DE2351599A1

DE2351599A1 - 4a-aryl-trans-decahydrochinoline und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2351599A1
Application number: DE19732351599
Authority: DE
Inventors: Spaeter Genannt Werden Wird
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1972-07-20
Filing date: 1973-07-18
Publication date: 1974-01-31
Also published as: IL48667A0; IE37929L; IL42790A0; GB1436377A; ES417127A1; CA1024149A; JPS4985075A; FR2193600B1; SE7602150L; LU68066A1; IL48667A; FR2193600A1; DE2336559A1; NL7310078A; HU167738B; GB1436376A; IL42790A; AU5820773A; AR208650A1; IE37929B1

Description

PATENTANWÄLTE

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALSK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH DJPL.-ING. SELTING

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS 2351599

^Köln' ^d^ⁿ 3.Oktober 1973 ■AvK/Ax/IM

E.I. Du Pont de Nemours and Company, Wilmington, Del./V.St.A.

^a-Aryl-trans-decahydrochinoline und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft gewisse neue 4a-Aryl-trans-decahydroisochinoline und Verfahren zu ihrer Herstellung. Diese Verbindungen sind wertvoll als Analgetika und/oder Antagonisten von Narkotika und Rauschmitteln.

Eine eng verwandte Verbindung, N-Methyl-4a-phenyl-cis-decahydroisochinolin wurde von Boekelheide und Schilling beschrieben (J.Am.Chem.Soc. 72, 712 (195o)). Sie nannten diese Verbindung "N-Methyl-Io^phenyldecahydroisochiniin" und gaben an, daß sie_oeine geringe analgetische Wirkung hat.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel

worin R¹ für Wasserstoff, Cj-Cg-Alkyl, Benzyl (-CH₂C₆H₅), Phenyläthyl (-CH₂CH₂CgH₅) oder Cycloalky!methyl der Formel -CH₂CH <L (CK₂) , in der η eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 5 ist, R für zweiwertigen Sauerstoff (=0),

309885/ U45

\0K

.OCCH₃ 0

—>-- tr Ir

CH,

3 S- ^

9 \ * \ 'oder

NOCCH₃ ti

A für Wasserstoff oder Hydroxyl, Ar für

O ,

steht, worin^cdie Reste R ., die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff, Hydroxyl, Methoxyl oder Acetoxyl und die Reste R , die gleich oder verschieden sind, für Hydroxyl, Methoxyl oder Acetoxyl stehen und jeweils zwei

3 4
der Reste R oder R , die an benachbarten C-Atomen stehen, gemeinsam einen zweiwertigen Methylendioxyrest (-OCH₂O-) bilden können. ·

Repräsentativ für die Reste R¹ sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Hexyl, Cyclopropylmethyl ^-CH-CH <(CH₂)₂_7* Cyclobutylmethyl /^:CH CH <(CH₂)₃_7 und Cyclohexylmethyl ^"-CH₂CH <

Repräsentativ für die Reste Ar sind Phenyl, 3-Hydroxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Acetoxyphenyl, 2,3-Dihydroxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-

309885/1U5

DiacetQxyphenyl, 2-Methyl~5-hydroxyphenyl, 3-Methyl- 5»6-dimethoxyphenyl, 3-Hydroxy-4-methoxyphenyl, 2-Meth-Qxy-3-acetoxyphenyl und 3_r4-(Methylendioxy)phenyl.

Zu den 4a-Aryl-trans-decahydroisochinolinen der Formel I gehören verschiedene stereochemische Isomere, die aus der Substitution an der 6-Stellung und aus der optischen Asymmetrie der gesamten Struktur herrühren. Wenn an der

6—Stellung die einwertigen Substituenten R verschieden sind (wenn beispielsweise R für^H steht};, erfordern

XH₃

räumliche Erwägungen das Vorhandensein von axialen und äquatorialen Isomeren. Im Molekül als Ganzem erfordern räumliche Erwägungen das Vorhandensein von optischen d- und 1-Isomeren. Die letzteren liegen normalerweise als racemische Bemische vor_f die nach bekannten Verfahren getrennt werden können (Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds,. McGrawHiip., 1962, S. 31).

Bei den mehrstufigen Verfahren gemäss der Erfindung wird von 2-Cyan~37'aryl'-3-carbalkoxymethylcyclohexenen. ausgegangen, die nach Verfahren hergestellt werden können, die von Boekelheide und Schilling (loc.citjsin Verbindung mit ^-Gyan-S-phenyl-S-carbäthoxymethylcyclohexen beschrieben wurden (s. Beispiel T, Teil A). Die Schlüsselstufe bei diesen Verfahren ist "die neuartige Umsetzung eines 2-Cyan:-3—aryl-S-carbalkoxymethylcyciohexens mit Chlorwasserstoff in einem niederen Alkanal, z.B. Äthanol, unter Bildung eines 4a-Aryl-1,3-diketo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisochinolins (s. Beispiel 1, Teil B). Die neuen 1,3-Diketo-i ,2,3,4-,4a,5,6,7-octahydroisochinoline haben ^ eine übereinstimmende Anordnung der, kondensierten Ringe. Dies erfordert die Bildung von trans-Decahydroisochirtolinstrukturen, wenn die 8,8a-Doppelbindung in eine Einfachbindung umgewandelt wird. '

'3Q 988 5/ 1U.G

Die Wahl der speziellen Herstellungsstufen nach der anfänglichen Bildung eines 1,3-Diketo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisochinolins hängt von dem gewünschten speziellen 4a-Aryl-trans-decahydroisochinolinderivat ab. Die Sequenz umfaßt wenigstens drei Stufen, die wie folgt dargestellt werden können:

'φ'

C . (2)

(1)

Nail

or

Β-2. (?) s:

C-i. (4)

LiAlII₄

(5)

3098R5/1AÄ5

C-2. (5)

LiAlH

In den vorstehenden Formeln (1) bis (7) haben die Reste R' die oben genannten Bedeutungen. R^ steht für

CH-

H oder

OCH₃ H

R⁶ für C₁-C₄-AIlCyI, Ar¹ für

oder

7 R

worin R Wasserstoff oder Methoxy ist und R für Meth-

7 8

oxy steht und zwei der Reste R oder R , die an benachbarten C-Atomen stehen, gemeinsam einen zweiwertigen Methylendioxyrest bilden können.

In der Stufe A wird der Reakticnsteilnehmer ROH, der gleichzeitig das Reaktionsmsdiuin ist, im allgemeinen im Überschuss verwendet. Um jedoch eine maximale Ausbeute zu gewährleisten, sollte er in einer Menge von wenigstens 1 Mol pro Mol Cyanester verwendet werden. Der Reaktant 309 885/U45

HCl kann ebenfalls im überschuss verwendet werden, sollte jedoch zur Gewährleistung einer maximalen Ausbeute in einer Menge von wenigstens 1 Mol pro Mol Cyanester vorhanden sein. Die Reaktion wird in der Flüssigphase unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Die Reaktionstemperatur sollte im Bereich von etwa 5o bis 12o°C liegen. Der Reaktionsdruck ist nicht entscheidend wichtig. Normalerweise wird der Einfachheit halber bei Normaldruck gearbeitet, jedoch sollte der Druck mit der Erreichung der genannten Reaktionstemperatur im Einklang sein.

In der Stufe B-1 entspricht der Kohlenwasserstoffrest des als Reaktionsteilnehmer eingesetzten Kohlenwasserstoff bromids oder -jodids dem Rest R in der allgemeinen Formel I. Diese Kohlenwasserstoffbromide oder -jodide sind leicht erhältlich, wie die folgende Tabelle zeigt:

Tabelle I

R¹	Herkunft
C₁-C₆ Alkyl	im Handel erhältlich
Cyclohexylmethyl	dto.
Benzyl	dto.
Phenyläthyl	dto.
Cyclopropylmethyl	Kirmse uIMitarb., Ber. 99,

(1966), 2855

Cyciobutylmethyl Krug u.Mitarb., J.Am.Chem.Soc

76, (1954) , 3222;:

Cyclopentylmethyl Smith u.Mitarb., J.Org.Chem.,

21 (1956), 1448

Zur Herstellung eines 2-Cyan-3-phenyl-3-carbalkoxymethyl cyclohexens wird beim Verfahren von Boekelheide und Schilling grundsätzlich von Cyclohexanon wie folgt ausge gangen :

309885/ 1 U5

a) Cyclohexanon * 2-Chlorcyclohexanon,

(Homing, Organic Syntheses, Coll. Bd. Ill, 1955, S.. 188)

b) 2-Chlorcyclohexanon > 2-Phenylcyclohexanon

(Newman u,Mitarb. J.Am.Chem.Soc. 6£ (1944), 1551)

c) 2-Phenylcyclohexanon j 2-Phenyl-2-carbäthoxy-

cyclohexanon

(Newman u.Mitarb. J.Am.Chem.Soc. £9_ (1947), 942)

d) 2-Phenyl-2-carbäthoxycyclohexanon i 2-Cyan-3-

phenyl-3-carbäthoxycyclohexen

Diese Vorstufen können die Bildung verschiedener Äquivalente, die durch die verschiedenen Bedeutungen von Ar und R in der allgemeinen Formel I definiert sind, begünstigen, indem von entsprechend substituierten Cyclohexanonen in der Stufe (a) und von entsprechend substituierten Arylmagnesiumbromiden als Zwischenprodukte in der Stufe (b) ausgegangen wird. So -können 4-Methylcyclohexanon und ' 4-Methoxycyclohexanon, die im Handel erhältlich sind, als grundlegende Ausgangsmaterialien zur Herstellung von

. 2 Verbindungen der Fölrmel I, in der R für ,H bzw. ,H

^CH₃ " OCH₃ steht, verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel I, in der R₂ (R in der Verfahrensbeschreibung) für M. steht, können als Zwi-

schenprodukte für Verbindungen der Formel I dienen, in

2' ·

der R andere Bedeutungen hat. Die folgende Tabelle II gibt die zusätzlichen Bedeutungen für R und die bekannten Verfahren an, nach denen sie hergestellt werden können.

R² . Verfahren

Demethylierung der Methoxyverbindung OH

Acetylierung der Hydroxyverbindung OCCH₀

Oxydation der Hydroxyverbindung

<^V/"³ Umsetzung der Oxoverbindung mit

Lithiummethyl

CH₃ /^CH3

Acetlyierung der \ - Verbindung OH

Umsetzung der Hydroxyverbindung mit einem starken Chlorierungsmittel, z.B. Thionylchlorid

ο Umsetzung der Oxoverbindung mit

•a ' Schwefeltetrafluorid (Martin u.Mitarb.

* _,„ J.Org.Chem. 2i7 (1962) 3164)

Ebenso kann die Verwendung entsprechend substituierter Phenylbromide bei der Herstellung der Grignard-Verbindung Ärylmagnesiümbromid in der Stufe Xb) zu entsprechenden Ar-Resten (in der Verfahrensbeschreibung Ar¹) in den Produkten der Formel I führen. In der folgenden Tabelle III sind geeignete Reste Ar** mit den vorstehend definierten Substituenten R? und R genannt.

988 5/

Tabelle III

Quelle

Bromide, in denen R Wasserstoff oder Methoxyl und R ^a Wasserstoff sind, sind im Handel erhältlich» Das Bromid, in dem R Wasserstoff und R ^a Methoxyl- ist, ist ebenfalls

im Handel erhältlich. Das Bromid, in dem

7 7a
beide Reste R' und R Methoxyreste sind,

ist nach dem Verfahren von Mason, J.Am. Chem.Soc. 6_9 (1947), 2241 herstellbar^

Die Bromide, in denen R und R beide Methöxyl sind und in denen R° Wasserstoff und R Methöxyl sind, sind im Handel erhältlich. Das Bromid, in dem R und R gemeinsam Dioxymethylen bilden, ist ebenfalls im Handel erhältlich.

3-Brom-4-methylanisol ist nach dem Verfahren von Mueller u. Mitarb., Ann. 645 (1961), 92 herstellbar.

2-Brora-4-methyl-6-methoxyphenöl, das über die Methylierung zur Bildung von 3-Methyl-5,6-dimethoxyphenylbromid dienen kann (s. üeda u. Mifcarb., Chem.Abs. _58 (1963) -. , . 3419)

Verbindungen, in denen Ar Methoxyl-substituenten enthält (wie in Tabelle III) können als Zwischenprodukte für Verbindungen der Formel I dienen, in denen Ar Hydroxylgruppen oder Acetoxyreste als Substituenten enthält, durch Anwendung von Verfahren zur umwandlung der Reste

, wie in Tabelle II gezeigt.

30 988 5/ U45

R⁵ in REste R²

Spezielle AusfUhrungsformen der Erfindung werden in den folgenden Beispielen beschrieben, in denen alle Teile sich als Gewichtsteile verstehen, falls nichts anderes angegeben.

Beispiel 1

N-*Methyl-4a-phenyl-trans~decahydroisochinolln Ä. Z-Cyan-l-phenyl-B-carhäthoxymethylcyclohexen

CO₂C₂H₅ 2.

9o g (o,346 Mol) 2-Carbäthyoxymethyl-2-phenylcyclohexaπon (Boekelheide u. Mitarb., s. oben), 2oo ml Cyanwasserstoff und 12 Tropfen einer gesättigten wässrigen Kaliumcyanidlösung wurden über Nacht bei O⁰C gerührt. Nach Zusatz von 15 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure wurde der überschüssige Cyanwasserstoff abgedampft. Das rohe Cyanhydrin wurde fn Äther aufgenommen und kalter 1o %iger Schwefel-

. säurelösung gewaschen, dann mit Na₂S0₄getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbleibende öl wurde in 5oo ml Pyridin gelöst. Der Lösung, wurden loo ml Phosphoroxychlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff 5 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler erhitzt und dann über Nacht bei 25°C stehengelassen. Es wurde dann vorsichtig in ein Gemisch von 2 1 Eiswasser und 4oo ml konzentrierter Salzsäure gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurdemit verdünnter Salzsäure, Wasser und Sole gewaschen, dann getrocknet (Na₂SO^) und eingedampft. Das als Rückstand verbleibende Öl wurde destilliert, wobei 45 g einer blaßgelben Flüssigkeit

vom Siedepunkt 135°C/o,2o mm Hg, die als 2-Cyan-3-phenyl-3-carbäthoxymethylcyclohexen identifiziert wurde, erhalten wurden.

NMR (CDCl₃)ⁱ²*: triplett bei 64, 71, 78 Hz, 3H (-OCH₂CH-);

309885/U45

Methylenhülle aus 7o-15o Hz, ca 6H;

Singlebt'bei 1-78 Hz,-2H (-6-CH₂-CO₂-); Quartett bei 234, 242, 249, 256, 2H (-OCH₂CH₃);

Triplett bei 4o6, 419, 414, IH ( >=< )· Singlett bei 436 Hz, 5H (aromatisches H)

(2)"Peaks in Hz aus Tetramethylsilan (TMSj angegeben.

IR (ohne Lösungsmittel): 4.5o u (C=N); 5,5 und 5,85 .u (Lacton als Verunreinigung); 5,75 u (-CO₂-).

B. 4a-Phenyl-1,3-diketo-i,;

chinolin -

C₁₆H₅

CO₂C₂K₃ HCl, C;
CN

Das gemäss Abschnitt A erhaltene, in der Mindestmenge absolutem Ä'thanpl gelöste Produkt (5o g) wurde zu 2,5 1 absolutem Äthanol gegeben, das vorher, mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt worden war. Die Lösung wurde 48 Stunden unter Stickstoff am Rückflusskühler erhitzt. Sie wurde dann gekühlt und auf einem Rotationsverdampfer auf etwa 3oo ml eingeengt. Durch Abkühlung wurde ein weisser kristalliner Feststoff ausgefällt, der abfiltriert, mit kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet wurde, wobei 25 g (56 %) der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 241 - 243°C erhalten wurden.
Elementaranalyse
berechnet für ^ci5^Hi5^NO2
gefunden

C	,65	H	6	,26	N	81
74	,67	6	,25	5,	65
74		5.

30988 5/1

C. N-Methyl-4a-phenyl-1,3-diketo-1, 2 ,3,4,4a,5,6,7-octa hydroisochinolin

Ϊ. NiiH, DIlF 2. CH₃I

—

7,2o g (29,9 mMol) des gemäss Teil B hergestellten Produkts in 5o ml trockenem Dimethylformamid wurden zu 1,58 g einer 55,5 %igen Suspension von Natriumhydfid in Mineralöl (36,5 mMol NaH) gegeben, während das Reaktionsgemisch unter Stickstoff bei 7o°C gehalten wurde. Als die Entwicklung von Wasserstoff aufhörte (etwa 1 Stunde), wurde das Reaktionsgemisch auf 25°C gekühlt, worauf eine Lösung von Methyljodid {8,52 g, 6o mMol) in 2o ml Dimethylformamid zugetropft wurde. Das Gemisch wurde dann 2 Stunden auf 9o bis 1oo°C erhitzt und dann gekühlt, in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Äther wurde abgedampft und der'Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei 6,56 g (86 %) des gewünschten Produkts erhalten wurden.

.c

Elementaranalyse: C H ΪΙ .

berechnet für C₁₆H₁₇O₃N 75,27 6,71 5.49 gefunden 75,22 6,71 5.71

In der gleichen Weise, jedoch unter Verwendung von Cyclohexylmethylbromid anstelle von Methyljodid wurde N-Cyclohexylmethyl-4a-phenyl-1,3-diketo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisochinolin hergestellt. Ebenso wurden unter Verwendung von Cyclopropylmethylbromid und Cyclobutylmethylbromid anstelle von Methyljodid N-Cyclopropylmethyl-4a-phenyl-1,3,-diketo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisochinolin bzw. N-Cyclobutylmethyl-4a-phenyl-1,3-diket-1,2,3,4,4a_/5,6,7-octahydroisochin±in hergestellt.

30988B/UÄ5

D. N-Methyl-4a-phenyl-1, 3-diketo-trans-decahydroiso chireiin

Ein Gemisch des gemäss Abschnitt C hergestellten Produkts (2,o g, 7,85 mMol), 175 ml absolutem Äthanol und 3oo rag 5%iger Pallädiumkohle wurde- 24 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm geschüttelt. Der Katalysator

wurde abfiltriert und das Lösungsmittel vom Filtrat abgedampft. Durch Umkristallisation des Rückstands aus Äthanol wurden 1,8 g (θο %} des gewünschten Produkts vom Schmelzpunkt 151 - 153°C erhalten.

Elementaranaj-yse C H N

berechnet für C₁₆H₁QNO₂ 74,66 7,44 5,44 gefunden 74,74 7,66 5,33

Bei einem analogen Verfahren ergab die Reduktion der _e in Teil C genannten N-Kohlenwasserstoff-4a-phenyl-1,3—-diketo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisochinoline N-Cyclohexylmethyl-4a-phenyl-1,3-diketo-trans-decahydroisochinolin, N-Cyclopropylmethyl-4a-phenyl-1,3- diketo-trans-decahydroisochinolin bzw. N-Cyclobutylmethyl-4a-phenyl-1,S-diketo-trans-decahydroisochinolin.

E. N-Methyl-4a-phenyl-trans-decahydroisochinolin

309885/ 1 U5

Das gemäss Abschnitt D hergestellte Produkt (1,34 g_f 5,2 mMol) in 4o ml Tetrahydrofuran, das über Natrium getrocknet worden war, wurde unter Stickstoff mit 1,34 g Lithiumaluminiumhydrid behandelt. Das Gemisch wurde 24 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, dann gekühlt und durch aufeinander folgende Zugabe von 1,3 ml Wasser, 1,3 ml 15%igen wässrigem Natriumhydroxyd und 3,9 ml Wasser deaktiviert. Die anorganischen Salze wurden abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die vereinigten Filtrate'wurden getrocknet (K₂CO₃) und dann zu einem klaren öl eingedampft. Dieser ölige Rückstand wurde in 1o ml absolutem Äthanol aufgenommen und mit 3o ml gesättigter Picrin— säurelöaung in Äthanol behandelt. Die hierbei gebildete Fällung wurde abfiltriert und getrocknet und dann aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1,8 g Picrat vom Schmelzpunkt 217,5 bis 219,5°C (korr.) erhalten wurden. Elementaranalyse C M 51

berechnet für ^C ₂2^H26^N4°7 57,63 5,72 12,42 gefunden 57,49 5,55 11,91

Das Picrat wurde an einer 2,54 x. 15,2 cm grossen Säule von neutralem WoeIm-Aluminiumoxyd I (in Methylenchlorid gepackt) chromatographiert und zuerst mit Methylenchlorid und dann mit 5 % Äthanol-Methylenchlorid eluiert. Die Eluate bestanden aus 44o mg eines klaren Öls, das von 39o mg eines gelbgrünen Materials gefolgt wurde. Der letztgenannte Teil wurde in Methylenchlorid aufgenommen und mit wässrigem Ammoniumhydroxyd gewaschen, dann getrocknet (K₂CO₃) und eingedampft. Das als Rückstand verbleibende Öl wurde unter Verdampfung (Siedepunkt 1oo°C/ o,o7 mm Hg) destilliert, wobei 3oo mg eines Öls erhalten wurden, das mit dem Teil von 44o mg zusammengegeben wurde, so daß eine Ausbeute von 74o mg (62 %, bezogen auf das Imid) erhalten wurde. Dieses öl erstarrte beim Stehenlassen und bildete weisses kristallines N-Methyl-4aphenyl-trans-decahydroisochinolin vom Schmelzpunkt 72 bis

73°c. 309885/UA 5

Elementaranalyse	C	77	H.	1o	6	N
berechnet für C ₆H₂₃N	83,	76	1o,	23	5	,11
gefunden .	83,	lo,		.84

LiAlH₄-In der gleichen Weise wurde durch/Reduktion der gemäss Abschnitt D hergestellte! N-Kohlenwasserstoff-4a-phenyl-1,3-diketo-trans-decahydroisochinoline N-Cyclohexylntethyl-^a-phenyl-trans-decahydroisochinolin, N-Cyclopropylmethyl-4a-phenyl~trans-decahydroisoehinolin bzw. N-Cyclobuty!methyl-4a-phenyl-trans-decahydroisochinolin erhalten.

Beispiel 2

1- und d-N-Methyl-^a-phenyl-trans-decahydroisochinolin

A. 1- und d-2-carboxymethyl~2-phenylcyclohexanon—Λ -phenyläthylaminsalz

CO₂H ' . f ^CO₂ ⁰NH

1. 2-Carboxymethyl-2-phenylcyclohexanon (Boekelheide und Mitarb., siehe oben) (4o g, o,154 Mol), hergestellt durch alkalische Hydrolyse von 2-Carbäthoxymethyl-2-phenylcyclohexanon, wurde in 14o ml heissem "Äthanol gelöst und mit 27 g(+)->i_k-phenyläthylamin behandelt. Das Gemisch wurde der langsamen Kristallisation überlassen, wobei 21,8 g des 1-Sälzes vom Schmelzpunkt 13o bis 132°C erhalten wurde. £s_7_D ~ ⁹⁴· Eine zweite ümkristallisation aus Äthanol ergab ein Material vom Schmelzpunkt 137 bis 139°C. ß^_/ -142°. Durch weitere ümkristallisation wurde die optische Drehung nicht verändert.

2. Die Mutterlaugen aus den vorstehend genannten Kristallisationen wurden in 6N Salzsäure aufgenommen. Die freie Säure wurde mit Äther extrahiert. Dieses Material wurde

3 09 8 8:5/Ui B

in- Äthanol gelöst, mit {-)«A-Phenyläthylamin behandelt und der langsamen Kristallisation überlassen. Das wsisse, kristalline d-Salz hatte einen Schmelzpunkt von 136 bis 137,5⁰C. °

B. 1- und d-2-Carboxymethyl-2-phenylcyclohexanon

CX>

1. Eine Lösung des gemäss Abschnitt A-1 hergestellten Produkts (15/9 g) in 25o ml kälter 6N Salzsäure wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Der Äther wurde abgedampft, wobei 1o,o g der 1-Ketosäure

ο — —25°

vom Schmelzpunkt 94 bis 95 X erhalten wurden. (d\ /_

+193° (C 1,o3, CHCl₃).

2. Eine Lösung von 14,ο g des gemäss Abschnitt A-2 her-

gestellten Produkts in 25o ml kalter 6N Salzsäure wurde mit Äther extrahiert und in der oben beschriebenen Weise aufgearbeitet", wobei 9,6 g der d-Ketosäure vom Schmelzpunkt 94 bis 9'5°C erhalten wurden. [<Ü²⁵ -194 (c 1,o4, CHCl₃). ⁿ .

C. 1- und d-2-Carbäthoxymethyl-2-pheny!cyclohexanon

30988B/ 1

1. Eine Lösung von 28 g des gemäss Abschnitt B-1 hergestellten Produkts in 700 ml Äthanol, das 3 ml konzentrierte Schwefelsäure enthielt, wurde in einer Soxhlet-Extraktionsapparatur, deren Hülse mit einem 3A*~Molekularsieb gefüllt war, am Rückfluß erhitzt. Nach 24 Stunden Erhitzen am Rückfluß wurde Kaliumcarbonat im überschuss zugesetzt. Das Gemisch wurde filtriert und die Lösung eingedampft. Der Rückstand wurde destilliert, wobei der 1-Ketoester als klares Öl vom Siedepunkt 125°C/o,1 mm Hg erhalten wurde. £*_7q⁵° -2o7° (c 1,5, CHCl₃).

2. Eine Lösung von 4o g des gemäss Abschnitt B-2 hergestellten Produkts in I000 ml Äthanol, das 8 ml konzentrierte Schwefelsäure enthielt, wurde in der oben beschriebenen Weise behandelt,wobei nach der Destillation der d-Ketoester als klares öl vom Siedepunkt 125°C/o,1 mm Hg erhalten wurde. ^_7p⁵ +234° (c 1,oo, CHCl₃).

D. 1- und d-2-Cyan-3-phenyl-3-carbäthoxymethylcyclohexen

^C1. Das gemäss Abschnitt C-1 hergestellte Produkt (35g, 0,138 Mol), 2oo ml Cyanwasserstoff und 12 Tropfen einer gesättigten wässrigen Kaliumcyanidlösung wurden über Nacht bei O⁰C gerührt. Nach Zusatz von konzentrierter Schwefelsäure wurde der überschüssige Cyanwasserstoff abgedampft. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen, mit o,1 N Schwefelsäure und dann mit Sole gewaschen, getrocknet (Na₃SO,) und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 25o ml Pyridin gelöst. Zur Lösung wurden 5o ml Phosphoroxychlorid gegeben. Das Reaktionsgemische wurde 5 Stunden unter Rühren und unter Stickstoff am Rückflußkühler erhitzt und dann über Nacht bei 25°C stehengelassen. Er wurde dann in ein Gemisch„von 1 1 Eiswasser und 2oo ml

konzentrierter Salzsäure gegössen. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit verdünnter Salzsäure, Wasser und Sole gewaschen, getrocknet (Na₂SO₁J) und eingedampft. Das als Rückstand verbleibende Öl wurde destilliert, wobei 28 g des 1-Cyanesters vom Siedepunkt 13o°C/o,1 mm Hg erhalten wurden.

2. Das gemäss Abschnitt C-2 hergestellte Produkt (35 g, o,134 Mol) wurde in der oben beschriebenen Weise behandelt, wobei 25 des d-Cyanesters vom Siedepunkt 13o°C/ ο,1 mm Hg erhalten wurden.

4,

E. d- und l-4a-Phenyl-1.,3-diketo-1,2,3, 4a,5,6,7-octahydroisochinolin

HCl.

T. Eine Lösung von 28 g des gemäss Abschnitt D-1 hergestellten Produkts in 5o ml absolutem Äthanol wurde zu 6oo ml absolutem Äthanol gegeben, das vorher mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt worden war. Die Lösung wurde 4 8 Stunden unter Stickstoff am Rückflusskühler erhitzt und dann gekühlt und eingedampft. Hierbei wurde ein weisser kristalliner Feststoff ausgefällt, der abfiltriert und dann aus Äthanol umkristallisiert wurde, wobei 12,ο g des ungesättigten d-Imids erhalten wurden.

- -25° ο
Z°L/_D +219 (c. 1,oo, CHCl₃).

2. Das gemäss Abschnitt D-2 erhaltene Produkt (17 g) in 4o ml absolutem Äthanol wurde zu 4oo ml absolutem Äthanol gegeben, das vorher mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt worden war und dann in der oben beschriebenen Weise behandelt, wobei 8„9 g des ungesättigten 1-Imids vom Schmelzpunkt 169 bis 17o°C erhalten wurden.

309885/1U5

-2o8° (c 1,2o, CHCl₃)

In diesem Beispiel ändert sich das Vorzeichen der Drehung bei den Ringschlußreaktionen.

F. d- und l-N-Methyl-4a-phenyl-1,3-diketo-1,2,3,4,4a,

5,6,7—octahydroisochinolin -

0 1. HaH, DMF

2. CHqI _y

1. Das gemäss Abschnitt E-1 hergestellte Produkt {7,2 g, 29,9 mMol) in 5o ml trockenem Dimethylformamid wurde zu 1,58 g einer 55,5%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl {36,5 mMol NaH) in 5o ml Dimethylformamid gegeben, während das Reaktionsgemisch bei 7o°C unter Stickstoff gehalten, »wurde. Nach erfolgtem Zusatz wurde das Gemisch eine Stunde bei 7o° gerührt und dann gekühlt, worauf 8,5 g Methyljodid in 2o ml Dimethylformamid zugetropft wurden⁰. Das Gemisch wurde 3o Minuten auf 9o°C erhitzt und dann über Nacht bei 25°C stehengelassen. Es wurde in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden getrocknet {Na^SO,} und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 6,17 g des ungesättigten d-N-Methylimids vom

- - ο - —25°

Schmelzpunkt 156 bis 158 C erhalten wurden·. l<zh_l _D -

+245° (c 1,25, CHCl₃).

2. Das gemäss Abschnitt E-2 hergestellte Produkt {8,94 g, 37,1 mMol) in 6o ml Dimethylformamid wurde zu 1,96 g einer, 55,5%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl in 5o ml Dimethylformamid· in der oben beschriebenen Weise gegeben. Nach Umkristallisation aus Äthanol wurden 6,ο g des ungesättigten 1-N-Methylimids vom Schmelzpunkt

149 bis 153°C erhalten.

-258^C

3 0 9 8 8 B/ \kLB

-2ο-

G. d- und l-N-Methyl-4ä-pher.yl-1,3-diketo-trans-decahydroisochinolin

^C6^H5

H,

1. Ein Gemisch des gemäss Abschnitt F-1 hergestellten Produkts (6,1 g, 23,9 mMol), 1oo ml Eisessig und 2 g 5 %iger Palladiumkohle wurde 24 Stunden unter einem

Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Die ümkristallisation des Rückstandes aus Äthanol ergab 3,7 g des gesättigten trans-d-N-Methylimids vom Schmelz°

punkt 189 bis 191°C.

+81'

2. Das gemäss Abschnitt F-2 hergestellte Produkt (6,ο g, 23,5 ml'lol) wurde in der. oben beschriebenen Weise behandelt, wobei 4',o g des gesättigten trans-1-N-Methylimids vom Schmelzpunkt 159 bis 16oOC erhalten wurde. Ldjp³ -72° »(c 1,o2, CHCl₃).

H, 1- und d-N-Methyl-4a-phenyl-trans-decahydroisochinolin

1. Das gemäss Abschnitt G-1 hergestellte PRodukt (3,5 g, 13,6 nuMol) in 5o ml Tetrahydrofuran, das über Natrium getrocknet worden war, wurde unter Stickstoff mit 4,ο g Lithiumaluminiumhydrid behandelt. Das Gemisch wurde 24 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, dann gekühlt und durch aufeinanderfolgende Zugabe von 4,ο ml Wasser, 4,o

309885/1 U5

wässrigem
ml 15%igem/Natriumhydroxyd und 12,0 ml Wasser deaktiviert.

Die anorganischen Salze wurden abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden getrocknet (K₂CO₃) und eingedampft, wobei 2,75 g eines klaren Öls erhalten wurden. Die Reinigung über das Picrat (Schmelzpunkt 186,5bis 188°C) ergab weisses kristallines l-N-Methyl-4a-phenyl-trans-decahydroisochinolin vom Schmelzpunkt 67,2 bis 67,6⁰C. ß^J^ CHCl₃), /Ct_-Z²J₃₆ -3°, /Ö^?4q5 -8° und

2. Das gemäss Abschnitt G-2 hergestellte Produkt (3,43 g, 13,3 mMol) wurde in der oben beschriebene Weise behandelt, wobei 2,6 g •d-N-Methy^a-phenyl-trans-decahydroisochinolin vom Schmelzpunkt 66,5 bis 67°C erhalten wurde.

° 0°, r^jlH ₊1,3, /JkJlH +6,3, ^7^5 +17,5.

Es ist zu bemerken, daß auch bei diesem Versuch das Vorzeichen der Drehung sich während der Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid ändert.

Beispiel 3 _e N-Methyl-4a-(m-methoxyphenyl)-trans-decahydroisochinolin

A. 2-Cyan-3-carbäthoxymethyl-3-(m-methoxyphenyl)-cyclone xen . - ■,

OCiI₃

1. HCH

2. POCl_{3 v}

CO₂S₂Hs

Ein Gemisch von 25 g (86,3 mMol) 2-Carbäthoxymethyl-2-(m-methoxy-phenyl)cyclohexanon (Langlois u. Mitarb., Tetrahedron 27_, (1971) 5641)," I00 ml Cyanwasserstoff und 4 Tropfen gesättigter wässriger Kaliumcyanidlösung wurde 24 Stunden bei 0°C unter Stickstoff gerührt. Nach dieser Zeit wurden 5 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zuge-

309885MU5

""" 2351593

setzt, worauf der überschüssige Cyanwasserstoff abgedampft wurde. Das als Rückstand verbleibende Öl wurde in Äther aufgenommen und mit 1o%iger Schwefelsäure und dann mit Sole gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Der Äther wurde abgedampft. Das in dieser Weise erhaltene rohe Cyanhydrin wurde in 175 ml Pyridin aufgenommen. Zum Gemisch wurden 35 ml Phosphoroxychlorid gegeben. Die lösung wurde 3 Stunden unter Stickstoff am Rückflußkühler erhitzt. Sie wurde dann gekühlt und in ein Gemisch von 5oo ml Eiswasser und loo ml konzentrierter Salzsäure gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Sole gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 22 g rohes Produkt erhalten wurden. Dieses Produkt wurde in einer Kurzwegdestillation destilliert, wobei 16gProdukt vom Siedepunkt 166°C/o,5 mm Hg erhalten wurden. Das Infrarotspektrum dieses Materials ergab, daß es aus 2-Cyan-3-ca-rbäthoxymethyl-3-(m-methoxyphenyl)cyclohexen mit einer geringen Verunreinigungsmenge, wahrscheinlich einem Lacton, mit Banden bei 5,5o und 5,85 u bestand. Dieses Material wurde als genügend rein angesehen, um in die nächste Stufe eingesetzt zu werden.

Elementaranalyse C H N

berechnet für C₁₈H₂₁O₃N 72,2o 7,o7 4.68 gefunden 72,22 7,13 4,1o

B. 4a-(m-Methoxyphenyl)-1,3-diketo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octa-

hydroisochinolin

KCl, CgK₅OH ,

309885/1445

Eine Lösung von 16g (53,5 mMol) des gemäss Abschnitt h hergestellten Produkts in absolutem Methanol wurde zu 1,5 1 absolutem Äthanol gegeben, das vorher mit wasserfreieis Chlorwasserstoff gesättigt worden war. Die Lösung wurde unter Stickstoff 4 8 Stunden am Rückflußkühler erhitzt ,und dann 24 Stunden bei 25°C stehengelassen. Sie wurde auf einem Rotationsverdampfer auf etwa 5oo ml eingeengt und in Eis gekühlt. Die hierbei gebildete kristalline Fällung wurde abfiltriert, wobei 8,ο g (55 %) des gewünschten Produkts vom Schmelzpunkt 23o bis 232°C erhalten wurden.

Elementaranalyse	C	H	N
berechnet für C-gH^NO.	j 7o,83	6,31	5,16
gefunden	7o,97	6,33	5,59

In der gleichen Weise wurden verschiedene 1,3-Diketoverbindungen aus den in der folgenden Tabelle genannten entsprechenden 3-Carbäthoxymethyl-2-cyancyclahexenen hergestellt. In dieser Tabelle sind gleichzeitig der Substituent Ar und die Reste R , in jedem Paar angegeben.

Tabelle IV Paar Ar R²

5-MothoxyphenyI·

2-Methoxyphenyl

\OCH3^;

H-Methoxyphenyl

li-Methoxyphenyl λ\

3 0 9 8 a 57 14 L 5

Paar Ar R²

•6 2,3-Diinethoxyphenyi

7 2,3-Dlmethoxyphenyl

8 _# 3,4-Dimethoxyphenyl

9 5,4-Dimethoxyphenyl

10 ^,^-(Methyiendioxyjphenyl /H

11 . 3,4-{Methylerdioxy)-phenyl

12 2-Methyl-5-wethoxyphenyl

13 2-Methyl-5-methoxyphenyl ^

2,3-Dimethoxy-5-niethylphenyl

" ~ochv

16 Phenyl /H

17 3-Methoxyphenyl

18 ' 2-Methoxyphenyl

309885/ UdS

Paar

Ar

τ,2

19 ' 4-Methoxyphenyl

215 -Dirne thoxyphenyi

CH₃ H

J5i 4-Dimethoxyphenyl

3, h- (Methylen dioxy) phenyl

2-Methyl-5-methoxyphenyl

<^H

CHa

2,2-Mmethoxy-5-methylphenyl

C. N-Methyl-4a-(m-methoxyphenyl)-1,3-dikefco-i^2,3,

6 1 7,-octahydroisochinolin

• i_t HaH, Dl©¹ 2, CH₃I-

CH₃

Das gemäss.Abschnitt B hergestellte Produkt (4,o7 g, mMol) in T5 ml trockenem Dimethylformamid wurde unter Stickstoff zu einem Gemisch von 79o mg einer 55 %igen Suspension von Natriumhydrid (18,1 mMol MaH) in Mineralöl in 25 ml Dimethylformamid gegeben, während die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 60 bis 7o°C gehalten wurde« Nach erfolgtem Zusatz wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 9ooc gehalten. Zu diesem Zeitpunkt hatte die Entwicklung von Wasserstoff aufgehört. Es wurde dann auf 3o°C gekühlt, worauf eine Lösung von 4,25 g (3o mMol) Methyl-

309885/ 1U5

jodid in Io ml Dimethylformamid zugetropft wurde. Das Gemisch wurde 2 Stunden auf 9o bis 1oo°C erhitzt, dann gekühlt, in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen,getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei das gewünschte kristalline Produkt (3,8 g, 89 %) vom Schmelzpunkt 139 bis 141°C erhalten wurde.

Elementaranalyse	C	54	H	N
berechnet für C₁₇H_1gNO_:	_} 71,	58	6,71	4.91
gefunden	71,	6,93	4.94

Durch Verwendung von Phenäthylbromid, Cyclohexylmethylbromid, Cyclopropylmethylbromid und Cyclobutylmethylbromid anstelle von Methyljodid bei dem vorstehend beschriebenen Versuch wurden die entsprechenden N-Phenyläthyl-, N-Cyclohexylmethyl-, N-Cyclopropylmethyl- bzw. N-Cyclobutylmethyl-4a-(m-methoxyphenyl)-i,3-diketo-1,2,3,4,4a, 5,6,7-octahydroisochinoline erhalten. Ebenso warden durch Ersatz von 4a-(m-Methoxyphenyl)-1,3-diketo-1,2,3,4,4a,5, 6,7-octahydroisochinolin durch die in Abschnitt B beschriebenen 4a-"Aryl-l ,3-diketo-1,2,3, 4,4a,5, 6,7-octahydroisochinolin, 4a-Aryl-6-methoxy-1,3-diketo-1,2,3,4,4a,5,6-7-octahydroisochinolin oder 4a-Aryl-6-methyl-1,3-diketo-1_e,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisochinolin die entsprechenden N-Kohlenwasserstoff-4a-aryl-l,3-diketo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisochinoline, N-Kohlenv;asserstoff-4a-aryl-6-methoxy-1,3-diketo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisochinoline bzw. N-Kohlenwasserstoff-4a-aryl-6-methyl-1,3-diketo-1,2,3,4., 4a, 5,6,7-octahydroisochinoline erhalten.

D. N-Methyl-4a-(m-methoxyphenyl)-i,3-diketo-trans-decahydroisochindin

309885/1

. -27-

. H₂, Pd/c _v

H O

Das gemäss Abschnitt C hergestellte Produkt (3,2 g, 11,21 mMol), 1oo ml Eisessig, 5o ml Dioxan und 7oo mg 5 %ige Palladiumkohle wurden 24 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm geschüttelt. Der Katalysator wurde dann abfiltriert und mit Dioxan gut gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden zu einem klaren Öl eingedampft. Die Produktmenge betrug 3,2 g (9 9,4 %). Das Produkt bestand aus reinem N-Methyl-4a-(m-methoxyphenyl)-1,3-diketo-trans-decahydroisochinolin, bestimmt durch Dünnschichtchromatographie (2o % Äther-Benzol an Kieselgelplatten) und das kernmagnetische Resonanzspektrum. NMR (CDCl₃): komplexes Multiplett bei 5o bis 15o Hz aus -TMS (9H, -CH₂- und.-C-H); Quartett bei

148, 163, 1'73, 189 Hz (2H^-CH₂-CO-);

Singlett bei 18o Hz (3H, NCH₃); Singlett

bei 22o Hz (3H, OCH₃); Multiplett bei 397

bis 42o Hz (4H,. Ar-H). ·

In der gleichen Weise ergibt die katalytische Redaktion ^cder analogen Produkte aus Abschnitt C die entsprechenden N-Kohlenwasserstoff-4a-aryl-1,3-diketo-trans-decahydro— isochinoline N-Kohlenwasserstoff-4a-aryl-6-methoxy-1,3r diketo-trans-decahydroisochinolinä und N-Kohlenwasserstoff-4a-aryl-6-methyl-1,3-diketo-trans-decahydrpisochinolind

E. N-Methyl-4a(m-methoxyphenyl)-trans-decahydroisochinolin

/OCH₃ .

IAK,

.0CH₃

R¹ = CH

IiCH₃

A = H

Ar =

3 09-88 5/ 1U5.

OCH-

Das gemäss Abschnitt D hergestellte Produkt (3,2 g, 11,2 roMol) in 75 ml Tetrahydrofuran/ das über Natrium getrocknet worden war, wurde mit 3,2 g (84_#2 mMol) Lithiumaluminiumhydrid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2o Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Es wurde dann der Abkühlung auf 25°C überlassen und nacheinander mit 3,2 ml Wasser, 3,2 ml 15%igem wässrigem Natriumhydroxyd und 9,6 ml Wasser behandelt. Die ausgefällten anorganischen Salze wurden abfiltriert und mit Äther gut gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Dieses Öl wurde unter Verdampfung destilliert, wobei 2,ο g (69 %) des gewünschten Produkts als klares öl vom Siedepunkt 116°C/o,o7 mm Hg erhalten wurden. E leinen tar analyse C H N_

berechnet für C₁₇H₂₅NO 78,71 9,71 5,4o gefunden 78,14 9,p5 5,08

In der gleichen Weise ergibt die Reduktion der analogen Produkte von'Abschnitt D mit Lithiumaluminiumhydrid die entsprechenden N-Kohlenwasserstoff-4a-aryl-trans-decahydroisochinoline , N-Kohlenwasserstoff-4a-aryl-6-methoxytrans-decahydroisochinoline und N-Kohlenwasserstoff-4aaryl-6-methyi-trans-decahydroisochinoline.

Beispiel 4 N-Methy3r4a- (m-hydroxyphenyl) -trans-decahydroisochinolin

OCH₃

IiClI₃

Il

BDi

■»-

"3 09885MU5

*■

CH₃

Rl = GH₃

Ar

Eine Lösung von 800 mg N-Methyl-4a-(m-methoxyphenyl)-trans-decahydroisochinolin (3,o9 mMol) in 3o ml Methylenchlorid wurde portionsweise zu einer mit Eis gekühlten Lösung von o,59 ml {1,55 g, 6,18 mMol) Bortribromid in 15 ml Methylenchlorid gegeben. Die unter Stickstoff geschützte Lösung wurde über Nacht bei 25°C gehalten. Nach Zusatz von 5 ml Methanol wurde die Lösung eingedampft. Der Rückstand wurde mit 15 ml wässrigem 5N Natriumhydroxyd behandelt und das Gemisch 15 Stunden gerührt. Nach Zusatz von 5o ml Äther wurde das Zweischichtengemisch 2 Stunden gerührt. Die wässrige Schicht und die Ätherschicht wurden anschliessend getrennt und der wässrige Teil mit Kohlendioxyd gesättigt. Die hierbei gebildete feste Fällung wurde mit Äther extrahiert und der Extrakt eingedampft, wobei 680 mg der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 195 bis 2o5°C erhalten wurden.

NMR (CDCl₃): Methylenhülle von 60 bis I60 Hz aus TMS;

Singlett bei 127 Ez (3H_f NCH₃); Multiplett bei 127 Hz'(3H, NCH₃); Multiplett bei 383 - 432 Hz (4H₁ Är-H).

Elementaranalyse	C	9	H	5	E
berechnet für C₁₆H₂₃NC	3 78,3o	9	,44	5	,71
gefunden	78?o5	,47	,65

In der gleichen Weise können analoge methoxy-substituierte Produkte, die auf die in Beispiel 3_S ,Teil E beschriebene Weise hergestellt worden sind, zu entsprechenden hydroxy-substituierten Produkten demethyliert werden.

In der folgenden Tabelle sind die Substituenten Ar und

2 "

R dieser Paare genannt.

309885/U45

Paar Methoxyverbindung Ar

-30-Tabelle V

>2 Hydroxyverbindung Ar

1 2-Methoxyphenyl ^H

2-HydroxyphenyI

2 2-Methoxyphcnyl ^H 2-Hydroxyphenyl

.OCK₃

3 4-MethoxyphenyI K 4-Methoxyphenyl

2,5-Dimethoxyphenyl

2,3-Dipethoxy- ^H phenyl ^⁰

OCH₃

3,4-DImethoxyphenyl

3,4-Dimethoxyphenyl

2-Methyl-5-methoxyphenyl

2-iiethyl-5-math- ^H oxyphenyl ^

2j,3-Dimethoxy-5-methylphenyl 4-liydroxyphenyl 4-lIy dr oxyphe nyl 2,3-Di hydroxyphenyl 2,3-Dihydroxyphenyl 3,4-Dihydroxyphenyi 3,4-Dihydroxyphenyl

2-Hethyl-5-hydroxyphenyl

2-Me thy1-5-hydroxyphenyl

<5 3yy methylphenyl

methylphenyl 3-Methoxyphenyl

14 2-Methoxyphe'nyl </\\ 4-Methoxyphcnyl 'methylphenyl 3-Hydroxyphenyi

2-Hydroxyphenyl

16 2,3-Dimothoxy-. phenyl 4-Hydroxyphenyl 2,3-Dihydroxyphenyi

309885/U4S

<r^H

Fortsetzung Tabelle V

Paar Methoxyverbindung Ar

HydroxyVerbindung Ar

17 >,H-I>Iffiethoxyphenyl

18 2-Mcthyl-5-rac-th->'H oxyphenyl ^

19 2,3-Dimathoxy-5thlh

JjU-Di-hyaroxyphenyl ^H

2-Methyl-5-hydroxyphcnyl

2,5-Dihydroxy-5--meόhy!phenyl

Beispiel· 5 N-Methyl^a-phenyl-Sa-hydroxy-trans-decahydroisochinolin

A. N-2^vlethyl»4a-phenyl-1, S-diketo-S^Ba-epoxydecahydroisochinolin

■>

IiCH-

0 0

Eine Lösung von 1,o g {3,92 mMol) N-Methyl-4a-phenyl-1_?3- -diketo-1,2,3,4,43,5,6,7-octahydroisochinolin in Io ml Chloroform wurde mit einer Lösung von 746 mg 85%iger m-Chlorperbenzoesäure in 12 ml Chloroform behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 36 Stunden am Rückflußkühler erhitzt und dann in 5N Natriumhydroxyd gegossen. Die wässrige Phase wurde 2 Mal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und dann mit Sole gut gewaschen. Qurch Trocknen mit Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels wurden o,7 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 135 bis 14o°C als weisscr Feststoff erhalten.

In der gleichen Weise werden analoge Produkte, die gemäss Beispiel 3, Teil C, hergestellt v/orden sind, mit m-Chlorperbenzoesäure in das entsprechende N-Kohlenwasserstoff-

3 0 9 8 8 5/1/445

4a-aryl—1,3-diketo-8,Ba-epoxy-decahydroisochinolin, N-Kohlenwassers toff-4a-ary 1-1,3-diketo-6-methoxy-8,8aepoxy-decahydroisochinolin und N-Kohlenwasserstoff-4aaryl-1,3~diketo-6-methyl-8,Sa-epoxy-decahydroisochinolin umgewandelt.-

B. N-Mebhyl-4a-phenyl-8a-hydroxy-trans-decahydroisochinolln

Ar -

Ein Gemisch von ο,6 g N-^Methyl-4a-phenyl-t,3-diketo-8,8aepoxydecahydroisochinolin und 1,o g Lithiumaluminiumhy— drid in 25 ml Tetrahydrofuran wurde über Nacht am Rückflußkühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, worauf 1 ml Wasser, 1 ml 15 %iges wässriges Natriumhydroxyd und abschließend 3 ml Wasser nacheinander zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde mit 25 ml Äther verdünnt und zur Ent-

- ο

fernung anorganischer Salze filtriert. Das Filtrat wurde durch Abdampfen der Lösungsmittel eingeengt. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen und die Ätherlösung getrocknet (K₂CO-j). Durch . Eindampfen der getrockneten Lösung und Verreiben des Rückstandes mit Äthanol wurde eine weisse kristalline Verbindung vom Schmelzpunkt 84 bis 87°C erhalten, die als das gewünschte Produkt identifiziert wurde. NMR (CDCl₃): Methylenhülle über 55 - 16o Hz aus TMS (12H, -CH₂-); Singlett bei 132 Hz (3H, NCH₃); AB-Quartett bei 14ο, 15o, 171, 182 Hz (2H, -C-CK₂-N"-); breites Singlett bei 261 Hz (1II,CH); komplexes Multiplett bei 427 - 459 Hz (5H, ArH). Elementaranalyse: C H N

berechnet für C₁₆H₂₃NO 78,3o 9,44 5,71 gefunden 78,27 9,57 5.4 8

3 0 9 8 R B / 1 I /. N

In der gleichen Weise werden die gemäss dem vorstehenden Abschnitt A hergestelltem analogen Produkte mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt, wobei das entsprechende N-Kohlenwasserstoff-4a-aryl-ea-hydroxy-trans-decahydroisochinoline N-Kohlenwasserstoff-4a-aryl-6-methoxy-8a-hydroxytrans-decahydroisochinolin und N—Kohlenwasserstoff-4aaryl-S-raethyl-ea-hydroxy-trans-decahydroisochinolin erhalten wurde.

Beispiel 6 N-Cyclohexylmethyl-4a-phenyl-trans-ⁱ-decahydroisochinolin

A. N-Cyclohexylmethyl-4a-phenyl-1,3-diketo-1,2,3,4,4a,5,6,7-

octahydroisochinolin

NaH

3'IH

Π / V-CH₂Br

Eine Lösung von 4a- (Pheny1)-1,3-diketo-X₁I₁ 3,4,4a,5,6,7-octahydroisochinolin (2,ο g, 8,3o mMol) in 15 ml trockenem Dimethylformamid wurde tropfenweise zu 395 mg einer 55 %igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl in 15 ml Dimethylformamid bei 7o°C -gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 7o°C gehalten und dann auf 25°C gekühlt, Cyclohexylmethylbr.omid (1,62 g) in 15 ml Dimethylformamid wurde zugetropft und. das Gemisch über Nacht bei 25°C gerührt. Nach Istündigem Erhitzen am Rückflußköhler wurde es in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Das hierbei erhaltene rohe Produkt wurde mit Äthanol verrieben, wobei 65o mg eines Feststoffes erhalten wurden. Die Mutterlauge wurde dann an 1oo g "Florisil" chromatographiert und mit Gemischen von 4 % Äceton-Hexan eluxert, wobei weitere 825 mg vom Schmelzpunkt 111 bis 113°C einhalten wurden. Das Produkt wurde als N-Cyclohexylmethyl-4a-phenyl-1,3-diketo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisochinolin identifiziert.

3Q9885/U45

Elementaranalyse	C	78,o3	H	N
berechnet für C₂₂H₂₇NO₂ 78,28	B. N-Cyclohexylmethyl-4a-phenyl-1 isochinolin	8,06	4,15
gefunden	7,8o	4,1o
,3-diketo-trans-decahydro-

C₆H₅

H₂,

Ein Gemisch des gemäss Abschnitt A hergestellten Produkts (858 mg), 75 ml Eisessig und 2oo mg 5%iger Palladiumkohle wurde 24 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft, wobei das rohe N-Cyclohexylmethylimid -erhalten wurde. IR: 5,8o.und 5.96 ü (Imid C=O); 6,25, 6,35ιι (Ar C=C).

C. N-Cyclohexy!methy1-4a-phenyl-trans-decahydroisochinolin

C₆H₅

LlAlH₄

NCH₂-< Λ

Das gemäss Abschnitt B hergestellte rohe Produkt (860 mg) wurde in 5o ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgenommen. Nach Zugabe von Lithiumaluminiumhydrid wurde das Gemisch über Nacht unter Stickstoff am Rückflußkühler erhitzt. Es wurde der Abkühlung überlassen und dann nacheinander mit o,9 ml Wasser, o,9 ml 15%igem wässrigem Natriumhydroxyd und 2,7 ml Wasser behandelt. Die ausgefällten anorganischen Salze wurden abfiltriert und mit Äther gut gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Das als

309885/1U5

Rtickstand verbleibende öl wurde destilliert;· Siedepunkt tTo^öC/o_#oo4 mitv Hg. Das Produkt wurde als N-Cyclohexylmethyl-'ia-phenyl-trans-decahydroisochinolin identifiziert. E lemcnta ran aI y se C K N

berechnet für C₂₂H₃₃W . 84,S3 Io,68 4.5o gefunden 84,85 Iö,o3 4,74

Beispiel 7 . -

N-Phen.athyl~4a-(m-methOxyphenyl)-trans-decahydrolsochlnolirv

Ä. N-Phenäthyl-4a- Cm-methoxyphenyl} -1,3-diketO- T , 2, 3, 4 , ^3i- 5 ,6 ,T-oetahydroisochinolIrt '

KaH

C₆HsCH₂CE₂Br ^ ^^i.NCH₂CH₂C₆H₅

Eine Lösung von 4a-(m-Methoxyphenyl)-t,3>diketö-1,2,3_r4'_t 4a, 5,6,7-öctahydrpisochinolin (2,2 g, 8,12 mMol) in 15 ml trockenem Dimethylformamid wurde tropfenweise zu 38S mg einer 55 %lgen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl in 15 nsl Dimethylformamid bei 7o^oC gegeben.. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 7o°C gehalten und dann auf Ö°C gekühlt, worauf 1,65 g Phenyläthylbromid in 15 ml Dimethylformamid zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde Stunden bei 25°C gerührt und dann in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert, wobei nach Verreiben mit Äthanol 2,32 g des gewünschten Produkt vom Schmelzpunkt 134 bis 135°C erhalten wurden. ·

Elementaranalyse £ M S. ·

berechnet für C₂₄Il₂₅NO₃ 76,76 6,7! 3.73

gefunden 75,94 6.60 3.73

75,97 6.53 3.72

3 09 8 R R-/ 1 LLh

B. N-Phenäthyl-4a-(m-methoxyphenyl)-1,3-diketo-transdecahydroisochinolin .

CH₃

'' H₂,

NCH₂CH₂^

Ein Gemisch des gemäss Abschnitt A erhaltenen Produkts (2_f3 g) mit 1oo ml Eisessig'.und 6oo mg 5 %iger Palladiurakohle wurde 18 Stpnden unter einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm² geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft, wobei ein bei 119 bis 122°C schmelzender kristalliner Feststoff erhalten wurde, der als das gewünschte Produkt identifiziert wurd.e

C. N-Phenäthyl-4a-(m-methoxyphenyl)-trans-decahydroisochinolin

LiAlH₄

CH₂CH₂^

Das gemäss Abschnitt B hergestellte Produkt wurde in 1oo ml trockenem Diäthylenglykoldiniethy lather aufgenommen. Nach Zusatz von 2,64 g Lithiumaluminiumhydrid wurde das Gemisch 48 Stunden bei 11o bis 12o°C gehalten« Es wurde auf 0 C gekühlt und dann nacheinander mit 3,ο ml Wasser, 3,ο ml 15%igem wässrigem Natriumhydroxyd und anschließend mit 9,ο ml Wasser behandelt. Die anorganischen Salze wurden abfiltriert und_tdas Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in ftther aufgenommen und mit K-,CO-, getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde unter Verdampfung destilliert (Siedepunkt 18o°C/o,oo4 mm Hg),

309885/1U5

wobei 1,6 g des gewünschten Produkts erhalten wurden. NMR (COCl₃); Methylenhülle über 4o bis 18o Hz aus TMS; ^: Singlett bei 227 Hz (OCH₃)I komplexes Multi-

plett bei 431 Hz (ArH) zentriert.

Elementaranalyse C H N

berechnet für C₂₄H₃₁NO 82,47 8,94 4,00 gefunden . 81,92 8,99 3.75

Beispiel 8 N-Phenäthyl-4a-(m-hydroxyphenyl)-trans-decahydroisochinolin

Eine Lösung von 1,25 g (3,58 mMol) des gemäss Beispiel 7, Teil C, hergestellten Produkts in 3o ml Methylenchlorid wurde innerhalb von 2o Minuten zu einer Lösung von o,7 ml (7,2 mMol) Bortribromid in 15 ml Methylenchlorid bei O⁰C gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei O⁰C und dann über Nacht bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgeraisch wurde auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei nach Destillation unter Verdampfung ein öl vom Siedepunkt 22o°C/o,oo3 mm Hg erhalten wurde. Dieses öl wurde mit Äther verrieben, wobei ein bei 184 bis 19o°C schmelzender kristalliner Feststoff erhalten wurde, der als das gewünschte Produkt identifiziert wurde. NMR (CDCl₃): Das Fehlen des im Produkt von Teil C von

Beispiel 7 vorhandenen Singletts bei 227 Hz (OCH₃) zeigte, daß der Methyläther demethyliert worden war.
- </

Die_ neuen ^a-Aryl-trans-decahydroisochinoline der Formel I sind allgemein wertvoll als Analgetika, die auf beliebigem Wege, bei dem die Verbindung dem Wirkungsort im Körper von Warmblütern zugeführt wird, verabreicht werden können. Geeignet sind die parenterale Verabreichung (subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal) and die orale Verabreichung (als Alternative oder gleichzeitig mit der parenteralen Verabreichung). Die analge^ tische Wirkung dieser Verbindungen wird durch die in den

3098*5/144.5

folgenden Beispielen beschriebenen Versuche veranschau-

weiblichen
licht _r die mit/weissen Mäusen unter Verwendung von N-MethylMa-phenyl-trans-decahydroisochinolin (Beispiel X₁ Teil E und Beispiel 2, Teil H), N-Methyl-4a-(m-methoxyphenyl)-trans-decahydroisochinolin (Beispiel 3, Teil E) und N-Methyl4a- (in-hydroxyphenyl)-trans-decahydroisochinolin (Beispiel 4) durchgeführt wurden. Beispiel A

Bei einem modifizierten Standard-Maus-Tast nach Siegmund und Mitarb. (Proc.Soc.Exp.Biol. Med. 95. (1957), 729) wurde die in 1 % Methocel suspendierte Testverbindung weibl, weissen Hausen, denen 17 - 21 Stunden das Futter entzogen worden war, oral verabreicht. Verwendet wurden 5 bis 2o Tiere pro Doppelblindtest. Wässriges o,o1 %iges Phenylp-benzochinon (Phenylchinon) wurde 23 bzw. 3o Minuten später intraperitoneal injiziert, wobei o,25 ml/Maus verwendet wurden. Beginnend 3o Minuten bzw. 37 Minuten nach der oralen Verabreichung der Testverbindung wurden die Mäuse Io Minuten auf ein .charakteristisches Streck- oder Schmerzkrümmungssyndrom beobachtet, das ein Anzeichen für den durch das Phenylchinon erzeugten Schmerz ist. Die wirksame analgötische Dosis für 5o % der Mäuse (ED ) wurde nach der Durchschnittsmethode (moving average method) von Weil (Biometrics jJ (1952) 249) berechnet, In der folgenden Tabelle sind die oralen.ED_5Q-Dosierungen der Testverbindungen angegeben.

Verbindung Dosierung (mg/kg)

Beispiel 1-E 1o . ...

Beispiel 3-E 3

Beispiel 4 2,3

309885MUS

Beisplel B

Die optischen Isomeren von N-Methyl-4a-phenyl-transdeeahydroisochinolin (Produkte von Beispiel 6 H, Teil 1 und Teil 2) wurden nach dem in Beispiel A beschriebenen Phenylchinontest auf ihre analgetische Wirkung geprüft. Die folgenden ED_5o-Dosierungen zeigen, daß die linksdrehenden und rechtsdrehenden Formen beide wirksam sind, daß jedoch die rechtsdrehende Form bedeutend wirksamer ist als die linksdrehende Form.

Isomeres Dosierung (mg/kg)

rechtsdrehend (Beispiel 6 H-2) 3,5 linksdrehend (Beispiel 6 H-1) 23,0.

Die anderen neuen Produkte geraäss der Erfindung sind die 1,3-Diketoverbindungen der Formeln 2, 3, 4 und 5. Wie die Beschreibung der*Verfahren und die Beispiele zeigen, sind diese Projdukte sämtlich als chemische Zwischenprodukte für die HErstellung der neuen Analgetika gemäss der Erfindung geeignet.

3 0 9 8 8 5 / 1 U S

Claims

. -40-Paten t an Sprüche

Verbindungen der Formel

in der R für Wasserstoff, C₁-Cg-Alkyl, Benzyl, Phenylethyl oder Cycloalkylmethyl der Formel -CH₀CH < (CH₉) ,

in der η eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, R⁵ für

Ar¹ für

und

R'

steht, worin R Wasserstoff oder Methoxyl und

8 7 8

R Methoxyl ist und zwei der Reste R oder R ,die an

benachbarten C-Atomen stehen, gemeinsam einen zweiwertigen Methylendioxyrest bilden können.

2. Die rechtsdrehenden Isomeren der Verbindungen nach Anspruch 1.

3. Die linksdrehenden Isomeren der Verbindungen nach Anspruch 1 ·. ·

4. 4a-Phenyl-1,3-diketo-1,2,3,4,43,5,6,7-octahydroisochinolin.

5. N-Methyl-4a-phenyl-1,3-diketo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisoehinolin.

6.. m-Methoxyphenyl-4a-(m-methoxyphenyl)-1,3-diketo-

1,2,3,4_/4a,5,6,7-octahydroisochinolin.

7 . N-Methyl-4a-(m-methoxyphenyl)-i,3-diketo-1,2,3, 4,4a,5,6,7-octahydroisochinolin.

8 ·. Verbindungen der Formel

in der

R , R und Ar die oben genannten Bedeutungen haben.

9 . Die rechtsdrehenden Isomeren der Verbindungen nach Anspruch -8 .

. Die linksdrehenden Isomeren der Verbindungen nach Anspruch g.

V 4a-Phenyl-1^-diketo-trans-decahydroisochinolin.

. N-Methyl-4a-phenyl-1,3-diketo-trans-decahydroisochinolin.

309885/1445

13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

in der R⁵ für

oder

und

Ar¹ für

7 *

■ »

oder

.CH,

steht,

• worin.

R Wasserstoff oder Methoxyl und

r8 Methoxyl ist und zwei der REste R oder R , die an benachbarten C-Atomen stehen, gemeinsam einen zweiwertigen Methylendioxyrest bilden können, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel

.5

in der R und Ar die oben genannten Bedeutungen haben und R ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist, mit wenigstens einer äquimolaren Menge wasserfreiein U⁵OH in Gegenwart we-

309885/1U5

nigstens einer äquimolaren Menge wasserfreier HCl unter wasserfreien Bedingungen auf eine Temperatur im Bereich von 5o bis 12o°C erhitzt.

14 . Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Cyan-3-phenyl-3-carbäthoxymethylcyclohexen mit Äthylalkohol erhitzt.

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