DE2606140A1

DE2606140A1 - Neue derivate des 2-phenyl-2-hydroxyaethylamins

Info

Publication number: DE2606140A1
Application number: DE19762606140
Authority: DE
Inventors: Herbert Dr Koeppe; Anton Dr Mentrup; Richard Dr Reichl; Ernst-Otto Dr Renth; Kurt Dr Schromm
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1976-02-17
Filing date: 1976-02-17
Publication date: 1977-08-25
Also published as: LU76774A1; ES464837A1; BE851503A; NL7701613A; NO143345B; JPS52100433A; FR2341557B1; CH634820A5; CH635569A5; IE45186L; AT355008B; ES464832A1; ATA67677A; FR2341557A1; SE7701724L; CH634822A5; ES455942A1; ES464836A1; IE45186B1; DK66177A

Description

Neue Derivate des 2-Phenyl-2-hydroxyäthyl-

amins

Die Erfindung betrifft neue Z-Phenyl-^-hydroxyäthylamin-Derivate der Formel

CH-CH-NH-Ch₉-CH-CH₉-O —ί ι ί > /τ\

Ii 2 ι 2 W^ yiy (ι),

OH R₄ OH

und ihre Salze, die Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung in Arzneimitteln und als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneistoffen; die Basen der Formel I können dabei als Racemate, als Gemische von Racematen oder in Form einzelner optischer Antipoden vorliegen bzw. in den Salzen enthalten sein.

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Die Reste R, bis Rg in der Formel I haben folgende Bede.υ tun ff:

R₁: V?5.seι αtoffatom, Hal^genatom, Hydroxy-, Amino-, Alkyl-, Alkoxy- oder Acylamidogruppe;

Rp: Wasserstoffatom, Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy- oder Carbo cam!Jogruppe;

R,: Wasserstoff- oder Halogenatotn, Alkyl- oder Alkoxygruppe;

R^: Wasserstoff, Methyl- oder Äthylgruppe;

R₅ und Rg! Wasserstoffatom, Halogenatom, Alkyl-, Alkoxy-, Benzyloxy-, Hydroxy-, Amino-, Cyano-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carboxamido-, Alkylencarboxamido- oder Acylamidogruppe,
mit der Maßgabe, daß,

falls R-j^ Wasserstoff, 4-Hydroxy oder 4-Chlor, R₂ Wasserstoff, R, Wasserstoff, R^ Methyl und

R= Wasserstoff oder 2-Halogen bedeutet, Rg nicht für 4-Hydroxy oder 4-Benzyloxy steht. Soweit in den obigen Definitionen Alkyl- oder Alkoxygruppen genannt sind bzw. andere Gruppen, die Alkyl·- oder Alkoxygruppen enthalten, sind solche Alkyl- oder Alkoxygruppen gemeint, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und geradkettig oder verzweigt sein können. Die Acylreste in den Acylamidogruppen leiten sich von niederen aliphatischen Carbonsäuren oder Niederalkansulfonsäuren ab, die Alkylencarboxamidogruppen enthalten niedere Alkylengruppen.

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BAD ORIGINAL

Hervorzuheben sind folgende Substituenten-Bedeutungen:

R-,: Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom., Hydroxygruppe, C-,-C_n-Alkyl/ vor allem Methyl, C-j-Cp-Alkoxy, vor fillem Methoxy, Acetylamido,Propionylamido oder Methansulfonamide;

Rp: Wasserstoffatom, Hydro xygrupp e, C-j-Cp-Alkyl, vor allem Methyl, oder C-j-Cp-Alkyl, vor allem Methyl, oder C-^-C2"-Alkoxy, vor allem Methoxy;

R,: Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, Hydroxygruppe, C-.-Cp-Alkyl, vor allem Methyl, oder C-,-Cp-Alkoxy,

vor allem Methoxy;
R^₊: Wasser stoff atom oder Methylgruppe;

R₅: Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, C-^-C₂-Alkyl, vor allem Methyl, C-^-C₂-Alkoxy, vor allem Methoxy, eine Hydroxy-, Cyano-, Carboxy-, Carboxamido-, Benzyloxy- oder Aminogruppe, eine Carbalkoxy-, Alkylencarboxamido- oder Acylamidogruppe, die jeweils bis zu 3 C-Atome enthalten.

Die neuen Verbindungen können nach den folgenden an sich bekannten Verfahren hergestellt werden:

1. Abspaltung der Schutzgruppe oder der Schutzgruppen aus einer Verbindung der Formel

R₈ ' ^R1O

><^>CH0H-CHR,₁-NR,₇-CH_o-CH0H-CH_o-0

in der R, und R^ die oben angegebene Bedeutung haben und

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Rr₇ für Wasserstoff oder einen Arylmethylrest,

Rg für R, oder eine durch eine hydrogenolytisch oder hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe substituierte Hydroxy- oder Aminogruppe,

R₀ für R₀ oder eine durch eine hydrogenolytisch oder hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe substituierte Hydroxygruppe,

R₁₀ und R₁₁ für R^ bzw . R^ oder eine durch eine hydrogenolytisch oder hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe substituierte Hydroxy- oder Aminogruppe stehen

v/obei mindestens einer der Reste R₇ bis R-,^ eine Schutzgruppe darstellt oder enthält.

Als Schutzgruppen kommen vor allem in Betracht Arylmethyl-, Alkanoyl- und Aroylgruppen, Tetrahydropyranyl und für benachbarte OH-Gruppen bifunktionelle Gruppen, etwa eine Diary!methylengruppe. Als Beispiele für die verschiedenen Schutzgruppenarten seien genannt der Benzylrest und substituierte Benzylreste, niedere aliphatische Acylreste, Benzoylreste und der Diphenylmethylenrest.

Arylmethylgruppen am Stickstoff werden durch katalytische Hydrierung in Gegenwart üblicher Hydrierungskatalysatoren, z.B. Platin, Palladium, Raney-Nickel entfernt, Arylmethylgruppen oder Diarylraethylengruppen am Sauerstoff v/erden durch katalytische Hydrierung oder durch Hydrolyse mit Säuren; Alkanoyl-, Aroyl- oder Tetrahydropyranylreste werden durch Hydrolyse abgespalten.

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- ar-

Weist der Ausgangsstoff Substituenten auf, die auch .im Endprodukt enthalten sein sollen, die aber unter den Bedingungen der Schutzgruppenabspaltung verändert werden könnten, so ist in der dem Fachmann geläufigen Weise auf die Wahl hinreichend milder Reaktionsbedingungen zu achten. Es ist jedoch auch möglich, beispielsweise von Ausgangsstoffen auszugehen, in .denen Rp. oder Rg Carbalkoxy- oder C arboxamido gruppen darstellen, und diese Gruppen während der hydrolytischen Schutzgruppenabspaltung gleichzeitig in die entsprechenden Endprodukte mit freier Carboxygruppe umzuwandeln. Sinngemäß gilt dies auch für die anderen Verfahren der Erfindung.

Die Ausgangsstoffe der Formel II können nach üblichen Methoden erhalten werden, beispielsweise durch Umsetzung eines Amins der Formel

0-CH₂-CHOH-CH₂-NHR₇ (III)

mit einer Verbindung der Formel ^R8 ^O _v

CH — CHR₄ bzw. ^N>£^N_r_ CHOH-CHR₄-X

(IVa) (IVb)

(X: Halogenatom, z.B. das Chloratom) in an sich bekannter Weise.

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Auch analog dem nachstehend beschriebenen Verfahren 2 können die Verbindungen der Formel II gewonnen werden. Dabei kann, Je nach den Reduktionsmitteln, die erythro- oder die threo-Form erhalten werden.

2. Reduktion der Carbonylgruppe in einer Verbindung der

Formel ^Rl -

■ Y-CHR₄-NH-CH₂-Y»-CH₂-O

worin der eine der Reste Y und Y' für die Gruppe -CO-, der andere für -CHOH- steht.

Die Reduktion der Carbonylgruppe erfolgt

a) mit komplexen Hydriden, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Natrium- oder Kaliumborhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy) -aluminiumhydrid (SDMA.), oder

b) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. Platin, Palladium oder Raney-Nickel.

Geht man von einer Verbindung der Formel V aus, in der Y die Carbonyl und R^ eine Alkylgruppe ist-, so können die Endprodukte sowohl in der threo- als auch in der erythro-Form anfallen. Mit den unter a) genannten Reduktionsmitteln erhält man Verbindungen der Formel I in der threo-Form, während die Anwendung der unter b) genannten Mittel zu der erythro-Form führt.

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Die Ausgangsstoffe kann man nach üblichen Verfahren gewinnen, z.B. indem man eine Verbindung der Formel

- Y-CHR^-X

(VI)

mit einer Verbindung der Formel

0-CH₂-Y·-CH₂-NH₂

umsetzt.

/_VII^

3. Umsetzung einer Verbindung der Formel ^Rl

mit einer Verbindung der Formel

Rr

(VIII)

(ix)

Statt von der Verbindung VIII kann man auch von dem Chlorhydrin der Formel

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tr

R.

-CHCH-CHR₄-Cl

Cx)

-ζ,

ausgehen, aus dem sich unter den Reaktionsbedingungen die Verbindung VIII bildet.

4. Reduktion von Schiffsehen Basen der Formeln

bzw.

CHOH-CHR₄-N=CH-CHOH-Ch₂-O

(XIa)

R.

R₂ R.

CHOH-CR₄=N-CH₂-CHOH-Ch₂-O

(XI

mit Wasserstoff und üblichen Hydrierungskatalysatoren oder mit komplexen Hydriden.

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5. Reduktion von Säureamiden der Formeln

R-.

bzw.

(XIIa)

-R_c

^R6

CHOH-CHR₄-NH-Co-CHOH-CH₂-O

(XIIb)

mit komplexen Hydriden, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, SDMA oder Diboran.

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6. Hydrolyse von Oxazolidinonen bzw. Oxazolidinen der Formel

bzw.

- CHOH-CHR₄-N -CH₂

R CE

(^{R: co}» CHR¹, wobei R« C₁-C₃-AIlCyI oder Aryl)

CHR₄

N-CH₀-CHOH-CH₀-O 2 2

(XIIIb)

Die Hydrolyse erfolgt in alkalischem, gegebenenfalls auch saurem Milieu.

Man arbeitet zweckmäßig bei erhöhter Temperatur in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Dioxan, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer Alkalibase.

Das Verfahren eignet sich bevorzugt zur Herstellung solcher Endprodukte, die keine phenolischen OH-Grupp"en enthalten. Es kann auch zur Herstellung solcher Ausgangsstoffe für Verfahren 1 dienen, die hydrolysebeständige Schutzgruppen enthalten.

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-Hr-

Oxazolidinone der Formeln XIIIa und XIIIb kann man beispielsweise gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema erhalten:

R.

CHOh-CHR₄-NH-CO-OC₂H₅

(XIV)

+ CH₂- -CH-CH₂-O

(XV)

CH

O=C

(XIIIa)

R-,

CH "^~~^~~ CHRy

(XVI)

+ C₂H₅O-CO-NH-Ch₂-CHOH-CH₂O

(XVII)

CH

ι Γ

JHR

4 .

N-CH₂-CHOH-CH₂-

(XIIIb)

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A*

7. Umsetzung von Azetidinolen der Formel

γ. CHOH-CHR^-N CH₂

CH₂-CHOH

mit Phenolen der Formel

(XVIII)

(XIX).

Die Umsetzung erfolgt bei erhöhter Temperatur, zweckmäßig in einem höhersiedenden wasserfreien Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z.B. in Benzylalkohol, in Gegenwart eines Alkalihydroxids, vorzugsweise unter Stickstoff atmosphäre. Das Verfahren dient im allgemeinen zur Gewinnung solcher Verbindungen der Formel I, die keine phenolischen Hydroxygruppen enthalten.

Eine Möglichkeit für die Herstellung der Ausgangsstoffe ist in dem folgenden Reaktionsschema angegeben:

- CHOH-CHR₄-NH₂ + Cl-CHg-CH-—

(XX)

(XXI)

CHOH-CHR₄-N-

-CH,

CH₂— CHOH

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Für die erfindungsgemäßen Verfahren können auch optisch aktive Vorstufen eingesetzt und gegebenenfalls unmittel bar reine optische Isomere erhalten werden. Bei den Verfahren anfallende Racemate können nach üblichen Methoden in die optisch aktiven Verbindungen aufgetrennt werden.

Ist eine Antipcdentrennung vorgesehen, so geht man z.B. bei Verfahren 2 von Verbindungen der Formel V in der R- oder S-Form aus, d.h. von einer einheitlichen Konfiguration in der CHOH-Gruppe. Bei der Reduktion der Carbony!gruppe entstehen dann, je nach dem Ausgangsstoff, die RS- und die RR-Form bzw. die SS- oder die

SR-Form.

Die Basen der Formel I werden gegebenenfalls nach üblichen Methoden in Salze übergeführt oder, falls sie als Salze vorliegen, in Salze anderer Säuren oder in freie Basen.

Alle Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel I haben cardiovasculäre Wirkungen und sind außerdem noch gefäßerweiternd, antihypertensiv und antiarrhytmisch wirksam. Sie können beispielsweise als Wirkstoffe selektiv wirksamer Herzmittel verwendet werden, da sie eine positiv inotrope Wirkung mit nur geringer frequenzsteigernder Wirkung verbinden.

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Dies zeigt sich bPispie"¹ ;,weise ir? der. Ergebnissen der Prüfung am isolierten Meersehweirvchen-Herzvorhof. Die tin üblichen Test mit 1 /,g Wirkstoff/ml erhaltenen
Werte der /-mplitudenänderung (A) und der Frequenzänderung (F) betragen für

l_[?_(A-Hyaroxyphenyl)-2-hydroxyäthylamino]-3-(A-cyaiiophenoxy)-rroTianol-(2) A: + 37 %, F: + 7 %
und für

!-[·?-(3r ^•-7)ihydroxyphenyl)-2-hydrox3'-äthylamino]-3-(4-tolyloxy)-propanol-2· A: + 36 %, F: - 3 %.

I^1-1Ur die Anwendung werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Hilfsst,ffen zu gebräuchlichen Arzneimittelformen verarbeitet,

z.l·. z\i Tabletten, Dragees, Kapseln, Tinkturen, in-.jektionslösungen, Suppositorien.

Die Einzeldosis beträgt zwischen etwa 1 und 100 mg,
vorzugsweise 5-50 mg, in Abhängigkeit von
Applikationsform, Wirkstoff und Körpergewicht der zu behandelnden Person.

Beispiele für Formulierungen sind nachstehend angegeben.

Tabletten Zusammensetzung:

Wirkstoff gemäß der Erfindung 5 Gew..-Teile

Stearinsäure 6 Gew.-Teile

Traubenzucker 589 Gew.-Teile

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BAD ORIGINAL

nie Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten ■von 600 mg Gev/icht verarbeitet, GewUnschtenfalls kann der Wirkstoffgehalt erhöht odf;r vermindert und die
Traubenziickerraenge entsprechend vermindert oder
erhöht werden.

Suppesi torien

Zusammensetzung

Wirkstoff gemäß der Erfindung 50 Gew.-Teile

Laktose, gepulvert 45 Gew.-Teile

Kakp.o-Butter 1605 Gew.-Teile

<~>ie Bestandteile werden in üblicher Weise zu I^;upp^s'torien v-_n 1,7 g Gewicht, vernrbeitet.

Kapseln

Zusammensetzung

Wirkstoff gemäß der Erfindung 10 Gew.-Teile

Laktose 490 Gew.-Teile

Maisstärke 400 Gew.-Teile

Je 1000 mg der fein pulverisierten Mischung werden
in Hargelatinekapseln abgefüllt.

Die folgenden Beispiele sollen die Herstellungsverfahren der Wirkstoffe näher erläutern:

7 0 9 I ■:. U'\ 3 7

BAD ORIGINAL

tt

Beispiel 1

1- [ 2- ( 4-Hydr oxyphenyl) -2-hydroxy-äthyl amino ] -3- ( 4-tc>lyloxy)-prepanol-2-hydrochlorid

12 g a-Aminomethyl-4-benzyloxy-benzylalkohol und 9g 2-(4-Tolyloxymethyl)-oxiran werden in 60 ml Alkohol gelöst und S Stunden unter Rückfluß gekocht. Man läßt über Wacht abkühlen, saugt ab und trocknet. Die erhaltene Verbindung, l-(2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-hydroxyäthylamino]-3-(4-tolyloxyl)-propanol-2, wird in 50 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von Palladium/Kohle 10 Jöig bei Raumtemperatur und Normaldruck katalytisch entbenzyliert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird vom Katalysator abgesaugt und das Lösungsmittel am Rotavapor abdestilliert. Der Rückstand wird in Acetonitril gelöst und mit der berechneten Menge ätherischer Salzsäure versetzt.. Das auskristallisierende Hydrochlorid des l-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-hydroxy-äthylamino]-3-(4-tolyloxy)-propanol-2-wird abgesaugt und getrocknet. Die Substanz schmilzt bei 146°C.

Beispiel 2

1-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-hydroxy-äthylamino1-5-(3-tolyloxy) ■

propanol-2-hydrochlorid

a) 15 g 4'-Benzyloxy-2-brom-acetophenon werden in 150 ml Acetonitril gelöst. Unter Rühren werden 13,5 g l-Benzylamino-3-(3-tolyloxy)-propanol-2 (Fp. = 76-77° ) und 6,9 g wasserfreien Kaliumcarbonat addiert. Man kocht 3 Stunden unter Rückfluß, kühlt und saugt ab. Die organische Phase wird mit der berechneten Menge ätherischer Salzsäure versetzt. Man läßt über Nacht das Hydrochlorid des 4'-Berizyloxy-N-benzyl-N-[2-hydroxy-3-(3--tolyLoxy)~propyl J-2-amino-ncetophenon (Fp. 147°C) auskristallisieren, saugt ab und trocknet.

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b) 21 g des obigen HCl-SaIzes werden in Wasser gelöst bis zvr schwach alkalischen Reaktion, mit Ammoniak versetzt und' mit Äther extrahiert. Nach dem Verdampfen ces Äthers im Vakuum wird der Rückstand in 200 ml Alkohol gelöst und durch Zugabe von 1,5g Natriumborhydrid zum l-[2-(4~Benzyloxyphenyl)-2-hydroxy-N-benzyl-äthylamino]-3-(3-tolyloxy)-propänol-2 reduziert. Zur Aufarbeitung wird zunächst mit verdünnter Essigsäure schwach sauer gestellt, der Alkohol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand im Wasser gelöst und nach Zugabe von Ammoniak mit Äther extrahiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Acetonitril aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure sauer gestellt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt und getrocknet; (Fp. 128°C).

c) Zur Entfernung beider Benzylgruppen löst man das unter b) erhaltene Hydrochlorid in der 10-fachen Menge Methanol. Nach Zugabe von Palladium/Kohle wird bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge bei Normalbedingungen hydriert. Man saugt vom Katalysator ab und engt im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird heiß in Acetonitril gelöst. Beim Abkühlen erhält man das kristalline l-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-hydroxyätiiyl amino ]-3-(3-tolyloxy)-propanol-2-hydro chlorid

vom Schmelzpunkt 149 - 150⁰C.

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BAD ORIGINAL

l>) 21 g des obigen HCl-£aizes werden in Wasser gelöst bi<: zur scm/« cn alkalischen Reaktion, mit Ammoniak versetzt und' mit Äther extrahiert. Nach dem Verdampfen des Äthers im Vakuum wird der Rückstand in ΓΟΟ ml Alkohol gelöst und durch Zugabe von 1,5g Νε triuaibo*. hydrid zum 1-[ 2-( 4-Benzyloxyphenyl)-2-hydro;:y-N-beriZyl~äthylamino]-3--(3-tolyloxy)-propanol-2 reduziert. Zur Aufarbeitung wird zunächst mit verdünnter Essigsäure schwach sauer gestellt, der Alkohol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand im V/asser gelöst und nach Zugabe von Ammoniak mit Äther extrahiert. Das Lösungsmittel v/ird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Acetonitril aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure sauer gestellt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt und getrocknet; (Fp. 128°C).

c) Zur Entfernung beider Benzylgruppen löst man das unter b) erhaltene Hydrochlorid in der 10-fachen Menge Methanol. Nach Zugabe von Palladium/Kohle wird bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoff menge bei Normalbedingungen hydriert. Man saugt vom Katalysator ab und engt Im Vakuum zur Trockne ein_o Der Rückstand wird heiß in Acetonitril gelöst. Beim Abkühlen erhält man das kristalline l-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl am:'no ]-3-(3-tolyloxy)-propane 1-P-hydrochlorid vom Schireizpunkt 149 - 15C°C.

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Beispiel 3

1-[2-(3-Hydroxyphenyl)-2-hydroxy-äthylamino1-3-(4-

tolyloxyl)-propanol-2-hydrochlor.id

15,4 g 3'-Benzyloxy-cc-brommethyl-benzylalkohol werden zusammen mit 13»5 g N-Benzyl-2-hydroxy-3-(4-tolyloxy)-propylamin und 6,9 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml Acetonitril 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man saugt ab und versetzt bis zur schwach sauren Reaktion mit ätherischer Salzsäure. Das ausgefallene Hydrochlorid wird ohne weitere Reinigung sofort in Methanol gelöst und nach Zugabe von Palladium/Kohle katalytisch entbenzyliert. Man saugt vom Katalysator ab, i^ngt im Vakuum zur· Trockne ein, löst den Rückstand in Acetonitril und läßt langsam abkühlen. Am nächsten Tag wird das Hydrochlorid des l-[2-(3-Hydroxyphenyl)-2-hydroxy-äthylamino]-3-(4-tolyloxy)-propanol-2 abgesaugt und getrocknet; Fp. * 138-l40°C.

Beispiel 4

1-[ 2- (3-Hydroxyphenyl)-2-hydroxy-äthylamino1 -3- (2-cyano-

phenoxy)-propanol-2-fumarat

a) 11,3 g 2-(3-Benzyloxyphenyl)-äthylenoxyd (Kp_{Q 1} 152 155°C) und 16,8 g l-Benzylamino-3-(2-cyanophenoxy)-propanol-2-(Fp. 181-182°C) in 50 ml Alkohol werden 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird der Alkohol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Essigester aufgenommen und bis zur schwach sauren Reaktion mit ätherischer Salzsäure versetzt. Man läßt über Nacht stehen, saugt ab und trocknet. Das Hydrochlorid des l-[2-(3-Beiizyloxy-phenyl)-2-hydroxy-N-ben:2yl-äthylamino]-3-(2-cyanophenoxy)-propanol-2 schmilzt ooi 151-152°C.

7 0 9 ΰ 3 A / 1 0 3 7

b) Zur Entbenzylierung wird die in a) erhaltene Substanz in Methanol gelöst und nach Zugabe /on Palladium/Kohle bis zur Aufnahme der berechneten V/aoserstofiifienge bei Raumtemperatur geschüttelt. Anschließend wird vom Katalysator abgesaugt, der Rückstand heiß in Alkohol gelöst und mit der berechneten Menge Fumarsäure versetzt. Man läßt langsam abkühlen, saugt ab und trocknet. Das Fumarat des l-[ '·'-" (^-Hydroxyphenyl) -2-hydroxy-äthylamino ] -3-[2-cyanophenoxy]-propanol-2 schmilzt bei 165-167°C.

Beispiel 3

1- I2-( 3,5-D!hydroxyphenyl)-2-hvdroxy-äthylamino]-3-(4-

tolyloxy)-propanol-2-hvdrochlorid

5*4 g p-Kresol werden in 50 ml Acetonitril gelöst. Dazu gibt man 13,8 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 23,4 g 3,5-Dibenzyloxy-cc-N- ( 3-chlor-2-hydroxy-propyl) -aminomethyl-benzylalkohol-hydrochlorid. Man kocht 5 Stunden unter Rückfluß, saugt ab und dampft dann zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und bei Normalbedingungen katalytisch entbenzyliert. Man filtriert und destilliert ab, löst den Rückstand heiß in Acetonitril, addiert die berechnete Menge ätherischer -Salzsäure und läßt langsam abkühlen. Die angefallenen Kristalle von l-[2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylamino ]-3-[4-tolyloxy]-propanol-2-hydrochlorid werden abgesaugt und getrocknet] Fp. 169 - 170 C.

Beispiel 6

1-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-hydroxy-äthylamino j-3-[2-

methoxyphenoxy]-propanol-2-sulfat

19,° g l-Amino-2-(2-methoxyphenoxy)-propanol-2 werden zusammen mit 28,6 g 4-Benzyloxy-phenylgLyoxal-halbacetal (Fp. 77 - 80⁰C) in 500 ml Methanol durch Erwärmen auf

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- 8Θ- -

4o°C gelöst. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Am nächsten Tag wird auf -1O⁰C abgekühlt und 7,4 s Natriumborhydrid portionsweise zugegeben. Die Temperatur sol·! hierbei und beim fünfstündigem Nachreagieren nicht über 0⁰C ansteigen. Man läßt über Nacht im Kühlschrank stehen und saugt die ausgefallenen Kristall'* von I-[2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-hydroxy-äthylamino]-3-[2-methoxyphenoxy]-propanol-2 ab. Man löst in der 20-fachen Menge Methanol, fügt Palladium/Kohle hinzu und entfernt die Benzyl-Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung. Nach dem Absaugen vom Katalysator wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstauu in wenig Alkohol warm gelöst und die berechnete Menge konzentrierter Schwefelsäure hinzugefügt. Das SuIIVc des l-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-hydroxy-äthylaminr>J-3-[2-methoxyphenoxy]~propanol-2 kristallisiert langsam aus, wird abgesaugt und dann getrocknet; Fp, 187 188⁰C.

Beispiel 7

j. - [ 2 ~ (4-Hydrophenyl) -2-hydroxy-äthylamino] -5-[ 4-carboxami-

cof.henoxvi-propanol-2-hydrochlorid

a) 14,9"g l-Benzylamino-3-(4-carboxamido-phenyl)-

propanon-2 und 11,3 g 4-(Benzyloxyphenyl)-äthylenoryd in 100 ml Alkohol werden 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur nachreagieren und gibt dann 2 g Natriumborhydrid zu. Zunächst rührt man 2 Stunden bei Raumtemperatur und dann P Stunden bei 70⁰C. Man destilliert den Alkohol im Vakuum ab, versetzt den Rückstand mit Wasser vm>' säuert mit Essigsäure an. Dann wird mit Ammoniak ί Ikelisch gestellt und mehrmals mit Essigester ausß'■.!,cbürtelt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum ab-, der Rückstand in Isopropanol in der

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BAD ORIGINAL

- rr-

Siedehitze gelöst und langsam abgekühlt. Die ausfallenden Kristalle des 1-[2-(4-Benzyloxylphenyl)-2-hydroxy-N-benzyl-äthylamino]-3-[4-carboxamidophenoxy]-propanol-2 werden nach einiger Zeit abgesaugt und getrocknet; Fp. 111-112⁰C.

b) Die unter a) erhaltene Dibenzylverbindung wird in der 10-fachen Menge Methanol gelöst und nach Zugabe von Palladium/Kohle katalytisch entbenzyliert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird vom Katalysator abgesaugt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Alkohol gelöst und mit der berechneten Menge ätherischer Salzsäure versetzt. Das Hydrochlorid des l-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-hydroxy-äthylamino]-3-(4-carbamidophenoxy)-propanol-2 kristallisiert aus. Man saugt ab und trocknet im Umlufttrockenschrank; Fp. 179-180⁰C.

Beispiel 8

l-[2-(4-Kydroxvphenyl)-2-hvdroxy-äthvlamino]-3-phenoxvpropanol-2-fumarat

10,2 g 4-Benzyloxy-N-[(2-hydroxy-3-phenoxy)-propyl]-N-benzyl-mandelsäureamid werden in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Unter Rühren und gleichzeitigem Einleiten von Stickstoff werden 10 g Lithiumaluminiumhydrid zugegeben. Man kocht 5 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab und zersetzt das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch langsame Zugabe von Wasser. Man dekantiert ab und engt zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen und nach Zugabe von Palladium/Kohle katalytisch entbenzyliert. Man saugt nach Aufnahme der berechneten Wasserstoff menge vom Katalysator ab, engt im Vakuum ein, nimmt in wenig Alkohol auf und fügt eine heiße alkoholische Lösung mit der berechneten Menge

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Fumarsäure zu. Beim AbKühlen erhält man das Fumarat des l-[2-(A-Hydroxyphenyl)-2-hydroxy-äthylamino]-3-phenoxypropanol-? (Pp. 186⁰C).

Beispiel

l-[,2-( 3 ₁4-Dichlor]Dhenyl)-2--hydroxy--äthvlaniiino^~3-phenoxypropanol-2~formiat

Eine Lösung von 6 g 3-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-hydroxyäthylamino]-5-phenoxymethyloxazolidinon in 50 ml Äthanol, der 10g Kaliuinhydroxid und 20 ml Wasser zugegeben werden, wird 90 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird der Alkohol im Vakuum abdestilliert. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Äther extrahiert, die ätherische Phase mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abo¹ es Äthers wird der Rückstand in wenig Äthanol gelöst,- Ameisensäure und langsam Äther zugegeben. Das Formiat kristallisiert farblos aus. pp.

Beispiel 10

1-(2-Phenyl-2-hydroxy-äthylamino)-3-(2-cyanophenoxy)-propanol-2-hydrochlorid

2 g l-(2~Phenyl-2-hydroxyäthyl)-azetidinol-3 werden in 15 ml Benzylalkohol gelöst und 1,25 g 2-Cyanophenol und 0,1 g Kaliumhydroxid zugegeben. Unter Rühren wird sodann 5 Stunden auf ca. 14O°C erhitzt. Nach Abkühlung wird Äther zugegeben und dreimal mit je 15 ml zu Salzsäure ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit Äther gewaschen und mit Natriumhydroxid alkalisch gestellt. Die basischen Anteile werden in Äther aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, anschließend der Äther abdestilliert. Der verbleibende basische Rückstand wird in Essigester gelöst und bis zur schwach sauren Reaktion mit ätherischer Salzsäure versetzt Das Hydrochlorid wird als farbloses Kristallisat gewonnen.

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3.	Ich j

Entsprechend den vorstehenden Beispielen werden auch die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt:

OO CaJ

Tabelle Verbindungen der Formel R₂

CHOH-CHr^-NH-CH₂-CHOH-CH₂-O

Nr.	^Rl	R₂	^R3	^R4	^R5	^R6	Salz*/Fp. [⁰C]
1	H	H	H	CHj(erythro)	2-CN	H	Cl / 169-170
2	H	H	H	CH₅(threo)	2-CN	H	FU / 177-179
3	4-OH	3-OH	2-CH₃	H	4-CH₃	H	Cl / 244 (Zers.)
4	4-OH	H	H	H	3-CN	H	Cl / 154-156
VJI	4-OH	H	H	H	2-CH₃	H	FU / 123-125
6	4-OH	H	H	H	2-CN	H	Cl /135-136
7	4-OH	H	H	H	4-CN	H	Cl /157-159
8	3-OH	H	H	H	2-CH₃	H	FU / 122
9	3-OH	5-OH ■	H	H	4-CN	H	FU / 152-155
10	4-OH	• H	H	H	4-OCH₃	H	Cl / 142-143
11	4-OH	H	H	H	3-OCH₃	4-OCH₃	Cl / 177-179
12	3-Cl	4-Cl	H	H	H	H	FO / 189-190
13	4-OH	3-NH₂	H	H	2-CH₃	H	Cl / 210 (Zers.)

Fortsetzung Tabelle

14 15 16 17

Salz / Fp. [⁰C]

4-OH 4-OH 4-OH 4-OH

3-NH-COCH,

3-OCH₃ 3-CONH₂

* Ci; Hydroc

ilorid

FU:

H H H H

Fumarat

H
H
H
H

FO: Formiat

2-CH

4-CH₂-CONH₂
4-CH₃
4-CH,

H
H

3-CH
H

Cl / 158-159

FU / 171-172

Cl / 148-149

ei / 195-196

ro cr>

Claims

Patentansp rüche

i-Phenyl-2-h/firoxyäthylamin-derivate der Formel

CH-CH-NH^CH₂-Ch-CH₂-O OH k_h .

OH

in der

R₁ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Alkyl, Alkoxy oder Acylamido,

R₂ Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy oder Carboxamido, R, Wasserstoff oder Halogen, Alkyl oder Alkoxy, R. Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und

R₅ und Rg Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Benzyloxy, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, Carbalkoxy, Carboxamido, Alkylencarboxamido oder Acylamido

bedeutetj mit der Maßgabe, daß,

falls R, Wasserstoff, 4-Hydroxy oder 4-Chlor,

R₂ Wasserstoff) R, Wasserstoff, R, Methyl und

R₅ Wasserstoff oder 2-Halogen bedeutet;

Rg nicht für 4-Hydroxy- oder 4-Benzyloxy steht, in Form von Racematen, Racematengemisehen und einzelnen optischen Antipoden, sowie die jeweiligen Salze.
2. Arzneimittelzubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1.

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ORIGINAL INSPECTED

2606HQ
3. Vei'fahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) aus einer Verbindung der Formel

'8

X^-Y-CHOH-CHR₄-NR₇-CH₂-CHOH-Ck₂-O

(II)

in der R, und R^ die oben angegebene Bedeutung haben und R₇ für Wasserstoff oder einen Arylmethylrest, für R₁ oder eine durch eine hydrogenolytisch oder hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe substituierte Hydroxy- oder Aminogruppe, für R₂ oder eine durch eine hydrogenolytisch oder hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe substituierte Hydroxygruppe,

und

für

bzw.

oder eine durch eine

hydrogenolytisch oder hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe substituierte Hydroxy- oder Aminogruppe stehen

wobei mindestens einer der Reste R₇ bis R₁₁ eine Schutzgruppe darstellt oder enthält, die Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen hydrogenolytisch oder hydrolytisch abspaltet oder daß man

b) in einer Verbindung der Formel

(V)

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worin der eine der Reste Y und Y¹ für die Gruppe -CO-, der andere für -CHOH- steht, die Carboxylgruppe reduziert oder'daß man

c) eine Verbindung der Formel R-.

CHR

mit einer Verbindung der Formel

0-CH₂-CHOH-CH₂-NH₂

umsetzt oder daß man

cO eine Schiffsche Base der Formel ( VIII)

(IX)

CHOH-CHR₄-N=Ch-CHOH-CH₂-O

(XIa)

R₂

n-

CH0H-CR₄«N-CH₂-CH0H-CH₂-0

709834/103 7 ^R6

(XIb)

- S8- -

mit Wasserstoff und üblichen Hydrierungskatalysatoren oder mit komplexen Hydriden reduziert oder daß man

e) Säureamido der Formel

R.

bzw. R-.

(XIIa)

CHOH-CHR₄-Nh-CO-CHOH-CH₂-O

(XIIb)

mit komplexen Hydriden reduziert₉ oder daß man f) ein Oxazolidinon oder Oxasolidin der Formel

CHOH-CHR^-N CH₂

R CH-CH₀-O

. (XIIIa)

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_CH CHR,

i ,> ,-J Q^ ^n-ch_?-::hoh-ch₂-o .

(XLiIb;

hydrolysiert oder daß man
g) ein A?etidinol der Formel

R-,

'^ CHOH-CHR₄-N—CH₂

CH₂-CHOH

mit Phenolen der Formel

(XVIII)

(XIX)

in Gegenwart eines Alkalihydroxids umsetzt

und da.; man anfallende R-dc-rnate gegebenenfalls nach üblichen Methoden in di-,· optisch aktiven Verbindungen au Γ i.rennc und/oder da. ri.au zunäcnst einfallende Basen der Formel I gegebenen fallβ nach üblichen Methoden in &alz-:-i überführt od- ' als Salze erhaltene Verbindungen dei' ΐ^Γ'ΐ"ο"Ι 1 in Salze anac-ren Sauren oder in freie Basen

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BAD ORIGINAL

2606Ί40

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4. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Wirkstoffe nach Anspruch 1 mit den in der galenisehen Pharmazie üblichen Hilfsstoffen zu gebräuchlichen Arzneimittelformen verarbeitet.

Verwedue ee m.—

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