DE2351599A1 - 4a-aryl-trans-decahydrochinoline und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
4a-aryl-trans-decahydrochinoline und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALSK VON KREISLER
DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH DJPL.-ING. SELTING
KÖLN 1, DEICHMANNHAUS 2351599
Köln' d^n 3.Oktober 1973
■AvK/Ax/IM
E.I. Du Pont de Nemours and Company, Wilmington, Del./V.St.A.
^a-Aryl-trans-decahydrochinoline und Verfahren zu
ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft gewisse neue 4a-Aryl-trans-decahydroisochinoline
und Verfahren zu ihrer Herstellung. Diese Verbindungen sind wertvoll als Analgetika und/oder Antagonisten
von Narkotika und Rauschmitteln.
Eine eng verwandte Verbindung, N-Methyl-4a-phenyl-cis-decahydroisochinolin
wurde von Boekelheide und Schilling beschrieben (J.Am.Chem.Soc. 72, 712 (195o)). Sie nannten diese
Verbindung "N-Methyl-Io^phenyldecahydroisochiniin" und
gaben an, daß sieoeine geringe analgetische Wirkung hat.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
worin R1 für Wasserstoff, Cj-Cg-Alkyl, Benzyl (-CH2C6H5),
Phenyläthyl (-CH2CH2CgH5) oder Cycloalky!methyl der Formel
-CH2CH <L (CK2) , in der η eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis
5 ist, R für zweiwertigen Sauerstoff (=0),
309885/ U45
\0K
.OCCH3 0
—>-- tr Ir
CH,
3 S- ^
9 \
* \ 'oder
NOCCH3
ti
A für Wasserstoff oder Hydroxyl, Ar für
O ,
steht, worincdie Reste R ., die gleich oder verschieden
sind, für Wasserstoff, Hydroxyl, Methoxyl oder Acetoxyl und die Reste R , die gleich oder verschieden sind, für
Hydroxyl, Methoxyl oder Acetoxyl stehen und jeweils zwei
3 4
der Reste R oder R , die an benachbarten C-Atomen stehen, gemeinsam einen zweiwertigen Methylendioxyrest (-OCH2O-) bilden können. ·
der Reste R oder R , die an benachbarten C-Atomen stehen, gemeinsam einen zweiwertigen Methylendioxyrest (-OCH2O-) bilden können. ·
Repräsentativ für die Reste R1 sind Methyl, Äthyl, Propyl,
Butyl, Hexyl, Cyclopropylmethyl ^-CH-CH
<(CH2)2_7*
Cyclobutylmethyl /:CH CH <(CH2)3_7 und Cyclohexylmethyl
^"-CH2CH
<
Repräsentativ für die Reste Ar sind Phenyl, 3-Hydroxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Acetoxyphenyl,
2,3-Dihydroxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-
309885/1U5
DiacetQxyphenyl, 2-Methyl~5-hydroxyphenyl, 3-Methyl-
5»6-dimethoxyphenyl, 3-Hydroxy-4-methoxyphenyl, 2-Meth-Qxy-3-acetoxyphenyl
und 3r4-(Methylendioxy)phenyl.
Zu den 4a-Aryl-trans-decahydroisochinolinen der Formel
I gehören verschiedene stereochemische Isomere, die aus
der Substitution an der 6-Stellung und aus der optischen
Asymmetrie der gesamten Struktur herrühren. Wenn an der
6—Stellung die einwertigen Substituenten R verschieden
sind (wenn beispielsweise R für^H steht};, erfordern
XH3
räumliche Erwägungen das Vorhandensein von axialen und
äquatorialen Isomeren. Im Molekül als Ganzem erfordern
räumliche Erwägungen das Vorhandensein von optischen
d- und 1-Isomeren. Die letzteren liegen normalerweise
als racemische Bemische vorf die nach bekannten Verfahren
getrennt werden können (Eliel, Stereochemistry of Carbon
Compounds,. McGrawHiip., 1962, S. 31).
Bei den mehrstufigen Verfahren gemäss der Erfindung wird
von 2-Cyan~37'aryl'-3-carbalkoxymethylcyclohexenen. ausgegangen,
die nach Verfahren hergestellt werden können, die
von Boekelheide und Schilling (loc.citjsin Verbindung mit
^-Gyan-S-phenyl-S-carbäthoxymethylcyclohexen beschrieben
wurden (s. Beispiel T, Teil A). Die Schlüsselstufe bei
diesen Verfahren ist "die neuartige Umsetzung eines
2-Cyan:-3—aryl-S-carbalkoxymethylcyciohexens mit Chlorwasserstoff
in einem niederen Alkanal, z.B. Äthanol, unter Bildung eines 4a-Aryl-1,3-diketo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisochinolins
(s. Beispiel 1, Teil B). Die neuen 1,3-Diketo-i ,2,3,4-,4a,5,6,7-octahydroisochinoline haben ^
eine übereinstimmende Anordnung der, kondensierten Ringe.
Dies erfordert die Bildung von trans-Decahydroisochirtolinstrukturen,
wenn die 8,8a-Doppelbindung in eine Einfachbindung umgewandelt wird. '
'3Q 988 5/ 1U.G
Die Wahl der speziellen Herstellungsstufen nach der anfänglichen Bildung eines 1,3-Diketo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisochinolins
hängt von dem gewünschten speziellen 4a-Aryl-trans-decahydroisochinolinderivat ab. Die
Sequenz umfaßt wenigstens drei Stufen, die wie folgt dargestellt werden können:
'φ'
C . (2)
(1)
Nail
or
Β-2. (?) s:
C-i. (4)
LiAlII4
(5)
3098R5/1AÄ5
C-2. (5)
LiAlH
In den vorstehenden Formeln (1) bis (7) haben die Reste R' die oben genannten Bedeutungen. R^ steht für
CH-
H oder
OCH3 H
R6 für C1-C4-AIlCyI, Ar1 für
oder
7 R
worin R Wasserstoff oder Methoxy ist und R für Meth-
7 8
oxy steht und zwei der Reste R oder R , die an benachbarten
C-Atomen stehen, gemeinsam einen zweiwertigen Methylendioxyrest bilden können.
In der Stufe A wird der Reakticnsteilnehmer ROH, der
gleichzeitig das Reaktionsmsdiuin ist, im allgemeinen im
Überschuss verwendet. Um jedoch eine maximale Ausbeute
zu gewährleisten, sollte er in einer Menge von wenigstens 1 Mol pro Mol Cyanester verwendet werden. Der Reaktant
309 885/U45
HCl kann ebenfalls im überschuss verwendet werden, sollte
jedoch zur Gewährleistung einer maximalen Ausbeute in einer Menge von wenigstens 1 Mol pro Mol Cyanester vorhanden
sein. Die Reaktion wird in der Flüssigphase unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Die Reaktionstemperatur
sollte im Bereich von etwa 5o bis 12o°C liegen. Der Reaktionsdruck ist nicht entscheidend wichtig. Normalerweise
wird der Einfachheit halber bei Normaldruck gearbeitet, jedoch sollte der Druck mit der Erreichung der
genannten Reaktionstemperatur im Einklang sein.
In der Stufe B-1 entspricht der Kohlenwasserstoffrest
des als Reaktionsteilnehmer eingesetzten Kohlenwasserstoff bromids oder -jodids dem Rest R in der allgemeinen
Formel I. Diese Kohlenwasserstoffbromide oder -jodide sind leicht erhältlich, wie die folgende Tabelle zeigt:
R1 | Herkunft |
C1-C6 Alkyl | im Handel erhältlich |
Cyclohexylmethyl | dto. |
Benzyl | dto. |
Phenyläthyl | dto. |
Cyclopropylmethyl | Kirmse uIMitarb., Ber. 99, |
(1966), 2855
Cyciobutylmethyl Krug u.Mitarb., J.Am.Chem.Soc
76, (1954) , 3222;:
Cyclopentylmethyl Smith u.Mitarb., J.Org.Chem.,
21 (1956), 1448
Zur Herstellung eines 2-Cyan-3-phenyl-3-carbalkoxymethyl
cyclohexens wird beim Verfahren von Boekelheide und Schilling grundsätzlich von Cyclohexanon wie folgt ausge
gangen :
309885/ 1 U5
a) Cyclohexanon * 2-Chlorcyclohexanon,
(Homing, Organic Syntheses, Coll. Bd. Ill, 1955,
S.. 188)
b) 2-Chlorcyclohexanon > 2-Phenylcyclohexanon
(Newman u,Mitarb. J.Am.Chem.Soc. 6£ (1944), 1551)
c) 2-Phenylcyclohexanon j 2-Phenyl-2-carbäthoxy-
cyclohexanon
(Newman u.Mitarb. J.Am.Chem.Soc. £9_ (1947), 942)
d) 2-Phenyl-2-carbäthoxycyclohexanon i 2-Cyan-3-
phenyl-3-carbäthoxycyclohexen
Diese Vorstufen können die Bildung verschiedener Äquivalente,
die durch die verschiedenen Bedeutungen von Ar und R in der allgemeinen Formel I definiert sind, begünstigen,
indem von entsprechend substituierten Cyclohexanonen
in der Stufe (a) und von entsprechend substituierten
Arylmagnesiumbromiden als Zwischenprodukte in der Stufe (b) ausgegangen wird. So -können 4-Methylcyclohexanon und '
4-Methoxycyclohexanon, die im Handel erhältlich sind, als
grundlegende Ausgangsmaterialien zur Herstellung von
. 2 Verbindungen der Fölrmel I, in der R für ,H bzw. ,H
^CH3 " OCH3
steht, verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I, in der R2 (R in der Verfahrensbeschreibung)
für M. steht, können als Zwi-
schenprodukte für Verbindungen der Formel I dienen, in
2' ·
der R andere Bedeutungen hat. Die folgende Tabelle II
gibt die zusätzlichen Bedeutungen für R und die bekannten Verfahren an, nach denen sie hergestellt werden
können.
R2 . Verfahren
Demethylierung der Methoxyverbindung
OH
Acetylierung der Hydroxyverbindung OCCH0
Oxydation der Hydroxyverbindung
<V/"3 Umsetzung der Oxoverbindung mit
Lithiummethyl
CH3 /CH3
Acetlyierung der \ - Verbindung OH
Umsetzung der Hydroxyverbindung mit einem starken Chlorierungsmittel, z.B.
Thionylchlorid
ο Umsetzung der Oxoverbindung mit
•a ' Schwefeltetrafluorid (Martin u.Mitarb.
* _,„ J.Org.Chem. 2i7 (1962) 3164)
Ebenso kann die Verwendung entsprechend substituierter Phenylbromide bei der Herstellung der Grignard-Verbindung
Ärylmagnesiümbromid in der Stufe Xb) zu entsprechenden Ar-Resten (in der Verfahrensbeschreibung Ar1) in den
Produkten der Formel I führen. In der folgenden Tabelle III sind geeignete Reste Ar** mit den vorstehend definierten
Substituenten R? und R genannt.
988 5/
Quelle
Bromide, in denen R Wasserstoff oder Methoxyl
und R a Wasserstoff sind, sind im Handel erhältlich» Das Bromid, in dem R Wasserstoff
und R a Methoxyl- ist, ist ebenfalls
im Handel erhältlich. Das Bromid, in dem
7 7a
beide Reste R' und R Methoxyreste sind,
beide Reste R' und R Methoxyreste sind,
ist nach dem Verfahren von Mason, J.Am.
Chem.Soc. 6_9 (1947), 2241 herstellbar^
Die Bromide, in denen R und R beide Methöxyl sind und in denen R° Wasserstoff
und R Methöxyl sind, sind im Handel erhältlich.
Das Bromid, in dem R und R gemeinsam Dioxymethylen bilden, ist ebenfalls
im Handel erhältlich.
3-Brom-4-methylanisol ist nach dem Verfahren
von Mueller u. Mitarb., Ann. 645 (1961), 92 herstellbar.
2-Brora-4-methyl-6-methoxyphenöl, das über
die Methylierung zur Bildung von 3-Methyl-5,6-dimethoxyphenylbromid
dienen kann (s. üeda u. Mifcarb., Chem.Abs. _58 (1963)
-. , . 3419)
Verbindungen, in denen Ar Methoxyl-substituenten enthält
(wie in Tabelle III) können als Zwischenprodukte für Verbindungen der Formel I dienen, in denen Ar Hydroxylgruppen
oder Acetoxyreste als Substituenten enthält, durch Anwendung von Verfahren zur umwandlung der Reste
, wie in Tabelle II gezeigt.
30 988 5/ U45
R5 in REste R2
Spezielle AusfUhrungsformen der Erfindung werden in den
folgenden Beispielen beschrieben, in denen alle Teile sich als Gewichtsteile verstehen, falls nichts anderes
angegeben.
N-*Methyl-4a-phenyl-trans~decahydroisochinolln
Ä. Z-Cyan-l-phenyl-B-carhäthoxymethylcyclohexen
CO2C2H5 2.
9o g (o,346 Mol) 2-Carbäthyoxymethyl-2-phenylcyclohexaπon
(Boekelheide u. Mitarb., s. oben), 2oo ml Cyanwasserstoff und 12 Tropfen einer gesättigten wässrigen Kaliumcyanidlösung
wurden über Nacht bei O0C gerührt. Nach Zusatz von
15 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure wurde der überschüssige Cyanwasserstoff abgedampft. Das rohe Cyanhydrin
wurde fn Äther aufgenommen und kalter 1o %iger Schwefel-
. säurelösung gewaschen, dann mit Na2S04getrocknet und eingedampft.
Das als Rückstand verbleibende öl wurde in 5oo ml Pyridin gelöst. Der Lösung, wurden loo ml Phosphoroxychlorid
zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff 5 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler erhitzt
und dann über Nacht bei 25°C stehengelassen. Es wurde dann vorsichtig in ein Gemisch von 2 1 Eiswasser und
4oo ml konzentrierter Salzsäure gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurdemit verdünnter Salzsäure,
Wasser und Sole gewaschen, dann getrocknet (Na2SO^) und
eingedampft. Das als Rückstand verbleibende Öl wurde destilliert, wobei 45 g einer blaßgelben Flüssigkeit
vom Siedepunkt 135°C/o,2o mm Hg, die als 2-Cyan-3-phenyl-3-carbäthoxymethylcyclohexen
identifiziert wurde, erhalten wurden.
NMR (CDCl3)i2*: triplett bei 64, 71, 78 Hz, 3H (-OCH2CH-);
309885/U45
Methylenhülle aus 7o-15o Hz, ca 6H;
Singlebt'bei 1-78 Hz,-2H (-6-CH2-CO2-); Quartett bei
234, 242, 249, 256, 2H (-OCH2CH3);
Triplett bei 4o6, 419, 414, IH ( >=<
)· Singlett bei 436 Hz, 5H (aromatisches H)
(2)"Peaks in Hz aus Tetramethylsilan (TMSj angegeben.
IR (ohne Lösungsmittel): 4.5o u (C=N); 5,5 und 5,85 .u
(Lacton als Verunreinigung); 5,75 u (-CO2-).
B. 4a-Phenyl-1,3-diketo-i,;
chinolin -
C16H5
CO2C2K3 HCl, C;
CN
CN
Das gemäss Abschnitt A erhaltene, in der Mindestmenge absolutem
Ä'thanpl gelöste Produkt (5o g) wurde zu 2,5 1 absolutem Äthanol gegeben, das vorher, mit wasserfreiem
Chlorwasserstoff gesättigt worden war. Die Lösung wurde 48 Stunden unter Stickstoff am Rückflusskühler erhitzt.
Sie wurde dann gekühlt und auf einem Rotationsverdampfer auf etwa 3oo ml eingeengt. Durch Abkühlung wurde ein
weisser kristalliner Feststoff ausgefällt, der abfiltriert, mit kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet wurde, wobei
25 g (56 %) der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt
241 - 243°C erhalten wurden.
Elementaranalyse
berechnet für ci5Hi5NO2
gefunden
Elementaranalyse
berechnet für ci5Hi5NO2
gefunden
C | ,65 | H | 6 | ,26 | N | 81 |
74 | ,67 | 6 | ,25 | 5, | 65 | |
74 | 5. | |||||
30988 5/1
C. N-Methyl-4a-phenyl-1,3-diketo-1, 2 ,3,4,4a,5,6,7-octa
hydroisochinolin
Ϊ. NiiH, DIlF
2. CH3I
—
7,2o g (29,9 mMol) des gemäss Teil B hergestellten Produkts
in 5o ml trockenem Dimethylformamid wurden zu 1,58 g einer 55,5 %igen Suspension von Natriumhydfid in
Mineralöl (36,5 mMol NaH) gegeben, während das Reaktionsgemisch unter Stickstoff bei 7o°C gehalten wurde. Als
die Entwicklung von Wasserstoff aufhörte (etwa 1 Stunde),
wurde das Reaktionsgemisch auf 25°C gekühlt, worauf eine Lösung von Methyljodid {8,52 g, 6o mMol) in 2o ml Dimethylformamid
zugetropft wurde. Das Gemisch wurde dann 2 Stunden auf 9o bis 1oo°C erhitzt und dann gekühlt, in
Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Äther wurde abgedampft und der'Rückstand aus Äthanol umkristallisiert,
wobei 6,56 g (86 %) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
.c
Elementaranalyse: C H ΪΙ .
berechnet für C16H17O3N 75,27 6,71 5.49
gefunden 75,22 6,71 5.71
In der gleichen Weise, jedoch unter Verwendung von Cyclohexylmethylbromid
anstelle von Methyljodid wurde N-Cyclohexylmethyl-4a-phenyl-1,3-diketo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisochinolin
hergestellt. Ebenso wurden unter Verwendung von Cyclopropylmethylbromid und Cyclobutylmethylbromid
anstelle von Methyljodid N-Cyclopropylmethyl-4a-phenyl-1,3,-diketo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisochinolin
bzw. N-Cyclobutylmethyl-4a-phenyl-1,3-diket-1,2,3,4,4a/5,6,7-octahydroisochin±in
hergestellt.
30988B/UÄ5
D. N-Methyl-4a-phenyl-1, 3-diketo-trans-decahydroiso
chireiin
Ein Gemisch des gemäss Abschnitt C hergestellten Produkts
(2,o g, 7,85 mMol), 175 ml absolutem Äthanol und 3oo rag
5%iger Pallädiumkohle wurde- 24 Stunden unter einem Wasserstoffdruck
von 2,8 kg/cm geschüttelt. Der Katalysator
wurde abfiltriert und das Lösungsmittel vom Filtrat abgedampft.
Durch Umkristallisation des Rückstands aus Äthanol wurden 1,8 g (θο %} des gewünschten Produkts vom
Schmelzpunkt 151 - 153°C erhalten.
Elementaranaj-yse C H N
berechnet für C16H1QNO2 74,66 7,44 5,44
gefunden 74,74 7,66 5,33
Bei einem analogen Verfahren ergab die Reduktion der e
in Teil C genannten N-Kohlenwasserstoff-4a-phenyl-1,3—-diketo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisochinoline
N-Cyclohexylmethyl-4a-phenyl-1,3-diketo-trans-decahydroisochinolin,
N-Cyclopropylmethyl-4a-phenyl-1,3- diketo-trans-decahydroisochinolin
bzw. N-Cyclobutylmethyl-4a-phenyl-1,S-diketo-trans-decahydroisochinolin.
E. N-Methyl-4a-phenyl-trans-decahydroisochinolin
309885/ 1 U5
Das gemäss Abschnitt D hergestellte Produkt (1,34 gf
5,2 mMol) in 4o ml Tetrahydrofuran, das über Natrium
getrocknet worden war, wurde unter Stickstoff mit 1,34 g Lithiumaluminiumhydrid behandelt. Das Gemisch wurde 24
Stunden am Rückflußkühler erhitzt, dann gekühlt und durch aufeinander folgende Zugabe von 1,3 ml Wasser, 1,3 ml
15%igen wässrigem Natriumhydroxyd und 3,9 ml Wasser deaktiviert. Die anorganischen Salze wurden abfiltriert
und mit Äther gewaschen. Die vereinigten Filtrate'wurden getrocknet (K2CO3) und dann zu einem klaren öl eingedampft.
Dieser ölige Rückstand wurde in 1o ml absolutem Äthanol aufgenommen und mit 3o ml gesättigter Picrin—
säurelöaung in Äthanol behandelt. Die hierbei gebildete Fällung wurde abfiltriert und getrocknet und dann aus
Äthanol umkristallisiert, wobei 1,8 g Picrat vom Schmelzpunkt 217,5 bis 219,5°C (korr.) erhalten wurden.
Elementaranalyse C M 51
berechnet für C 22H26N4°7 57,63 5,72 12,42
gefunden 57,49 5,55 11,91
Das Picrat wurde an einer 2,54 x. 15,2 cm grossen Säule von neutralem WoeIm-Aluminiumoxyd I (in Methylenchlorid
gepackt) chromatographiert und zuerst mit Methylenchlorid und dann mit 5 % Äthanol-Methylenchlorid eluiert. Die
Eluate bestanden aus 44o mg eines klaren Öls, das von 39o mg eines gelbgrünen Materials gefolgt wurde. Der
letztgenannte Teil wurde in Methylenchlorid aufgenommen und mit wässrigem Ammoniumhydroxyd gewaschen, dann getrocknet
(K2CO3) und eingedampft. Das als Rückstand verbleibende
Öl wurde unter Verdampfung (Siedepunkt 1oo°C/ o,o7 mm Hg) destilliert, wobei 3oo mg eines Öls erhalten
wurden, das mit dem Teil von 44o mg zusammengegeben wurde,
so daß eine Ausbeute von 74o mg (62 %, bezogen auf das Imid) erhalten wurde. Dieses öl erstarrte beim Stehenlassen
und bildete weisses kristallines N-Methyl-4aphenyl-trans-decahydroisochinolin
vom Schmelzpunkt 72 bis
73°c. 309885/UA 5
Elementaranalyse | C | 77 | H. | 1o | 6 | N |
berechnet für C 6H23N | 83, | 76 | 1o, | 23 | 5 | ,11 |
gefunden . | 83, | lo, | .84 | |||
LiAlH4-In der gleichen Weise wurde durch/Reduktion der gemäss
Abschnitt D hergestellte! N-Kohlenwasserstoff-4a-phenyl-1,3-diketo-trans-decahydroisochinoline
N-Cyclohexylntethyl-^a-phenyl-trans-decahydroisochinolin,
N-Cyclopropylmethyl-4a-phenyl~trans-decahydroisoehinolin
bzw. N-Cyclobuty!methyl-4a-phenyl-trans-decahydroisochinolin
erhalten.
1- und d-N-Methyl-^a-phenyl-trans-decahydroisochinolin
A. 1- und d-2-carboxymethyl~2-phenylcyclohexanon—Λ -phenyläthylaminsalz
CO2H ' . f ^CO2 0NH
1. 2-Carboxymethyl-2-phenylcyclohexanon (Boekelheide und Mitarb., siehe oben) (4o g, o,154 Mol), hergestellt durch
alkalische Hydrolyse von 2-Carbäthoxymethyl-2-phenylcyclohexanon,
wurde in 14o ml heissem "Äthanol gelöst und mit 27 g(+)->ik-phenyläthylamin behandelt. Das Gemisch wurde
der langsamen Kristallisation überlassen, wobei 21,8 g des 1-Sälzes vom Schmelzpunkt 13o bis 132°C erhalten
wurde. £s_7D ~ 94· Eine zweite ümkristallisation aus
Äthanol ergab ein Material vom Schmelzpunkt 137 bis 139°C. ß^_/ -142°. Durch weitere ümkristallisation wurde die
optische Drehung nicht verändert.
2. Die Mutterlaugen aus den vorstehend genannten Kristallisationen
wurden in 6N Salzsäure aufgenommen. Die freie Säure wurde mit Äther extrahiert. Dieses Material wurde
3 09 8 8:5/Ui B
in- Äthanol gelöst, mit {-)«A-Phenyläthylamin behandelt
und der langsamen Kristallisation überlassen. Das wsisse,
kristalline d-Salz hatte einen Schmelzpunkt von 136 bis 137,50C. °
B. 1- und d-2-Carboxymethyl-2-phenylcyclohexanon
CX>
1. Eine Lösung des gemäss Abschnitt A-1 hergestellten
Produkts (15/9 g) in 25o ml kälter 6N Salzsäure wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Der Äther wurde abgedampft, wobei 1o,o g der 1-Ketosäure
ο — —25°
vom Schmelzpunkt 94 bis 95 X erhalten wurden. (d\ /_
+193° (C 1,o3, CHCl3).
2. Eine Lösung von 14,ο g des gemäss Abschnitt A-2 her-
gestellten Produkts in 25o ml kalter 6N Salzsäure wurde mit Äther extrahiert und in der oben beschriebenen Weise
aufgearbeitet", wobei 9,6 g der d-Ketosäure vom Schmelzpunkt 94 bis 9'5°C erhalten wurden. [<Ü25 -194 (c 1,o4,
CHCl3). n .
C. 1- und d-2-Carbäthoxymethyl-2-pheny!cyclohexanon
30988B/ 1
1. Eine Lösung von 28 g des gemäss Abschnitt B-1 hergestellten
Produkts in 700 ml Äthanol, das 3 ml konzentrierte Schwefelsäure enthielt, wurde in einer Soxhlet-Extraktionsapparatur,
deren Hülse mit einem 3A*~Molekularsieb
gefüllt war, am Rückfluß erhitzt. Nach 24 Stunden Erhitzen am Rückfluß wurde Kaliumcarbonat im überschuss
zugesetzt. Das Gemisch wurde filtriert und die Lösung eingedampft. Der Rückstand wurde destilliert, wobei der
1-Ketoester als klares Öl vom Siedepunkt 125°C/o,1 mm Hg
erhalten wurde. £*_7q5° -2o7° (c 1,5, CHCl3).
2. Eine Lösung von 4o g des gemäss Abschnitt B-2 hergestellten Produkts in I000 ml Äthanol, das 8 ml konzentrierte
Schwefelsäure enthielt, wurde in der oben beschriebenen Weise behandelt,wobei nach der Destillation
der d-Ketoester als klares öl vom Siedepunkt 125°C/o,1
mm Hg erhalten wurde. ^_7p5 +234° (c 1,oo, CHCl3).
D. 1- und d-2-Cyan-3-phenyl-3-carbäthoxymethylcyclohexen
C1. Das gemäss Abschnitt C-1 hergestellte Produkt (35g,
0,138 Mol), 2oo ml Cyanwasserstoff und 12 Tropfen einer
gesättigten wässrigen Kaliumcyanidlösung wurden über Nacht bei O0C gerührt. Nach Zusatz von konzentrierter
Schwefelsäure wurde der überschüssige Cyanwasserstoff abgedampft. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen,
mit o,1 N Schwefelsäure und dann mit Sole gewaschen, getrocknet (Na3SO,) und eingedampft. Der ölige Rückstand
wurde in 25o ml Pyridin gelöst. Zur Lösung wurden 5o ml Phosphoroxychlorid gegeben. Das Reaktionsgemische wurde
5 Stunden unter Rühren und unter Stickstoff am Rückflußkühler erhitzt und dann über Nacht bei 25°C stehengelassen.
Er wurde dann in ein Gemisch„von 1 1 Eiswasser und 2oo ml
konzentrierter Salzsäure gegössen. Das Gemisch wurde
mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit verdünnter Salzsäure, Wasser und Sole gewaschen, getrocknet
(Na2SO1J) und eingedampft. Das als Rückstand verbleibende
Öl wurde destilliert, wobei 28 g des 1-Cyanesters vom Siedepunkt 13o°C/o,1 mm Hg erhalten wurden.
2. Das gemäss Abschnitt C-2 hergestellte Produkt (35 g,
o,134 Mol) wurde in der oben beschriebenen Weise behandelt,
wobei 25 des d-Cyanesters vom Siedepunkt 13o°C/ ο,1 mm Hg erhalten wurden.
4,
E. d- und l-4a-Phenyl-1.,3-diketo-1,2,3, 4a,5,6,7-octahydroisochinolin
HCl.
T. Eine Lösung von 28 g des gemäss Abschnitt D-1 hergestellten
Produkts in 5o ml absolutem Äthanol wurde zu 6oo ml absolutem Äthanol gegeben, das vorher mit wasserfreiem
Chlorwasserstoff gesättigt worden war. Die Lösung wurde 4 8 Stunden unter Stickstoff am Rückflusskühler erhitzt
und dann gekühlt und eingedampft. Hierbei wurde ein weisser kristalliner Feststoff ausgefällt, der abfiltriert
und dann aus Äthanol umkristallisiert wurde, wobei 12,ο g des ungesättigten d-Imids erhalten wurden.
- -25° ο
Z°L/D +219 (c. 1,oo, CHCl3).
Z°L/D +219 (c. 1,oo, CHCl3).
2. Das gemäss Abschnitt D-2 erhaltene Produkt (17 g) in 4o ml absolutem Äthanol wurde zu 4oo ml absolutem
Äthanol gegeben, das vorher mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt worden war und dann in der oben beschriebenen
Weise behandelt, wobei 8„9 g des ungesättigten
1-Imids vom Schmelzpunkt 169 bis 17o°C erhalten wurden.
309885/1U5
-2o8° (c 1,2o, CHCl3)
In diesem Beispiel ändert sich das Vorzeichen der Drehung
bei den Ringschlußreaktionen.
F. d- und l-N-Methyl-4a-phenyl-1,3-diketo-1,2,3,4,4a,
5,6,7—octahydroisochinolin -
0 1. HaH, DMF
2. CHqI y
1. Das gemäss Abschnitt E-1 hergestellte Produkt {7,2 g,
29,9 mMol) in 5o ml trockenem Dimethylformamid wurde zu 1,58 g einer 55,5%igen Suspension von Natriumhydrid
in Mineralöl {36,5 mMol NaH) in 5o ml Dimethylformamid gegeben, während das Reaktionsgemisch bei 7o°C unter
Stickstoff gehalten, »wurde. Nach erfolgtem Zusatz wurde
das Gemisch eine Stunde bei 7o° gerührt und dann gekühlt, worauf 8,5 g Methyljodid in 2o ml Dimethylformamid zugetropft
wurden0. Das Gemisch wurde 3o Minuten auf 9o°C erhitzt und dann über Nacht bei 25°C stehengelassen. Es
wurde in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden getrocknet {Na^SO,} und eingedampft.
Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert,
wobei 6,17 g des ungesättigten d-N-Methylimids vom
- - ο - —25°
Schmelzpunkt 156 bis 158 C erhalten wurden·. l<zh_l D -
+245° (c 1,25, CHCl3).
2. Das gemäss Abschnitt E-2 hergestellte Produkt {8,94 g, 37,1 mMol) in 6o ml Dimethylformamid wurde zu 1,96 g
einer, 55,5%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl in 5o ml Dimethylformamid· in der oben beschriebenen
Weise gegeben. Nach Umkristallisation aus Äthanol wurden 6,ο g des ungesättigten 1-N-Methylimids vom Schmelzpunkt
149 bis 153°C erhalten.
-258C
3 0 9 8 8 B/ \kLB
-2ο-
G. d- und l-N-Methyl-4ä-pher.yl-1,3-diketo-trans-decahydroisochinolin
C6H5
H,
1. Ein Gemisch des gemäss Abschnitt F-1 hergestellten
Produkts (6,1 g, 23,9 mMol), 1oo ml Eisessig und 2 g
5 %iger Palladiumkohle wurde 24 Stunden unter einem
Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm geschüttelt. Der Katalysator
wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Die ümkristallisation des Rückstandes aus Äthanol ergab
3,7 g des gesättigten trans-d-N-Methylimids vom Schmelz°
punkt 189 bis 191°C.
+81'
2. Das gemäss Abschnitt F-2 hergestellte Produkt (6,ο g,
23,5 ml'lol) wurde in der. oben beschriebenen Weise behandelt,
wobei 4',o g des gesättigten trans-1-N-Methylimids
vom Schmelzpunkt 159 bis 16oOC erhalten wurde. Ldjp3 -72° »(c 1,o2, CHCl3).
H, 1- und d-N-Methyl-4a-phenyl-trans-decahydroisochinolin
1. Das gemäss Abschnitt G-1 hergestellte PRodukt (3,5 g,
13,6 nuMol) in 5o ml Tetrahydrofuran, das über Natrium getrocknet
worden war, wurde unter Stickstoff mit 4,ο g Lithiumaluminiumhydrid behandelt. Das Gemisch wurde
24 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, dann gekühlt und
durch aufeinanderfolgende Zugabe von 4,ο ml Wasser, 4,o
309885/1 U5
wässrigem
ml 15%igem/Natriumhydroxyd und 12,0 ml Wasser deaktiviert.
ml 15%igem/Natriumhydroxyd und 12,0 ml Wasser deaktiviert.
Die anorganischen Salze wurden abfiltriert und mit Äther
gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden getrocknet (K2CO3) und eingedampft, wobei 2,75 g eines klaren Öls
erhalten wurden. Die Reinigung über das Picrat (Schmelzpunkt 186,5bis 188°C) ergab weisses kristallines
l-N-Methyl-4a-phenyl-trans-decahydroisochinolin vom Schmelzpunkt 67,2 bis 67,60C. ß^J^
CHCl3), /Ct-Z2J36 -3°, /Ö^?4q5 -8° und
2. Das gemäss Abschnitt G-2 hergestellte Produkt (3,43 g,
13,3 mMol) wurde in der oben beschriebene Weise behandelt,
wobei 2,6 g •d-N-Methy^a-phenyl-trans-decahydroisochinolin
vom Schmelzpunkt 66,5 bis 67°C erhalten wurde.
° 0°, r^jlH +1,3, /JkJlH +6,3, ^7^5 +17,5.
Es ist zu bemerken, daß auch bei diesem Versuch das Vorzeichen der Drehung sich während der Reduktion mit
Lithiumaluminiumhydrid ändert.
A. 2-Cyan-3-carbäthoxymethyl-3-(m-methoxyphenyl)-cyclone xen
. - ■,
OCiI3
1. HCH
2. POCl3 v
CO2S2Hs
Ein Gemisch von 25 g (86,3 mMol) 2-Carbäthoxymethyl-2-(m-methoxy-phenyl)cyclohexanon
(Langlois u. Mitarb., Tetrahedron 27_, (1971) 5641)," I00 ml Cyanwasserstoff und
4 Tropfen gesättigter wässriger Kaliumcyanidlösung wurde 24 Stunden bei 0°C unter Stickstoff gerührt. Nach dieser
Zeit wurden 5 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zuge-
309885MU5
""" 2351593
setzt, worauf der überschüssige Cyanwasserstoff abgedampft
wurde. Das als Rückstand verbleibende Öl wurde in Äther aufgenommen und mit 1o%iger Schwefelsäure und
dann mit Sole gewaschen und getrocknet (MgSO4). Der Äther wurde abgedampft. Das in dieser Weise erhaltene
rohe Cyanhydrin wurde in 175 ml Pyridin aufgenommen. Zum Gemisch wurden 35 ml Phosphoroxychlorid gegeben. Die
lösung wurde 3 Stunden unter Stickstoff am Rückflußkühler erhitzt. Sie wurde dann gekühlt und in ein Gemisch
von 5oo ml Eiswasser und loo ml konzentrierter Salzsäure gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit Äther
extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Sole gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 22 g rohes Produkt erhalten
wurden. Dieses Produkt wurde in einer Kurzwegdestillation destilliert, wobei 16gProdukt vom Siedepunkt
166°C/o,5 mm Hg erhalten wurden. Das Infrarotspektrum dieses Materials ergab, daß es aus 2-Cyan-3-ca-rbäthoxymethyl-3-(m-methoxyphenyl)cyclohexen
mit einer geringen Verunreinigungsmenge, wahrscheinlich einem Lacton, mit Banden bei 5,5o und 5,85 u bestand. Dieses
Material wurde als genügend rein angesehen, um in die nächste Stufe eingesetzt zu werden.
Elementaranalyse C H N
berechnet für C18H21O3N 72,2o 7,o7 4.68
gefunden 72,22 7,13 4,1o
B. 4a-(m-Methoxyphenyl)-1,3-diketo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octa-
hydroisochinolin
KCl, CgK5OH ,
309885/1445
Eine Lösung von 16g (53,5 mMol) des gemäss Abschnitt
h hergestellten Produkts in absolutem Methanol wurde zu 1,5 1 absolutem Äthanol gegeben, das vorher mit wasserfreieis
Chlorwasserstoff gesättigt worden war. Die Lösung wurde unter Stickstoff 4 8 Stunden am Rückflußkühler
erhitzt ,und dann 24 Stunden bei 25°C stehengelassen. Sie wurde auf einem Rotationsverdampfer auf etwa 5oo ml eingeengt
und in Eis gekühlt. Die hierbei gebildete kristalline Fällung wurde abfiltriert, wobei 8,ο g (55 %) des
gewünschten Produkts vom Schmelzpunkt 23o bis 232°C erhalten wurden.
Elementaranalyse | C | H | N |
berechnet für C-gH^NO. | j 7o,83 | 6,31 | 5,16 |
gefunden | 7o,97 | 6,33 | 5,59 |
In der gleichen Weise wurden verschiedene 1,3-Diketoverbindungen
aus den in der folgenden Tabelle genannten entsprechenden 3-Carbäthoxymethyl-2-cyancyclahexenen
hergestellt. In dieser Tabelle sind gleichzeitig der Substituent Ar und die Reste R , in jedem Paar angegeben.
Tabelle IV Paar Ar R2
5-MothoxyphenyI·
2-Methoxyphenyl
2-Methoxyphenyl
\OCH3;
H-Methoxyphenyl
li-Methoxyphenyl λ\
3 0 9 8 a 57 14 L 5
Paar Ar R2
•6 2,3-Diinethoxyphenyi
7 2,3-Dlmethoxyphenyl
8 # 3,4-Dimethoxyphenyl
9 5,4-Dimethoxyphenyl
10 ^,^-(Methyiendioxyjphenyl /H
11 . 3,4-{Methylerdioxy)-phenyl
12 2-Methyl-5-wethoxyphenyl
13 2-Methyl-5-methoxyphenyl ^
2,3-Dimethoxy-5-niethylphenyl
" ~ochv
16 Phenyl /H
17 3-Methoxyphenyl
18 ' 2-Methoxyphenyl
309885/ UdS
Paar
Ar
τ,2
19 ' 4-Methoxyphenyl
215 -Dirne thoxyphenyi
CH3 H
J5i 4-Dimethoxyphenyl
3, h- (Methylen dioxy) phenyl
2-Methyl-5-methoxyphenyl
<H
CHa
2,2-Mmethoxy-5-methylphenyl
C. N-Methyl-4a-(m-methoxyphenyl)-1,3-dikefco-i^2,3,
6
1
7,-octahydroisochinolin
• it HaH, Dl©1
2, CH3I-
CH3
Das gemäss.Abschnitt B hergestellte Produkt (4,o7 g,
mMol) in T5 ml trockenem Dimethylformamid wurde unter
Stickstoff zu einem Gemisch von 79o mg einer 55 %igen Suspension von Natriumhydrid (18,1 mMol MaH) in Mineralöl
in 25 ml Dimethylformamid gegeben, während die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 60 bis 7o°C gehalten wurde«
Nach erfolgtem Zusatz wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden
bei 9ooc gehalten. Zu diesem Zeitpunkt hatte die Entwicklung von Wasserstoff aufgehört. Es wurde dann auf 3o°C
gekühlt, worauf eine Lösung von 4,25 g (3o mMol) Methyl-
309885/ 1U5
jodid in Io ml Dimethylformamid zugetropft wurde. Das
Gemisch wurde 2 Stunden auf 9o bis 1oo°C erhitzt, dann gekühlt, in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die
Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen,getrocknet (Magnesiumsulfat)
und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei das gewünschte kristalline
Produkt (3,8 g, 89 %) vom Schmelzpunkt 139 bis 141°C erhalten
wurde.
Elementaranalyse | C | 54 | H | N |
berechnet für C17H1gNO: | } 71, | 58 | 6,71 | 4.91 |
gefunden | 71, | 6,93 | 4.94 | |
Durch Verwendung von Phenäthylbromid, Cyclohexylmethylbromid,
Cyclopropylmethylbromid und Cyclobutylmethylbromid anstelle von Methyljodid bei dem vorstehend beschriebenen
Versuch wurden die entsprechenden N-Phenyläthyl-,
N-Cyclohexylmethyl-, N-Cyclopropylmethyl- bzw. N-Cyclobutylmethyl-4a-(m-methoxyphenyl)-i,3-diketo-1,2,3,4,4a,
5,6,7-octahydroisochinoline erhalten. Ebenso warden durch
Ersatz von 4a-(m-Methoxyphenyl)-1,3-diketo-1,2,3,4,4a,5,
6,7-octahydroisochinolin durch die in Abschnitt B beschriebenen 4a-"Aryl-l ,3-diketo-1,2,3, 4,4a,5, 6,7-octahydroisochinolin,
4a-Aryl-6-methoxy-1,3-diketo-1,2,3,4,4a,5,6-7-octahydroisochinolin
oder 4a-Aryl-6-methyl-1,3-diketo-1e,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisochinolin
die entsprechenden N-Kohlenwasserstoff-4a-aryl-l,3-diketo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisochinoline,
N-Kohlenv;asserstoff-4a-aryl-6-methoxy-1,3-diketo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisochinoline
bzw. N-Kohlenwasserstoff-4a-aryl-6-methyl-1,3-diketo-1,2,3,4.,
4a, 5,6,7-octahydroisochinoline erhalten.
D. N-Methyl-4a-(m-methoxyphenyl)-i,3-diketo-trans-decahydroisochindin
309885/1
. -27-
. H2, Pd/c v
H O
Das gemäss Abschnitt C hergestellte Produkt (3,2 g,
11,21 mMol), 1oo ml Eisessig, 5o ml Dioxan und 7oo mg
5 %ige Palladiumkohle wurden 24 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm geschüttelt. Der Katalysator
wurde dann abfiltriert und mit Dioxan gut gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden zu einem klaren Öl eingedampft.
Die Produktmenge betrug 3,2 g (9 9,4 %). Das Produkt
bestand aus reinem N-Methyl-4a-(m-methoxyphenyl)-1,3-diketo-trans-decahydroisochinolin,
bestimmt durch Dünnschichtchromatographie (2o % Äther-Benzol an Kieselgelplatten) und das kernmagnetische Resonanzspektrum.
NMR (CDCl3): komplexes Multiplett bei 5o bis 15o Hz aus
-TMS (9H, -CH2- und.-C-H); Quartett bei
148, 163, 1'73, 189 Hz (2H^-CH2-CO-);
Singlett bei 18o Hz (3H, NCH3); Singlett
bei 22o Hz (3H, OCH3); Multiplett bei 397
bis 42o Hz (4H,. Ar-H). ·
In der gleichen Weise ergibt die katalytische Redaktion
cder analogen Produkte aus Abschnitt C die entsprechenden
N-Kohlenwasserstoff-4a-aryl-1,3-diketo-trans-decahydro—
isochinoline N-Kohlenwasserstoff-4a-aryl-6-methoxy-1,3r
diketo-trans-decahydroisochinolinä und N-Kohlenwasserstoff-4a-aryl-6-methyl-1,3-diketo-trans-decahydrpisochinolind
E. N-Methyl-4a(m-methoxyphenyl)-trans-decahydroisochinolin
/OCH3 .
IAK,
.0CH3
R1 = CH
IiCH3
A = H
Ar =
3 09-88 5/ 1U5.
OCH-
Das gemäss Abschnitt D hergestellte Produkt (3,2 g, 11,2
roMol) in 75 ml Tetrahydrofuran/ das über Natrium getrocknet
worden war, wurde mit 3,2 g (84#2 mMol) Lithiumaluminiumhydrid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2o
Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Es wurde dann der Abkühlung auf 25°C überlassen und nacheinander
mit 3,2 ml Wasser, 3,2 ml 15%igem wässrigem Natriumhydroxyd und 9,6 ml Wasser behandelt. Die ausgefällten anorganischen
Salze wurden abfiltriert und mit Äther gut gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden über wasserfreiem
Kaliumcarbonat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Dieses Öl wurde unter Verdampfung destilliert,
wobei 2,ο g (69 %) des gewünschten Produkts als klares öl vom Siedepunkt 116°C/o,o7 mm Hg erhalten wurden.
E leinen tar analyse C H N_
berechnet für C17H25NO 78,71 9,71 5,4o
gefunden 78,14 9,p5 5,08
In der gleichen Weise ergibt die Reduktion der analogen Produkte von'Abschnitt D mit Lithiumaluminiumhydrid die
entsprechenden N-Kohlenwasserstoff-4a-aryl-trans-decahydroisochinoline
, N-Kohlenwasserstoff-4a-aryl-6-methoxytrans-decahydroisochinoline
und N-Kohlenwasserstoff-4aaryl-6-methyi-trans-decahydroisochinoline.
OCH3
IiClI3
Il
BDi
■»-
"3 09885MU5
*■
CH3
Rl = GH3
Ar
Eine Lösung von 800 mg N-Methyl-4a-(m-methoxyphenyl)-trans-decahydroisochinolin
(3,o9 mMol) in 3o ml Methylenchlorid wurde portionsweise zu einer mit Eis gekühlten
Lösung von o,59 ml {1,55 g, 6,18 mMol) Bortribromid in
15 ml Methylenchlorid gegeben. Die unter Stickstoff geschützte Lösung wurde über Nacht bei 25°C gehalten. Nach
Zusatz von 5 ml Methanol wurde die Lösung eingedampft.
Der Rückstand wurde mit 15 ml wässrigem 5N Natriumhydroxyd behandelt und das Gemisch 15 Stunden gerührt. Nach
Zusatz von 5o ml Äther wurde das Zweischichtengemisch 2 Stunden gerührt. Die wässrige Schicht und die Ätherschicht
wurden anschliessend getrennt und der wässrige Teil mit Kohlendioxyd gesättigt. Die hierbei gebildete
feste Fällung wurde mit Äther extrahiert und der Extrakt eingedampft, wobei 680 mg der gewünschten Verbindung
vom Schmelzpunkt 195 bis 2o5°C erhalten wurden.
NMR (CDCl3): Methylenhülle von 60 bis I60 Hz aus TMS;
Singlett bei 127 Ez (3Hf NCH3); Multiplett
bei 127 Hz'(3H, NCH3); Multiplett bei 383 - 432 Hz (4H1 Är-H).
Elementaranalyse | C | 9 | H | 5 | E |
berechnet für C16H23NC | 3 78,3o | 9 | ,44 | 5 | ,71 |
gefunden | 78?o5 | ,47 | ,65 | ||
In der gleichen Weise können analoge methoxy-substituierte
Produkte, die auf die in Beispiel 3S ,Teil E beschriebene
Weise hergestellt worden sind, zu entsprechenden hydroxy-substituierten Produkten demethyliert werden.
In der folgenden Tabelle sind die Substituenten Ar und
2 "
R dieser Paare genannt.
309885/U45
Paar Methoxyverbindung Ar
-30-Tabelle V
>2 Hydroxyverbindung
Ar
1 2-Methoxyphenyl ^H
2-HydroxyphenyI
2 2-Methoxyphcnyl ^H 2-Hydroxyphenyl
.OCK3
3 4-MethoxyphenyI K 4-Methoxyphenyl
2,5-Dimethoxyphenyl
2,3-Dipethoxy- ^H
phenyl ^0
OCH3
3,4-DImethoxyphenyl
3,4-Dimethoxyphenyl
2-Methyl-5-methoxyphenyl
2-iiethyl-5-math- ^H
oxyphenyl ^
2j,3-Dimethoxy-5-methylphenyl
4-liydroxyphenyl 4-lIy dr oxyphe nyl
2,3-Di hydroxyphenyl 2,3-Dihydroxyphenyl
3,4-Dihydroxyphenyi 3,4-Dihydroxyphenyl
2-Hethyl-5-hydroxyphenyl
2-Me thy1-5-hydroxyphenyl
<5 3yy methylphenyl
methylphenyl 3-Methoxyphenyl
14 2-Methoxyphe'nyl </\\
4-Methoxyphcnyl
'methylphenyl 3-Hydroxyphenyi
2-Hydroxyphenyl
16 2,3-Dimothoxy-. phenyl
4-Hydroxyphenyl 2,3-Dihydroxyphenyi
309885/U4S
<rH
Fortsetzung Tabelle V
Paar Methoxyverbindung Ar
HydroxyVerbindung Ar
17 >,H-I>Iffiethoxyphenyl
18 2-Mcthyl-5-rac-th->'H
oxyphenyl ^
19 2,3-Dimathoxy-5thlh
JjU-Di-hyaroxyphenyl ^H
2-Methyl-5-hydroxyphcnyl
2,5-Dihydroxy-5--meόhy!phenyl
A. N-2vlethyl»4a-phenyl-1, S-diketo-S^Ba-epoxydecahydroisochinolin
■>
IiCH-
0 0
Eine Lösung von 1,o g {3,92 mMol) N-Methyl-4a-phenyl-1?3-
-diketo-1,2,3,4,43,5,6,7-octahydroisochinolin in Io ml
Chloroform wurde mit einer Lösung von 746 mg 85%iger m-Chlorperbenzoesäure
in 12 ml Chloroform behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 36 Stunden am Rückflußkühler erhitzt und
dann in 5N Natriumhydroxyd gegossen. Die wässrige Phase wurde 2 Mal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen
Schichten wurden mit Wasser und dann mit Sole gut gewaschen. Qurch Trocknen mit Natriumsulfat und Abdampfen
des Lösungsmittels wurden o,7 g der gewünschten Verbindung
vom Schmelzpunkt 135 bis 14o°C als weisscr Feststoff erhalten.
In der gleichen Weise werden analoge Produkte, die gemäss
Beispiel 3, Teil C, hergestellt v/orden sind, mit m-Chlorperbenzoesäure
in das entsprechende N-Kohlenwasserstoff-
3 0 9 8 8 5/1/445
4a-aryl—1,3-diketo-8,Ba-epoxy-decahydroisochinolin,
N-Kohlenwassers toff-4a-ary 1-1,3-diketo-6-methoxy-8,8aepoxy-decahydroisochinolin
und N-Kohlenwasserstoff-4aaryl-1,3~diketo-6-methyl-8,Sa-epoxy-decahydroisochinolin
umgewandelt.-
B. N-Mebhyl-4a-phenyl-8a-hydroxy-trans-decahydroisochinolln
Ar -
Ein Gemisch von ο,6 g N-^Methyl-4a-phenyl-t,3-diketo-8,8aepoxydecahydroisochinolin
und 1,o g Lithiumaluminiumhy—
drid in 25 ml Tetrahydrofuran wurde über Nacht am Rückflußkühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, worauf
1 ml Wasser, 1 ml 15 %iges wässriges Natriumhydroxyd und
abschließend 3 ml Wasser nacheinander zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde mit 25 ml Äther verdünnt und zur Ent-
- ο
fernung anorganischer Salze filtriert. Das Filtrat wurde
durch Abdampfen der Lösungsmittel eingeengt. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen und die Ätherlösung getrocknet
(K2CO-j). Durch . Eindampfen der getrockneten Lösung und
Verreiben des Rückstandes mit Äthanol wurde eine weisse kristalline Verbindung vom Schmelzpunkt 84 bis 87°C erhalten,
die als das gewünschte Produkt identifiziert wurde. NMR (CDCl3): Methylenhülle über 55 - 16o Hz aus TMS (12H,
-CH2-); Singlett bei 132 Hz (3H, NCH3); AB-Quartett
bei 14ο, 15o, 171, 182 Hz (2H, -C-CK2-N"-); breites Singlett bei 261 Hz (1II,CH);
komplexes Multiplett bei 427 - 459 Hz (5H, ArH).
Elementaranalyse: C H N
berechnet für C16H23NO 78,3o 9,44 5,71
gefunden 78,27 9,57 5.4 8
3 0 9 8 R B / 1 I /. N
In der gleichen Weise werden die gemäss dem vorstehenden
Abschnitt A hergestelltem analogen Produkte mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt, wobei das entsprechende
N-Kohlenwasserstoff-4a-aryl-ea-hydroxy-trans-decahydroisochinoline
N-Kohlenwasserstoff-4a-aryl-6-methoxy-8a-hydroxytrans-decahydroisochinolin
und N—Kohlenwasserstoff-4aaryl-S-raethyl-ea-hydroxy-trans-decahydroisochinolin
erhalten wurde.
A. N-Cyclohexylmethyl-4a-phenyl-1,3-diketo-1,2,3,4,4a,5,6,7-
octahydroisochinolin
NaH
3'IH
Π / V-CH2Br
Eine Lösung von 4a- (Pheny1)-1,3-diketo-X1I1 3,4,4a,5,6,7-octahydroisochinolin
(2,ο g, 8,3o mMol) in 15 ml trockenem
Dimethylformamid wurde tropfenweise zu 395 mg einer 55 %igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl in 15 ml Dimethylformamid
bei 7o°C -gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 7o°C gehalten und dann auf 25°C gekühlt, Cyclohexylmethylbr.omid
(1,62 g) in 15 ml Dimethylformamid wurde zugetropft und. das Gemisch über Nacht bei 25°C gerührt. Nach
Istündigem Erhitzen am Rückflußköhler wurde es in Wasser
gegossen und mit Äther extrahiert. Das hierbei erhaltene rohe Produkt wurde mit Äthanol verrieben, wobei 65o mg
eines Feststoffes erhalten wurden. Die Mutterlauge wurde dann an 1oo g "Florisil" chromatographiert und mit Gemischen
von 4 % Äceton-Hexan eluxert, wobei weitere 825 mg
vom Schmelzpunkt 111 bis 113°C einhalten wurden. Das Produkt
wurde als N-Cyclohexylmethyl-4a-phenyl-1,3-diketo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisochinolin
identifiziert.
3Q9885/U45
Elementaranalyse | C | 78,o3 | H | N |
berechnet für C22H27NO2 78,28 | B. N-Cyclohexylmethyl-4a-phenyl-1 isochinolin |
8,06 | 4,15 | |
gefunden | 7,8o | 4,1o | ||
,3-diketo-trans-decahydro- |
C6H5
H2,
Ein Gemisch des gemäss Abschnitt A hergestellten Produkts (858 mg), 75 ml Eisessig und 2oo mg 5%iger Palladiumkohle
wurde 24 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert
und das Lösungsmittel abgedampft, wobei das rohe N-Cyclohexylmethylimid -erhalten wurde.
IR: 5,8o.und 5.96 ü (Imid C=O); 6,25, 6,35ιι (Ar C=C).
C. N-Cyclohexy!methy1-4a-phenyl-trans-decahydroisochinolin
C6H5
LlAlH4
NCH2-<
Λ
Das gemäss Abschnitt B hergestellte rohe Produkt (860 mg) wurde in 5o ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgenommen.
Nach Zugabe von Lithiumaluminiumhydrid wurde das Gemisch über Nacht unter Stickstoff am Rückflußkühler erhitzt.
Es wurde der Abkühlung überlassen und dann nacheinander mit o,9 ml Wasser, o,9 ml 15%igem wässrigem Natriumhydroxyd
und 2,7 ml Wasser behandelt. Die ausgefällten anorganischen Salze wurden abfiltriert und mit Äther gut gewaschen.
Die vereinigten Filtrate wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Das als
309885/1U5
Rtickstand verbleibende öl wurde destilliert;· Siedepunkt
tToöC/o#oo4 mitv Hg. Das Produkt wurde als N-Cyclohexylmethyl-'ia-phenyl-trans-decahydroisochinolin
identifiziert. E lemcnta ran aI y se C K N
berechnet für C22H33W . 84,S3 Io,68 4.5o
gefunden 84,85 Iö,o3 4,74
Beispiel 7 . -
Ä. N-Phenäthyl-4a- Cm-methoxyphenyl} -1,3-diketO- T , 2, 3, 4 , ^3i-
5 ,6 ,T-oetahydroisochinolIrt '
KaH
C6HsCH2CE2Br ^ ^^i.NCH2CH2C6H5
Eine Lösung von 4a-(m-Methoxyphenyl)-t,3>diketö-1,2,3r4't 4a,
5,6,7-öctahydrpisochinolin (2,2 g, 8,12 mMol) in 15 ml
trockenem Dimethylformamid wurde tropfenweise zu 38S mg
einer 55 %lgen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl
in 15 nsl Dimethylformamid bei 7ooC gegeben.. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 7o°C gehalten und dann auf
Ö°C gekühlt, worauf 1,65 g Phenyläthylbromid in 15 ml
Dimethylformamid zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde
Stunden bei 25°C gerührt und dann in Wasser gegossen und
mit Äther extrahiert, wobei nach Verreiben mit Äthanol
2,32 g des gewünschten Produkt vom Schmelzpunkt 134 bis
135°C erhalten wurden. ·
Elementaranalyse £ M S. ·
berechnet für C24Il25NO3 76,76 6,7! 3.73
gefunden 75,94 6.60 3.73
75,97 6.53 3.72
3 09 8 R R-/ 1 LLh
B. N-Phenäthyl-4a-(m-methoxyphenyl)-1,3-diketo-transdecahydroisochinolin
.
CH3
''
H2,
NCH2CH2^
Ein Gemisch des gemäss Abschnitt A erhaltenen Produkts
(2f3 g) mit 1oo ml Eisessig'.und 6oo mg 5 %iger Palladiurakohle
wurde 18 Stpnden unter einem Wasserstoffdruck von
2,8 kg/cm2 geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft, wobei ein bei 119 bis 122°C
schmelzender kristalliner Feststoff erhalten wurde, der als das gewünschte Produkt identifiziert wurd.e
C. N-Phenäthyl-4a-(m-methoxyphenyl)-trans-decahydroisochinolin
LiAlH4
CH2CH2^
Das gemäss Abschnitt B hergestellte Produkt wurde in 1oo
ml trockenem Diäthylenglykoldiniethy lather aufgenommen. Nach Zusatz von 2,64 g Lithiumaluminiumhydrid wurde das
Gemisch 48 Stunden bei 11o bis 12o°C gehalten« Es wurde
auf 0 C gekühlt und dann nacheinander mit 3,ο ml Wasser,
3,ο ml 15%igem wässrigem Natriumhydroxyd und anschließend
mit 9,ο ml Wasser behandelt. Die anorganischen Salze wurden
abfiltriert undtdas Filtrat eingedampft. Der Rückstand
wurde in ftther aufgenommen und mit K-,CO-, getrocknet. Das
Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde unter Verdampfung destilliert (Siedepunkt 18o°C/o,oo4 mm Hg),
309885/1U5
wobei 1,6 g des gewünschten Produkts erhalten wurden.
NMR (COCl3); Methylenhülle über 4o bis 18o Hz aus TMS;
: Singlett bei 227 Hz (OCH3)I komplexes Multi-
plett bei 431 Hz (ArH) zentriert.
Elementaranalyse C H N
berechnet für C24H31NO 82,47 8,94 4,00
gefunden . 81,92 8,99 3.75
Eine Lösung von 1,25 g (3,58 mMol) des gemäss Beispiel 7,
Teil C, hergestellten Produkts in 3o ml Methylenchlorid wurde innerhalb von 2o Minuten zu einer Lösung von o,7 ml
(7,2 mMol) Bortribromid in 15 ml Methylenchlorid bei O0C
gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei O0C und dann
über Nacht bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgeraisch wurde
auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei nach Destillation unter Verdampfung ein öl vom
Siedepunkt 22o°C/o,oo3 mm Hg erhalten wurde. Dieses öl
wurde mit Äther verrieben, wobei ein bei 184 bis 19o°C
schmelzender kristalliner Feststoff erhalten wurde, der als das gewünschte Produkt identifiziert wurde.
NMR (CDCl3): Das Fehlen des im Produkt von Teil C von
Beispiel 7 vorhandenen Singletts bei 227 Hz (OCH3) zeigte, daß der Methyläther demethyliert
worden war.
- </
- </
Die_ neuen ^a-Aryl-trans-decahydroisochinoline der Formel
I sind allgemein wertvoll als Analgetika, die auf beliebigem
Wege, bei dem die Verbindung dem Wirkungsort im Körper von Warmblütern zugeführt wird, verabreicht werden
können. Geeignet sind die parenterale Verabreichung (subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal)
and die orale Verabreichung (als Alternative oder gleichzeitig mit der parenteralen Verabreichung). Die analge^
tische Wirkung dieser Verbindungen wird durch die in den
3098*5/144.5
folgenden Beispielen beschriebenen Versuche veranschau-
weiblichen
licht r die mit/weissen Mäusen unter Verwendung von N-MethylMa-phenyl-trans-decahydroisochinolin (Beispiel X1 Teil E und Beispiel 2, Teil H), N-Methyl-4a-(m-methoxyphenyl)-trans-decahydroisochinolin (Beispiel 3, Teil E) und N-Methyl4a- (in-hydroxyphenyl)-trans-decahydroisochinolin (Beispiel 4) durchgeführt wurden. Beispiel A
licht r die mit/weissen Mäusen unter Verwendung von N-MethylMa-phenyl-trans-decahydroisochinolin (Beispiel X1 Teil E und Beispiel 2, Teil H), N-Methyl-4a-(m-methoxyphenyl)-trans-decahydroisochinolin (Beispiel 3, Teil E) und N-Methyl4a- (in-hydroxyphenyl)-trans-decahydroisochinolin (Beispiel 4) durchgeführt wurden. Beispiel A
Bei einem modifizierten Standard-Maus-Tast nach Siegmund
und Mitarb. (Proc.Soc.Exp.Biol. Med. 95. (1957), 729) wurde die in 1 % Methocel suspendierte Testverbindung weibl,
weissen Hausen, denen 17 - 21 Stunden das Futter entzogen worden war, oral verabreicht. Verwendet wurden 5 bis 2o
Tiere pro Doppelblindtest. Wässriges o,o1 %iges Phenylp-benzochinon
(Phenylchinon) wurde 23 bzw. 3o Minuten später intraperitoneal injiziert, wobei o,25 ml/Maus verwendet
wurden. Beginnend 3o Minuten bzw. 37 Minuten nach der oralen Verabreichung der Testverbindung wurden die
Mäuse Io Minuten auf ein .charakteristisches Streck- oder
Schmerzkrümmungssyndrom beobachtet, das ein Anzeichen für
den durch das Phenylchinon erzeugten Schmerz ist. Die wirksame analgötische Dosis für 5o % der Mäuse (ED )
wurde nach der Durchschnittsmethode (moving average method) von Weil (Biometrics jJ (1952) 249) berechnet, In der folgenden
Tabelle sind die oralen.ED5Q-Dosierungen der Testverbindungen
angegeben.
Beispiel 1-E 1o . ...
Beispiel 3-E 3
Beispiel 4 2,3
309885MUS
Beisplel B
Die optischen Isomeren von N-Methyl-4a-phenyl-transdeeahydroisochinolin
(Produkte von Beispiel 6 H, Teil 1 und Teil 2) wurden nach dem in Beispiel A beschriebenen
Phenylchinontest auf ihre analgetische Wirkung geprüft. Die folgenden ED5o-Dosierungen zeigen, daß die linksdrehenden
und rechtsdrehenden Formen beide wirksam sind, daß jedoch die rechtsdrehende Form bedeutend wirksamer
ist als die linksdrehende Form.
Isomeres Dosierung (mg/kg)
rechtsdrehend (Beispiel 6 H-2) 3,5 linksdrehend (Beispiel 6 H-1) 23,0.
Die anderen neuen Produkte geraäss der Erfindung sind die
1,3-Diketoverbindungen der Formeln 2, 3, 4 und 5. Wie
die Beschreibung der*Verfahren und die Beispiele zeigen,
sind diese Projdukte sämtlich als chemische Zwischenprodukte
für die HErstellung der neuen Analgetika gemäss der Erfindung geeignet.
3 0 9 8 8 5 / 1 U S
Claims (1)
- . -40-Paten t an SprücheVerbindungen der Formelin der R für Wasserstoff, C1-Cg-Alkyl, Benzyl, Phenylethyl oder Cycloalkylmethyl der Formel -CH0CH < (CH9) ,in der η eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, R5 fürAr1 fürundR'steht, worin R Wasserstoff oder Methoxyl und8 7 8R Methoxyl ist und zwei der Reste R oder R ,die anbenachbarten C-Atomen stehen, gemeinsam einen zweiwertigen Methylendioxyrest bilden können.2. Die rechtsdrehenden Isomeren der Verbindungen nach Anspruch 1.3. Die linksdrehenden Isomeren der Verbindungen nach Anspruch 1 ·. ·4. 4a-Phenyl-1,3-diketo-1,2,3,4,43,5,6,7-octahydroisochinolin.5. N-Methyl-4a-phenyl-1,3-diketo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisoehinolin.6.. m-Methoxyphenyl-4a-(m-methoxyphenyl)-1,3-diketo-1,2,3,4/4a,5,6,7-octahydroisochinolin.7 . N-Methyl-4a-(m-methoxyphenyl)-i,3-diketo-1,2,3, 4,4a,5,6,7-octahydroisochinolin.8 ·. Verbindungen der Formelin derR , R und Ar die oben genannten Bedeutungen haben.9 . Die rechtsdrehenden Isomeren der Verbindungen nach Anspruch -8 .. Die linksdrehenden Isomeren der Verbindungen nach Anspruch g.V 4a-Phenyl-1^-diketo-trans-decahydroisochinolin.. N-Methyl-4a-phenyl-1,3-diketo-trans-decahydroisochinolin.309885/144513. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formelin der R5 füroderundAr1 für7 *■ »oder.CH,steht,• worin.R Wasserstoff oder Methoxyl undr8 Methoxyl ist und zwei der REste R oder R , die an benachbarten C-Atomen stehen, gemeinsam einen zweiwertigen Methylendioxyrest bilden können, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel.5in der R und Ar die oben genannten Bedeutungen haben und R ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist, mit wenigstens einer äquimolaren Menge wasserfreiein U5OH in Gegenwart we-309885/1U5nigstens einer äquimolaren Menge wasserfreier HCl unter wasserfreien Bedingungen auf eine Temperatur im Bereich von 5o bis 12o°C erhitzt.14 . Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Cyan-3-phenyl-3-carbäthoxymethylcyclohexen mit Äthylalkohol erhitzt.44 S
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