DD144665A5

DD144665A5 - Verfahren zur herstellung von 1-phenoxy-3-aminopropan-2-olen

Info

Publication number: DD144665A5
Application number: DD79213965A
Authority: DD
Inventors: Eugene W Byrnes; Gustav B R Samuelsson; Axel K G Aberg
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1978-06-30
Filing date: 1979-06-28
Publication date: 1980-10-29
Also published as: EP0007294A3; SU843733A3; EP0007294A2; NO792113L; JPS559084A; SU873872A3; ZA792939B; DK275179A; NZ190810A; FI792059A; SE7807408L; AU4831779A; SU860692A1

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die durch das erfindungsgemäße. Verfahren hergestellten 1-Phenoxy-3-aminopropan-2-ole können für. die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu Präparaten zur Behandlung von Herzarrhythmien verarbeitet werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Verschiedene Verbindungen mit bekannten adreriergischen ß-rezeptorblockierenden Aktivitäten, wie Propanolol und

Alprenolol, haben auch membranstabilisierende Eigenschaften. Da ß-blockierende Mittel und Membranstabilisatoren (Lokalanästhetika) antiarrhythmische Wirkung auf das Herz nach unterschiedlichen Mechanismen ausüben (Vaughan-Williams, E.M., Symposium on Cardiac Arrhythmias, Astra, 1970), sind sie gegen unterschiedliche Typen von Arrhythmien wirksam. Die derzeit in der Klinik verwendeten ß-Blockierungsmittel zeigen ihre ß-blockierende Aktivität in Blutplasmakonzentrationen von 50 bis 100 Nanogramm/ml, während sie ihre membranstabilisierende Wirkung (lokalanästhetische Aktivität) in Blutplasmakonzentrationen von einigen Mikrogramm/ml haben.

Ziel der Erfindung

Ziel der. Erfindung ist die Herstellung neuer besserer Verbindungen mit antiarrhythmischer Wirkung.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit antiarrhythmischer Wirkung auf das Herz, die in der gleichen Plasmakonzentration sowohl ß-blockierende als auch membranstabilisierende (lokalanästhetische) Wirkung auf das Herz ausüben. Diese Verbindungen, die auch zur Behandlung von Hypertension, Angina pectoris, nervösem' Herzen und anderen Herzkrankheiten verwendet werden können, sind 1—ΐ" ^noxy-3-aminopropan-2-ole der allgemeinen Formel

R³

3CH₉CHOHCH₉NH-CH-(CH₉) -X

woriß R eine verzweigte oder geradkettige Alkoxyalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkylgruppe bedeutet, R² ein Halogenatom

3 oder Wasserstoffatom bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder

4 5

eine Alkylgruppe bedeutet, R und R gleich- oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffatome/ Alkoxy-, Alkyl-, Alkoxyalkyl-,-Cyano- oder Hydroxygruppen bedeuten, η 0_r 1_f 2 oder 3 ist und X -0-, -CH₂- oder

-C-

bedeutet, wobei η nicht Null ist, wenn X Sauerstoff bedeutet.

Die Alkoxyalkylgruppe R hat bis zu 4 Kohlenstoffatome in jedem Alkylteil, wobei jeder Alkylteil verzweigtkettig oder geradkettig sein kann. Beispiele für diese Gruppe sind Methoxymethyl, 2-Methoxyäthyl, 1-Methoxyäthyl, 3-Methoxypropyl, 2-Methoxypropyl oder 2-Äthoxyäthyl.

Die Hydroxyalkylgruppe R hat bis zu 4 Kohlenstoffatome im Alkylteil, welcher verzweigtkettig oder geradkettig sein kann. Beispiele für diese Gruppe sind HydroxymethyI, 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl, 1-Hydroxyäthyl oder 2-Hydro xypropy 1.

Die Alkylgruppe R hat bis zu 4 Kohlenstoffatome und kann verzweigtkettig oder geradkettig sein, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl oder Tertiärbutyl.

Das Halogenatom R kann Chlor, Brom, Jod oder Fluor sein

und ist vorzugsweise Fluor oder Brom.

Die Alkylgruppe R hat bis zu 4 Kohlenstoffatome und kann geradkettig oder verzweigtkettig sein, ist aber vorzugsweise geradkettig, wie Methyl, Äthyl oder Propyl, vorzugsweise Methyl.

4 5 Die Älkoxygruppe R und R hat bis zu 4 Kohlenstoffatome in ihrem Alkylteil, wie Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, Propoxy ./ oder Butoxy, vorzugsweise Methoxy und Äthoxy.

Die Alkylgruppe R und R haben bis zu 4 Kohlenstoffatome und sind beispielsweise Methyl, Äthyl oder Isopropyl.

4 5

Die Alkoxyalkylgruppen R und R haben bis zu 4 Kohlenstoffatome in jedem Alkylteil und sind beispielsweise Methoxymethyl, Methoxyäthyl, Äthoxyäthyl oder Isopropoxymethyl.

η ist eine ganze Zahl, nämlich 0, 1, 2 oder 3, vorzugsweise O und 1, wobei η nicht Null ist, wenn X Sauerstoff bedeutet. X ist Sauerstoff, Methylen oder Carbonyl.

R und R sind in irgendeiner Stellung am Phenylrest gebun-

4 5

den, wobei vorzugsweise R Wasserstoff und R p-Hydroxy ist

oder R und R beide Wasserstoffatome sind.

Verbindungen, die erfindungsgemäß hergestellt werden, sind beispielsweise folgende:

3-/2-Phenäthylamino/-1-/_4- (2-methoxyäthyl) -phenoxv_/-propanol-2

3-/2- (4-Hydroxyphenyl) -äthylamino/-T-/_4- (2~methoxyäthyl) phenoxy/-propanol-2

3-/_2-Phenäthylamin£/-1-/M- (2-methoxyäthyl) -2-bromphenoxy/-propanol-2

3-/T-Methy1-2-(4-hydroxyphenyl)-äthy1amino/-\-fÄ-(2-methoxyäthyl) -2-bromphenoxy/-propanol-2

3-/T-Methyl-2-(4-hydroxyphenyl)-äthylamin£7-1-/J-(2-methoxyäthyl) -2-chlorphenoxy/-propanol-2 3-/2- (4-Hydroxyphenoxy) -äthylamin£7-1-/_4-(2-methoxyäthyl) phenoxy_7-propanol-2

3-/2- (4-Hydroxypherioxy) -äthyTaming7-i_/_4_ (2-methoxyäthyl) 2-bromphenoxy7-propanol-2

- A I

3-/2- (4-Hydroxyphenylcarbonyl) - ä thy 1 amine·/-1 -/4- (2-methoxyäthyl)-phenoxyy-propanol-2

3-/2-(3,5-Dimethoxyphenyl) -äthylami"no7-:1 -/4-'(2-hydroxyäthyl)-phenox^7-p^opanol-2

3r/2- (2-Cyano-5-iriethylphenyl) -äthy 1 amino/-1 - (4-äthylphen- . oxy)-propanol-2

3-/2-(3,5-Diäthylphenylcarbonyl)-äthy1amino?-1-/4-äthyl-2-bromphenoxy_7-propanol-2

3-(2-Phenäthylamino)-1-/4-(2-methoxy-1-methyläthyl)-phenoxy/ -propanol-2

3-(2-Phenäthylamino)-1-/4-(methoxymethyl)-phenoxyZ-propanol-2 oder

3- (3-Phenylpropylamino) -1 -/4- (2-me'thoxyäthyl) -phenoxy_7~ propanol-2

Salzbildende Säuren können bei der Herstellung therapeu- : tisch verträglicher Salze der Verbindungen verwendet werden. Diese sind Haloqenwasserstoffsäuren/ Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alizyklische, aromatische oder heterozyklische Carbonsäuren · oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure oder Pyruvsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, p-Hydroxybenzocsäure, Salicylsäure oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Äthylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfonsäure, Toluol sulf onsäure „ Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Argin.

Die Substanzen sind dazu.bestimmt, oral oder parenteral für akute und chronische Behandlung der oben erwähnten Herzge-. fäßerkrankungen verabreicht zu werden.

Die biologischen Wirkungen der neuen Verbindungen wurden getestet, und die aufgeführten verschiedenen Tests werden nachfolgend gezeigt und erläutert»

- 6 - ^vß 1 5

Die neuen Verbindungen werden folgendermaßen hergestellt, Eine Verbindung der allgemeinen Formel II

χ¹ .

^l-// VS-OCH₂CHCH₂Z II

12 1

worin R und R die obige Bedeutung haben, X eine Hydroxy gruppe ist und Z eine reaktive veresterte Hydroxygruppe bedeutet oder X und Z zusammen eine Äthoxygruppe bilden, läßt man mit einem Amin der allgemeinen Formel

H₉N-CH-(CH₀) -X-

3 4 5

worin R , R , R , η und X die obige Bedeutung haben, reagieren.

Eine reaktive veresterte Oxygruppe ist insbesondere eine Hydroxygruppe, die mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoff säure, oder Schwefelsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulf onsäure oder 4-Toluolsulfonsäure, verestert ist. So ist Z vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod.

Die Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise. Mit der Verwendung eines reaktiven Esters als Ausgangsmaterial findet die Herstellung vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Überschuß ;; ^!. : eines Amins statt. Geeignete, basische Kondensationsmittel sind beispielsweise Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, und Alka-

.lialkoholate, wie Natriummethylat, Kaliurnäthylat und KaIiumtertiärbutylat.

Die Umsetzung .erfolgt in einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen durch Rückflußkocheri der Reaktionspartner in diesem Lösungsmittel lange genug, um die Verbindung der Formel I zu produzieren, allgemein 1 bis 12 Stunden.

Stattdessen kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

L/7 A-OCH₂CHOHCH₂Nh₂ III

12 '

worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z-CH-(CH₉) -X-V

worin R,R,R_/n,X und Z die obige Bedeutung haben, reagieren lassen. Diese Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder eines Überschusses eines Amins. Geeignete basische Kondensationsmitte1 sind beispielsweise Alkalialkoholate, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumalkoholate, oder Alkalicarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat.

Diese Umsetzung erfolgt in einem Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in einem Autoklaven, de: erhitzt ist, während 5 bis .15 Stünden.

lenstoffatomen in einem Autoklaven, der auf. 100 bis 130° C

Weiterhin kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

IV

12

worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

X¹ R³ _R4

Z-Ch₉CHCH₉-NH-CH-(CH₀) -X-U % V

13 4 5

worin Z, X , R , R , R , η und X die obige Bedeutung ha-: ben, -umsetzen.

ί .

Diese Umsetzung erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise. In jenen Fällen, wo reaktive Ester als Ausgangsmaterial verwendet werden, kann die Verbindung der Formel IV zweck-· mäßig in der Form ihres Metallphenolates, wie als ein Alkaliphenolat, vorzugsweise Natriumphenolat, verwendet werden. Oder aber die Umsetzung wird in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise eines Kondensationsmittels, durchgeführt, welches ein Salz der Verbindung der Formel IV sein kann, wie beispielsweise ein Alkalialkoholat.

Diese Umsetzung wird in einem Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in einem Autoklaven, der auf 80 bis 100° C er hitzt ist, während 5 bis 15 Stunden durchgeführt.

Weiterhin kann eine Verbindung der allgemeinen Formel Va

R³ \ /"

222⁾r"^{Z Va}

worin R , R / R , Z und η die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IVa

4 5 worin R und R die obige Bedeutung haben und X 0 ist, in Gegenwart einer geeigneten Base umgesetzt werden. Diese Umsetzung erfolgt auf gleiche Weise wie die Umsetzung zwischen Verbindungen der obigen Formeln IV und V.

Außerdem kann eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

12 '

worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

CH₉-N-CH-(CH₀) -X-(Z ^) VI

• ^z « ^Δ " \^

CH CH-,

OH

3 4 5

worin R _f R , R , η und X die obige Bedeutung haben, umgesetzt werden. ι

Diese Umsetzung erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise. So wird die Reaktion unter alkalischen Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzylalkohol, durch Kochen des Reaktionsgemisches während einiger Stunden durchgeführt. Dabei wird das Phenol primär in ein Metallpheno-r lat, wie Alkaliphenolat, umgewandel-tj- bevor es zu dem Azetidinol der Formel VI zugesetzt wird.

- IO -

Außerdem kann man einen Rest von einer Verbindung der obigen Formel I abspalten, in welcher das Stickstoffatom der Aminogruppe und/oder die Hydroxylgruppen daran gebunden einen entfernbareri Rest haben.

Solche entfernbaren Reste "sind besonders jene, die durch Solvolyse, Reduktion, Pyrolyse oder' Fermentation entfernbar sind.

Reste/ die durch Solvolyse entfernbar sind, sind vorzugsweise durch Hydrolyse oder Ammonolyse entfernbare Reste.

Reste, die durch Hydrolyse entfernbar sind, sind beispielsweise Acylreste, die, wenn sie vorliegen, funktionell variierte Carboxylgruppen sind, wie beispielsweise Oxycarbonylreste, wie Alkoxycarbonylreste, z.B. der Tertiärbutoxycarbonylrest oder der Äthoxycarbonylrest, Aralkoxycarbonylreste, wie Phenylniederalkoxycarbonylreste, z.B. ein Carbobenzyloxyrest, Halogencarbonylreste, z.B. ein Chlorcarbonylrest Arylsulfonylreste, wie Toluolsulfonyl- oder Brombenzolsulfonylreste, die gegebenenfalls halogeniert sind, wie fluorierte Niederalkanoylreste, wie Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylreste, oder ein Benzoylrest oder eine Cyanogruppe oder ein Silylrest, wie der Trimethylsilylrest.

Von den oben erwähnten an den Hydroxygruppen vorhandenen Resten, die durch Hydrolyse abgespalten werden, werden vorzugsweise die Oxycarbonylreste oder die Niederalkanoylreste oder die Benzoylreste verwendet.

Neben den oben erwähnten Resten, die durch Hydrolyse entfernbar sind, können auch doppelt gebundene Reste, die von der Aminogruppe durch Hydrolyse abgespalten werden, verwendet werden, wie der Alkyliden- oder Benzylidenrest oder eine Phosphdryliderigruppe/ wie eine Triphenylphosphorylidengruppe,' -in welcher das Stickstoffatom dann eine positive Ladung erhält.

- .11 -

An der Hydroxylgruppe und der Aminogruppen durch Hydrolyse . eritfernbäre Reste sind außerdem zweibindige Reste, wie beliebig substituierte Methylengruppen. Als Substituenten an der Methylengruppe kann irgendein organischer Rest verwendet werden, wobei es bei der Hydrolyse gleichgültig ist, welche Verbindung der Substituerit an der Methylengruppe ist:. Als Methylensubstituenten können beispielsweise aliphatisehe oder aromatische Reste, wie Älkylgruppen, wie sie oben erwähnt sind, J\xylreste, wie z.B.. Phenyl oder Pyridyl, verwendet werden. Die Hydrolyse kann in irgendeiner bekannten Weise ausgeführt werden, zweckmäßig in einem basichen oder vorzugsweise in einem sauren Medium.

Verbindungen mit durch Hydrolyse entfernbaren Resten sind auch die Verbindungen der allgemeinen Formel VII

1 O O Λ C

worin R,R,R,R,R,η und X die obige Bedeutung haben und Y ein Carbonyl- oder Thiocarbonylrest ist.

Die Hydrolyse erfolgt in einer analogen Weise, wie in Gegenwart eines hydrolysiersnden Mittels, beispielsweise in Gegenwart eines sauren Mittels, wie verdünnter Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäure oder in Gegenwawrt basicher Mittel, wie von Alkalihydroxiden, z.B. Natriumhydroxid. Saure Mittel werden vorzugsweise in der Hydrolyse bei Verbindungen der Formel VII verwendet.

Oxycarbonylreste, Arylsul'fonylreste und Cyanogruppen können in einer geeigneten Weise mit Hilfe von sauren Mitteln, wie Halogenwasserstoffsäure,' vorzugsweise Bromwasserstoffsäure, abgespalten werden". Vorzugsweise findet die "Abspaltung unter

Verwendung verdünnter Bromwasserstoffsäure, möglicherweise in einem Gemisch mit Essigsäure statt. Cyanogruppen werden vorzugsweise mit Hilfe von Bromwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur, wie in siedender Bromwasserstoffsäure gemäß der "Bromcyano-Methode"' (v. Braun) abgespalten. Außerdem kann ein Tertiärbutoxycarbonylrest beispielsweise un-

ter wasserfreien Bedingungen durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, abgespalten v/erden.

Durch Ammonolyse entfernbare Reste sind besonders die Halogencarbonylreste, wie der Chlorcarbonylrest. Die Ammonolyse kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, wie mit Hilfe eines Amins, das wenigstens ein an das Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom enthält, wie mit„ einem Mono- oder Diniederalkylamin, z.B. Methylamin oder Dimethylamin, oder besonders Ammoniak, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur. Anstelle von Ammoniak kann man auch ein Mittel verwenden, das Ammoniak ergibt, wie Hexamethylentetramin.

Mit Hilfe einer Reduktion entfernbare Reste sind beispielsweise ein cfr-Arylalkylrest, wie ein Benzylrest oder ein <£- Aralkoxycarbonylrest, wie ein Benzyloxycarbonylrest, der in an sich bekannter Weise mit Hilfe einer Hydrogenolyse, besonders mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, wie mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierkatalysatoren, z.B. Raney-Nickel, abgespalten werden kann. Andere mit Hilfe von Hydrogenolyse entfernbare Reste sind 2-Halogenalkoxycarbonylreste, wie der 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylrest oder 2-Jodäthoxy- oder 2,2,2-Tribromäthoxycarbonylrest, die in an sich bekannter Weise zweckmäßig mit Hilfe einer Metallreduktion (sogenanntem naszierendem Wasserstoff) abgespalten werden können. Naszierender Wasserstoff kann durch Einwirkung von Metall oder Metalllegierungen, wie Amalgam, auf Verbindungen erhalten werden, die Wasserstoff ergeben, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser, wobei besonders Zink oder Zinkiegierungeh zusammen mit Essigsäure verwendet wer-

den können. ΉγαΓΟ^εηοΙ^Ββ von 2-Halogenalkoxycarbonylresten kann außerdem unter Verwendung von Chrom-II-Verbindungeii, wie Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, stattfinden.

Ein durch Reduktion entfernbarer Rest kann auch eine Arylsulfonylgruppe,' wie eine Toluolsulfonylgruppe, sein, die in bekannter Weise durch Reduktion unter Verwendung von naszierendem Wasserstoff abgespalten werden kann, wie mit ' Hilfe eines Alkalimetalles, z.B. Lithium oder Natrium, in flüssigem Ammoniak, und zweckmäßig kann dieser Rest von einem Stickstoffatom abgespalten werden. Bei der Durchführung der Reduktion hat man darauf zu achten, daß keine anderen reduzierbaren Gruppen beeinflußt werden.

Mit Hilfe von Pyrolyse entfernbare Reste, besonders von dem Stickstoffatom entfernbare Reste, sind beispielsweise substituierte, vorzugsweise aber unsubstituierte Carbamoylgruppen.

Geeignete Substituenten sind beispielsweise Niederalkyl- " oder Arylniederalkylgruppen, wie Methyl oder Benzyl, oder Arylreste, wie Phenyl. Die Pyrolyse erfolgt in an sich bekannter Weise, wobei man darauf achten muß, daß keine anderen thermisch empfindlichen Gruppen beeinflußt werden.

Durch Fermentation entfernbare Reste, besonders vom Stickstoffatom entfernbare Reste, sind beispielsweise substituierte, jedoch vorzugsweise unsubstituierte Carbair.oylgruppen. Geeignete Substituenten sind beispielsweise Niederalkyl- oder Arylniederalkylgruppen, wie Äthyl oder Benzyl, oder Arylreste, wie Phenyl. Die Fermentierung erfolgt in bekannter Weise, wie mit Hilfe des Enzyms Ureas oder mit Sojabohnenextrakt bei etwa 20° C oder leicht erhöhter Temperatur. ' "

Außerdem kann eine Schiffsche Base der allgemeinen Formel VIII oder IX

OH R

RV-<' ^)-OCH CH-CH=N-CH-(CH₉) -X- &* j-* Ix

VIII

^-ίΓ\-

IX

oder ein zyklisches Tautomeres X entsprechend der Formel IX

V-OCH„CH-CH,

oder ein Gemisch der Verbindungen IX und X reduziert wer-

1 2 3 4 S den, wobei R,R,R, R_fR, η und X die obige Bedeutung haben mit Ausnahme für den Fall, daß η = 0 und X = O ist. Diese Reduktion erfolgt in an sich bekannter Weise, vrie unter Verwendung eines komplexen Metallhydrids, wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, unter Verwendung eines Hydrids, wie .Diboran mit Ameisensäure, oder mit Hilfe einer katalytischen Hydrierung, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel. Bei der Reduktion hat man vorsichtig zu sein, daß andere Gruppen nicht angegriffen werden.

Außerdem kann die Oxogruppe in der Verbindung der allgemeinen Formel XI

OCH₂C-CH₂NH-CH-(CH₂)_n-X-<J ;

.5

XI

12 3 4 5

worin R ., R , R , R .,' R , η und X die obige Bedeutung haben, zu einer Hydroxygruppe reduziert werden. Diese Reduktion erfolgt in an sich bekannter Weise, besonders unter Verwendung eines komplexen Metallhydrids, wie es oben erwähnt wurde, oder gemäß der "Meerwein-Pondorf-Verley-Methode" oder einer Modifizierung derselben, vorzugsweise unter Verwendung eines Alkanols, wie von Isopropanol, als Reaktionskomponerite und als Lösungsmittel und unter Verwendung eines Metallalkanolates, wie von Metallisopropano- lat, z.B. Aluminiumisopropanolat.

Weiterhin kann man in einer Verbindung der allgemeinen Formel XII

X²-\ \)-0CH_oCH0HCH_oNH-CH-(CH₀) -X-fi ^) XIl

V . . ^R

2 3 4 5 worin R , R , R , R , η und X die obige Bedeutung haben und

2 1

worin X einen Rest bedeutet, der in einen Rest R umgewan-

2 1 1

delt werden kann, X in R überführen, wobei R die obige

Bedeutung hat. .

Somit wird ein Ketalderivat der allgemeinen Formel XXII

-0H -XXII

OC₂H₅

worin R die obige Bedeutung hat und R¹' eine Alkoxyalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkylgruppe bedeutet, mit Epichlorhydrin umgesetzt,'wobei die Verbindung der allgemeinen Formel XXIII

- ,16 - & S VS ψ

-OCH₀CHCH₀

gebildet wird, worin R und R'' die obige Bedeutung haben. Die Verbindung der allgemeinen Formel XXIII wird dann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H₂NCH-(CH₂)_n~X-\ ^f

3 4 5

worin R , R , R , X und η die obige Bedeutung haben, umgesetzt, worauf das Ketal in einer sauren wäßrigen Lösung auf-.gebrochen wird, wobei sich eine Verbindung der allgemeinen Formel XXIV

OH R³ . . _D4

R¹'-C0-<' V-OCH CHCH₀NHCH-(CH ) -X-(^ fv XXIV

worin R'¹, R , R , R , R , X und η die obige Bedeutung haben, bildet. .

Die Verbindung der allgemeinen Formel XXIV wird dann katalytisch hydriert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu ergeben. Ein geeigneter Katalysator ist Palladium auf Aktivkohle, Aluminiumoxid oder Bariumsulfat. In der Hydrierstufe verwendete Lösungsmittel sind niedermolekulare Alkanole, die Mineralsäuren, konzentrierte Essigsäure oder Gemische hiervon enthalten können. Je nach dem Lösungsmittel wird eine geeignete Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und.80° C und ein geeigneter Druck zwischen ΐ und 5 at ausgewählt. Die Hydrierung kann nur teilweise durchge-

führt werden, wobei die entsprechende Hydroxyverbindung erhalten wird. Andere Reduktionsmethoden sind die Clemensen-Reduktion und die Wolff-Kishner-Reduktion.

2 · · .-·.

So kann X eine

- ?^C2^H5 "R' ^r-C-Gruppe

OC₃H₅

OH

oder eine R^1f-C0-Gruppe oder eine R¹'-CH-Gruppe sein, X kann ein Rest HOR'^tf sein, worin R¹¹¹ eine.Alkylengruppe ist_f welcher veräthert werden kann und dabei eine Verbindung der allgemeinen Formel I ergibt, worin R eine Alkoxyalkylgruppe bedeutet. Ein geeignetes Reagens ist dann ein

2 Alkylhalogenid. Stattdessen kann X ein Rest Z-R¹'' sein, worin Z und R¹¹¹ die..obige Bedeutung haben, und diese läßt man dann mit einem Alkanol reagieren, was zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I führt.

Außerdem kann die Oxogruppe in einer Verbindung XIII entsprechend der Formel I, welche eine Oxogruppe an einem an ein Stickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom trägt, zu zwei Wasserstoffatomen reduziert werden.

Diese Verbindungen sind beispielsweise solche der allgemeinen Formel XIII

0 R³ 4

\ V-OCH₉CHOHCNH-Ch-(CH₀) -X-V \ XIII

1 2 3 4 5

worin -R , R , R , R ,' R > η und X die obige Bedeutung ha ben.

Die. Reduktio'n kann in der oben beschriebenen Weise unter Verwendung komplexer Metallhydride, wie von Lithiumaiuminiumhydrid oder Diisobuty!aluminiumhydrid, durchgeführt werden. Zweckmäßig findet die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther,· statt, wie beispielsweise in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran.

Je nach den Verfahrensbedingungeri und dem Ausgangsmaterial wird das Endprodukt entweder in freier Form oder in der Form seines Säureadditionssalzes erhalten, das innerhalb des Erfindungsgedankens liegt. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze sowie Hemi-, Mono-, Sesgui- oder Polyhydrate erhalten werden. Die Säureadditiönssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in freie Verbindungen unter Verwendung basischer Mittel, wie von Alkali oder eines geeigneten Ionenaustauschers, umgewandelt werden. Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Bei der Herstellung von Säureadditionssalzen werden vorzugsweise solche Säuren verwendet, die geeignete therapeutisch verträgliche Salze bilden. Solche Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alizyklische, aromatische oder heterozyklische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure," Glycolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure oder Pyruvsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyathansulfonsäure, Äthylensulfonsäure, Halogenbenzolsulf onsäuren, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. .

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie beispielsweise Picrate, können als Reinigungsmittel verwendet

- ι

werden, oder die erhaltenen freien Basen werden in Salze umgewandelt, diese werden getrennt, und die Basen werden dann aus den Salzen wieder freigesetzt. Im Hinblick auf die enge Beziehung, zwischen den neuen Verbindungen in der freien Form und in der Form ihrer Salze ist es aus den obigen und den nachfolgenden Ausführungen verständlich, daß gegebenenfalls die entsprechenden Salze auch gemeint sind, wenn die freie Verbindung erwähnt wird.

Die Erfindung betrifft auch irgendeine Ausführungsform des Verfahrens, in welcher man von irgendeiner als ein Zwischenprodukt aus irgendeiner Verfahrensstufe erhaltenen Verbindung ausgeht und nur die fehlenden Verfahrensstufen ausführt oder bei der man das Verfahren in irgendeiner Stufe anhält oder bei der man ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen bildet oder bei der man eine Reaktionskomponente möglicherweise in der Form ihres Salzes verwendet.

So kann man einen Aldehyd der allgemeinen Formel XIX

V-OCH₂CHOHCHO XIX

12 worin R . und R die obige Bedeutung haben, mit einem Amin

der allgemeinen Formel

R³ _ _R4

H₂N-CH^ M^

3 4 5

worin R , R , R , η und X die obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels·, wie eines der oben erwähnten, umsetzen. Dabei erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII als ein Zwischenprodukt, welches dann nach der Erfindung reduziert wird.

- 20 - if I if ψ

Weiterhin kann man in an .sich bekannter Weise ein Amin de.j allgemeinen Formel III mit einem Aldehyd oder einem Keton der allgemeinen Formel

O=Cr (CH₂) _n-X-

in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie eines' der oben erwähnten, umsetzen und so Verbindungen der Formel IX oder X als Zwischenprodukt produzieren, welche dann entsprechend der Erfindung reduziert v/erden.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Auswahl der Ausgangsmaterialien und des Verfahrens, als optische Antipoden oder als Racemat vorliegen, oder, wenn sie wenigstens zwei asymmetrische Kohlenstoff enthalten, als ein Isomerengemisch (Racematgemisch) vorliegen.

Die erhaltenen Isomerengemisehe(Racematgemische) können, je nach den physikalisch-chemischen Unterschieden der Komponenten, in zwei stereoisomer (diastereoisomer) reine Racemate aufgetrennt werden, wie durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Die erhaltenen Racemate können nach bekannten Methoden getrennt werden, wie durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, wobei sich Salze der Verbindung bilden, und Trennung der so erhaltenen Salze, wie mit Hilfe der unterschiedlichen Löslichkeiten der hier stereoisomeren Salze, aus welchen die Antipoden durch die Einwirkung eines geeigneten Mittels freigesetzt werden können. Geeignete optisch aktive Säuren sind beispielsweise die L- und die D~Form von Weinsäure,' Di-o-to- ' lylweinsäure, Apfelsäure,' Mandelsäure,' Kampfer'sulfonsäure oder Chininsäure.' Je nach dem Indikationsgebiet wird vorzugsweise der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert.

Zweckmäßig werden, solche Ausgangsmaterialien zur Durchführung der Reaktionen nach der Erfindung verwendet, und dieses Material führt zu Gruppen von Endprodukten, vorzugsweise zu den erwünschten und besonders zu den speziell beschriebenen und bevorzugten Endprodukten.

Die Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können, wenn sie neu sind, nach an ;sich bekannten Verfahren erhalten werden.

In der klinischen Verwendung werden die Verbindungen nach der Erfindung gewöhnlich oral, rektal oder durch Injektion in der Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, das die aktive .Komponente entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliche, nicht giftige Säureadditionssalze, wie als Hydrochlorid, Lactat, SuIfamat oder dergleichen, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthält.

Wenn die neuen Verbindungen nach der Erfindung erwähnt werden, so meint dies entweder die freie Aminbase oder die Säureadditionssalze der freien Base, selbst wenn die Verbindungen allgemein oder speziell beschrieben sind, vorausgesetzt, daß der Begleittext, in welchem solche Ausdrücke verwendet werden, wie in den Beispielen, mit dieser breiten Bedeutung erträglich ist. Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Gewöhnlich liegt die Menge an aktiver. Verbindung zwischen 0,1 und 99 Gewichts-% des Präparates, zweckmäßig zwischen 0,5 und 20 Gewichts-% in Präparaten für Injektion und zwischen 2 und 50 Gewichts-% bei Präparaten für orale Verabreichung. " ^s

Bei der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die eine Verbindung nach der Erfindung enthalten, in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung kann die 'ausgewählte Verbindung mit einem festen pulverförmiger.'Träger,

wie beispielsweise mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie Kartoffelstärke, Getreidestärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine sowie mit einem Antireibungsmittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyäthyleriglycolwachseri oder dergleichen vermischt und zu Tabletten gepreßt werden..Wenn überzogene Tabletten erwünscht sind, kann der oben hergestellte Kern mit einer konzentrierten Zuckerlösung beschichtet werden, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid oder dergleichen enthält. Außerdem können die Tabletten mit einem in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelösten Lack beschichtet werden. Zu diesem Überzug kann ein Farbstoff zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten mit unterschiedlichen aktiven Verbindungen oder mit unterschiedlicher

aktiven Verbindung zu unterscheiden,

bindungen oder mit unterschiedlichen Mengen der vorhandenen

Bei der Herstellung weicher Gelatinekapseln (perförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder bei der Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln wird die aktive Verbindung mit einem pflanzlichen Öl vermischt. Harte Gclatinekapseln können Granalien der aktiven Verbindung in Kombination mit einem festen pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke (z.B. Kartoffelstärke, Getreidestärke' oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine enthalten.

Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einer neutralen Fettbase enthalten, oder sie können in der Form von Gelatinerektalkapseln hergestellt werden, die aktive Substanz in einem Gemisch mit einem pflanzlichen Öl oder -Paraffine! enthalten.

Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie als Lösungen, die etwa 0,2 Gewichts-% bis etwa 20 Gewichts-% der be-

schriebenen 'aktiven Substanz enthalten, worin der Rest aus.

Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propyleriglycol besteht. Wenn erwünscht, können solche flüssigen Präparate Färbemittel, geschmacksverbessernde Mittel, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.

Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können als eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Verbindung, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,5 Gewichts-% bis etwa 10 Gewichts-% hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und zweckmäßig in Ampullen mit unterschiedlichen Dosierungseinheiten vorliegen.

Die Herstellung pharmazeutisch verträglicher Tabletten für perorale Verwendung erfolgt gemäß der folgenden Methode:

Die festen Substanzen werden auf eine bestimmte Teilchengröße gemahlen oder gesiebt. Das Bindemittel wird homogenisiert und in einer bestimmten Lösungsmittelmenge suspendiert. Die therapeutische Verbindung und erforderliche Hilfsmittel werden mit kontinuierlichem und konstantem Mischen mit der Bindemitte]lösung vermengt und so befeuchtet, daß die Suspension gleichmäßig in der gesamten Masse ohne überfeuchtung irgendwelcher Teile dispergiert ist. Die Lösungsmittelmenge wird gewöhnlich so eingestellt, daß die Masse eine Konsistenz erhält, die an feuchten Schnee erinnert. Die Befeuchtung de.s pulverförmigen Gemisches mit der Bindemittellösung bewirkt, daß die Teilchen etwas aneinander anhaften, und das Granulierverfahren wird in solcher Weise durchgeführt, daß die Masse durch ein Sieb in der Form eines Maschendrahtes aus rostfreiem Stahl mit einer Mascherigröße von etwa 1 mm gepreßt wird. Die Masse"wird dann in dünner Schicht auf einen Boden gelegt, um in einer Trokkerikammer getrocknet zu werden. Dieses Trocknen erfolgt

- 24 - A S & W %0

während 1Ö S"tunderi und muß sorgfältig standardisiert werden, da der Feuchtigkeitsgrad des Granulates von äußerster Wichtigkeit für das folgende Verfahren und für das Merkmal der Tabletten ist. Trocknen in einer Wirbelschicht ist

ebenfalls möglich. In diesem Fall wird die Masse nicht auf einen Boden gelegt, sondern wird in einen Behälter mit

einem Maschenboderi geschüttet.

Nach der Trockenstufe werden die Granalien derart gesiebt, daß die erwünschte Teilchengröße erhalten wird. Unter bestimmten Umständen muß Pulver entfernt werden.

Zu diesem vorletzten Gemisch werden zerlegende, reibungsverhindernde und.klebeverhindernde Mittel zugesetzt. Nach diesem Zumischen soll die Masse die geeignete Zusammensetzung für die Tablettierungsstufe haben.

Die gereinigte Tablettenstanzmaschine wird mit einem be-

•β

stimmten Satz von Stempeln und Mundstücken versehen, worauf die geeignete Einstellung für das Gewicht der Tabletten und den Kompressionsgrad getestet wird. Das Gewicht der Tablette ist entscheidend für die Größe der Dosis in jeder Tablette und wird berechnet ausgehend von der Menge des therapeutischen Mittels in den Granalien. Der Kompressionsgrad beeinflußt die Größe der Tablette, ihre Festigkeit und ihre Fähigkeit, in Wasser zu zergehen. Besonders bezüglich der beiden letzteren Eigenschaften erfordert die Auswahl des Kompressionsdruckes (0,5 bis 5 t) einen Kompromiß. Wenn die richtige Einstellung erfolgt ist, beginnt die Tablettenherstellung und wird mit einer Geschwindigkeit von 20 000 bis 200 000 Tabletten je Stunde durchgeführt. Das Pressen der Tabletten erfordert unterschiedliche Zeiten und hängt von der Größe des Ansatzes ab.

Die Tabletten werden von anhaftendem Pulver in einer speziellen Apparatur befreit und sodann in geschlossenen Pakkungen gelagert, bis sie ausgeliefert werden.

Viele Tabletten, besonders jene, die rauh oder bitter sind, erhalten einen Überzug. Dies bedeutet, daß sie mit einer Zuckerschicht oder anderen geeigneten Überzugsschicht versehen werden. .

Die Tabletten werden gewöhnlich von Maschinen mit einem elektronischen Zählwerk abgepackt. Die unterschiedlichen Packungstypeη bestehen aus Glas- oder Kunststofffläschchen, aber auch Schachteln, Röhrchen und Packungen, die für spezielle Dosierungen eingerichtet sind.

Die Tagesdosis der aktiven Substanz variiert und hängt von der Verabreichungstype ab, doch liegt die Tagesdosis nach einer allgemeinen Regel bei 100 bis 1000 mg/Tag aktiver Substanz für perorale Verabreichung und bei' 5 bis 1000 rag/Tag für intravenöse Verabreichung.

Ausführungsbeispiele

In den folgenden Ausführungsbeispielen ist die Temperatur in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Ohenoxy/-j>ropanoi-2

11,5 g 1,2-Epoxy-3-/JL-(2-methoxyäthyl)-phenoxy/-propan wurden mit 6,7 g 2-Phenäthylamin und 50 ml Isopropanol vermischt, und die Gesamtlösung wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde daraufhin im Vakuum eingedampft. Die so erhaltene Base wurde in Aceton gelöst, und das Hydrochlorid wurde unter Verwendung von HCl in Äther ausgefällt. Das Hydrochlorid wurde abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Die' Ausbeute an 3-/2-Phenäthylaittino7.-1-/4-(2-methoxyäthyl) -phericxy_7-propanoi-2. HCl -war 12,5g.

F. =162° C KHCl). Die Struktur wurde durch NMR-Spektroskopie bestätigt.

Beispiel 2 '

•

3-/2- (4-Hydroxyphenyl) -äthylamino/.-i -/4- (2-methoxyäthyl) phenoxy_/-propanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1, 2-EpOXy-S-/!- (2-methdxyäthyT) -phenoxy_/-propan und 2-(4-Hydroxyphenyl)räthylamin als Ausgangsmaterialien, hergestellt. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids- lag bei · 160° C. Seine Struktur wurde durch NMR-Spektroskopie und das Äquivalentgewicht bestätigt.

Beispiel 3

3-/2-Phenäthylamino7-1-/_4- (2-methoxyäthyl) -2-bromphenoxy7™ propanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1_f2-Epoxy-3-/_ 4 -(2-methoxyäthyl)-2-bromphenoxy/-propan und 2-Phenäthylamin "als Ausgangsmaterialien hergestellt. Der Schmelzpunkt des Tartratc lag bei 139° C. Seine Struktur wurde durch NMR-Spektroskopie und das Äquivalentgewicht«bestätigt.

Beispiel 4

3-/Ί-Methy1-2-(4-hydroxyphenyl)-äthylamino/-1-/I-(2-meth- ' oxyäthyl)-2-bromphenoxy/-propanol~2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1 ,2-Epoxy-3-/_4-(2-methoxyäthyl)-2-bromphenoxy7"propan und 1-Methyl-2-(4-nydroxyphenyl)-äthylamin als Ausgangsmaterial hergestellt. Das Hydrochlorid schmolz bei 159° C.

3-/1-Methy 1-2- (4-hydroxyphenyl) -äthylamino/-T-/_4- (2-methoxyäthyl·) -2-chlorphehoxy_/-propanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von' 1,2-EpOXy-S-/!-(2-methoxyäthyl)-2- ·

chl.orpheriöx£7-propan und 1 -JVIethy 1 -2 - (4 -hydroxyphenyI)-äthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt. Das Hydro-

chlorid schmolz bei 150° C.

Beispiel 6

3-Phenylmethylamino-i- (!4-methoxymethylphenoxy)-propanol-2 wvirde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2-Epoxy-3-(4-methoxymethylphenoxy)-propan und Phenylmethylamin als . Ausgangsmaterialien hergestellt. Das Hydrochlorid schmolz· bei 170,5 bis 171,5° C.

Beispiel 7

3-(2-Phenäthylamino)-1-(4-methoxymethylphenoxy)-propanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2-Epoxy-3-(4-methoxymethylphenoxy)-propan und 2-Phenäthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt. Das Hydrochlorid schmolz bei 169 bis 169,5*° C.

Beispiel 8

3-(4-Phenylbutylamino)-1-(4-methoxymethylphenoxy)-propanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2-Epoxy-3-(4-methoxymethylphenoxy)-propan und 4-Phenylbutylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt. Das Hydrochlorid schmolz bei 154 bis 155° C.

Beispiel 9

3-Phenylmethylamino-i-/4-(2-methoxyathyl)-phenoxyy-propanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2-Epoxy-3-/4-(2 -methoxyäthyi)-phenoxy/-propan und. Phenylmethylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt. Das Hydrochlorid schmölze bei 162,5 bis. 164° C. .

Beispiel 10 '

3- (3-Pheriylpropylamino)-1-/I-(2-methoxyäthyl)-phenoxy/-propanol-2 wurde gemäß Beispiel" 1 unter Verwendung' von 1,2-EpOXy-S-Zi- (2-methoxyäthyl) -phenoxy_7-propan und 3-Phenylpropylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt. Das Hyrochlorid schmolz bei 156° C.

Beispiel 11

3- (4-Phenylbutylamino)-1-/4-(2-methoxyäthyl)-phenoxy/-propanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2-Epoxy-3-/I-(2-methoxyäthyl) -phenoxy_/-propan und 4-Phenylbutylamjin als Ausgangsmaterialien hergestellt. Das Hydrochloride schmolz bei 143 bis 143,5° C.

Beispiel 12

3-/2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthy1amino/-1-/4-(2~methoxyäthyl)-phenoxy7~propanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1 , 2-Epoxy-3-/_4- (2-methoxyäthyl) -phenoxy7~ propan und 2-(3,4-Dimethoxyphenyl-äthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt. Das Hydrochlorid schmolz bei 124° C.

Beispiel· 13

3-.(2-Phenoxyäthylamino) -T-/4- (2-methoxyäthyl) -phenoxy_/-propanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2-Epoxy-3-/_4-(2-methoxyäthyl)-phenoxy/-propan und 2-Phenoxyäthylamin als Ausgangsmaterialien hergesetellt. Die Base schmolz bei 83 C.

Beispiel 14 ·

3- (2-PhenäthyTamino) -^:V-/4- (2-methdxyäthyl) -pherioxyy-propanol-~2 wurde gemäß Beispiel -1 unter Verwendung von 1,2-Ep-

oxy-3-/4-(2-mefhoxyäthdxy)-phenoxy/-propan und 2-Pheriäthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt. Das Hydro-

chlorid schmolz bei 174 C.

Beispiel 15

3-/4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-butylamino7-T-/4-(2-methoxyäthyl) -phenoxy_7-propanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1 _#2-Epoxy-3-/^4- (2-methoxyäthyl) -phenoxy_/-propan und 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-butylamin als Ausgangs materialien hergestellt.

Beispiel 16

Zu einer Lösung von Kalium-p-(3-hydroxypropyl)-phenoxid, hergestellt aus 123,1 .g (0,809 Mol) 3-(p-Hydroxyphenyl)~ 1-propanol und 56,4 g Kaliumhydroxid in 700 ml Acetonitril wurden 151,8 g (1,20 Mol) Benzylchlorid zugesetzt. Nach dem Erhitzen des Gemisches unter Rückflußbedingungen und Abfiltrieren anorganischer Salze wurden das Lösungsmittel und .... überschüssiges Benzylchlorid unter Vakuum.destilliert, wobei Xylol als Austreibungsmittel verwendet wurde. Das zurückbleibende Öl (sich verfestigend) wog 198 g (101 %) und enthielt etwas Xylol, aber kein Benzylchlorid.

Zu einer Lösung von Lithium-3-(p-benzyloxyphenyl)-1-propoxid, hergestellt aus 187 g (0,773 Mol) 3-(p-Bensyloxyphenyl) -1 -propanol und 9,35 g (1,18 Mol) Lithiumhydrid, in 935 ml Dimethylformamid wurden unter Kühlen 298,7 g (2,104 Mol) Methyljodiä zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei.-25° C wurden weitere 74 g (0,52 Mol) Methyljodid zugesetzt, und das Gemisch, wurde "drei Stunden auf 120° C erhitzt. Ein Viertel dieses" Gemisches wurde in 1636 ml

Wasser gegossen, drei Anteile von je 234 ml Wasser wurden zum Spülen verwendet. Extraktion der wäßrigen Phase mit drei Anteilen von je 467 ml Hexan, Waschen des Hexans mit zwei Anteilen von je '467 ml Wasser, Trocknen und Destillation des Lösungsmittels ergaben 41,5 g gelbes Öl. Das Öl, gelöst in 41,5 ml Hexan, wurde, "durch eine Tonerdesäule von 2,5 χ 25 cm geführt und mit 330 ml Hexan eluiert. Destillation des Lösungsmittels ergab 33 g (66,7 %) Öl. Die restlichen drei Viertel des' Ansatzes wurden ähnlich behandelt und ergaben 146 g (73,8 %). Kp._ ' _mm _T, = 142 bis 143° C.

Ein Anteil von 18,34 g Benzyl-p-(3-methoxypropyl)-phenyläther wurde in Äthanol über 5 % Palladium auf Kohlekatalysator unter 7 bis 8 at Wasserstoffdruck bei 47 . C debenzyliert. Nach der Entfernung des Katalysators und des Lösungs mittels werden 10,0 g (84 %) braunes Öl erhalten.

Zu einer Lösung von Kalium-p-(3-methoxypropyl)-phenoxid, hergestellt aus 3,96 g (0,060 Mol) Kaliumhydroxid und 10,0 g (0,060 Mol) p-(3-Methoxypropyl)-phenol, in 71 ml Äthanol wurden 23,1 g (0,250 Mol) Epichlorhydrin zugesetzt. Nach 18stündigern Rühren bei 25° C wurde die Suspension filtriert, und Lösungsmittel und überschüssiges Epichlorhydrin wurden unter Vakuum abdestilliert, wobei 13,1 g (98,b-%) bernsteinfarbiges Öl zurückblieben.

ese_von_^-^2-PhenYläthYlamino)_- 3-/JE- IS^ EYl) ζΕ

Eine Lösung von 1,0 g (0,0045 Mol) p-(3-Methoxypropyl)-phenylglycidylather und 0,700 g (0,0059 Mol) ^:2-Phenyläthyl amin in 10 ml 2-Propanol wurde "unter Rückfluß während 2,5 Stunden erhitzt. Nach deiri Abdestillieren des Lösungs-

mittels wurde das zurückbleibende Öl in Äther aufgenommen, und verdünnte Salzsäure wurde bis zu pH 8 zugesetzt. Die Ätherphäse wurde abgetrennt und mit weiterer Salzsäure bis zu pH 2,4 behandelt. Das Hydrochlorid des Produktes fiel aus diesem Gemisch aus und wurde 'abfiltriert. Ausbeute 0,700 g (41,0 %). ^kristallisation aus Acetonitril ergab' weiße plattenartige Kristalle.' F. = 167,5 bis 168,5° C.

Beispiel 17

Ein Sirup, der 2 % (Gewicht per Volumen) aktive Substanz enthielt, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

3-/2-(4-Hydroxyphenyl)-äthylaminoZ-i-/4-(2-

methoxyäthyl) -phenoxy_7-pi:opanol-2 .HCl 2,0 g

Saccharin 0,6 g

Zucker . 30,0 g

Glycerin 5,0 g

Geschmacksstoff 0,1 g

Äthanol 96 %ig 10,0 g

Destilliertes Wasser auf 100,0 g

Zucker, Saccharin und das Salz der aktiven Substanz werden in 60 g warmem Wasser gelöst. Nach dem Kühlen wurden Glycerin und eine Lösung von Geschmacksstoffen, gelöst in Äthanol, zugegeben. Zu dem Gemisch wurde dann Wasser auf 100 ml zugesetzt.

Die oben bezeichnete aktive Substanz kann durch andere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze ersezt werden.

Beispiel 18

3-/2- (4-Hydroxyphenyl) -äthylamino7.-t-\A4-r. (2-methoxyäthyl) phenoxy_7-propanol-2-hydrochlorid (250 g) wurden mit Lactose (175,8 g) , Kartoffelstärke (169,7 g) und kolloidaler Kie-

seisäure (32* g) vermischt. Das Gemisch wurde mit einer 10 %igeri Gelatinelösung befeuchtet und durch ein 12 Maschen-Sieb granuliert. Nach 'dem Trocknen wurden Kartoffelstärke (160 g), Talkum (50 g) und'Magnesiumstearat (5 g) zügemischt,:und das so erhaltene Gemisch wurde zu Tabletten (10 000) gepreßt, von denen jede 25 mg aktive Substanz enthielt. Die Tabletten wurden auf dem Markt mit Bruchlinien versehen verkauft, um eine andere Dosis als 25 mg oder ein Mehrfaches hiervon beim Zerbrechen zu er- · geben. '

Beispiel 19 .

Granalien wurden aus-3-/2-(^-Hydroxyphenyl)-äthylamino/-I-/4-(2-methoxyäthyl) -phenoxy_/-propanol-2-p-hydroxybenzoat (250 g), Lactose (175,9 g) und einer alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (25 g) hergestellt. Nach der Trokkenstufe wurden die Granalien mit Talkum (25 g), Kartoffelstärke (40 g)^ und Magnesiumstearat (2,50 g) gemischt und zu 10 000 bikonvexen Tabletten gepreßt. Diese Tabletten . wurden mit einer 10 %igen alkoholischen Lösung von Shellac und danach mit einer wäßrigen Lösung überzogen, die Saccharose (45 %), Gummi arabicum (5 %)',- Gelatine (4 %) und Farbstoff (0,2 %) enthielt. Nach den ersten fünf überzügen wurde Talkum mit Puderzucker zum Bepudern verwendet. Der Grundierüberzug wurde dann mit einem 66 %igen Zuckersiurp überzogen und mit einer 10 %igen Carnaubawachslösung in Tetrachlorkohlenstoff poliert.

Beispiel 20

* - - — ,,-

3-/2- (4-Hydroxyphenyl) -äthy 1 amino7.-.\~[\- (2-methoxyäthyl) phenoxy_7-piopanol-2-hydrochlorid .(1 g) , Natriumchlorid (0,8 g) und Ascorbinsäure ''(Q, 1 g) wurden in einer ausreichenden.Menge "von destilliertem Wasser gelöst, um 100 ml Lösung zu ergeben. Diese Lösung, die 10 mg aktive Substanz in jedem Milliliter enthielt, wurde 'verwendet, um Ampullen

zu füllen, welche dann durch Erhitzen auf 120 C während 20 Minuten sterilisiert wurden.

Beispiel 21 (Methode b und e)"

10 g 4-(2-Methoxyäthyl)-phenylglycidylather in 100 ml Äthanol wurden mit gasförmigem Ammoniak gesättigt, und das Gemisch wurde in einem Autoklaven auf einem siedenden Wasserbad 4 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rückstand in Äthylacetat gelöst, und HCl-Gas wurde eingeführt. Das Hydrochlorid fiel dann aus und wurde abfiltriert und in 20 ml Äthanol gelöst, wozu 2-(4-Methoxymethoxyphenyl) -äthylchlorid und 15 g K₂CO₃ zugesetzt worden waren. Das Gemisch wurde in einem Autoklaven 10 Stunden auf 130° C erhitzt, worauf das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit 100 ml 2N HCl während einer Stunde bei Umgebungstemperatur behandelt wurde. Die wäßrige Phase wurde mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die Lösungsmittelphase wurde über K₂CO₃ getrocknet, wonach 3-/2-(4-Hydroxyphenyl)-athylaminpy-i-Z/i-(^>2-methoxyäthyl)-phenoxy_/-propanol-2 erhalten wurde. Die erhaltene Base wurde in ihr Hydrochlorid, 3-/2-(4-Hydroxyphenyläthylamino/-1-/4-(2-methoxyäthyl)-phenoxy^-propanol-2.hydrochlorid, umgewandelt. F..= 160° C.

Beispiel 22

2,4 g Na wurden in 100 ml Äthanol gelöst- worauf 10,8 g 4-(2-Methoxyäthyl)-phenol und sodann 22,9 g 1-/2-(4-Methoxymethoxyphenyl) -äthylamino/-3-ch.lorpropariol-2 zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde in einem Autoklaven auf einem siedenden Wasserbad 10 Stunden "erhitzt. Danach wurde es filtriert, und das.Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 2 N HCl 1 Stunde "bei Umgebungstemperatur behandelt und init Äther extrahiert, worauf die 'wäßrige Phase mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert wurde ."Die Ätherphase wurde über MgSO,

- 34 - 8 139

getrocknet, "und 3-/2-(4-Hydroxyphenyl)-äthylamincy-i-/4-(2-methöxyäthyl)-pheriöxy_7-propanol-2 wurde erhalten und in sein Hydrochlorid umgewandelt und isoliert. F. =

160° C.

Beispiel 23 (Methode d)

0,116 Mol 4-(2-Methoxyäthyl)-phenol wurden mit 0,080 Mol 1-/2- (4-Me thoxyme thoxypheny 1) -äthy_l7-3-azetidinol, 0,500 Mol Benzylalkohol .. und 0,003 Mol KOK vermischt. Das Gemisch wurde unter Rühren 6 Stunden bei 140° C auf Rückflußbedingungen erhitzt und dann gekühlt und mit 2N HCl extrahiert. Die wäßrige Phase ließ man 1 Stunde bei Umgebungstemperatur stehen, dann wurde sie alkalisch gemacht und schließlich mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen wurde der Rückstand in Äther aufgelöst, und zu der Lösung wurde HCl in Äther zugesetzt. Das Hydrochlorid wurde ab.filtriert und mit Aceton gewaschen. Das Hydrochlorid von 3-/_2- (4-Hydroxyphenyl) -ä thy I amino/-1 /i-(2-methoxyäthyl)-phenoxy7~propanol-2 schmolz bei 160 ' C.

Beispiel 24 (Methode f)

Gemäß dem obigen Beispiel 11 wurde 1~Amino-3-/i-(2-methoxyäthyl) -phenoxy/-propanol-2 hergestellt. 5 g dieser Ver-. bindung wurden in 50 ml Methanol gelöst, und 15g 4-Hydroxyphenyl acetaldehyd wurden zugesetzt, wobei 3-/_2-(4-Hydroxyphenyl) -äthyliinino7-1 -/i- (2-methoxyäthyl) -phenoxy/ -propanol-2 erhalten wurde. Die Lösung wurde auf 0 C gekühlt, und bei dieser Temperatur wurden 5 g Natriumborhydrid in kleinen Anteilen zugesetzt, wobei die Iminoverbindung reduziert wurde. Die Temperatur ließ man dann auf Umgebungstemperatur ansteigen, und nach einer Stunde wurden 150 ml HaO zugesetzt,- und das Gesamtgemisch wurde mit Äther extrahiert.. Die· Ätherphase wurde über MgSO^ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in. .sein Hydrochlorid überführt. Auf diese Weise, würde 3-/2-(4-Hy-

droxypheny1) -ä thy lamina/-1 --[A- (2 -methdxyäthy1) -phenoxy/-propanol-2.HCl erhalten. F. = /160° C.

Beispiel 25 (Methode g)

1,0 g 3-/4- (2-Methoxyäthyl) -phenoxy;/-T-/,2- (4-hydroxyphenyl) -äthylamimV-propanon-2 wurde in 25 ml Methanol gelöst, und die Lösung wurde auf einem Eisbad auf 0 C gekühlt. Ο,25 g NaBH. wurden in kleinen Anteilen unter Rühren zunächst bei 0° C während einer Stunde und dann bei Umgebungstemperatur während 0,5 Stunden zugesetzt. Die so erhaltene Lösung wurde eingedampft, worauf 50 ml H^O zugesetzt wurden. Die wäßrige Phase wurde 3 mal mit 50 ml Chloroform extrahiert, die gesammelte .Chloroformphase wurde getrocknet und eingedampft. Das Hydrochlorid -fiel aus einer Ätherlösung des Rückstandes durch Zugabe von HClhaltigern Äther aus. Rekristallisation erfolgte aus Aceton.

Das Hydrochlorid von 3-/2-(4-Hydroxyphenyl)-äthylamino/-1-/_4-(2-methoxyäthyl) -phenoxy/-propanol-2 schmolz bei 160° C.

Beispiel 26 (Methode h)

3-_/2-Phenäthylaminc/-1 ~/4- (2-chloräthyl) -phenoxy_7-propanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 aus 1 ,2-Epoxy-3-/^4-(2-chloräthyl) -phenoxy/-propan und 2-Phenäthylamin hergestellt. Die berechnete Natriummenge wurde in Methanol gelöst, und 3- (2-Phenäthylamino) -1-/4- (2-chloräthyl) -phenoxy_7-propa.-nol-2 wurde vorsichtig zugesetzt. Nach der Filtration wurde das FiItrat zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde auf Isopropanol umkristallisiert. Auf diese Weise wurde 3-(2- Phenäthylamino)-1-/1-(2-methoxyäthyl)-phenoxy/-propanol.HCl erhalten.

Beispiel 27 (Methode h)

4,4 g Natrium wurden zu 270 ml Äthanol zugesetzt» Bei Umgebungstemperatur wurden 36,0 g 4-(1',1'-Diäthoxy-2'-methoxyäthyT) -phenol zu der Lösung zugesetzt. 55 ml Epichlorhydrin wurden· zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden gerührt. Das Realctionsgemisch wurde zur. Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Isopropanol ausgelöst, und 20 g 2-Phenäthylamin wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann eingedampft, und der Rückstand ^: wurde in Wasser gelöst, welches unter Verwendung von konzentrierter Salzsäure "auf pH 1 sauer gemacht wurde. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, um das Ketal niederzubrechen. Das Gemisch wurde dann mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wurde alkalisch gemacht und mit Äthylacetat zweimal extrahiert. Die gesammelten Äthylacetatphasen wurden mit Aktivkohle behandelt, getrocknet und eingedampft.

Das Hydrochlorid wurde isoliert, indem es aus HCl-Isopropanol durch Zugabe von Äthylacetat ausgefällt wurde.

20 g 1-(2-Phenäthylamino)-3-/I-(2-methoxy-1-oxoäthyl)-phenoxy_7-propanol-2-hydrochlorid wurden in 200 ml Essigsäure aufgelöst. 1,5 g 10 %iges Pd/C wurden zugesetzt, und Hydrogenierung.f and bei 70 C und 5 at statt, bis die theoretische Menge an Wasserstoff absorbiert war. Der Katalysator wurde nun abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, und die Lösung wurde unter Verwehdung von NaOH alkalisch gemacht. Das Produkt wurde "mit Chloroform extrahiert und das Chloroform verdampft. Das Hydrochlorid wurde "isoliert. F. = 132° C, Ausbeute 18g.

Biologische Wirkungen

Die ß-re zep torb lockierenderi Mittel' nach der Erfindung wurden bezüglich ihrer biologischen Eigenschaften getestet. Alle Verbindungen wurden" dabei an anästhesierten Katzen (männliche und weibliche mit einem Gewicht von 2,5 bis 3,5 kg) getestet, welche mit Reserpin (5 mg/kg Körpergewicht, intramuskulär verabreicht) etwa 16 Stunden vor den Experimenten vorbehandelt worden waren. Die Tiere wurden mit Reserpin vorbehandelt, um die endogene syiüpathikomimetische Steuerung der Herzgeschwindigkeit und des Gefäßturnus der glatten Muskulator auszuschalten. Die Katzen wurden mit Pentobarbital (30 mg/kg Körpergewicht, intraperitoneal verabreicht) anästhesiert und künstlich mit Raumluft belüftet. Eine "zweiseitige Vagotomie wurde im 'Gebärmutterhals durchgeführt. Der Blutdruck wurde an einer mit Kanüle versehenen Halsarterie erhalten, und die Herzgeschwindigkeit wurde mit einem Kardiotachometer registriert, das durch" das Elektrokardiogramm (EKG) ausgelöst wurde. Die Testverbindungen wurden intravenös in steigenden Dosierungen verabreicht. Die erhaltenen Werte wurden als Dosis-Ansprechkurven aufgezeichnet, worauf die ED₁- Vierte ermittelt wurden. Am Ende eines jeden Experimentes wurden hohe Dosierungen von Isoprenalin verabreicht, um die maximale Herzgeschwindigkeitsreaktion zu erhalten.

Die Experimente demonstrieren, daß die getesteten Verbindungen kardioselektive ß-Rezeptorantagonisten sind.

Die ß..-blockierende Aktivität wird als EDj-_n (*ng/kg) für die Blockade von durch Isoprenalin induzierte Tachycardie bei anästhesierten und mit Reserpin behandelten Katzen ausgedrückt.

Die ß2.-blockiereride "Aktivität wird als ED^₀ (mg/kg) für die "Blockade des" abnehmenden" Effektes von Isoprenalin auf den periphe'reri Gefäßwiderstand am Hinterbein anästhesierter und mit Reserpin behandelter Katzen ausgedrückt.

Die akute intravenöse Toxizität bei Mäusen (männlich)' mit einem Gewicht v< mg/kg bestimmt.

einem Gewicht von 20 bis 25 g wurde als LD i.V. in

Die membranstabilisiereride "Aktivität wurde an bei Bewußtsein befindlichen Meerschweinchen nach intrakutanen Injektionen (gemäß E. ...Bülbring und J. Wajda, J. Pharmacol. Exp. Therap. 1945, 85, Seiten 78 bis 84) bestimmt, wobei die erhaltenen Effekte mit denen von Propanolol vergli- ' cheri wurden.

Wirkung gleich der von Propanolol = 2, Wirkung nicht so gut wie die von Propanolol =1, keine Wirkung = 0, Wirkung besser als von Propanolol = 3. Die in den obigen Tests erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.

Tabelle I

Verbindung	^LD50 i.v. · mg/kg	_	3C	ß-\|-Blockierung der Iso pren alinwirkung auf die · Herzgeschwindigkeit · ED_rn mg/kg	ß2~Blockierung der Iso- prenalinwirkung auf den. peripheren Widerstand ED₅ mg/kg	Membranstabili- . sierende Wirkung
Propanolol	^35	^ 40		0,1	2
Alprenolol	/^35	>50	0,05	0,05	2
Practolol	100	^v 90	0,3	35	0
Metoprolol	70	<Ίοο	0,3	4,7	Ί
D-Propranolol	50 - 100		-v/5	^2
Lidocain.	57	-		2
Beispiel 1	52	⁴'.⁸	» 10	2
Beispiel 2	32	1,05	12,8	2
Beispiel 3	39	0,5	> 8,5	2
Beispiel 4	64	0,8	5,9	2
Beispiel 5	~55	0,8	> 8/5	2
Beispiel 9		15	>22
Beispiel 14	5	>> 10
Beispiel 10	4	» 6
Beispiel 11	> 6	>6
Beispiel 6
Beispiel 7
Beispiel 15	1,6	6,6

I. Die Antiarrh'ythmischeri Aktivitäten der Verbindungen wurden gegenüber durch quabaininduzierte Arrhythmien bei anästhesierten Meerschweinchen getestet.

Methode ' ·

• *

Meerschweinchen beiderlei Geschlechtes (300 bis 400 g) wurden mit Urethan (1,4 g/kg i.p.) anästhesiert und einer Trachometrie unterzogen. Ein EKG, Leitung II, wurde mit Nadelelektroden aufgenommen und kontinuierlich durch das Experiment registriert. Zwei intravenöse Katheter wurden eingeführt: einer für die Verabreichung von Quabain, der andere für die Testlösung.

Der experimentelle Aufbau für die Untersuchung der antiarrythmisehen Aktivitäten ist schematisch am Kopf der Tabelle II gezeigt. Die Arrhythmie wurde durch automatische Infusion von Quabain.. 1 8 ,ug/kg/60 inch je zwei Minuten wäh- rend 12 Minuten und danach 9 ,ug/kg/30 inch je zwei Minuten während des gesamten Experimentes induziert, und die Infusion wurde nicht angehalten, bis eine Asystole auftrat. Sobald die Frequenz der vorzeitigen Herzkammerschläge (VPB) 50 % überschritten hatte, wurde die Testlösung intravenös (0,2 ml/Min.) während zwei Minuten verabreicht (siehe Kopf der Tabelle II). In Experimenten, wo die Testlösung eine antiarrhythmische Substanz enthielt, -wurde dann die Frequenz der vorzeitigen Herzkammerschläge vermindert, doch während die Verabreichung von Quabain fortgesetzt, wurde, stieg die Frequenz der Ectopie erneut. Nach einiger Zeit wurde die Arrhythmie in ein Platzen von Herzkammerfibrillierung (V--FIB) umgewandelt, und schließlich starb das Tier=

Ergebnis ·

Die. Ergebnisse sind in der Tabelle Tl gezeigt, aus welcher ersichtlich ist, daß die neuen Verbindungen extrem

potent als arttiarrhythmische Verbindungen sind, obwohl ihre ß..-blockierenden Aktivitäten günstigerweise wesentlich schwächer ist als jene beispielsweise von Propranolol sind. Betrachtet man somit die ß-blockierende -Wirkung (siehe Tabelle -I) der neuen Verbindung, so ist ersichtlich, daß sie unerwartet starke antiarrhythmische Wirkungen besitzt.

Tabelle II

100 80-

60-40- 20

Wert vor dem Mittel

Testverbindung

V-FIB Asystole jMin.) (Min.)

niedrigste Frequenz

-8	-4	0 0	4 8	12^r	1 16	20 24 28	29 + 5	6/7	32	Zeit (
		2 Min.					.9 + 5	6/7
Te s tverb indung	Dosis mg/kg	keines der Tiere	Wert ^ dem Mi %	^or niedrigste A-A-Wirkung ütel Frequenz bei Zahl % der Tiere	4 + 2	6/6	V-FIB Min. '	Asystole Min.
Propranolol	0,03	7	60 +	4	36 + 5	6/8	21+3	29 + 2
Propranolol	0,1	7	58 +	2	5 + 3	6/6	.30 ± 5	35 + 4
Propranolol	0,3	6	• 62 +	5	34 + 5	6/6	27 + 6	32 + 5
D-Propranolol	0,3	8	57 +	4	16 + 7	6/6	14 + 1	22 + 1
D-Propranolol	1,0	6	56 +	3	1 + 1	6/6	23 + 2	29 + 1
Metoprolol	0,03	•6	59 +	2	25 + 3	35 + 4
Metoprolol	0,1	6	61 +	6	32 + 5	38 + 5
Metoprolol	0,3	6	63 +	4	37 + 3	48+6

Fortsetzung der Tabelle II

Testverbindung	4	Dosis kg/kg	keines der Tiere	Wert vor dem Mittel	+ 2	niedrigste Frequenz	+ 14	A-A-Wirkung bei Zahl der Tiere	V-FIB Min.	1	Asystole Min.	1
Beispiel	4 3	0,3	6	58	± ³ •t 1	31	+ 3 ± ⁷	3/6	19 +	3 4) 1	27 +	3 1
Beispiel Beispiel	3	1,0 0,3	VO VO	60 58	+ ,4	6 26	+ 7	6/6 5/6	31 + (N = 27 +	2	41 + 34 +	2
Beispiel	2	no	6	• 57	+ 3.	13	+ 7	6/6	35 +	2	41 +	3
Beispiel	2	0,1	7	58	+ 4	' 25	+ 2	7/7	20 +	2	27 +	3
Beispiel	1	0,3	6.	61	+ 1	5	± ¹³	6/6	29 +	1	35 +	1
Beispiel	1	0,3	8	57	+ 3	38	± ⁴	4/8	19 +	4	28 +	4
Beispiel		1,0	9	61	± ⁶	9	+ 1	9/9	31 +	2	38 +	1
Lidocain		4,0	5	59	+ 4	10	± ³	5/5	15 +	3	21 +	3
Lidocain	_%	12,0	6	55	+ 2	5		5/6	22 +	3	30 +	4
NaCl 0,9	_	8	59		0/8	16 +	21 +

Die antiartliythmische Wirkung einiger der Verbindungen wurde auch bei Hunden getestet, die mit einer Abbindung der Herzkranzarterie nach Harris (Circulation, 1950, 1, Seiten 1318 bis 1328) versehen wären.

•

Methode

MannIieheBeagle-Hunde, 7 bis 13 kg, erhielten zwei Tage vor dem Test eine chirurgische Abbindung einer Herzkranzarterie. Am Tag des Tests wurden bei Bewußtsein befindliche Hunde in einer Segeltuchschlinge in stehender Position befestigt und erhielten steigende Dosierungen der Testverbindung durch intravenöse Verabreichung. EKG, Blutdruck usw. wurden aufgezeichnet, und Aufmerksamkeit wurde allen CNS-Wirkungen geschenkt. Die Hunde hatten fast 100 % Ectopie vor der Verabreichung der zu testenden Verbindung. Die Wirkungen des Testmittels auf die Frequenz der Ectopien wurden aus dem EKG errechnet. Die akkumulati· ve Enddosis, die 50 und 90 % Verminderung der Ectopien ergibt, sowie die ED₁. -Werte, die Konvulsionen ergeben (Nebenwirkung), wurden gemessen und sind in Tabelle ΙΙΓ zusammengestellt. Der Wert für die Konvulsionen ist ein Mittelwert von 3 bis 6 Hunde.

Tabelle III

Ectopien bei Hunden mit Harris-Abbindung bei Bewußtsein

-50 % -90 % ^ED50 ^m9^/kg Verbindung mg/kg i.v. mg/kg i.v. i.v. konvulsiv

Propranolol D-Propranolol Practolol Metoprolol Tocainid Beispiel 6 Beispiel 7 Beispiel 8

1	3	8
1	4	8
4	8	>> 8
4	8	Ψ 8
₈x)	>16	14
4	8	>8
4	ti 8	8

2	4	8
1	2	6-8
2	4	>8
1	2	8
4	8	8
4	4	8
1	4	6

Beispiel 9 ' Beispiel 14 Beispiel 10 Beispiel 11 Beispiel 2 Beispiel 13 Beispiel 15

x) Der angegebene Wert ist der Endwert in einer Reihe von Dosierungen 0,5+1+2+4+8 mg/kg i.V., der 50 % Verminderung der Ectopien ergab. 30 Minuten Zwischenraum zwischen den Dosierungen.

Tabelle III: .Antiarrhythmische-Wirkung von CNS-Effekte von vier ß-Rezeptorblockierungsmitteln, eines Membransta-' bilisators und von zehn neuen Verbindungen mit vereinigter ß-blockierender und membranstabilisierender Wirkung*

II. Die antirrhythmische Wirkung einiger der Verbindungen wurde auch gegenüber durch Chloroform induzierte Herzkammerarrhythmien bei Mäusen getestet.

Methode

Mäuse erhielten eine intraperitöneale Dosis der Testverbindung. 20 Minuten nach dieser Dosis wurden sie in Chloroformdampf erstickt. Wenn die Tiere aufhörten zu atmen, wurde der Brustkasten geöffnet, um Fibrillierung festzustellen. Wenn das Herz nicht fibrillierte, wurde es gestochen. Wenn trotz des Stechens keine Fibrillierung auftrat, waren die Tiere gegen Fibrillierung "geschützt".

Anzeichen von CNS-Toxizität wurden während des 20-minüti- gen Intervalles zwischen der Dosisverabreichung und dem Eingriff festgestellt. .

Wie in Tabelle IV gezeigt ist, zeigten die getesteten neuen Verbindungen günstige antiarrhythmische Wirkungen auch in diesem Test.

Tabelle IV

Dosis Zahl der Tiere

Substanz mg/kg behandelt geschützt konvulsiv LRR Tod

Propranolol 100 10 10 · 10 10

Pamatolol^x)100 10 5 0 0 0

Lidocain 100 10 5 10 10 0

Beispiel 1 100 10 9 10 0

Beispiel 2 100 10 8 0 0 0

x) Pamatolol ist ein^selektives B₁-rezeptorblockierendes_ Mittel ohne membranstabilisierende Aktivität.

Tabelle IV: Antiarrhythmische Wirkungen und CNS-Wirkungen von zwei Betablockierungsmitteln (Propanolol und Pamatolol) eines membranstabilisierenden Mittels (Lidocain) und zweier neuer Verbindungen mit kombinierten ß-blockierenden und ·membranstabilisierenden Aktivitäten.

"Geschützt" waren eine Reihe von Tieren, die gegen durch CHCl₃-induzierte Herzkammerfibrillierung geschützt sind.

"Konvulsiv" und "LRR" bezeichnet die Zahl der Tiere, die Konvulsionen und die Lust an Aufrichtungsreflex hatten.

In einem alternativen Chloroformtest mit Mäusen wurde die Hemmung von Herzkammertachykardie durch die Testverbindungen beobachtet. Dabei wurde die Testlösung subkutan verabreicht, und das Tier wurde hinsichtlich CNS-Wirkungen 20 Minuten beobachtet. Die Maus wurde in eine Kammer mit Chloroform gegeben/ bis sie aufhörte zu atmen (etwa 30 Sekunden). Sodann wurde das Tier auf einem Korkbrett befestigt, und das EKG wurde aufgezeichnet. Wenn der Herz-. -

kammerrhythmus kleiner als 520 Schläge/Min, war, war das Tier gegen Herzkammertachykardie geschützt. Gruppen von zehn Tieren wurden je Dosis getestet, und die ED₅_-Werte wurden darauf errechnet. Während des Tests wurde auch die Nebenwirkungsataxie (fehlende Koordination der Bewegun- . gen) beobachtet. Der ED^-Wert, der Ataxie ergab,'.ist in Tabelle V auch aufgeführt.

In Tabelle V zeigten die getesteten neuen"Verbindungen antiärrhythmische Wirkung auch in diesem Test..

Tabelle V

Verbindung	Hemmung der Herz- kammertachykardie EDc₀ mg/kg se.	Ataxie ED_Crt rog/kg se.
Propranolol	0,6	-^ 1
D-Propranolol	<~8	^30
Practolol	2	>50
Metoprolol	2,6	>50
Tocainid	90	130
Beispiel 6	/-χ/200	~7O
Beispiel 7	^50	-^100
Beispiel 9	35	60
Beispiel 14	10	40
Beispiel 10	3	>50
Beispiel 11	15	>50
Beispiel 2	3	> 13
Beispiel 13	3 -	>12
Beispiel 15	1,2	> 6,3

Tabelle V: Hemmung von durch Chloroform induzierter Herzkammertaehykardie und Auftreten der Ataxie bei vier ß-rezeptorblockierenden .Mitteln, einem •membranstabilisierenden Mittel und neun neuen Verbindungen mit kombinierter ß-rezeptorblockierender Aktivität und membränstabilisierender Wirkung.

Claims

Erfindungsansprüch ^v

1. Verfahren zur Herstellung von i-Phenoxy-S-amino-propan^- olen der allgemeinen Formel

^r3 /-Λ.Κ⁴

-0-CH₉CHOHCH NH-CH-(CH₉) -X-C CV I

R^

worin R eine Alkoxyalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkylgruppe

bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder Halogenatom bedeu-

3
tet, R ein Wasserstoffatom oder- eine Alkylgruppe bedeu-

4 5
tet, R und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffatome, Alkoxygruppen, Alkoxyalkylgruppen, Cyanogruppen, Alkylgruppen oder Hydroxygruppen bedeuten, η 0, 1 oder 2 ist und X -0-, „ oder -CH₉- bedeutet, wobei" η λ

-C-riicht Null ist, wenn X Sauerstoff bedeutet, und von deren

therapeutisch verträglichen Salzen, gekennzeichnet dadurch,

daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

OCH₂CHCH₂Z II

12 1

worin R und R die obige Bedeutung haben, X eine Hydroxygruppe und Z eine reaktive veresterte Hydroxyggruppe oder X und Z zusammen eine Epoxygruppe bedeuten, mit einem Amin der allgemeinen Formel

f /Πκ ^r4

H₂N-CB- (CH₂) _n-X-(J£

• R-

3 4 5
worin R ,R ,R , η und X die obige Bedeutung haben,

umsetzt oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III

III

12

worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R'

Z-CH-(CH₀J-X- ^* χι

3 4 5
worin-R , R , R , n, -X und —Z~tiie obige Bedeutung haben,

umsetzt oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Fomrel IV

R-

-OH 2

IV

1 9

worin R und R" die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

X¹
ι

R ι

Z-CH₂CHCH₂NH-CH-

13 4 5

worin Z,X,R,R,.R,n und X die obige Bedeutung haben, umsetzt oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

R¹-/

IV

ι · ο

worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einer

Verbindung der allgemeinen Formel VI

CH₀-N-CH-(CH₀) , 2 , 2 η

CH—CH₀ OH

VI

3 4 5
worin R , R , R , η und X die obige Bedeutung haben,

umsetzt oder

e) von einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R ,

9-545
R , R , R , R , η und X die obige Bedeutung haben und die einen entfernbaren Rest am Stickstoffatom der Aminogruppe und/oder einen entfernbaren Rest an den Hydroxygruppen hat, diesen Rest abspaltet oder

f) eine Schiffsche Base der allgemeinen Formel VIII · . öder IX

^-OCH₀-CHOHCh=N-CH-(CH₉) -X-"

VIII

R"

^-OCH₀CHOHCH N=C-(CH ) -X-

£· jL £λ Xl
2.

IX

oder ein der Verbindung IX entsprechendes zyklisches Tautomeres X

R-

-OCH₀CH-

,NH

(CH₂) _η-Χ-

1 - Ö9 β

worin R / R , R , R ., R , η und X die obige Bedeutung haben, ausgenommen den Fall, daß η = 0 und X=O ist, wobei die Verbindung IX und X gleichzeitig vorliegen können, reduziert oder
g) in einer Verbindung der allgemeinen Formel XI

-OCH₂CCH₂NH-CH-(CH₂) -X-

XI

1 2345 '

worin R,R,R, R,R, η und X die obige Bedeutung

haben, die Oxogruppe zu einer Hydroxygruppe reduziert oder
h) in einer Verbindung der allgemeinen Formel XII

XII.

X -d V-OCH₀CHOHCH₀-NH-CH-(Ch₀) -X-<

/ · ζ zn \ ^s

7 3 4 5
worin R , R , R , R , η und X die obige Bedeutung haben

2 1

und worin X ein in R der obigen Bedeutung umwändelba-

2 2

rer Rest ist, X in R überführt oder

i) eine Verbindung der allgemeinen Formel Va

R¹ -{' ^x> -OCH₂CHOHCh₂NH-CH- (CH₂) ^-J ,2

Va

12 3

worin R , R , R , η und Z die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IVa

HX

IVa

4*5

worin R und R die obige Bedeutung haben und X 0 bedeutet, umsetzt oder . k) in einer Verbindung entsprechend einer solchen der Formel I mit einer Oxogruppe am C-Atom in Nachbarschaft zu dem N-Atom diese Oxogruppe zu zwei Wasserstoffatomen reduziert und

gegebenenfalls bei diesen Reaktionen erhaltene Isomerengeiaische in reine Isomere auftrennt und/oder erhaltene Racemate in optische Antipoden auftrennt und/oder erhaltene freie Basen in ihre pharmazeutisch.verträglichen Salze überführt oder erhaltene Salze in ihre freien Basen überführt.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man solche Ausgangsverbindungen verwendet, die eine der fol- · ·- genden Verbindungen ergeben:
1. 3-(2-Phenäthylamino)-1-/4-(2-methoxyäthyl)-phenoxv/-propanol-2
2. 3-/2- (4-Hydroxyphenyl) -äthylamino7-1 -/_4- (2-methoxyäthyl )-phenoxy/-propanol-2
3. 3-(Phenäthylamino) -1 -/_4- (2-methoxyä chyl) -2-bromphen-. oxy/-propanol-2
4. 3-/T-Methyl-2-( 4-hydroxyphenyl) -äthylamino7-1-/.4-(2-methoxyäthyl) -2-bromphenöxy_/-propanol-2
5. 3-/7-Methy 1-2- (4-hydroxyphenyl) -äthylaminoZ-i -/.4- (2-methoxyäthyl)-2-chlorphenoxy/-propanol-2
6. 3-/2- (4-Hydroxyphenoxy) -äthylamino_7~1-/_4- (2-methoxyäthyl) -phenoxy_/-propanol-2
7. 3-/_2-(4-Hydroxyphenoxy) -äthylamino7-1-/4-^-methoxyäthyl^-bromphenoxyy-propänol^
8. 3-/2- (4-Hydroxypher.ylcarbonyl) -äthylamino/-1 -/_4~ (2-methoxyäthyl)-phenoxy/-propanol-2
9. 3-/2- (3,5-Dimethoxyphenyl) -äthylamiixV.-T-Zi- (2-hydroxyäthyl)-phenoxy/-propanol-2

1O^ 3-/2-(2-Cyano-5-methylphenyl)-äthylamino7-1-(4-äthylphenoxy)-propanol-2
11. 3-/5-(3,5-Diäthylphenylcarbonyl)-äthylamino/-1-(4-äthyl-2-bromphenoxy)-propanol-2
12. 3- (2-Phenäthylamino) -1 -/.4- (2-methoxy-i-methyläthyl) phenoxy/-propanol-2
13. 3-(2-Phenäthylamino)-T-/4- (methoxymethyl)-phenoxy/-propanol-2 oder
14. 3-(3-Phenylpropylamino)-1-/4-(2-methoxyäthyl)-phenoxy/ -propanol-2

oder deren therapeutisch verträgliche Salze.