DK144159B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(trifluormethylphenyl)-2-aminoprppanderivater eller syreadditionssalte heraf - Google Patents

Description

144159

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3-(trifluormethylpheny1)-2-amino-propanderivater med den i kravets indledning angivne formel I eller syreadditionssalte deraf, hvilken frengangsmå-5 de er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del omhandlede.

Forbindelserne med den almene formel I indeholder mindst et eller i det tilfælde, hvor A er -CH„-CH- eller ^H3 -CH-CH2-, to asymmetriske carbonatomer, og derfor forefin- k3 10 des de 1 optisk aktive former.

Endvidere danner forbindelserne med den almene for-: mel I additionssalte med syrer, navnlig med fysiologisk tolerable syrer. Som syrer, der kan anvendes til at .danne fysiologisk tolerable additionssalte, kan der navnlig 15 nævnes f.eks. som uorganiske syrer: saltsyre, brombrinte-, syre, svovlsyre og phosphorsyre, og som organiske syrer: eddikesyre, propionsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, citronsyre, oxalsyre, benzoesyre og methansulfonsyre. ;

Forbindelserne med den almene formel I kan frem-· 20 stilles ved under tilbagesvaling at opvarme forbindelsen; med den almene formel:

F3C

\ \— CH2 - CH - NH2 (II) CH3 med henholdsvis HO-CHg-CN, CH =CH-CN, CH0 = C-CN eller “ in3 CH^CH-CH^-CN. De tre sidstnævnte synteser gennemføres hensigtsmæssigt under tilstedeværelse af en egnet kataly-25 sator, f.eks. hydreret cupriacetat.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også fremstilles ud fra ketimin med den almene formel: 144159 2 CF3 \-ch2 -c = et-a-cn (xii) ^ CH3 hvor A har de foran angivne betydninger, ved mild reduktion med et hydrid, fortrinsvis med et komplekst metalhydrid, såsom natriumborhydrid eller natrium-bis-(2-methoxyethoxy)- aluminiumhydrideller ved katalytisk reduktion, fortrinsen 5 vis med/Raneynikkel- eller platinkatalysator.

Der kendes nogle nitrilderivater af amphetamin, se H. D. Moed et al., Rec, Trav. Chim, P.B. 7^ 919» (1955) og J.'R. Bottu, de franske patenter U36UM og 229 CAM, men -'.s-ådanne forbindelser, der er appetithæmmende, har i almin-10 delighed uønskede egenskaber, f.eks. fremkalder de CNS stimulering og hypertension, og de er vanedannende, se J. Klosa, tysk patent nr. 1 112 987.

Det har vist sig, at forbindelserne med den almene formel I og fysiologisk tolerable syreadditionssalte deraf 15 besidder appetithæmmende egenskaber, men overraskende fremkalder de ikke mærkbare blodtryksændringer eller ændringer fremstillet i pulshastigheden. Desuden er forbindelserne/ifølge opfindelsen ikke vanedannende og fremkalder ikke CNS stimulering, og de besidder en forøgende og regulerende virk-20 ning på de lipide og glucoside metabolismer.

Forbindelserne med den almene formel I og deres fysiologisk tolerable syreadditionssalte kan anvendes som medicin, navnlig som appetithæmmende og som lipid- og glucosid-metabolisme-regulatorer til oral, rektal eller 25 parenteral anvendelse. Doserne kan variere fra 10 til 100 mg 1 til 5 gange om dagen.

Forbindelserne fremstillede efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen er blevet sammenlignet med kendte, nærmest beslægtede produkter, dvs. Amphetamin, Perfoxen 30 (fransk patentskrift nr. 5375M) og LBI 50 (tysk offentliggørelsesskrift nr. 2,021.620). Den efterfølgende tabel viser, at forbindelserne ifølge eksemplerne 1 og 2 hver besidder et terapeutisk index, der er højere end 3 144159 indexene for de stoffer, de er blevet sammenlignet med, med hensyn til anorexi-aktivitet, produkt toksicitet anorexi-akti- terapeutisk LD^- mg/kg vitet. index I P ed50 mg/kg _ LD50 mus PO - rotter " ED^ eksempel 1 127 7 18,11 eksempel 2 51,5 2,35 21

Amphetamin 19,5 ^ U,9

Perfoxen 35 7,5 ^,7 LBI 50 191 15 13,b

De sammenlignede produkters formler er:

F3C

eksempel 1: \V~ CH2 “ ~ WH “ CH2 " CN

ch3 f3c

ekserapel 2: ^)~CH2 - CH - NH - CH2 - CH2 - CN

Amphetamin: ^>-CH2 - CH - NH,,

Perf oxen: / CH2 - <j!H - NH - CH2 - CHg CN

ch3 CF3\

LBI 50: C1_/^\_^CH2 - CH - NH - CH2 - CN

CH3

De forbindelser, hvormed forbindelserne, der er 5 fremstillede efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er blevet sammenlignet med, har en stimulerende virkning på fremstillet det centrale nervesystem, men forbindelserne/ifølge opfindelsen, og navnlig forbindelsen fremstillet i eksempel 1, giver ingen stimulering af det centrale nervesystem, 144169 u hvilket er en betydningsfuld terapeutisk fordel.

Den akutte toksicitet blev bestemt på grupper af ' hanmus (Swiss Caesarian) ved en temperatur inden for området 20 til 22°C. Anorexi-aktiviteten blev undersøgt hos 5 hanrotter (long Evans). Disse dyr var optrænet til at æde deres daglige føde på 7 timer. En bestemmelse blev foretaget 2 timer og derefter 7 timer efter, at føden var stillet til dyrenes dispositon, og resultaterne blev sammenlignede med resultaterne, der var opnået dagen før på ube-10 handlede dyr. Resultaterne er opførte som ED^q, som er den dosis af produktet, som inhiberer 50 % af forbruget af føden .

En neurologisk undersøgelse viser følgende ændringer af hanrotternes opførsel, når de er blevet behandlede med 15 følgende produkter:

Amphetamin i doser på 2,5 mg/kg P0: Motiliteten er forøget, reflekserne og følsomheden er unormalt stor og piloerection og exophthalmus forekommer. Alt bliver normalt 3 til 5 timer senere. Nogle stereotype bevægelser 20 forekommer ved doser inden for området 5 til 10 mg/kg P0,

Perfoxen i doser på 10 mg/kg PO: Motiliteten er normal i en time, men derefter aftager den i de følgende U timer; refelkser og følsomhed er lidt ændret; piloerection og exophthalmus forekommer; stereotype bevægelser 25 forekommer hos 50 % af de behandlede dyr 30 min. efter behandlingen med 10 g/kg Perfoxen P0. Disse stereotype bevægelser opretholdes i ca 1 time.

LBI 50 i doser på 20 mg/kg P0: 50 % af de behandlede dyr viser nogen stimulering.

30 Produktet, hvis fremstilling er beskrevet i eksem pel 1, i doser på 20 mg/kg P0: Alt er normalt i observationstidsrummet på 5 timer. Ved samme dosis på 2o mg/kg P0 ændrer de to optisk isomere af dette produkt, eksemplerne 1a og 1b, ikke hanrotternes opførsel.

35 Produktet, hvis fremstilling er beskrevet i eksem pel 2, i doser på 20 mg/kg P0: Der iagttages hurtigt en nedsættelse af motiliteten og den muskulære tonus. Nog- 144159 5 le rotter viser svage tegn på irritabilitet. 3 timer senere er alt normalt.

De efterfølgende eksempler belyser opfindelsen nærmere. De anførte "dele" er vægtdele, og smeltepunkterne 5 er bestemte på en Koflerblok.

Eksempel 1, 1-m-trifluormethylphenyl-2-cyanmethylaminopropan.

CF

f V“CH2 - CH - NH - CH2 - CN

ch3 kQ,7 dele glycolnitril som en 70 %'s vandig opløsning blev sat til 100 dele 1-m-trifluormethylphenyl-2-aminopropan 10 under omrøring. Temperaturen steg fra 2h° til 57°C i løbet af 10 min. Reaktionsblandingen blev derefter opvarmet på dampbad i 30 min og derefter koncentreret og destilleret i vakuum. Der' blev fremstillet 95 dele 1-m-trifluor-methylphenyl-2-cyanmethyl-aminopropan. Kogepunkt 115-116°C 15 (0,6 mm). Det tilsvarende hydrochlorid smelter efter en gangs omkrystallisation i vandfri. isopropanol ved 1U9 — 150°C.

De efterfølgende forbindelser blev fremstillet efter fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 1.

20 a) i_ 1-m-trifluormethylphenyl-2-cyanmethylaminopro- pan; smeltepunkt af det tilsvarende methansulfonat: lk2°C,

La]^: -8° - 0,5° for en 20 JC ’ s vandig opløsning af det tilsvarende methansulfonat, idet man gik ud fra glycolnitril og 1_ 1-m-trifluormethylphenyl-2-aminopropan .

25 b) d 1-m-trifluormethylphenyl-2-cyanmethylamino- propan; smeltepunkt af det tilsvarende methansulfonat: lkl-lk2°C, ia]^: + 8,5° - 0,5° for en 20 %'s vandig opløsning af det tilsvarende methansulfonat, idet man gik ud fra glycolnitril og d 1-m-trifluormethylphenyl-2-30 aminopropan.

6 144159

Eksempel 2.

1-m-Trifluormethylphenyl-2-3-cyan-ethylaminopropan.

2,k dele hydreret cupriacetat blev sat til en blanding af 61 dele 1-m-trifluormethylphenyl-2-aminopropan og 5 16 dele acrylnitril, og reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling. Reaktionsblandingens temperatur steg fra 95°C til 130°C i løbet af 15 min. Efter afkøling blev der tilsat 100 dele ether. Den fremkomne opløsning blev vasket to gange hver gang med 50 dele vand, 10 og den organiske fase blev tørret over vandfrit magniumsulfat og blev derefter koncentreret og destilleret i vakuum .

Der blev fremstillet ^7 dele 1-m-trifluormethyl-phenyl-2-Ø-cyanethylaminopropan, kogepunkt 120-125°C 15 (0,h mm). Det tilsvarende hydrochlorid smelter efter én omrkystallisation i ethylacetat ved 1U00C.

Eksempel 3 og ί.

De efterfølgende forbindelser blev fremstillet efter fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 2.

20 3) 1-m-trifluormethylphenyl-2-3-cyanpropylaminopropan, kogepunkt 125-128°C (0,5 mm), idet man gik ud fra metha-crylnitril og 1-m-trifluormethylphenyl-2-aminopropan.

Det tilsvarende hydrochlorid smelter ved 163°C (isopropanol).

25 4) 1-m-trifluormethylphenyl-2-(1-cyan-2-propylamino)- propan, smeltepunkt af det tilsvarende hydrochlorid: 138— 1^0°C, idet man gik ud fra 3-butennitril og 1-m-trifluor-methylphenyl-2-aminopropan.

Eksempel 5.

30 1-m-Trifluormethylphenyl-2-cyanmethylaminopropan.

Til 300 dele benzen blev der sat 20,2 dele m-tri-fluormethylphenylacetone og 5,6 dele α-aminoacetonitril. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling og under anvendelse af en Dean-Stark vandseparator og tilbagesva-35 let indtil, der ikke længere skilles vand fra. Reaktionsblandingen blev derefter koncentreret, og den rå ketimin blev isoleret. Denne ketimin blev opløst i 300 dele methanol og opløsningen blev afkølet på isbad. Til 7 U4169 denne afkølede opløsning blev der sat 10,1 dele natrium-borhydrid portionsvis og under omrøring, og reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i k timer. Opløsningen blev koncentreret, og der blev tilsat 200 5 dele vand.

Blandingen blev behandlet med 30 dele 1(0 %'s kaliumhydroxid og 26 dele KOH-kugler, og den fremkomne blanding blev ekstraheret to gange med ether. Etherop-løsningerne blev vaskede med vand og tørrede over vand-10 frit magniumsulfat. Efter filtrering og destillation blev der fremstillet 9 dele 1-m-trifluormethylpheny1-2-cyanmethylaminopropan , kogepunkt 11U—116°C under et tryk på 0,6 mm.

Eksempel 6 1 5 1-m-trif1uormethylpheny1-2-c.y anmethylaminopropan.

Til 18 dele rå ketimin, der var fremstillet efter fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 5, og 80 dele benzen blev der under omrøring tilsat 22 dele NaH2 [Al(O-CH^-CH^-O CH^)^] i 60 dele benzen. Reaktionsblan-20 dingen blev opvarmet svagt i 1 time, afkølet og dekompo-neret med det dobbelte volumen af 25 %*s NaOH. Det organiske lag blev skilt fra, og den vandige fase blev ekstraheret med ether. De samlede organiske fraktioner blev efter tørring over MgSO^ mættet med tør hydrogenchlorid, 25 og det dannede salt blev filtreret fra og tørret. Der blev fremstillet 8 dele hydrochlorid , smeltepunkt 1 U8 — 1 51°c.

Eksempel 7 1-m-Trifluormethylpheny1-2-cyanmethylaminopropan.

30 18 dele rå ketimin, der var fremstillet efter frem gangsmåden, der er beskrevet i eksempel 5, blev opløst i 100 dele ethanol og hydreret under normale betingelser under tilstedeværelse af platin som katalysator. Efter optagelse af den teoretiske mængde hydrogen, blev reak-35 tionen afbrudt, og reaktionsblandingen filtreret til fjernelse af katalysatoren. Filtratet blev koncentreret i vakumm, og den tilbageblivende rest blev fraktionelt destilleret. Der blev fremstillet 5 dele 1-m-trifluor-