DE3125870C2 - 3-Aminopropoxyphenyl Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents

3-Aminopropoxyphenyl Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

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Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue 3-Aminopropoxy­ phenyl-Derivate.
Die Erfindung betrifft 3-Aminopropoxyphenyl-Derivate der allgemeinen Formel
in der
R Phenyl oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 mono- oder gleich oder verschieden di- oder gleich oder verschieden trisubstituiertes Phenyl bedeutet,
R₁ für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclo­ alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 53, Trifluormethyl, 1-Pyrrolyl, Cyano, Carbamoyl, Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 3 bis 5 Kohlen­ stoffatomen, wobei die Doppelbindung nicht an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das dem Sauerstoff­ atom benachbart ist, oder Alkanoyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht,
R₂ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Phenyl, Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder im Phenylring durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 mono- oder gleich oder verschieden di- oder gleich oder verschieden trisubstituiertes Phenyl oder Phenyl­ alkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A für Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht,
X eine einfache Bindung, Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und
entweder Z Sauerstoff und n die Zahl 2 oder 3
oder Z eine einfache Bindung und n die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten,
mit den Maßgaben, daß
  • a) falls R₂ Alkyl bedeutet,
    dann Z für Sauerstoff steht und die Gruppe -NH-A-X-R nicht die Gruppe bedeutet,
  • b) falls R₂ Alkyl bedeutet und X für eine einfache Bindung oder Sauerstoff steht,
    dann Y Sauerstoff bedeutet und
  • c) falls R₂ unsubstituiertes oder monosubstituiertes Phenyl,
    X eine einfache Bindung und
    Z Sauerstoff bedeuten, oder
    falls R₂ Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl und X eine einfache Bindung bedeuten,
    dann R₁ nicht für Wasserstoff steht,
und deren physiologisch verträgliche hydrolysierbare Derivate, in denen die Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette in veresterter Form vorliegt.
Physiologisch hydrolysierbare Derivate sind die­ jenigen Derivate, die unter physiologischen Bedingun­ gen zu entsprechenden Verbindungen gespalten werden, die eine Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette aufweisen.
Eine Gruppe von Derivaten in veresterter Form be­ steht z. B. aus den Verbindungen der Formel
in der
R, R₁, R₂, A, X, Y, Z und n obige Bedeutung besitzen, und
Re für Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlen­ stoffatomen, im Phenylring durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlen­ stoffatomen, im Phenylring durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 mono- oder gleich oder verschieden disubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlen­ stoffatomen, oder im Phenylring durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder gleich oder verschieden di- oder gleich oder verschieden trisubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen steht.
Ein trisubstituierter Phenylring ist vorzugsweise durch Alkoxy trisubstituiert; die Substituenten sind vorzugsweise identisch.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, in denen die Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seiten­ kette in unveresterter Form vorliegt.
"Alkylen" umfaßt lediglich Reste, die X vom Stick­ stoffatom der 3-Aminopropoxy-Seitenkette durch eine Kohlenstoffatom-Kette von mindestens 2 Kohlenstoff­ atomen trennen.
Alkyl und/oder Alkoxy und/oder Alkylthio enthalten vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere 1 Kohlenstoff­ atom(e). Halogen bedeutet vorzugsweise Chlor oder Brom, insbesondere Brom. Cycloalkyl enthält vorzugs­ weise 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatome, insbesondere 5 oder 6 Kohlenstoffatome, falls es eine Gruppe R₁ darstellt, und vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatome, falls es eine Gruppe R₂ darstellt. Alkenyl ent­ hält vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatome, es be­ deutet insbesondere Allyl. Alkenyloxy enthält vor­ zugsweise 3 oder 4 Kohlenstoffatome, es bedeutet insbesondere Allyloxy. Cycloalkylalkyl enthält vor­ zugsweise 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatome im Cycloalkyl­ teil und vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome im Alkylteil, es bedeutet insbesondere Cyclopropyl­ methyl. Phenylalkyl enthält vorzugsweise 7 oder 8 Kohlenstoffatome, es bedeutet insbesondere Benzyl.
A steht vorzugsweise für Aethylen. Falls A mehr als 2 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet es vorzugsweise Trimethylen oder ein in α-Stellung verzweigter Rest, wie
Falls R₂ Alkyl bedeutet, ist A vorzugsweise unverzweigt.
X bedeutet vorzugsweise eine einfache Bindung oder Sauerstoff, vorzugsweise Sauerstoff. R bedeutet vorzugsweise substituiertes Phenyl, vorzugsweise mono- oder disubstituiert, insbesondere monosubsti­ tuiert. R ist vorzugsweise durch Alkoxy substituiert. Falls monosubstituiert, ist es vorzugsweise in para- Stellung substituiert. Falls disubstituiert, ist es vorzugsweise in meta- und para-Stellung substituiert. Falls trisubstituiert, ist es vorzugsweise in meta-, meta- und para-Stellung substituiert.
Falls R₁ Alkanoyl bedeutet, steht es vorzugsweise für Acetyl. R₁ bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, Cyclo­ alkyl, Alkenyl, Halogen oder Cyano, insbesondere Wasserstoff oder Cyano. R₂ bedeutet vorzugsweise Alkyl, Cycloalkylalkyl oder Phenylalkyl, insbesondere Cycloalkylalkyl oder Phenylalkyl. Falls R₂ Phenyl oder Phenylalkyl bedeutet, ist es vorzugsweise sub­ stituiert, vorzugsweise mono- oder disubstituiert, insbesondere monosubstituiert; es ist vorzugsweise durch Alkoxy substituiert. Falls es monosubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl bedeutet, ist es vorzugsweise in para-Stellung substituiert. Falls es disubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl bedeutet, ist es vor­ zugsweise in meta- und para-Stellung substituiert. Falls es trisubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl bedeutet, ist es vorzugsweise in meta-, meta- und para-Stellung substituiert. Y bedeutet vorzugsweise Sauerstoff. n steht vorzugsweise für 2. Z bedeutet vorzugsweise Sauerstoff.
Falls ein Phenylring polysubstituiert ist, sind die Substituenten vorzugsweise identisch.
Eine Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen be­ steht aus den Verbindungen der allgemeinen Formel
in der
R, R₁, m und Z obige Bedeutung besitzen,
R2a mit der Ausnahme von Alkyl mit 1 bis 4 Kohlen­ stoffatomen die oben für R₂ angegebene Bedeutung besitzt,
Aa Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und
Xa für Sauerstoff oder Schwefel steht,
und deren physiologisch verträglichen hydrolysierbaren Derivate, in denen die Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette in veresterter Form vor­ liegt.
In einer Untergruppe steht R₁ in Formel Ia nicht für Wasserstoff.
Eine weitere Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindun­ gen besteht aus den Verbindungen der allgemeinen Formel
in der
R und R₁ obige Bedeutung besitzen,
R2 b Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
Ab für Aethylen oder Trimethylen steht,
Xb eine einfache Bindung oder Sauerstoff bedeutet und
nb für 2 oder 3 steht,
und deren physiologisch verträglichen hydrolysierbaren Derivate, in denen die Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette in veresterter Form vorliegt.
In einer Untergruppe steht R₁ in Formel Ib nicht für Wasserstoff. In einer weiteren Untergruppe bedeutet Xb Sauerstoff.
Eine weitere Gruppe von erfindungsgemäßen Verbin­ dungen besteht aus den Verbindungen der allgemeinen Formel
in der
Rp Phenyl oder durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen mono- oder gleich verschieden di- oder gleich oder verschieden trisubstituiertes Phenyl bedeutet,
R1 pa Wasserstoff oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 bedeutet,
R2 pa für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
Apa Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und
np für 2 oder 3 steht,
mit der Maßgabe, daß die Gruppe -NH-Apa-O-Rp nicht für die Gruppe
steht.
Eine weitere Gruppe von erfindungsgemäßen Verbin­ dungen besteht aus den Verbindungen der allgemeinen Formel
in der
Rp und np obige Bedeutung besitzen,
R2 pb Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
Apb für Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht,
mit der Maßgabe, daß die Gruppe -NH-Apb-Rp nicht für die Gruppe
steht.
Eine weitere Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der allgemeinen Formel
in der
Rp und np obige Bedeutung besitzen,
ypc Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
R1 pc für 1-Pyrrolyl, Cyano oder Carbamoyl steht,
R2 pc Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Cyclo­ alkylalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cyclo­ alkylteil und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl­ teil bedeutet,
Apc für Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht und
Xp Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
mit den Maßgaben, daß
  • a) falls R2 pc Alkyl bedeutet,
    dann die Gruppe -NH-Apc-Xp-Rp nicht für eine Gruppe der Formel und
  • b) falls R2 pc Alkyl und Xp Sauerstoff bedeuten, dann Ypc für Sauerstoff stehen.
Eine weitere Gruppe von erfindungsgemäßen Verbin­ dungen besteht aus den Verbindungen der allgemeinen Formel
in der
Rp und np obige Bedeutung besitzen,
R1 pd und R2 pd die oben für R1 pc bzw. R2 pc angegebene Bedeutung besitzen und
Apd Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
mit den Maßgaben, daß
  • a) falls R2 pd Alkyl bedeutet,
    dann die Gruppe -NH-Apd-Rp nicht für die Gruppe der Formel steht und
  • b) falls R2 pd Alkyl bedeutet, dann Ypd für Sauerstoff steht.
Eine weitere Gruppe von erfindungsgemäßen Verbin­ dungen besteht aus den Verbindungen der allgemeinen Formel
in der
Rp und np obige Bedeutung besitzen,
R1 pe Wasserstoff, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 oder Cyano bedeutet,
R2 pe für Phenyl oder durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlen­ stoffatomen mono- oder gleich oder verschieden di- oder gleich oder verschieden trisubstituiertes Phenyl steht und
Ape Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
In Formeln Ipa bis Ipe bedeutet Rp zweckmäßig substituiertes Phenyl.
Eine weitere Gruppe von erfindungsgemäßen Verbin­ dungen besteht aus den Verbindungen der allgemeinen Formel
in der
Rs Phenyl oder durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen mono- oder gleich oder verschieden disub­ stituiertes Phenyl bedeutet,
R1 s für Wasserstoff, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, Cyano, Carbamoyl, Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen steht,
R2 s Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl­ methyl, Phenylalkyl mit 7 oder 8 Kohlenstoff­ atomen oder im Phenylring durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder gleich oder verschieden disubstituiertes Phenylalkyl mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
As für Aethylen oder Trimethylen steht,
Xs und Zs unabhängig voneinander eine einfache Bin­ dung oder Sauerstoff bedeuten und
ns für 2 oder 3 steht,
mit den Maßgaben, daß
  • a) falls R2 s Alkyl bedeutet,
    dann Zs für Sauerstoff steht und
  • b) falls R2 s Cyclopropylmethyl und Xs eine einfache Bindung bedeuten,
    dann R1 s nicht für Wasserstoff steht,
und deren physiologisch verträglichen hydrolysierbaren Derivate, in denen die Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette in veresterter Form vorliegt.
In einer Untergruppe steht R1 s in Formel Is nicht für Wasserstoff. In einer weiteren Untergruppe steht R2 s nicht für Alkyl.
Man gelangt zu den erfindungsgemäßen Verbindungen, indem man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allge­ meinen Formel
in der
R₁, R₂, Y, Z und n obige Bedeutung besitzen und
Rx für eine Gruppe steht, die bei der Um­ setzung mit einem primären Amin eine 2- Amino-1-hydroxyethylgruppe ergibt,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel
H₂N-A-X-R (III)
in der A, X und R obige Bedeutung besitzen, umsetzt und nötigen­ falls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette zweckmäßig verestert.
Die erfindungsgemäße Aminierung kann unter Verwen­ dung von für die Herstellung analoger 3-Amino-2- hydroxypropoxyaryl-Verbindungen bekannten Bedingun­ gen erfolgen. Als Gruppe Rx verwendet man beispiels­ weise die Gruppe
oder ein Derivat dieser Gruppe, beispielsweise eine Gruppe der Formel
worin L für Chlor, Brom oder eine Gruppe Ry-SO2-O- steht, worin Ry Phenyl, Tolyl oder niederes Alkyl bedeutet. L steht insbesondere für Chlor. Man verfährt vorzugsweise in Ethanol oder in einem geeigneten Aether, wie Dioxan. Gegebenenfalls ar­ beitet man in einem Überschuß des Amins als Lö­ sungsmittel. Zweckmäßig wird die Umsetzung in der Schmelze durchgeführt. Geeignete Temperaturen be­ tragen etwa 20 bis etwa 200°C, zweckmäßig arbeitet man bei Rückflußtemperatur, falls ein Lösungsmittel vorliegt.
Die allfällige Veresterung der Hydroxygruppe in 2- Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette kann analog zu für die Herstellung analoger Ester von 3-Amino-2- hydroxypropoxyaryl-Verbindungen bekannten Methoden durchgeführt werden, nötigenfalls unter selektiven Bedingungen, falls andere reaktionsfähige Gruppen vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in freier Form oder als Säureadditionssalz vor­ liegen. Aus den Verbindungen in freier Form lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze, z. B. mit Chlorwasserstoff-, Malon- oder Fumarsäure ge­ winnen und umgekehrt.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen ist das Kohlen­ stoffatom in z. B. 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seiten­ kette asymmetrisch; sie können daher in Form von Racematen oder der entsprechenden Enantiomeren auf­ treten. Bevorzugt sind diejenigen Enantiomeren, in denen die S-Konfiguration am asymmetrisch sub­ stituierten Kohlenstoffatom der 3-Aminopropoxy- Seitenkette besteht. Die Enantiomeren der erfindungs­ gemäßen Verbindungen können auf an sich bekannte Weise erhalten werden, z. B. durch Verwendung der entsprechenden Enantiomeren der Ausgangsverbindun­ gen, oder durch fraktionierte Kristallisation von Salzen der Racematen mit optisch aktiven Säuren.
Die Ausgangsprodukte können analog zu bekannten Me­ thoden erhalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II erhält man z. B. durch Einführung einer Gruppe -OCH2-Rx durch O-Alkylierung in die Verbindungen der allgemeinen Formel
in der
R₁, R₂, Y, Z und n obige Bedeutung besitzen. Die Verbindungen der Formel IV werden vorzugsweise in anionischer Form eingesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel
in der
R′₁ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclo­ alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 53, 1-Pyrrolyl, Cyano, Carbamoyl, Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlen­ stoffatomen, Alkenyloxy mit 3 bis 5 Kohlenstoff­ atomen, wobei die Doppelbindung nicht an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das dem Sauerstoff­ atom benachbart ist, oder Alkanoyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
n′ für 2 oder 3 steht und
Y und R₂ obige Bedeutung besitzen,
erhält man z. B. durch Schutzgruppenabspaltung aus Verbindungen der allgemeinen Formel
in der
R′₁, R₂, Y und n′ obige Bedeutung besitzen und
Bz für eine Schutzgruppe steht, z. B. für Benzyl oder Tetrahydropyranyl,
unter geeigneten Bedingungen, z. B. mit Palladium auf Kohle oder durch saure Hydrolyse.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel
in der
R₂, Y und n′ obige Bedeutung besitzen und
R₁′′ Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet,
erhält man z. B. ausgehend von 1,4- Dihydroxy-Derivaten, durch selektive Verätherung der Hydroxygruppe in meta-Stellung zu R₁′′, z. B. durch Umsetzung mit einem molaren Äquivalent an Verbin­ dungen der Formel Hal-(CH₂)n, -Y-R₂, worin R₂, Y und n′ obige Bedeutung besitzen und Hal Halogen bedeutet, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Aceton und in Anwesenheit einer Base wie Kaliumcarbonat.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel
in der Bz, Y, R₂ und n′ obige Bedeutung besitzen, er­ hält man z. B. durch entsprechende Verätherung vom 4-Benzyloxyphenol, z. B. mit einem geeigneten Brom- Derivat, zweckmäßig mehrstufig, indem man z. B. zu­ erst die Gruppe -O(CH₂)n, -Y-H erstellt und danach, zur Einführung der Gruppe R₂, alkyliert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel
in der R₂, Y, n′ und Bz obige Bedeutung besitzen, und R₁′′′ mit der Ausnahme von Wasserstoff die oben für R₁′ angegebene Bedeutung besitzt, erhält man z. B. durch mono-Chlorierung, -Bromierung oder -Iodierung von Verbindungen der Formel IVa, in denen R₁′ Wasser­ stoff bedeutet, in ortho-Stellung zur Hydroxygruppe. Anschließend kann man, falls erwünscht, in den so erhaltenen Verbindungen der Formel IVa, in denen R₁′ Brom bedeutet, die Hydroxygruppe schützen, womit Verbindungen der allgemeinen Formel
in der Bz, R₂, Y und n′ obige Bedeutung besitzen, er­ halten werden. Die Verbindungen der Formel Vc kann man anschließend, falls erwünscht, anhand einer Grignard-artigen Umsetzung, z. B. mit Lithium, zu den entsprechenden Verbindungen der Formel Vb, in denen R₁′′′ für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, umsetzen. Über­ dies können die Verbindungen der Formel Vc zu den entsprechenden Cyano-Verbindungen, z. B. mit Kupfer­ cyanid in Dimethylformamid, umgesetzt werden und die Cyanogruppe, falls erwünscht, anschließend verseift werden, womit Verbindungen der Formel Vb, in denen R₁′′′ Carbamoyl bedeutet, erhalten werden. Falls er­ wünscht, können diese Carbamoyl-Verbindungen an­ schließend anhand einer Hofman-artigen Umsetzung zu den entsprechenden Amino-Verbindungen umgesetzt werden und diese Amino-Verbindungen mit z. B. 2,5- Dimethoxyfuran in die entsprechenden Verbindungen der Formel Vb, in denen R₁′′′ 1-Pyrrolyl bedeutet, überführt werden. Überdies kann man diese Amino- Verbindungen z. B. mit salpetriger Säure zu den entsprechenden Diazonium-Salzen umsetzen und diese Diazonium-Salze z. B. mit Kaliumfluorid in Wasser zu den entsprechenden Verbindungen der Formel Vb, in denen R₁′′′ Fluor bedeutet, weiter umsetzen. Über­ dies können diese Diazonium-Salze durch Umsetzung mit wäßriger Säure zu den entsprechenden Hydroxy- Verbindungen umgesetzt werden und die so erhaltenen Hydroxy-Verbindungen durch Verätherung in die ent­ sprechenden Verbindungen der Formel Vb weiterver­ setzt werden, in denen R₁′′′ Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyloxy mit 3 bis 5 Kohlen­ stoffatomen bedeutet, wobei die Doppelbindung nicht an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das dem Sauer­ stoffatom benachbart ist. Das ′′R₁′′′=Alkanoyl′′- Derivat erhält man z. B. durch Acylierung nach Friedel- Crafts.
Falls erwünscht, kann die Diazonium-Gruppe in andere Reste versetzt werden, z. B. Alkylthio durch Umsetzung mit einem Alkalimetallmercaptid. Falls erwünscht, kann die Trifluormethylgruppe durch Fluorierung einer entsprechenden, durch Verseifung einer Cyano-Gruppe erhaltenen Carboxylgruppe, erhalten werden.
Anstelle der Verbindungen der Formel Vb, die Verbin­ dungen in geschützter Form darstellen, können überdies u. U. - - - direkt die entsprechenden ungeschützten Verbindungen eingesetzt werden. Die Gruppe ′′R₁=β,γ- Alkenyl′′ kann z. B. eingeführt werden in o-Stellung, indem man das entsprechende β,γ-Alkenyläther einer Claisen-Umsetzung unterwirft. Falls erwünscht, kann die Cyclopentylgruppe eingeführt werden durch Claisen-Umsetzung des entsprechenden Cyclopent-2- enyläthers, wobei das o-Cyclopent-2-enylphenol ent­ steht, welches man anschließend hydriert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel
in der
R₁ und Y obige Bedeutung besitzen,
R₂′ die oben für R₂ angegebene Bedeutung besitzt und
n′′ für 1, 2 oder 3 steht,
erhält man z. B. in wesentlich analoger Weise zu der oben für die Herstellung der Verbindungen der Formel IVa, ausgehend von den entsprechenden geschütz­ ten Verbindungen, beschriebenen. Falls erwünscht, kann man auch als Schutzgruppe die Methylgruppe ver­ wenden, anstelle von Benzyl oder Tetrahydropyranyl. Die Schutzgruppenabspaltung kann man in Anwesenheit eines Alkalimetallalkylmercaptids durchführen. Die Ver­ bindungen in geschützter Form, in denen R₁ nicht für Wasserstoff, Alkylthio oder Trifluormethyl steht, kann man in analoger Weise zu der oben für die Herstellung der Verbindungen der Formel Vb beschriebenen erhalten. Ein Rest R₁ kann u. U. in einen anderen Rest R₁ über­ führt werden, ausgehend von Verbindungen in unge­ schützter Form, z. B. o-Brom-Derivate können von den entsprechenden Phenolen erhalten werden. Die Verbin­ dungen in geschützter Form, in denen R₁ Wasserstoff bedeutet, kann man erhalten, indem man den Aetherrest -(CH₂)n′′-Y-R₂′ analog zu bekannten Methoden aufbaut, z. B. durch Williamson-Synthese.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel
in der
R₁, Z n und Y obige Bedeutung besitzen und
R₂′′ mit der Ausnahme von Cycloalkylalkyl die oben für R₂ angegebene Bedeutung besitzt,
und die entsprechenden Verbindungen in geschützter Form, z. B. Verbindungen, in denen die Hydroxy­ gruppe in der Form einer Benzyloxy-, Tetrahydropyranyl­ oxy- oder Methoxygruppe geschützt ist, dürften neu sein. Sie sind ebenfalls Teil der Erfindung.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmateria­ lien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Tem­ peraturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.
Beispiel 1 2-{2-Hydroxy-3-[2-(4-methoxyphenoxy)-ethylamino]-propoxy}-5-(2-methoxyethoxy)-benzonitril
2,4 g 2-(2,3-Epoxypropoxy)-5-(2-methoxyethoxy)- benzonitril und 8,35 g 2-(4-Methoxyphenoxy)ethylamin werden in 30 ml Methanol gelöst, danach verdampft man das Lösungsmittel und rührt das Gemisch 1 Stunde bei 70°. Die Schmelze wird in Aether gelöst und im Eisschrank kristallisieren lassen. Zur Reinigung wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält die Titelver­ bindung (Smp. 95-97°).
Das Ausgangsprodukt erhält man wie folgt:
  • a) Zu einer Lösung von 4-(2-Methoxyethoxy)phenol (Smp. 98-99°) [erhalten durch Umsetzung von 4-Benzyloxyphenol mit 2-Chlorethylmethyläther und Debenzylierung des so erhaltenen 1-Benzyloxy-4- (2-methoxyethoxy)benzols (Smp. 41-43°) durch Hydrierung mit Palladium auf Kohle] und Chloroform tropft man bei 0° eine Lösung von Brom in Chloro­ form. Nach 2 Stunden Rühren wird an Kieselgel chro­ matographiert, das erhaltene 2-Brom-4-(2-methoxy­ ethoxy)phenol (Oel) anschließend mit einem Gemisch von Pottasche, Aceton und Benzylbromid 60 Stun­ den gekocht. Nach Chromatographie an Kieselgel wird das erhaltene 1-Benzyloxy-2-brom-4-(2- methoxyethoxy)benzol (Oel) in Dimethylformamid mit Kupfercyanid 5 Stunden gekocht. Nach Reinigung durch Ausschütteln mit wäßriger Chlorwasser­ stoffsäure und Essigester wird das erhaltene 2-Benzyloxy-5-(2-methoxyethoxy)-benzonitril (Smp. 50-51°) mit 10% Palladium auf Kohle in Methanol mit Wasserstoff debenzyliert. Das er­ haltene 2-Hydroxy-5-(2-methoxyethoxy)benzonitril (Oel) wird mit Epichlorhydrin und katalytischen Mengen Piperidin bei 100° umgesetzt. Man erhält das 2-(2,3-Epoxypropoxy)-5-(2-methoxyethoxy)- benzonitril (Oel).
Analog zu Beispiel 1 erhält man, ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel II, in denen Rx
bedeutet, durch Umsetzung mit den entsprechenden Verbindungen der Formel III, folgende Verbindungen der Formel I:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (außer der Ver­ bindung der Formel IVd und der entsprechenden Verbin­ dungen in geschützter Form) zeichnen sich durch in­ teressante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie können als Heilmittel verwendet werden.
Sie weisen insbesondere eine die β-Adrenozeptoren blockierende Wirkung auf. Dies geht aus Standard- Tests hervor. So hemmen sie im isolierten, spontan­ schlagenden Meerschweinchenvorhof (A. Bertholet et al., Postgrad. Med. 57, Suppl. 1[1981] 9-18) den positiv­ chornotropen Isoprenalineffekt bei Badkonzentrationen von etwa 10-8 bis 10-6 M.
Ein Teil der Verbindungen, z. B. die Verbindungen der Beispiele 12, 14 und 15, weisen ebenfalls eine die α-Adrenozeptoren blockierende Wirkung auf. Dies geht aus Standard-Tests hervor. So kann die Wirkung in der Ratten-Aorta (Methode nach K. K. F. Ng, S. Duffy, W. J. Louis und A. E. Doyle, Proc. Australian Physiol. Pharmacol. Soc. 6 [1975]158 P) festgestellt werden. Die Wirkung kann auch anhand von Bindungsstudien, z. B. im wesentlichen wie beschrieben in R. J. Summers, B. Jarrott und W. J. Louis, Neuroscience Letters 20 (1980) 347-350, bestätigt werden.
Die Verbindungen können daher als β- und auch α- Adrenozeptorenblocker u. a. zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, wie Angina pectoris, von Zuständen, die mit einer sympathischen Überstimu­ lation einhergehen, wie z. B. nervösen Herzbeschwerden, vom Myokardinfarkt, von der Hypertonie, zur Inter­ vallbehandlung der Migräne und zur Behandlung von Glaukoma und Thyreotoxikose eingesetzt werden. Auf­ grund ihrer antiarrhythmischen Wirkung eignen sie sich zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen, wie z. B. der supraventrikularen Tachykardie.
Für oben genannte Anwendungen variiert die zu verwen­ dende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr 0,1 bis 10 mg pro kg Körpergewicht erreicht; die Verab­ reichung kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform erfolgen. Für größere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von ungefähr 10 bis 500 mg, geeignete Dosierungsformen für z. B. orale Verabreichung enthalten im allgemeinen ungefähr 2,5 bis 250 mg neben festen oder flüssigen Trägersubstan­ zen.
Die Verbindungen weisen ausgeprägtere und breiter gefächerte pharmakologische Wirkungen auf als für Verbindungen dieses Strukturtyps erwartet werden konnte. Insbesondere ist ihre Wirkung mehr kardio­ selektiv als auch ähnlichen bekannten Verbindungen er­ wartet werden konnte. Diese Kardioselektivität kann in vitro mit isoliertem Gewebe des Meerschweinchens anhand von bekannten Methoden demonstriert werden. So können Membranen des linken Vorhofs und der Lunge eines Meerschweinchens nach bekannten pharmakologischen Methoden präpariert werden (G. Engel et al., Triangle 19 [1980] 69-76) und mit einem exogen zugefügten radioaktiven Ligand wie ¹²⁵I-2-Cyanopindolol (I-CYP) zur Bestimmung der Affinität der Testsubstanz für die β₁- und β₂-Adrenozeptoren umgesetzt werden.
Für die Verbindung des Beispiels 1 beträgt die Kardio­ selektivität etwa 80mal, für die Verbindung des Bei­ spiels 2 etwa 410mal, für die Verbindung des Bei­ spiels 3 etwa 170mal und für die Verbindung des Beispiels 7 etwa 640mal.
Membranen des linken Vorhofs und der Lunge des Meer­ schweinchens können z. B. wie folgt präpariert werden:
Erwachsene Meerschweinchen (350-500 g) werden ent­ hauptet, und Herz und Lunge werden mit Tris-Puffer­ lösung (Tris-HCl 10 mM, pH 7,5; NaCl 0,154 M; 37°C) perfundiert, entnommen und von Bindegewebe und Trachea befreit. Die Lungenmembranen werden präpariert wie von J. Kleinstein und H. Glossmann (Naunyn- Schmiedeberg′s Arch. Pharmacol. 305 [1978] 191-200) beschrieben, mit der Abänderung, daß Medium A nur 20 mM NaHCO₃ enthält. Das fertige Präparat wird in 10 ml 20 mM NaHCO₃ suspendiert und in flüssigem Stick­ stoff aufbewahrt. Die Membranen des linken Vorhofs werden präpariert wie von D. B. McNamara et al. (J. Biochem. 75 [1974] 795-803) beschrieben, bis zur Stufe, in der die "Membranfraktion" erhalten wird. Diese Membranen werden in flüssigem Stickstoff auf­ bewahrt und unmittelbar vor Gebrauch weiter verdünnt bis zu den geeigneten, im Text angegebenen Konzen­ trationen.
Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 18 weisen in den obigen in vitro Testen eine effektive β-Adrenozep­ toren-blockierende Wirkung bei Konzentrationen von 10-9 M bis 10-5 M auf.
Die hohe Selektivität der Blockade für diese Verbin­ dungen ist von großer Bedeutung bei der Behandlung der Hypertonie, bei der anhand der sich gegenwärtig im Handel befindlichen Verbindungen eine Ver­ schlimmerung eines bereits vorhandenen, unterschwel­ ligen asthmatischen Zustandes eintreten kann.
Die Verbindungen weisen ebenfalls eine gewisse intrinsische sympathomimetische Aktivität auf. Diese Eigenschaft ist von Nutzen für die Vorbeugung einer unerwünschten Bradykardie und trägt dazu bei, die Häufigkeit des Herzversagens in durch Herzmuskel­ krankheit befallenen Patienten zu vermindern.
Von den Verbindungen in optisch aktiver Form sind diejenigen Verbindungen, in denen das Kohlenstoff­ atom in 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette die (S)-Konfiguration aufweist, aktiver als die ent­ sprechenden (R)-Enantiomeren.
Bevorzugt sind die Verwendungen gegen Koronarerkran­ kungen und Hypertonie.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Beispiele 1, 2, 3 und 11, insbesondere die Verbindungen der Beispiele 1 und 3.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (außer der Ver­ bindungen der Formel IVd und der entsprechenden Ver­ bindungen in geschützter Form) in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden.
Die Erfindung betrifft ebenfalls Arzneimittel, die diese Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zusammen mit pharmazeuti­ schen Träger- bzw. Verdünnungsmitteln enthalten.
Die Arzneiformen, z. B. eine Lösung oder eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden.

Claims (5)

1. 3-Aminopropoxyphenylderivate der allgemeinen Formel in der
R Phenyl oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 mono- oder gleich oder verschieden di- oder gleich oder verschieden trisubstituiertes Phenyl bedeutet,
R₁ für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclo­ alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 53, Trifluormethyl, 1-Pyrrolyl, Cyano, Carbamoyl, Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 3 bis 5 Kohlen­ stoffatomen, wobei die Doppelbindung nicht an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das dem Sauerstoff­ atom benachbart ist, oder Alkanoyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht,
R₂ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Phenyl, Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder im Phenylring durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 mono- oder gleich oder verschieden di- oder gleich oder verschieden trisubstituiertes Phenyl oder Phenyl­ alkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,
A für Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht,
X eine einfache Bindung, Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und
entweder Z Sauerstoff und n die Zahl 2 oder 3
oder Z eine einfache Bindung und n die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten,
mit den Maßgaben, daß
  • a) falls R₂ Alkyl bedeutet,
    dann Z für Sauerstoff steht und die Gruppe -NH-A-X-R nicht die Gruppe bedeutet,
  • b) falls R₂ Alkyl bedeutet und X für eine einfache Bindung oder Sauerstoff steht,
    dann Y Sauerstoff bedeutet und
  • c) falls R₂ unsubstituiertes oder monosubstituiertes Phenyl,
    X eine einfache Bindung und
    Z Sauerstoff bedeuten, oder
    falls R₂ Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl und
    X eine einfache Bindung bedeuten,
    dann R₁ nicht für Wasserstoff steht,
und deren physiologisch verträglichen hydrolysierbaren Derivate, in denen die Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette in veresterter Form vorliegt, in freier Form oder als Säureadditionssalz.
2. Das 2-{2-Hydroxy-3-[2-(4-methoxyphenoxy)- ethylamino]-propoxy}-5-(2-methoxyethoxy)benzonitril in freier Form oder als Säureadditionssalz.
3. Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 definierten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel in der
R₁, R₂, Y, Z und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und
Rx für eine Gruppe steht, die bei der Umsetzung mit einem primären Amin eine 2-Amino-1- hydroxyethylgruppe ergibt,
mit Verbindungen der allgemeinen FormelH₂N-A-X-R (III)in der A, X und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeu­ tung besitzen,
umsetzt und nötigenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in 3-Stellung der 3-Aminopropoxy- Seitenkette zweckmäßig verestert,
und die so erhaltenen Verbindungen in freier Form oder als Säureadditionssalz gewinnt.
4. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie die im Anspruch 1 definierten Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträg­ lichen Säureadditionssalze enthalten.
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