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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1-(2-Phenyl-2-hydroxyäthylamino)- - 3-phenoxypropan-2-olen der allgemeinen Formel
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und ihrer Säureadditionssalze, die sich zur Verwendung in Arzneimitteln und als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneistoffen eignen. Die Basen der Formel (I) können dabei als Racemate, als Gemische von Racematen oder in Form einzelner optischer Antipoden vorliegen bzw. in den Salzen enthalten sein.
Die Reste R, bis R in der Formel (I) haben folgende Bedeutung : R, Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Alkyl, Alkoxy, Alkanoylamino oder Alkylsulfonyl- amino,
Ru Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy oder Aminocarbonyl,
R, Wasserstoff oder Halogen, Alkyl oder Alkoxy, R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl,
Rs und R Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, Carbalk- oxy, Aminocarbonyl, Alkylenaminocarbonyl, Alkanoylamino oder Alkylsulfonylamino, mit der Massgabe, dass falls R, Wasserstoff, 4-Hydroxy oder 4-Chlor, R Wasserstoff, R, Wasserstoff, R Methyl und
Rs Wasserstoff oder 2-Halogen bedeutet, R nicht für 4-Hydroxy steht.
Soweit in den obigen Definitionen Alkyl- oder Alkoxygruppen genannt sind bzw. andere Gruppen, die Alkyl- oder Alkoxygruppen enthalten, sind solche Alkyl- oder Alkoxygruppen gemeint, die 1 bis 4'Kohlenstoffatome aufweisen und geradkettig oder verzweigt sein können. Die Acylreste in den Alkanoylamino- oder Alkylsulfonylaminogruppen leiten sich von niederen aliphatischen Carbonsäuren oder Niederalkansulfonsäuren ab, die Alkylenaminocarbonylgruppen enthalten niedere Alkylengruppen.
Hervorzuheben sind folgende Substituenten-Bedeutungen :
R, Wasserstoff, Chlor oder Brom, Hydroxygruppe, CI - oder C. -Alkyl, vor allem Methyl, C oder C -Alkoxy, vor allem Methoxy, Acetylamido, Propionylamido oder Methansulfon- amido ;
R Wasserstoff, Hydroxygruppe, Methoxy ;
R, Wasserstoff, Chlor oder Brom, Hydroxygruppe, Methyl oder Methoxy ; R Wasserstoff oder Methylgruppe ;
Rs Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, Methoxy, eine Hydroxy-, Cyano-, Carboxy-, Amino- carbonyl-oder Aminogruppe, eine Carbalkoxy-, Alkylenaminocarbonyl- oder Acylamidogrup- pe, die jeweils bis zu 3 C-Atome enthalten.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen For-
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in der
R, und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und RI, für Rider eine durch eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe substituierte Hydroxy- oder Aminogruppe, RJ für 2 oder eine durch eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe substituierte Hydroxy- gruppe, R und RJ für R bzw. R7 oder eine durch eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe sub- stituierte Hydroxy- oder Aminogruppe stehen, wobei mindestens einer der Reste R1',R2', R5' und R6' eine Schutzgruppe darstellt oder enthält bzw. ein Oxazolidinon bzw.
Oxazolidin der allgemeinen Formel
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oder
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mit einer Verbindung der Formel
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Oxazolidinone der Formeln (Ha) und (IIb) kann man beispielsweise gemäss dem nachstehenden Reaktionsschema erhalten :
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Für das erfindungsgemässe Verfahren können auch optisch aktive Vorstufen eingesetzt und gegebenenfalls unmittelbar reine optische Isomeren erhalten werden. Bei dem Verfahren anfallende Racemate können nach üblichen Methoden in die optisch aktiven Verbindungen aufgetrennt werden.
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Die Basen der Formel (I) werden gegebenenfalls nach üblichen Methoden in Salze übergeführt oder, falls sie als Salze vorliegen, in Salze anderer Säuren oder in freie Basen.
Alle Ausgangsstoffe können nach bekannten Methoden erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel (I) haben cardiovasculäre Wirkungen und sind ausserdem noch gefässerweiternd, antihypertensiv und antiarrhytmisch wirksam. Sie können beispielsweise als Wirkstoffe selektiv wirksamer Herzmittel verwendet werden, da sie eine positiv inotrope Wirkung mit nur geringer frequenzsteigender Wirkung verbinden.
Dies zeigt sich beispielsweise in den Ergebnissen der Prüfung am isolierten MeerschweinchenHerzvorhof. Die im üblichen Test mit 1 pg Wirkstoff/ml erhaltenen Werte der Amplitudenänderung
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üblichen Hilfsstoffen zu gebräuchlichen Arzneimittelformen verarbeitet, z. B. zu Tabletten, Dragées, Kapseln, Tinkturen, Injektionslösungen, Suppositorien.
Die Einzeldosis beträgt zwischen etwa 1 und 100 mg, vorzugsweise 5 bis 50 mg, in Abhängigkeit von Applikationsform, Wirkstoff und Körpergewicht der zu behandelnden Person.
Das folgende Beispiel soll das Herstellungsverfahren der Wirkstoffe näher erläutern :
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Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung wird der Alkohol im Vakuum abdestilliert. Die wässerige Phase wird zweimal mit Äther extrahiert, die ätherische Phase mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abkühlen des Äthers wird der Rückstand in wenig Äthanol gelöst, Ameisensäure und langsam Äther zugegeben. Das Formiat kristallisiert farblos aus.
Entsprechend den vorstehenden Beispielen werden auch die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt :
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Tabelle
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<tb> R.Nr. <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> Salz* <SEP> / <SEP> Fp. <SEP> ( C)
<tb> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> (erythro) <SEP> 2-CN <SEP> H <SEP> Cl/169-170
<tb> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3(threo) <SEP> 2-CN <SEP> H <SEP> FU/177-179
<tb> 3 <SEP> 4-OH <SEP> 3-OH <SEP> 2-CH, <SEP> H <SEP> 4-CH, <SEP> H <SEP> Cl/244 <SEP> (Zers.
<SEP> )
<tb> 4 <SEP> 4-OH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 3-CN <SEP> H <SEP> C1 <SEP> /154-156
<tb> 5 <SEP> 4-OH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 2-CH, <SEP> H <SEP> FU <SEP> 123-125 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 4-OH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 2-CN <SEP> H <SEP> Cl <SEP> /135-136
<tb> 7 <SEP> 4-OH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-CN <SEP> H <SEP> Cl <SEP> /157-159
<tb> 8 <SEP> 3-OH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 2-CH,
<SEP> H <SEP> FU/122
<tb> 9 <SEP> 3-OH <SEP> 5-OH <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-CN <SEP> H <SEP> FU <SEP> 152-155 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 4-OH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-OCH3 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> /142-143
<tb> 11 <SEP> 4-OH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 3-OCH3 <SEP> 4-OCH3 <SEP> ci <SEP> 177-179 <SEP>
<tb> 12 <SEP> 3-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> FO <SEP> /189-190
<tb> 13 <SEP> 4-OH <SEP> 3-NH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 2-CH3 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> /210 <SEP> (Zers.
<SEP> )
<tb> 14 <SEP> 4-OH <SEP> 3-NH-COCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 2-CH3 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> /158-159
<tb> 15 <SEP> 4-OH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-CH2-CONH2 <SEP> H <SEP> FU/171-172 <SEP>
<tb> 16 <SEP> 4-OH <SEP> 3-OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-CH, <SEP> 3-CH, <SEP> Cl/148-149
<tb> 17 <SEP> 4-OH <SEP> 3-CONH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> /195-196
<tb> 18 <SEP> 4-OH <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3(enythro) <SEP> 4-CN <SEP> H <SEP> Cl <SEP> /161-164
<tb> 19 <SEP> 4-OH <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> threo) <SEP> 4-CN <SEP> H <SEP> Cl/169-171 <SEP>
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