsene er også blitt testet mot kloroform-indusert ventrikular-arrytmiaer på mus.

Metode

Mus ble gitt en intraperitoneal dose av test-forbindelsen. 20 minutter etter, doseringen ble disse kvalt i kloro-formdamp. Når dyrene stoppet å puste, ble brystet åpnet

' for å iaktta fibrilleringen. Dersom hjertet ikke var fibril-lert, ble det gjennomstukket. Dersom fibrilleringen ikke inntrådde på tross av gjennomstikkingen, ble dyrene "beskyttet" mot fibrillering.

Tegn på CNS-toksisitet ble nedtegnet under 20-min-utters intervallet mellom dosering og måling.

Som vist i tabell .4 oppviser de nye forbindelsene som er testet, fremragende antiarrytmetiske effekter også

i denne testen.

av to (3-blokkerende midler (propranolol, pamatolol), én membranstabilisator (lidocaine) og to nye forbindelser med kombinert [3-blokkerende og membranstabiliserende: virkninger •

"Beskyttet" betyr antall av dyr beskyttet mot CHGl^-indusert ventrikular fibrillering.

"Konvulsiv" og "LRR" angir antall av dyr som viste konvulsjoner og tap av retningsrefleks.

I en alternativ kloroformtest på mus ble ventriku-lartachykardia-inhibering observert på testforbindelsene. Derved ble testopplosningen gitt subkutant og dyrene ble iakttatt for CNS-effekter i 20 minutter. Musen plaseres inne i et kammer med kloroform inntill pustningen stopper, (omtrent 30 sek.). Dyret fastspennes på et kork-brett og ECG avskrives. Dersom ventrikularrytmen er mindre enn 520 slag pr. minutt, blir dyret beskyttet mot ventrikulartachy-kardia. Grupper av 10 dyr ble testet for doserings-nivå og ED^Q-verdiene ble beregnet fra disse. Under testen ble bi-effekten ataksia (manglende koordinasjon av bevegelser) iakttatt. ED^Q-verdiene som gir ataksia angis også i tabell 5.

Som vist i tabell 5 utover de testede nye forbindelsene antiarrytmetiske effekter også i denne test.

Tabell 5: Inhibering av kloroform-indusert ventrikulær tachykardia og oppvisende ataksia av fire (3-re'septor-.blokkerende midler, en membranstabilisator og ni nye for-; bindelser som har kombinert (3-reseptorblokkerende virkning og membranstabiliserende effekt.

' Klausuler

1. En fremgangsmåte for fremstilling av nye aminer med formelen

hvori R er valgt fra gruppen bestående av alkoksyalkyl, hydroksyalkyl og alkyl, R<2>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og halogen, R^ er valgt fra gruppen bestående

L5

av hydrogen og alkyl, R og R er den samme eller forskjellige og er hver valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkoksy, alkoksyalkyl, cyan, alkyl og hydroksy, n er tallet 0, 1, 2

eller 3 og X er -0-,

eller -CI^-, hvorved n ikke er null når X er oksygen,karakterisert vedat a) en forbindelse med formel II 12 hvori R og R har den samme betydning som angitt ovenfor, X"'" er en hydroksygruppe og Z er en reaktiv, forestret hydroksygruppe, eller X"*" og Z tilsammen danner en epoksygruppe, omsettes med et amin med formel

3 4 5

hvori R , R , R , n og X har den samme betydning som angitt ovenfor, eller

b) en forbindelse med formel III

12 hvori R og R har den samme betydning som angitt ovenfor, omsettes med en forbindelse med formel

3 4 5

hvori R , R , R , n, X og Z har den samme betydning som an-

gitt ovenfor,

. c) en forbindelse méd formel IV

hvori R 1 og R 2 har den samme betydning som angitt ovenfor,

omsettes med en forbindelse med formel V.

1 3 4 5

hvori Z, X , R , R , R , n og X har den samme betydning som angitt ovenfor, eller

d) en forbindelse med formel IV

1 2 hvori R og R, har den samme betydning som angitt ovenfor, omsettes med en forbindélse med formel VI

3 4 5

hvori R , R , R , n og X har den samme betydning som angitt ovenfor,

e) avspaltning av en rest fra en forbindelse med

1 2 ^5 4 5

formel I hvori R , R , R , R , R , n og X har den samme betydning som angitt ovenfor, hvilken forbindelse har en avspaltbar rest på nitrogenatomet av aminogruppen og/eller har en avspaltbar rest på hydroksygruppene,

f) redusering av en Schiffs base med formel VIII eller IX

eller en syklisk tautomer X beslektet med forbindelsen med formel IX

1 2 r, "5 4 5

hvori R , R , R , R , R , n og X har den samme betydning som angitt ovenfor, unntatt for tilfellet når n = 0 og X = 0, hvorved forbindelsene IX og X kan være tilstede samtidig, eller

g) oksogruppen reduseres til en hydroksygruppe i en

.forbindelse med formel XI

hvori r\ R , R^, R^, R^, n og X har den samme betydning som angitt ovenfor,

h) X 2 transformeres til R 1 i en forbindelse med formel

XII

2 "5 4 5 hvori R , R , R , R , n og X har den samme betydning som angitt ovenfor og hvori X 2 er en rest som er transformerbar til R"'" med den ovenfor angitte betydning, eller i) ,en forbindelse med formel Va 12 3 hvori R , R , R , n og Z har den samme betydning som angitt ovenfor, omsettes med en forbindelse med formel IVa hvori R og R har den samme betydning som angitt ovenfor og X er 0; eller k) redusering av oksogruppen til to hydrogenatomer i en forbindelse tilsvarende til den i formel I som har en oksogruppe på et C-atom nærliggende til N-atomet, og dersom Snsket, separeres erholdte isomere blandinger i rene isomere, og/eller erholdte racemater separeres i optiske antipoder, og/eller erholdte frie baser transformeres til deres terapeutisk anvendelige salter eller erholdte salter transformeres til deres frie baser. 2. En fremgangsmåte i henhold til klausul 1, hvorved fremstilles 1) 3-/2-fenetylamino7-l-_5-(2-metoksyetyl)fenoksy7~

propanol-2,

2) 3-_2-(4-hydroksyfenyl)-etylamino7-l-_5-(2-metoksyetyl) -f enoksY7-propanol- 2, 3-_ 2-f enetylamino7-l-Zzi-( 2-metoksyetyl)-2-bromf enoksy7-propanol-2, 4) 3-/l-metyl-2-(4-hydroksyfenyl)-etylamino7-l-/5-(2-metoksyetyl)-2-bromfenoksy7-propanol-2, 5) 3-/l-metyl-2-(4-hydroksyfenyl)-etylamino7-l-/5-(2-metoksyetyl)-2-klorfenoksy7-propanol-2, 6) 3-_2-(4-hydroksyfenoksy)-etylamino7-l-_^-(2-metoksyetyl ) -f enoksy7-Propanol-2, 7) 3-_2-(4-hydroksyf enoksy )-etylamino7-l-_5-('2-metoksyetyl)-2-bromf enoksy7-propanol-2, 8) 3-/2-(4-hydroksyfenylkarbonyl)-etylamino7-l-/5-(2-metoksyetyl)fenoksy7~propanol-2, 9) 3-/2-(3,5-dimetoksyfenyl)-etylamino7-l/5-(2-hydroksyetyl)f enoksy7-propanol-2., 10) .3-/2-(2-cyan-5-metylfenyl)-etylamino7-l-(4-etyl-fenoksy)-propanol-2, 11) 3-/2-(3,5-dietylfenylkarbonyl)-etylamino7-l-(4-etyl-2-bromfenoksy)-propanol-2, 12) 3-(2-fenetylamino)-l-_5-(2-metoksy-l-metyletyl)-fenoksy7propanol-2, 13) 3-(2-fenetylamino)-1-/5-(metoksymetyl)fenoksy7propanol-2, eller 14) 3-(3-fenylpropylamino)-1-/5-(2-metoksyetyl)fenoksy7-prppanol-2,

eller deres terapeutisk anvendelige salter.

3. Forbindelser med formel I

hvori R er valgt fra gruppen bestående av alkoksyalkyl, hydroksyalkyl og alkyl, R 2 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen

og halogen, R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og

4 5

alkyl, R og R er den samme eller forskjellig og er hver valgt.fra gruppen bestående av hydrogen, alkoksy, alkoksy- - alkyl, cyan, alkyl og hydroksy, n er tallét 0, 1, 2 eller 3,

og X er -0-,

eller -CH?-, hvorved n ikke er 0 når X er

oksygen.

4. En forbindelse i henhold til klausul 3 i form av en

dekstroroterende optisk antipode.

5. En forbindelse i henhold til klausul 3 i form av en

levoroterende antipode.

6. En forbindelse i henhold til ett av klausulene 3 -

5 i form av frie baser.

7. En forbindelse i henhold til ett av klausulene 3 -

5 i form av et salt.

8. En forbindelse i henhold til ett av klausulene 3

5 i form av et terapeutisk anvendelig salt.

9. En forbindelse i henhold til klausul 3, omfattende 1) 3-_2-fenetylamino7-l-_5-(2-metoksyetyl)fenoksy7-propanol-2, 2) 3-_2-(4-hydroksyfenyl)-etylamino7-l-_5-(2-metoksyetyl ) f enoksy7-propanol-2 , 3) 3-_2-fenetylamino7-l-_5-(2-metoksyetyl)-2-bromfen-oksy7-propanol-2, 4) 3-_l-metyl-2-(4-hydroksyfenyl)-etylamino7-l-_<z>+-(2-metoksyetyl)-2-bromfenoksy7-propanol-2, 5) 3-_l-metyl-2-(4-hydroksyfenyl)-etylamino7-l-_5-(2-metoksyetyl)-2-klorfenoksy7~propanol-2, 6) 3-/2-(4-hydroksyfenoksy)-etylamino7-l-_5-(2-metoksyetyl )fenoksy7-Propanol-2, . 7) 3-_2-(4-hydroksyfenoksy)-etylamino7-l-_5-(2-metoksyetyl) -2-bromf enoksy7~Propanol-2, 8) 3-/2-(4-hydroksyfenylkarbonyl)-etylamino7-l-_5-(2-metoksyetyl)fenoksy7-propanol-2, 9) 3-/2-(3,5-dimetoksyfenyl)-etylamino7-l-_5-(2-hydroksyetyl)fenoksy7-propanol-2, 10) 3-/2-(2-cyan-5-metylfenyl)-etylamino7-l-(4-etyl-fenoksy)-propanol-2, 11) 3-/2- (3,5-di etylf enylkarbonyl) -etylamino7-l-,( 4-etyl-

2-bromfenoksy)-propanol-2,

12) 3-(2-fenetylamino)-l-_5-(2-metoksy-l-metyletyl)-fenoksy7-Pr°pan°l-2, ■• 13) 3-(2-fenetylamino)-l-_5-(metoksymetyl)fenoksy7-propanol-2, eller 14) 3-(3-fenylpropylamino)-l-_5-(2-metoksyetyl)fenoksy7-propanol-2,

eller dets terapeutisk anvendelige salt.

10. Fremgangsmåte for behandling av symptomer og tegn på arrytmetiske tilstander ved stabilisering av hjertemem-braner og/eller ved blokkering [3-reseptorer av hjertet ved administrering til pattedyr, innbefattet mennesker, lidende av symptomer og tegn på arrytmetiske tilstander, en terapeutisk virksom mengde av en forbindelse med den generelle for-

hvori R er valgt fra gruppen bestående av alkoksyalkyl, hydroksyalkyl og alkyl, R 2er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og halogen, R 3 er valgt, fra gruppen bestående av

4 5

hydrogen og alkyl, R og R er den samme eller forskjellig og er hver valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkoksy, alkoksyalkyl, cyan, alkyl og hydroksy, n er tallet 0, 1, 2

eller 3 og X er -0-,

eller -CH2-, hvorved n ikke er

null når X er

oksygen, eller dets terapeutisk

anvendelige syreaddisjonssalter.

11. En fremgangsmåte i henhold til klausul 10, hvorved administreres 1) 3-_2-fenetylamino7-l-_5-(2-metoksyetyl)fenoksy-propanol-2, 2) 3-_2-(4-hydroksyfenyl)-etylamino7-l-_5-(2-metoksyetyl) f enoksy7-propanol-2 , 3) 3-_2-fenetylamino7-l-_5-(2-metoksyetyl)-2-bromfen-oksy7propanol-2, 4) 3-Zl-metyl-2-.(4-hydroksyfenyl)-etylamino7-l-Z5-(2-

metoksyetyl)-2-bromfenoksy7-propanol-2,

5) 3-/l-metyl-2-(4-hydroksyfenyl)-etylamino7-l-/5-(2-metoksyetyl)-2-klorfenoksy7-propanol-2, 6) 3-/2-(4-hydroksyfenoksy)-etylåmino7l-/5-(2-metoksyetyl )fenoksy7-propanol2, 7) 3-_2-(4-hydroksyf enoksy )-etylamino7-l-_zt-( 2-metoksyetyl)-2-bromf enoksy7-propanol-2, 8) 3-_ 2-(4-hydroksyf enylkarbonyl )-etylamino7-l-_zi-( 2-metoksyetyl)fénoksy7-propanol-2, 9) 3-_2-(3,5-dimetoksyfenyl)-etylamino7-l-/5-(2-hydroksyetyl)fenoksy7_Propanol-2, 10) 3-/2-(2-cyan-5-metylfenyl)-etylamino7-l-(4-etyl-fenoksy)-propanol-2, 11) 3-/2-(3,5-dietylfenylkarbonyl)-etylamino7-l-(4-etyl-2-bromfenoksy)-propanol-2, 12) 3-(2-fenetylamino)-l-/5-(2-metoksy-l-metyletyl)-fenoksy7-propanol-2, 13) 3-(2-fenetylamino)-l-/5-metoksymetyl)fenoksy7propanol-2, 14) 3-(3-fenylpropylamino)-1-/5-(2-metoksyetyl)fenoksy7-propanol-2,

eller dets terapeutisk anvendelige salter.

12. Farmasoytisk preparat som omfatter som en virksom

ingrediens en terapeutisk virksom dose av i det minste en membranstabiliserende fenoksyhydroksypropylamin-forbindelse med formel j

hvori R er valgt fra gruppen bestående av alkoksyalkyl, hydroksyalkyl og alkyl, R<2>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og halogen, R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen

4 5

og alkyl, R og R er den samme eller forskjellig og er hver valgt fra gruppen bestående av hydrogen, hydroksy, alkoksy,

alkoksyalkyl, cyan og alkyl, n er tallet 0, 1, 2 eller 3, og

X er -0-,

eller - CH^-., hvorved n ikke er: null når X er oksygen, i forbindelse med en farmasbytisk anvendelig bærer. 13. Et farmasbytisk preparat i henhold til klausul 12, hvori den virksomme ingrediens er en terapeutisk virksom dose av i det minste én av nevnte forbindelser i racemisk form. 14. Et farmasbytisk preparat i henhold til klausul 12, hvori den virksomme ingrediens er en terapeutisk virksom dose av i det minste én av nevnte forbindelser som optisk aktiv, dekstrodreiende isomer. 15. Et farmasbytisk preparat i henhold til klausul 12, hvori den virksomme ingrediens er en terapeutisk virksom dose av i det minste én av nevnte forbindelser som optisk aktiv, levo-dreiende isomer. 16. Et farmasbytisk preparat i henhold til klausul 12, hvori i den substituerte fenoksy-hydroksypropylamin-forbindelsen omfatter 0,1 - 99 vekt-% av preparatet. 17. Et farmasbytisk preparat i henhold til klausul 12, i form egnet for administrering ved injeksjon hvori den substituerte fenoksy-hydroksypropylamin-forbindelsen omfatter ca. 0,5% til ca. 20 vekt-% av preparatet. 18. Et farmasbytisk preparat i henhold til klausul 17 for parenteral applisering som omfatter en vandig opplos ning av et vannlbselig salt av nevnte substituerte fenoksy-hydroksypropylamin-forbindelse i en mengde på ca. 0,5 - 10 vekt-% av preparatet. 19. Et farmasbytisk preparat i henhold til klausul 12 i form egnet for oral administrasjon hvori den substituerte fenoksy-hydroksypropylamin-forbindelsen omfatter ca. 0,2% til ca. 50 vekt-% av preparatet. 20. Et farmasbytisk preparat i henhold til klausul 12, hvori den virksomme ingrediens er 3-(2-fenetylamino)-l-_5-(2-metoksy-l-metyletyl)fenoksy7-propanol-2 eller et farmasbytisk anvendelig ikke-toksisk addisjonssalt derav. 21. Et farmasbytisk preparat i henhold til klausul 12, hvori den virksomme ingrediens er 3-_2-fenetylamino7-l-_5- (2-metoksyetyl)fenoks_7-propanol-2 eller et farmasbytisk anvendelig ikke-toksisk addisjonssalt derav. 22. Et farmasbytisk preparat i henhold til klausul 12, hvori den virksomme ingrediens er 3-_2-(4-hydroksyfenyl)-etylamino7-l-_5-(2-metoksyetyl)fenoksy7-propanol-2 eller et farmasbytisk anvendelig ikke-toksisk addisjonssalt derav. 23. Et farmasbytisk preparat i henhold til klausul 12, hvori den virksomme ingrediens er 3-_2-fenetylamino7-l-_5-(2-metoksyetyl)-2-bromfenoksy7-Propanol-2 eller et farmasbytisk anvendelig ikke-toksisk addisjonssalt derav. 24. Et farmasbytisk preparat i henhold til kla-usul 12, hvori den virksomme ingrediens er 3-_l-metyl-2-(4-hydroksy-fenyl)-etylamino7-l-_5-(2-metoksyetyl)-2-bromfenoksy7-propa nol-2 eller et farmasbytisk anvendelig ikke-toksisk åddisjons-salt derav. 25. Et farmasbytisk preparat i henhold til klausul 12, hvori den virksomme ingrediens er 3-_I-metyl-2-(4-hydroksyf enyl) -etylamino7-l-_5- (2-metoksyetyl) -2-klorf enoks.y7-propanol-2 eller et farmasbytisk anvendelig ikke-toksisk addisjonssalt derav. 26. Et farmasbytisk preparat i henhold til klausul 12, hvori den virksomme ingrediens er 3-_2-(4-hydroksyfenoksy)-etylamino7-l-_5-(2-metoksyetyl(-fenoksy7-propanol-2 eller et farmasbytisk anvendelig ikke-toksisak addisjonssalt derav. 27. Et farmasbytisk preparat i henhold til klausul 12, hvori den virksomme ingrediens er 3-_2-(4-hydroksyfenyl)etyl-amino7-l-_5-(■2-metoksyetyl)-2-bromfenoksy7-propanol-2- eller et farmasbytisk anvendelig ikke-toksisk addisjonssalt derav. 28. Et farmasbytisk preparat i henhold til klausul 12, hvori den virksomme ingrediens er 3-_2-(4<->hydroksyfenylkarbo-nyl)-etylamino7-l-_5-(2-hydroksyetyl)fenoksy7-propanol-2-eller et farmasbytisk anvendelig ikke-toksisk addisjonssalt derav. 29. Et farmasbytisk preparat i henhold til klausul 12, hvori den virksomme ingrediens er 3-_2-(3,5-dimetoksyfenyl)-etylamino7-l-_5-(2-hydroksyetyl)fenoksy7-propanol-2 eller et farmasbytisk anvendelig ikke-toksisk addisjonssalt derav. 30. Et farmasbytisk preparat i henhold til klausul 12,

hvori den virksomme ingrediens er 3-/2-(2-cyan-5-metylfenyl)-étylamino7-l-(4-etylfenoksy)-propanol-2 eller: et farmasbytisk

anvendelig ikke-toksisk addisjonssalt derav.

■31. Et farmasbytisk preparat i henhold til klausul 12, hvori den virksomme ingrediens er 3-/2-(3,5-dietylfenylkarbo-nyl)-etylamino7-l-(4-etyl-2-bromfenoksy)-propanol-2 eller et farmasbytisk anvendelig ikke-toksisk addisjonssalt derav.

32. Et farmasbytisk preparat i henhold til klausul 12, hvori den virksomme ingrediens er 3-(2-fenetylåmino)-l-/5-(2-metoksy-l-metyletyl)fenoksy7-propanol-2 eller et farmasbytisk anvendelig ikke-toksisk addisjonssalt derav. 33. Et farmasbytisk preparat i henhold til klausul 12, hvori den virksomme ingrediens er 3-(2-fenetylamino)-l-/5-(metoksymetyl)fenoksy7~propanol-2 eller et farmasbytisk anvendelig ikke-toksisk addisjonssalt derav. 34. Et farmasbytisk preparat i henhold til klausul 12, hvori den virksomme ingrediens er 3-(3-fenylpropylamino)-1- /5-(2-metoksyetyl)fenoksy7-propanol-2 eller et farmasbytisk anvendelig ikke-toksisk addisjonssalt derav. 35. En fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser i henhold til klausuler 1 - 2 og vesentlig som beskrevet. 36. Forbindelser i henhold til klausuler 3 - 9 og vesentlig som beskrevet. 37. En metode for behandling av symptomer og tegn på

hjertesykdommer ved stimulering av (3-reseptorer til hjertet og/eller ved blokkering av (3-reseptorer til hjertet i henhold til klausuler 10 - 11 og vesentlig som beskrevet.

■38. Farmasbytiske preparater i henhold til klausuler

.12 - 35 og vesentlig som beskrevet.

Claims (10)

1. En fremgangsmåte for fremstilling av nye aminer, med formel

hvori R er valgt fra gruppen bestående av alkoksyalkyl, hydroksyalkyl og alkyl, R 2 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og halogen, 4 R^ 3 er 5valgt fra gruppen bestående av hydrogen og alkyl, R og R er den samme eller forskjellig og er hver valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkoksy, alkoksyalkyl, cyan, alkyl og hydroksy, n er tallet 0, 1, 2 eller 3, og X er -0-,

eller -CH?- hvorved n ikke er null når. X er oksygen,karakterisert vedat a) en forbindelse med formel II 12 hvori R og R har den samme betydning som angitt ovenfor, X''" er en hydroksygruppe og Z er en reaktiv, forestret hydroksygruppe, eller X"*" og Z tilsammen danner en epoksygruppe, omsettes med et amin med formel ;xL5 hvori R , R , R , n og X har den samme betydning som angitt ovenfor, eller b) en forbindelse med formel III 12 hvori R og R har den samme betydning som angitt ovenfor, omsettes med en forbindelse med formel ;■5 4 5 hvori R , R , R , n, X og Z har den samme betydning som angitt ovenfor, c) en forbindelse med formel IV 12 hvori R og R har den samme betydning som angitt ovenfor, omsettes med en forbindelse med formel V ;hvori Z, X"*", R^, R^, R^, n og X har den samme betydning som angitt ovenfor, eller d) en forbindelse med formel IV 1 2 hvori R og R har den samme betydning som angitt ovenfor, omsettes med en forbindelse.med formel VI ^45 hvori R , R , R , n og X har den samme betydning som angitt ovenfor, e) det avspaltes en rest fra en forbindelse med 12 3 4 5 formel I, hvori R , R , R , R R , n og X har den samme betydning som angitt ovenfor, hvilken forbindelse har den avspaltbare rest på nitrogenatomet i aminogruppen og/eller har den avspaltbare rest på hydroksygruppen, f) det reduseres en Schiffs base med formelen VIII eller IX

eller en cyklisk tautomer X beslektet med forbindelsen med formelen IX

hvori R<1>, R<2>, R^, R^, R^, ri og X har den samme betydning som angitt ovenfor, unntatt for det tilfelle når n = 0 og X = 0, hvorved forbindelsene IX og X samtidig kan være nær-, værende, eller g) oksogruppen reduseres til en hydroksygruppe i en forbindelse med formel XI

hvori R<1>, R<2>, R?, r\ R^., n og X har den samme betydning som angitt ovenfor, h) X 2 transformeres til R 1i en forbindelse med formel XII

hvori R , R , R , R , n og X har den samme betydning som angitt ovenfor og hvori.X2- er en rest som er transformerbar til R<1>med den ovenfor angitte betydning, eller i) en forbindelse med formel Va 1 2 3 hvori R , R , R , n og Z har den samme betydning som angitt ovenfor, omsettes med en forbindelse med formel IVa

hvori R 4 og R 5 har den samme betydning som angitt ovenfor og X er 0; eller k) oksogruppen reduseres til to hydrogenatomer i en forbindelse tilsvarende til den med formel I med en oksogruppe på et C-atom nærliggende til N-atomet, og dersom onsket, separeres isomere blandinger i rene isomerer, og/eller erholdte racemates separeres i optiske antipoder, og/eller erholdte frie baser transformres til deres terapeutisk anvendelige salt, eller erholdte salter transformeres til deres frie baser.

2. Forbindelser med formel I

hvori R er valgt fra gruppen bestående av alkoksyalkyl, hydroksyalkyl, R 2er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og halogen, R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen 4 5 og alkyl, R og R er den samme eller forskjellig og er hver valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkoksy, alkoksyalkyl, cyan, alkyl og hydroksy, n er tallet 0, 1, 2 eller 3 og X er -0-,

eller -CH^-, hvorved n ikke er null når X ér oksygen.

3. En forbindelse i henhold til krav 2 i form av en dekstrodreiende optisk antipode.

4. En forbindelse i henhold til krav 2 i form av en levodreiende antipode.

5. En forbindelse, i henhold til ett av kravene 2-4 i form av fri base.

6. En forbindelse i henhold.til ett av kravene 2 - 4 i form av et salt.

7. En forbindelse i henhold til ett av kravene 2-4 i form av et terapeutisk anvendelig salt.

8. Fremgangsmåte for behandling av symptomer '<p>g tegn på arrytmetiske betingelser ved stabilisering av membraner til hjertet og/eller ved. blokkering av (3-reseptorene til hjertet ved administrering til pattedyr, innbefattet mennesker, lidende av symptomer og tegn på arrytmetiske tilstander, en terapeutisk virksom mengde åv en forbindelse med den. generelle formel I

hvori R er valgt fra gruppen bestående av alkoksyalkyl, 2 hydroksyalkyl og alkyl, R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og halogen, R^ 3 er valgt fra gruppen bestående av 4 5 hydrogen og alkyl, R og R er. den samme eller forskjellig og er hver valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkoksy, alkoksyalkyl, cyan, alkyl og hydroksy, n er tallet 0, 1, 2 eller 3 og X er -0-,

eller -€Hp- eller dets terapeutisk anvendelige syreaddisjonssalter.

9. Farmasbytisk preparat som omfatter som en virksom ingrediens en terapeutisk virksom dose av i det minste én membranstabiliserende ferioksyhydroksypropylamin-forbindelse med formel I

hvori R er valgt fra gruppen bestående av alkoksyalkyl, hydroksyalkyl og alkyl, R<2>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og halogen, R-^ er valgt fra gruppen bestående 4 5 av hydrogen og alkyl, R og R er den samme eller forskjellig og er hver valgt fra gruppen bestående av hydrogen, hydroksy, alkoksy, alkoksyalkyl, cyan og alkyl, n er tallet. 0, 1, 2 eller 3, og X er -0-,

eller -CH2~i forbindelse med en farmasbytisk anvendelig bærer.

10. Et farmasbytisk preparat i henhold til krav 12, hvori den substituert fenoksy-hydroksypropylamin-forbindelse omfatter 0,1 - 99 vekt-% av preparatet.