NO137893B - Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 1-m-trifluormetylfenyl-2-cyanoalkylaminopropaner - Google Patents
Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 1-m-trifluormetylfenyl-2-cyanoalkylaminopropaner Download PDFInfo
- Publication number
- NO137893B NO137893B NO474/73A NO47473A NO137893B NO 137893 B NO137893 B NO 137893B NO 474/73 A NO474/73 A NO 474/73A NO 47473 A NO47473 A NO 47473A NO 137893 B NO137893 B NO 137893B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- trifluoromethylphenyl
- parts
- preparation
- propane
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000004658 ketimines Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LTYRAPJYLUPLCI-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Chemical compound OCC#N LTYRAPJYLUPLCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Natural products N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000347881 Kadua laxiflora Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPHQCDCEBDRIOL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JPHQCDCEBDRIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GYCMBHHDWRMZGG-UHFFFAOYSA-N Methylacrylonitrile Chemical compound CC(=C)C#N GYCMBHHDWRMZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- SJNALLRHIVGIBI-UHFFFAOYSA-N allyl cyanide Chemical compound C=CCC#N SJNALLRHIVGIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000578 anorexic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002891 anorexigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 1
- -1 nitrile derivatives of amphetamine Chemical class 0.000 description 1
- 235000015816 nutrient absorption Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical class CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Nærværende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av aminopropan-forbindelser med den generelle formel I:
hvor A betegner -CH2-, -CH2-CH2-, i racemisk eller, optisk aktiv form og syreaddisjonssalter av disse, særlig fysiologisk aksepterbare syreaddisjonssalter. Forbindelsene med den generelle formel I inneholder i det minste 1 eller, hvis A betegner eller
to asymmetriske karbonatomer, og foreligger derfor i optisk aktive former.
Forbindelsene med den generelle formel I gir dessuten addisjonssalter med syrer, særlig med fysiologisk aksepterbare syrer. Som syrer som kan anvendes for å danne fysiologisk aksepterbare addisjonssalter, kan for eksempel spesielt nevnes blant mineralsyrene: saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre og fosforsyre; og blant de organiske syrer: eddiksyre, pro-pionsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, citronsyre, oksalsyre, benzoesyre og metansulfonsyre.
Forbindelsene med formel I er nye forbindelser og de kan fremstilles etter folgende fremgangsmåter.
Forbindelsene med den generelle formel I fremstilles ved tilbakelopsbehandling av an forbindelse med formelen II: med HO - CH2 - CN, CS2 = CH - CN,
henholdsvis
CH2 = CH - CH2 - CN
De siste tre synteser utføres med fordel i nærvær av en egnet katalysator, f.eks. hydratisert kobberacetat.
Forbindelsene fremstilles også fra et ketimin med den generelle formel III:
hvor A har foran angitte betydning, ved mild reduksjon med et hydrid, fortrinnsvis med et komplekst metallhydrid, slik som natriumborhydrid eller ved natrium-bis-(2-metoksyetoksy)-aluminiumhydrid, eller ved katalytisk reduksjon, fortrinnsvis med en Raney-nikkel eller platinakatalysator.
Visse nitrilderivater av amfetamin er kjente (cf. H.D. Moed
et al., Ree. Trav. Chim. P.B. 74,919 (1955), og J.R. Bottu, franske patenter 4364 M og 229 CAM), men slike forbindelser som er apetitt-hemmere har vanligvis uønskede egenskaper, f.eks. forårsaker de stimulering av sentralnervesystemet og hypertensjon og de kan gi anledning til misbruk Ucf. J. Klosa, tysk patent nr. 1 112 987).
Det er blitt funnet at forbindelsene med dan generelle formel
I og fysiologisk aksepterbare syreaddisjonssalter av disse
er i besittelse av appetitthemmende egenskaper men overraskende forårsaker da ikk^ vesentlige blodtrykksforandringer eller forandringer i pulsslaget. I tillegg er forbindelsene ifolge oppfinnelsen ikke vanedannende og oppviser ikke stimulering av sentralnervesystemet og da har en dkenda og regulerende virkning på lipid- og glucidmetabolismer.
Forbindelsene med den generelle formel I og deres fysiologisk aksepterbare syreaddisjonssalter kan anvendes som medisiner, særlig som appetitthemmer og lipid- og glucid-metabolisme-regulator, i blanding eller i forbindelse med farmasoytisk aksepterbare bærere.
Den følgende forsøksrapport viser farmakologiske studier av noen derivater ifølge foreliggende oppfinnelse og kjente forbindelser som referanseprodukter.
I. GIFTIGHET OG ANOREXIGENE AKTIVITET
1 - Formelen til produktene er: 2 - Den akutte toksisitet ble bestemt hos en gruppe mus (Swiss Caesarian derivatives ) ved en temperatur i området 20 til 22°C. 3 - Den anorexigene aktiviteten ble studert hos rotter (long Evans Qf ). Dyrene ble tilvendt å ete sin daglige næring i 7 timer. En bestemmelse finner sted 2 timer og så 7 timer etter næringen var blitt tilgjengelig for dyrene, og resultatene ble sammenliknet med sådanne som ble oppnådd dagen forut hos ubehandlede dyr. Resultatet er gitt ved ED^q som er den dosering av produktet som inhiberer 50% av næringsopptaket.
II Studie av oppførselen:
En nevrologisk undersøkelse viser at forandringene i opp-treden hos rotter LE 0* , når de er behandlet med de føl-gende produkter: ;- Amfetamin ved den dose på 2, 5 mg pr. kg PO: ;- den provoserte bevegelighet er øket. ;- reflekser og sensitivitet er unormalt sterke. ;- "pilo" ereksjon og exophtalmia opptrer. ;Alt blir normalt 3 til 5 timer senere. ;- Noen stereotype bevegelser opptrer ved doseringer i området 5 til 10 mg pr. kg PO. ;- Perfoxen ved doser på 10 mg pr. kg PO: ;- den provoserte bevegelighet er normal 1 timer, så avtar den i de 4 følgende.timer. ;- reflekser og sensitivitet er lite forandret. ;- "pilo" ereksjon og eksoftalmia opptrer. ;- stereotype bevegelser opptrer hos 50% av de behandlede dyr 30 minutter etter behandlingen med 10 g pr. kg PO av Perfoxen. ;Disse stereotype bevegelser vedvarer så i ca. 1 time. ;- LBI 50 ved dosering på 30 mg pr. kg PO ;50% ,av de behandlede dyr viser noe eksitasjon. ;- Eksempel 1 i foreliggende oppfinnelse ved dosering på ;20 mg pr. kg PO ;- Alt er normalt under obseryasjonstiden (5 timer). Ved samme dose ( 20 mg pr. kg PO) i de to optiske isomere av dette derivatet (Eksempler la og lb ifølge oppfinnelsen) ingen endring i oppførselen hos rotter LE Qf<* >- Eksempel 2 i foreliggende oppfinnelse ved doser på 20 mg pr. kg PO
Det registreres raskt en økning av bevegelighet og muskel-tonus. Noen rotter viser små tegn på eksitasjon. 3 timer senere blir alt normalt.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Deler er etter vekt og smeltepunkter er bestemt etter Kofler.
EKSEMPEL 1
1-m-trif luorometylf enyl-2-cyanometylamino-propan
4o,7 deler glycolonitril (som en 70%'s vandig opplosning)
ble tilsatt til lOO deler 1-m-trifluorometylfenyl-2-aminopropan under omroring. Temperaturen steg fra 2 4° til 57°C
i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet på dampbad i 30 minutter og ble deretter konsentrert og destillert i vakuum. Det oppnås 95 deler 1-m-trifluoro-metylf enyl-2-cyanometyl-amino-propan, kokepunkt 115-116°C
(0,6 mm). Det tilsvarende hydroklorid, etter en omkrystallisasjon fra vannfri isopropanol, smelter ved 149-150°C.
De folgende forbindelser ble fremstilt etter fremgangsmåten
i eksempel 1.
a) 1 1-m-trifluorometylfenyl-2-cyanometylamino-propan, smeltepunkt for tilsvarende metansulfonat: 142°C/ [a]^ <: >-8° i 0,5° for en 20%'s vandig opplosning av det tilsvarende metansulfonat, med utgang fra glycolonitril bg 1 1-m-tri-fluorometylfenyl-2-amino-propan. b) d 1-m-trifluorometylfenyl-2-cyanometylamino-propan, smeltepunkt for det tilsvarende metansulfonat: 141-142°C,
[<x]D : +8,5 ±0,5 for en 20%'s vandig opplosning av det tilsvarende metansulfonat med utgang fra glycolonitril og d 1-m-trifluorometylfenyl-2-amino-propan.
EKSEMPEL 2
1-m-trif luorometylf enyl-2-(3-cyanoetylamino-propan
2,4 deler hydratisert kobberacetat ble tilsatt til en blanding av 61 deler 1-m-trifluorometylfenyl-2-amino-propan og 16 deler acrylonitril og reaksjonsblandingen ble tilbake-lopsbehandleto Temperaturen for reaktantene steg fra 95° til 130°C i 15 minutter. Etter avkjoling ble 100 deler eter tilsatt. Den resulterende opplosning ble vasket to ganger hvar gang med 50 deler vann, og den organiske fase torkes over vannfritt magnssiumsulfat og ble deretter konsentrert og destillert i vakuum.
Dat ble oppnådd 47 deler 1-m-trifluorometyl-f enyl-2-|3-cyanoå etylamino-propan, kokepunkt 120°-125°C (0,4 mm). Dat tilsvarende hydroklorid, etter en omkrystallisasjon fra etylacetat, smelter ved 140°C.
EKSEMPEL 3 oq 4
De folgende forbindelser ble fremstilt ifolge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2. 3) l-m-tri fluoromet<y>lf enyl-2-B-c<y>ano<p>rop<y>lamino-propan, kokepunkt 125-128°C (0,5 mm) med utgang fra metakrylonitril og 1-m-trifluorometylfenyl-2-aminopropan.
Det tilsvarende hydroklorid smelter ved 163°C (isopropanol).
4) 1-m-trifluormatylfenyl-2-(l-cyano-2-propylamino)propan, smeltepunkt for det tilsvarende hydroklorid: 138°-140°C,
med utgang fra 3-butenonitril og 1-m-trifluorometylfenyl-2-aminopropan.
EKSEMPEL 5
1-m-trifluorometylfenyl-2-cyanometylamino~propan
Til 300 deler benzen ble 20,2 deler m-trifluorometylfenyl-aceton og 5,6 deler ia-aminoacetonitril tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til tilbakelopstemperatur under bruk av en Dean-Stark vannseparator og tilbakelopsbehandlet inntil ikke mer vann ble skilt fra. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert og det rå ketimin isolerte Dette ketimin ble opplost i 300 deler metanol og opplosningen ble avkjolt i et isbad. Til denne avkjolte opplosning ble 10,1 deler natriumborhydrid tilsatt porsjonsvis under omroring, og reaksjonsblandingen ble tilbakelopsbehandlet i 4 timer. Opplosningen ble konsentrert og 200 deler vann ble tilsatt.
Blandingen ble behandlet med 30 deler 4o%'s kaliumhydroksyd
og 26 deler K0H-pellets og den resulterende blanding ble ekstrahert to ganger med eter. Eteropplosningene ble vasket med vann og torket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering og destillasjon ble oppnådd 9 deler 1-m-trifluoro-metylf enyl-2-cyanometyl-aminopropan, som koker ved 114°~116°C under et trykk på 0,6 mm.
EKSEMPEL 6
1-m-trifluorometylfenyl-2-cyanomatylamino-propan
Til 18 deler rått ketimin som oppnås ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 og 80 deler benzen ble tilsatt under omroring 22 deler Na H2 [Al (0-CH2-CH2-0 CH^] i 60 deler benzen. Reaksjonsblandingen ble forsiktig varmet opp i 1 time, avkjolt og spaltet med et dobbelt volum på 25% NaOH. Det organiske lag ble skilt fra, og den vandige fase ble ekstrahert med eter. De kombinerte organiske fraksjoner ble etter torking over SO^Mg mettet med tort hydrogenklorid og saltet som dannes ble filtrert og torket. Det ble oppnådd 8 deler hydroklorid smeltepunkt 148-151°C.
EKSEMPEL 7
1-m-trifluorometylfenyl-2-cyanometylamino-propan
18 deler rått ketimin oppnådd etter fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel5 ble opplost i 100 deler etanol og hydrogenert under normale betingelser i nærvær av platina som katalysator. Etter opptagelse av den teoretiske mengde hydrogen, ble reaksjonen avbrutt og reaksjonsblandingen filtrert for å fjerne katalysatoren. Filtratet ble konsentrert i vakuum og resten ble fraksjonert destillert. Det oppnås 5 deler 1-m-trifluorometylfenyl-2-cyanometylamino-propan.
Derivatene i eksemplene la, lb, 2, 3 og 4 ble også fremstilt ifolge fremgangsmåten som er beskrevet i eksemplene 5, 6 og 7.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk-aktive 1-m-trif luormetylfenyl-2-cyanoalkylamino -propaner med den generelle formel I:hvor A betegner: -CH,,-, -CH2-CH2-, eller i rasemisk eller optisk aktiv form, og syreaddisjonssalter av disse, karakterisert ved at a) en forbindelse med formelen II: tilbakeldpsbehandles med HO-CH2-CN, CH2=CH-CN/henholdsvis CH2=CH-CH2-CN, eller b) et ketimin med den generelle formel III: hvor A har den under formel I angitte betydning, reduseres med et hydrid, eller ved katalytisk reduksjon, og hvis ønsket, behandles de oppnådde forbindelser med egnede syrer for fremstilling av tilsvarende syreaddisjonssalter.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB555772A GB1369111A (en) | 1972-02-07 | 1972-02-07 | Amino-propane derivatives and processes for their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO137893B true NO137893B (no) | 1978-02-06 |
| NO137893C NO137893C (no) | 1978-05-31 |
Family
ID=9798374
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO474/73A NO137893C (no) | 1972-02-07 | 1973-02-06 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-m-trifluormetylfenyl-2-cyanoalkylaminopropaner |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3886195A (no) |
| JP (1) | JPS5229732B2 (no) |
| AT (1) | AT319218B (no) |
| AU (1) | AU467625B2 (no) |
| BE (1) | BE795041A (no) |
| CA (1) | CA1006181A (no) |
| CH (1) | CH562207A5 (no) |
| CS (1) | CS171278B2 (no) |
| DD (1) | DD105212A5 (no) |
| DE (1) | DE2304414C3 (no) |
| DK (1) | DK144159C (no) |
| FI (1) | FI55993C (no) |
| FR (1) | FR2171100B1 (no) |
| GB (1) | GB1369111A (no) |
| HU (1) | HU164677B (no) |
| IE (1) | IE37265B1 (no) |
| NL (1) | NL150780B (no) |
| NO (1) | NO137893C (no) |
| PL (1) | PL89206B1 (no) |
| RO (1) | RO62865A (no) |
| SE (1) | SE393607B (no) |
| SU (1) | SU496718A3 (no) |
| YU (1) | YU19073A (no) |
| ZA (1) | ZA73817B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1019077A (en) * | 1974-01-07 | 1977-10-11 | Wilbur L. Ogden | Fire detector |
| US4163060A (en) * | 1974-04-08 | 1979-07-31 | U.S. Philips Corporation | Aralkylamino carboxylic acids and derivatives having spasmolytic activity |
| DK0762877T3 (da) | 1994-06-03 | 2001-07-16 | Thejmde Trust | Meta-substituerede arylalkylaminer og terapeutiske og diagnostiske anvendelser deraf |
| US6004990A (en) * | 1994-06-03 | 1999-12-21 | Zebra Pharmaceuticals | Meta substituted arylalkylamines and therapeutic and diagnostic uses therefor |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB899199A (en) * | 1959-09-28 | 1962-06-20 | Pfizer & Co C | Production of ª--substituted alkyl penicillins and salts thereof |
| FR4364M (no) * | 1965-04-26 | 1966-09-26 |
-
0
- BE BE795041D patent/BE795041A/xx not_active IP Right Cessation
-
1972
- 1972-02-07 GB GB555772A patent/GB1369111A/en not_active Expired
-
1973
- 1973-01-15 AU AU51082/73A patent/AU467625B2/en not_active Expired
- 1973-01-17 US US324433A patent/US3886195A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-01-23 FR FR7302203A patent/FR2171100B1/fr not_active Expired
- 1973-01-24 YU YU00190/73A patent/YU19073A/xx unknown
- 1973-01-30 DK DK48873A patent/DK144159C/da not_active Application Discontinuation
- 1973-01-30 DE DE19732304414 patent/DE2304414C3/de not_active Expired
- 1973-01-31 CA CA162,519A patent/CA1006181A/fr not_active Expired
- 1973-01-31 RO RO7300073677A patent/RO62865A/ro unknown
- 1973-02-06 IE IE189/73A patent/IE37265B1/xx unknown
- 1973-02-06 NO NO474/73A patent/NO137893C/no unknown
- 1973-02-06 JP JP48015114A patent/JPS5229732B2/ja not_active Expired
- 1973-02-06 NL NL737301619A patent/NL150780B/xx unknown
- 1973-02-06 SE SE7301627A patent/SE393607B/xx unknown
- 1973-02-06 DD DD168693A patent/DD105212A5/xx unknown
- 1973-02-06 ZA ZA730817A patent/ZA73817B/xx unknown
- 1973-02-06 CH CH164073A patent/CH562207A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-02-06 FI FI339/73A patent/FI55993C/fi active
- 1973-02-07 PL PL1973160637A patent/PL89206B1/pl unknown
- 1973-02-07 HU HUSI1291A patent/HU164677B/hu unknown
- 1973-02-07 SU SU1879195A patent/SU496718A3/ru active
- 1973-02-07 CS CS914A patent/CS171278B2/cs unknown
- 1973-02-07 AT AT108873A patent/AT319218B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU496718A3 (ru) | 1975-12-25 |
| JPS5229732B2 (no) | 1977-08-03 |
| IE37265L (en) | 1973-08-07 |
| FI55993C (fi) | 1979-11-12 |
| DK144159C (da) | 1982-06-07 |
| AT319218B (de) | 1974-12-10 |
| CS171278B2 (no) | 1976-10-29 |
| SE393607B (sv) | 1977-05-16 |
| YU19073A (en) | 1981-02-28 |
| ZA73817B (en) | 1974-01-30 |
| AU5108273A (en) | 1974-07-18 |
| DE2304414A1 (de) | 1973-08-23 |
| DE2304414B2 (de) | 1976-04-08 |
| CH562207A5 (no) | 1975-05-30 |
| RO62865A (fr) | 1977-11-15 |
| BE795041A (fr) | 1973-08-06 |
| NL150780B (nl) | 1976-09-15 |
| FR2171100B1 (no) | 1976-03-05 |
| DE2304414C3 (de) | 1976-11-16 |
| DD105212A5 (no) | 1974-04-12 |
| FI55993B (fi) | 1979-07-31 |
| AU467625B2 (en) | 1975-12-04 |
| HU164677B (no) | 1974-03-28 |
| NO137893C (no) | 1978-05-31 |
| NL7301619A (no) | 1973-08-09 |
| PL89206B1 (no) | 1976-11-30 |
| FR2171100A1 (no) | 1973-09-21 |
| DK144159B (da) | 1981-12-28 |
| JPS4896527A (no) | 1973-12-10 |
| IE37265B1 (en) | 1977-06-08 |
| GB1369111A (en) | 1974-10-02 |
| CA1006181A (fr) | 1977-03-01 |
| US3886195A (en) | 1975-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4891379A (en) | Piperidine opioid antagonists | |
| AU712056B2 (en) | Benzofuryl derivatives and their use | |
| NO126014B (no) | ||
| EP0287339A2 (en) | Piperidine opioid antagonists | |
| NO123034B (no) | ||
| US5422356A (en) | Piperidine opioid antagonists | |
| EP0057870A1 (en) | N-optionelly substituted-2-amino-alpha-phenylphenethylamines and a method for their preparation | |
| US4775695A (en) | Substituted amidinoalkoxy and amidinoalkylamino indanones and salts thereof | |
| US4528289A (en) | Corynantheine derivates, processes for their preparation, and their use | |
| US4992450A (en) | Piperidine opioid antagonists | |
| US3256289A (en) | Carbocyclic substituted piperidyl dioxanes | |
| US4397860A (en) | Benzodioxanyl imidazoline compounds, compositions and use | |
| HU181147B (en) | Process for preparing substituted heterocyclin phenoxamines | |
| NO137893B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 1-m-trifluormetylfenyl-2-cyanoalkylaminopropaner | |
| US5064834A (en) | Piperidine opioid antagonists | |
| NO169835B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive katecholkarboksylderivater | |
| US4201725A (en) | Secondary amines | |
| FI76786B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridiner. | |
| EP0000013B1 (de) | 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisochinoline, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zur Herstellung dieser Präparate | |
| US2928835A (en) | New esters | |
| NO153823B (no) | Innretning for bruk ved fremstilling av en ketonkontrollopploesning. | |
| PL103999B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowej pochodnej fenylopirydyloaminy | |
| US3377359A (en) | Amino derivatives, comprising heterocycles, their salts, and process for preparation | |
| US3281468A (en) | beta-phenyl-beta-hydroxyethylamines | |
| KR830001838B1 (ko) | 페닐-퀴놀리지딘의 제조방법 |