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(Z-Phenyl-Z-hydroxyäthylamino)--3-phenoxy-propan-2-olen der allgemeinen Formel
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und ihrer Säureadditionssalze, die sich zur Verwendung in Arzneimitteln und als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneistoffen eignen. Die Basen der Formel (I) können dabei als Racemate, als Gemische von Racematen oder in Form einzelner optischer Antipoden vorliegen bzw. in den Salzen enthalten sein.
Die Reste R, bis R in der Formel (I) haben folgende Bedeutung :
R, Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Alkyl, Alkoxy, Alkanoylamino oder Alkylsulfonylami- no,
R2 Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy oder Aminocarbonyl,
R, Wasserstoff oder Halogen, Alkyl oder Alkoxy,
R4 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl,
Rs und R Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, Carbalk- oxy, Aminocarbonyl, Alkylenaminocarbonyl, Alkanoylamino oder Alkylsulfonylamino, mit der Massgabe, dass falls
R, Wasserstoff, 4-Hydroxy oder 4-Chlor, R Wasserstoff,
R, Wasserstoff,
R4 Methyl und
Rs Wasserstoff oder 2-Halogen bedeutet, R nicht für 4-Hydroxy steht.
Soweit in den obigen Definitionen Alkyl- oder Alkoxygruppen genannt sind bzw. andere Gruppen, die Alkyl- oder Alkoxygruppen enthalten, sind solche Alkyl- oder Alkoxygruppen gemeint, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und geradkettig oder verzweigt sein können. Die Acylreste in den Alkanoylamino- oder Alkylsulfonylaminogruppen leiten sich von niederen aliphatischen Carbonsäuren oder Niederalkansulfonsäuren ab, die Alkylenaminocarbonylgruppen enthalten niedere Alkylengruppen.
Hervorzuheben sind folgende Substituenten-Bedeutungen :
R, Wasserstoff, Chlor oder Brom, Hydroxygruppe, C, - oder C. -Alkyl, vor allem Methyl, C, - oder C 2 -Alkoxy, vor allem Methoxy, Acetylamido, Propionylamido oder Methansulfonami- do ; R2 Wasserstoff, Hydroxygruppe, Methoxy ; R Wasserstoff, Chlor oder Brom, Hydroxygruppe, Methyl oder Methoxy ;
R4 Wasserstoff oder Methylgruppe ; R. Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, Methoxy, eine Hydroxy-, Cyano-, Carboxy-, Aminocar- bonyl-oder Aminogruppe ; eine Carbalkoxy-, Alkylenaminocarbonyl- oder Acylamidogruppe, die jeweils bis zu 3 C-Atome enthalten.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Epoxyd der allgemeinen Formel
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worin R', R' und R die Bedeutung R" R und R, haben oder eine durch eine hydrogenolytisch abspaltbare Gruppe geschützte Hydroxy- oder Aminogruppe bedeuten, mit einem Phenoxypropanolamin der allgemeinen Formel
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worin RI, und RI. die Bedeutung von R. und R6 haben oder eine durch eine hydrogenolytisch abspaltbare Gruppe geschützte Hydroxy- oder Aminogruppe bedeuten, umsetzt, und nötigenfalls eine vorhandene Schutzgruppe hydrogenolytisch abspaltet.
Statt von der Verbindung (Ha) kann man auch von dem Chlorhydrin der Formel
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ausgehen, aus dem sich unter den Reaktionsbedingungen die Verbindung (IIa) bildet.
Für das erfindungsgemässe Verfahren können auch optisch aktive Vorstufen eingesetzt und gegebenenfalls unmittelbar reine optische Isomeren erhalten werden. Bei dem Verfahren anfallende Racemate können nach üblichen Methoden in die optisch aktiven Verbindungen aufgetrennt werden.
Die Basen der Formel (I) werden gegebenenfalls nach üblichen Methoden in Salze übergeführt oder, falls sie als Salze vorliegen, in Salze anderer Säuren oder in freie Basen.
Alle Ausgangsstoffe können nach bekannten Methoden erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel (I) haben cardiovasculäre Wirkungen und sind ausserdem noch gefässerweiternd, antihypertensiv und antiarrhytmisch wirksam. Sie können beispielsweise als Wirkstoffe selektiv wirksamer Herzmittel verwendet werden, da sie eine positiv inotrope Wirkung mit nur geringer frequenzsteigender Wirkung verbinden.
Dies zeigt sich beispielsweise in den Ergebnissen der Prüfung am isolierten MeerschweinchenHerzvorhof. Die im üblichen Test mit 1 pg Wirkstoff/ml erhaltenen Werte der Amplitudenänderung (A) und der Frequenzänderung (F) betragen für 1- [2-(4-Hydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylamino]-4-cyanophenoxy)-propanol-(2) A : + 37%, F : + 7% und für
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üblichen Hilfsstoffen zu gebräuchlichen Arzneimittelformen verarbeitet, z. B. zu Tabletten, Dra- gées, Kapseln, Tinkturen, Injektionslösungen, Suppositorien.
Die Einzeldosis beträgt zwischen etwa 1 und 100 mg, vorzugsweise 5 bis 50 mg, in Abhängigkeit von Applikationsform, Wirkstoff und Körpergewicht der zu behandelnden Person.
Das folgende Beispiel soll das Herstellungsverfahren der Wirkstoffe näher erläutern :
Beispiel : 1-[2-(3-Hydroxyphenyl)-2-hydroxy-äthylamino]-3-(2-cyanophenoxy)-propanol-2-fumarat a) 11, 3 g 2- (3-Benzyloxyphenyl)-äthylenoxyd (Kp. 0, 1 152 bis 155 C) und 16, 8 g 1-Benzyl- amino-3- (2-cyanophenoxy)-propanol-2- (Fp. 181 bis 182 C) in 50 ml Alkohol werden 8 h unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird der Alkohol im Vakuum abdestilliert, der Rück- stand in Essigester aufgenommen und bis zur schwach sauren Reaktion mit ätherischer
Salzsäure versetzt. Man lässt über Nacht stehen, saugt ab und trocknet.
Das Hydrochlo-
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rid des 1-[2-(3-Benzyloxyphenyl)-2-hydroxy-N-benzyl-äthylamino]-3-(2-oyanophenoxy)-pro- panol-2 schmilzt bei 151 bis 152OC. b) Zur Entbenzylierung wird die in a) erhaltene Substanz in Methanol gelöst und nach Zu- gabe von Palladium/Kohle bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge bei Raum- temperatur geschüttelt. Anschliessend wird vom Katalysator abgesaugt, der Rückstand heiss in Alkohol gelöst und mit der berechneten Menge Fumarsäure versetzt. Man lässt langsam abkühlen, saugt ab und trocknet. Das Fumarat des 1- [2- (3-Hydroxyphenyl)-2-hydroxy- - äthylamino]-3- (2-cyanophenoxy)-propanol-2 schmilzt bei 165 bis 167 C.
Entsprechend dem vorstehenden Beispiel werden auch die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt :
Tabelle
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<tb>
<tb> Nr.R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> Salz* <SEP> / <SEP> Fp. <SEP> ( C)
<tb> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3(erythro) <SEP> 2-CN <SEP> H <SEP> Cl <SEP> / <SEP> 169-170
<tb> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> (threo) <SEP> 2-CN <SEP> H <SEP> FU <SEP> 177-179 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 4-OH <SEP> 3-OH <SEP> 2-CH, <SEP> H <SEP> 4-CH, <SEP> H <SEP> Cl <SEP> / <SEP> 244 <SEP> (Zers.
<SEP> )
<tb> 4 <SEP> 4-OH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 3-CN <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 154-156 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 4-OH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 2-CH3 <SEP> H <SEP> FU <SEP> 123-125 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 4-OH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 2-CN <SEP> H <SEP> Cl/135-136
<tb> 7 <SEP> 4-OH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-CN <SEP> H <SEP> Cl/157-159
<tb> 8 <SEP> 3-OH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 2-CH3 <SEP> H <SEP> FU/122
<tb> 9 <SEP> 3-OH <SEP> 5-OH <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-CN <SEP> H <SEP> FU <SEP> / <SEP> 152-155
<tb> 10 <SEP> 4-OH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-OCH3 <SEP> H <SEP> Cl/142-143
<tb> 11 <SEP> 4-OH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 3-OCH <SEP> 4-OCH <SEP> Cl/177 <SEP> - <SEP> 179 <SEP>
<tb> 12 <SEP> 3-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> FO/189-190
<tb> 13 <SEP> 4-OH <SEP> 3-NH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 2-CH3 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> / <SEP> 210 <SEP> (Zers.)
<tb> 14 <SEP> 4-OH <SEP> 3-NH-COCH, <SEP> H <SEP> H <SEP> 2-CH3 <SEP> H <SEP> Cl/158-159
<tb> 15 <SEP> 4-OH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-CH2-CONH2 <SEP> H <SEP> FU <SEP> / <SEP> 171-172
<tb> 16 <SEP> 4-OH <SEP> 3-OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-CH, <SEP> 3-CH, <SEP> Cl/148-149
<tb> 17 <SEP> 4-OH <SEP> 3-CONH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-CH, <SEP> H <SEP> Cl/195-196
<tb> 18 <SEP> 4-OH <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> (erythro) <SEP> 4-CN <SEP> H <SEP> Cl/161-164
<tb> 19 <SEP> 4-OH <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3(threo) <SEP> 4-CN <SEP> H <SEP> Cl <SEP> / <SEP> 169-171
<tb>
*Cl : Hydrochlorid FU : Fumarat F0 : Formiat