NO169835B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive katecholkarboksylderivater - Google Patents

Abstract

Katecholkarboksylderivater av formel. hvor R ^ er -C(0)OR, acetyl, H, -0H eller alkan- oyloksy, Rer -C(0)OR, -0H, H eller alkanoyloksy, hvor R er H, lavere alkyl eller -(CH)-N-(lavere alkyl), Rer H, lavere alkyl eller amino, Rer H, lavere alkyl, halogen eller amino, A erhvor Rer H eller acyl, Rer H, halogen, lavere alkyl, aryl eller cykloalkyl, og Rog Rer uavhengige H, lavere alkyl eller halogen, eller A er. hvor Rer H eller acyl, Rg er H, lavere alkyl, Rer H, lavere alkyl eller halogen, Rer H, lavere alkyl, cykloalkyl eller halogen, m er 0 eller 1, n er et helt tall fra-, forutsatt at ikke mer enn en av Reller Rkan være -C(0)0R, og når R er H, salter derav med farmasoytisk akseptable baser, eller når R er (CH)-N-(lavere alkyl), salter derav med farmasoytisk akseptable syrer.Forbindelsene av formel I er anvendelige ved behandling av inflammatoriske lidelser som artritt, inflammatoriske tarmlidelser som kolitt, kardiovaskulaere lidelser som myokardial ischemi, hudlidelser som psoriasis ved topisk tilforsel, og bronkopulmonale lidelser som astma.

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av fenylamino-

etanolderivater med terapeutisk virkning, særlig med affinitet til beta-adrenergiske reseptorer.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye 1-fenyl-2-aminoetanolderivater som er i besittelse av biologisk aktivitet.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen tilveiebrin-ges forbindelser av den generelle formel:

og fysiologisk akepterbare syreaddisjonssalter herav, hvor: betyr hydrogen eller et rett eller forgrenet alkylradikal med

1 til 3 karbonatomer,

1*2 betyr hydrogen eller en benzylgruppe,

R betyr et hydrogenatom eller en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, som kan være substituert med en hydroksygruppe, en indolylgruppe eller en morfolin gruppe, eller representerer en cykloalkylgruppe med 4-8 karbonatomer, en fenalkyl- eller fenoksyalkylgruppe, hvor alkylgruppen inneholder fra 1-6 karbonatomer og hvor fenyl- eller fenoksygruppen kan være substituert med en eller flere hydroksygrupper eller én eller flere alkoksygrupper sqm inneholder fra 1 -

3 karbonatomer,

X betyr en rett eller forgrenet hydroksyalkylgruppe med 1-6

karbonatomer i alkyldelen herav, eller en gruppe av formelen

-CONI^, og fremgangsmåten er karakterisert ved at karbonylgruppen i et keton av den generelle formel: hvor R betyr hydrogen eller en eter- eller esterdannende beskyttende gruppe, og hvor X, R-^ og R^ har den foran angitte betydning reduseres til en -CHOH-gruppe, for å gi en forbindelse av formelen: før eller etter avspaltningen av en beskyttende gruppe R, eller for fremstilling av forbindelser av den generelle formel I hvor X betyr reduseres karbonylgruppen i et keton av den generelle formel hvor R4 er en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer og R1# R2 og R3 har samme betydning som ovenfor, og før eller etter reduksjon av karbonylgruppen omdannes -COOR^-gruppen ved omsetning med NH^ til en -CONH2-gruppe eller ved reduksjon til en -CH2OH-gruppe eller ved reaksjon med metylmagnesiumhalo-genid til en gruppe

og om ønskes avspaltning av en benzylgruppe eller benzylgrupper bundet til aminonitrogenet eller om ønskes omdannelse av forbindelsene i hvilke R_ og/eller R3 er hydrogen eller begge er benzyl, ved reduktiv alkylering med karbonylforbindelser til forbindelser hvor R2 er hydrogen og R^ har en annen av de ovenfor angitte betydninger, og den resulterende base omdannes om ønskes til et fysiologisk aksepterbart syreaddisjonssalt eller frigjøres som et sådant.

Da forbindelsene av den generelle formel I er i besittelse av i det minste ett asymmetrisk karbonatom, omfatter oppfinnelsen også fremstillingen av alle mulige optisk aktive former og racemiske blandinger av forbindelsene. De racemiske blandinger kan adskilles ved hjelp av vanlige fremgangsmåter, f.eks. ved saltdannelse med en optisk aktiv syre efterfulgt av fraksjonert krystallisering. De forbindelser hvor sidekjedesubstituentene be-finner seg i para-stilling til den fenoliske hydroksylgruppe eller i para-stilling til substituenten X er å foretrekke.

Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er i besittelse av enten stimulerende eller blokkerende virkninger på beta-adrenergiske reseptorer. Forbindelser som har en stimulerende virkning på beta-adrenergiske reseptorer anvendes vanligvis som broncho-dilatorer. Kjente beta-adrenergiske stimuleringsmidler, f.eks. isoprenalin, som er 3,4-dihydroksy-alfa-(isopropylaminometyl)-benzylalkohol innvirker imidlertid også på hjertet og er potente h jertestmula-torer ved effektive bronchodilatordoseringsmengder. Forbindelsene som fremstilles i henhold til foreliggende oppfinnelse som er i besittelse av stimulerende aktivitet på beta-adrenergiske reseptorer, har vist seg å utøve en mer selektiv virkning på bronchie-muskelen slik at en bronchodilatasjon eller utvidelse er mulig uten alt for sterk hjertestimulering. Forbindelsen alfa^-tert-butylaminometyl-4-hydroksy-m-xylen-alfa 1 ,alfa 3-diol (AH 3365) er f.eks. blitt undersøkt på astmatiske pasienter, og det viste seg at doser på 100 yag av denne forbindelse administrert ved hjelp av aerosol er i det minste like så hurtig med hensyn til starten og intensiteten av virkningen som isoprenalin ved samme doseringsmengder, og den har en lengere virkning enn isoprenalin. Det viste seg også at AH 3365 ikke innvirket på pulsslaget eller blodtrykket ved fire ganger de effektive doser, mens isoprenalin hadde en ut-preget virkning på begge målinger, hvilket fremgår av nedenstående tabell i. I motsetning til isoprenalin som er lite aktiv når den administreres oralt, så har AH 3365 vist seg å være en effektiv bronchodilator hos mennesker etter oral administrering og igjen å åpenbare kardiovaskulære virkninger.

Blandt de andre forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, og som viste seg å være i besittelse av beta-adrenergisk stimuleringsaktivitet, er de nedenfor anførte: 4-hydroksy-alfa^isopropylaminoe tyl-m-xylen-alf a1, alfa<3->diol (eks. 6). Alfa"*"- (cyklopentylaminometyl) -4-hydroksy-m-xylen-alfa1, alfa3-diol (eks. 22) .

4-hydroksy-alfa1- (1-isopropylaminopropyl) -m-xylen-alfa<1>,alfa<3->diol (eks. 11).

4-hydroksy-alfa<1->,/(2-indol-3-yl-1-metyletyl)-amino/- metyl-m-xylen-alfa 1 ,alfa 3-diol (eks. 24).

4-hydroksy-alfa1- \/_(l-metyl-2-fenoksyetyl) -amino/-

) 1 3 v metyl?-m-xylen-alfa ,alfa -di1 ol ( —(eks. 15).

4-hydroksy-alfa - V(p-metoksy-alfa-metylfenetyl)-

— ) 1 v 3 amino/-metyl?' -m-xylen-alfa ,a1 lf_a -diol (eks. 18).

4-hydroksy-alfa -/_(p-hydroksy-alfa-metyl-fenetyl-

— 13

amino)-metyl/-m-xylen-alfa ,alfa -diol (eks. 16).

4-hydroksy-alfa1-^(l-metyl-2-morfolinoetyl)-amino/-

) 13* metylj-m-xylen-alfa ,alfa -diol (eks. 19).

Disse forbindelser ble undersøkt på anestiserte marsvin med hensyn til å lette eller oppheve bronchospasma frembragt ved injeksjon av acetylcholin, 5-hydroksytryptamin, brady-kihin og histamin.

Andre anvendelser for forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen og som er i besittelse av beta-adrenergisk stimuleringsaktivitet kan omfatte behandling av glaucoma, grønn stær, og også kontroll av gastrisk syreutskillelse ved behandling av peptisk sårdannelse. De kardiovaskulære bi-virkninger av kjente beta-adrenergiske stimuleringsmidler bégrlenser deres anvendelse i disse tilfeller.

Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen og som er i besittelse av blokkerende aktiviteter på beta-adrenergiske reseptorer er nyttige for behandling eller profylaktisk behandling av kardiovaskulære forstyrrelser, f.eks. arrhythmia, ko-ronære hjertesykdommer,, angina pectoris og hypertensjon. Kjente beta-adrenergiske blokkeringsmidler har uønskede bieffekter, f.eks. er 3,4-diklor-alfa-(isopropylaminometyl)-benzylalkohol i besittelse av potente sympatomimetiske virkninger, og propranolol, 1-iso-propyl-amino-3-(1-naftyloksy)-propan-2-ol innvirker på sentralner-vesystemet. Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er

imidlertid fri for disse bi-virkninger.

Forbindelsen 5-(2-tert-butylamino-l-hydroksyetyl)-salicylamid (denne forbindelse er av oppfinnerne betegnet med kodetallet A 3474 og det skal i denne forbindelse henvises til artikkelen "The pharmacology of 5-(2-t-butylamino-l-hydroxyethyl) salicyl amide (AG 3474), a beta-adrenoreceptor blocking agent", offentliggjort i J.PHARM. PHARMAC. , 1969, 21_, 488-497, av denne artikkel fremgår også hvordan de ifølge oppfinnelsen fremstille-de forbindelser utmerker seg overfor kjente forbindelser), viste seg f.eks. når den ble undersøkt på hunder som var ved bevisst-het, å være noe mindre aktiv enn propranolol ved redusering av tachycardia frembragt ved intravenøs injeksjon av isoprenalin. Ved 0,5 mg/kg frembragte for eksempel forbindelsen som ble administrert oralt, en 50 - 60 % blokkering av isoprenalinresponsen, mens propranolol ved samme doseringsmengde frembragte en 70 - 80 %' s blokkering, og varigheten av virkningen av de to forbindelser var lignende. Ved nevrofarmakologiske forsøk viste forbindelsen seg imidlertid å være bemerkelsesverdig ikke-toksisk, og fri for sentralnervesystem-dempende aktivitet, hos mus frembragte den f.eks. bare ubetydelige uheldige virkninger ved doseringsmengder opptil 400 mg/kg når den ble administrert oralt, mens dyr som ble behandlet med propranolol viste tegn til depresjon ved doseringsmengder av 100 mg/kg og ved 400 mg/kg forårsaket lege-midlet meget alvorlige og utbredte sentralnervesystem-depresjoner.

Blandt de andre forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen og som viste seg å være i besittelse av beta-adrenergisk blokkerende aktivitet når de ble undersøkt med hensyn til å hemme tachycardia frembragt ved intravenøs injeksjon av isoprenalin på anestiserte hunder, skal nevnes følgende:

5-(l-hydroksy-2-isopropylaminoetyl)-salicylamid

(eks. 1).

5-(l-hydroksy-2-^(l-metyl-2-fenoksyetyl)-amino^/ etyl)-salicylamid (eks. 26).

5-(l-hydroksy-2-isopropylaminoetyl)-N-metyl-salicylamid (eks. 5).

Alfa^-benzyl-tert-butylaminometyl)-4-hydroksy-m-13 xylen-alfa ,alfa -diol (eks. 8).

Særlig foretrukkede forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er de som spesielt er nevnt ovenfor.

Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen kan sammensettes til preparater for anvendelse i medisinen for mennesker og dyr for terapeutisk og profylaktiske formål. Ge-nerelt vil de komme til anvendelse i form av deres fysiologisk aksepterbare salter. Foretrukkede salter omfatter hydrokloridet, sulfatene, maleater, tartrater, • .citrater osv.

Reduksjonen av forbindelsene av den generelle formel

II

hvor X, R^, R2 og R3 har den foran angitte betydning kan utføres med passende hydrider, f.eks. natriumborhydrid. Når R2 og/eller R^ er benzyl kan disse fjernes ved katalyttisk hydrogenolyse. Alternativt kan reduksjonen av karbonylgruppen og fjernelsen av eventuelle N-benzylgrupper utføres i ett trinn ved hjelp av hydrogen og en edelmetallkatalysator. Ved enkelte reaksjoner kan det være fordelaktig å beskytte fenolgruppen, f.eks. som en ben-zyleter eller et acetat. Den beskyttende gruppe kan fjernes ved

hydrogenolyse eller hydrolyse for å gi det ønskede produkt. Forbindelser hvor R2 og R^ begge betyr hydrogenatomer kan fremstilles fra dåbenzylaminoforbindelsen ved katalyttisk hydrogenering.

Dibenzylforbindelsen eller det primære amin kan derpå i et påfølgende trinn alkyleres reduktivt til forbindelser av formelen I med aldehyder eller ketoner i nærvær av hydrogen og en edelmetallkatalysator.

Forbindelsene av formelen III hvor det er et alkok-sykarbonylradikal av den generelle formel -COOR4, i X-stilling hvor R4 har den foran angitte betydning kan fremstilles ved å la ketonet av formelen II .hvor det er en karbonylgruppe i X-stilling reagere med en alkohol av den generelle formel R^OH, i nærvær av en sur katalysator, etterfulgt av katalyttisk hydrogenolyse for å gi l-fenyl-2-aminoetanolderivatet. Disse forbindelser kan derpå omdannes til forbindelser hvor X betyr GONH2, CH2OH

eller

slik som beskrevet ovenfor. Reduksjonen av gruppen COOR4 til CH2OH kan utføres samtidig med reduksjonen av karbonylgruppen til

ketonet, hvis det anvendes et reduksjonsmiddel, som litiumaluminiumhydrid.

Spesifikke fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser i hvilke x er et hydroksymetylradikal omfatter følgende.

I den første av disse fremgangsmåter utsettes en forbindelse av den generelle formel IV, eller et salt herav.

(hvor og R^ har den foran angitte betydning og Ph er et fenyl-radikal)

IV

for katalyttisk hydrogenering, fortrinnsvis under anvendelse av et palladiumoksyd på benkullkatalysator for å gi en forbindelse av den generelle formel V

Alternativt kan ketonet av formelen IV reduseres med natriumborhydrid for å gi forbindelsen av den generelle formel VI. Denne alkohol VI kan også fåes ved reduksjon av en forbindelse av formelen III (COOR^ i X-stilling) ved anvendelse av litiumaluminiumhydrid for å gi en forbindelse av formelen

For å fremstille alkoholen v utsettes derpå forbindelsen VI for katalyttisk hydrogenering for å fjerne N-benzyl-gruppen, for å gi en forbindelse av formelen V.

Anvendelsen av alkoholen VI ved hydrogeneringen i ste-den for ketonet IV nedsetter til et minimum i bi-reaksjonen hvor

-CH2OH-gruppen reduseres til en -CH^-gruppe.

Den fullstendige syntese av forbindelsene idet det gås ut fra at arylketoner er vist i det følgende reaksjonsskjema.Ketonet av den generelle formel IV kan også fremstilles fra forbindelsen (VII, X = -CH2OH) nedenfor hvor hydroksygruppene kan beskyttes ved acetylering, ved kondensering med et amin av den generelle formel R^R^NH (hvor R2 og R3 har den ovenfor angitte betydning) og fjernelse av de beskyttende grupper når disse er tilstede.

Forbindelser av formel i hvor x er en amidgruppe av den generelle formel -CONH2, som kan fremstilles ved å la ketonet II (COOR^ i X-stillingen hvor er R^ har den ovenfor angitte betydning) eller alkoholen som utledes fra det reagere ved reduksjon med NH^ etterfulgt av katalytisk hydrogenolyse hvis dette er nødvendig.

Ketonet av den generelle formel II kan fremstilles ved kondensering av et amin R^NH.CI^Ph med et halogenderivat av den generelle formel VII

Eksempel 1

Fremstilling av 5-( hydroksy- 2- isopropylaminoetyl) salicylamidhydroklorid.

Fremstilles av utgangsmateriale:

a) 5-( N- benzyl- N- isopropylqlycyl)- salicylsyremetylester-hydroklorid.

7,3 g N-benzylisopropylamin ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 7,5 g av 5-bromacetylsalicylsyremetylester i 100 ml metyletylketon. Det kunne straks iakttas en farveløs, krystallinsk utfelning, men omrøring og tilbakeløpsbehandling ble fortsatt i 2J5 time. Etter henstand i 2 dager ble oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk og tørr eter ble tilsatt til den gjenværende olje. Den eteriske oppløsning som man fikk, ble behandlet med tørr hydrogenkloridgass for å gi 6 g av hydrokloridet som et oljeaktig, fast stoff. Omkrystallisering fra metanol/ etylacetat ga 3,55 g av hydrokloridet som et fargeløst pulver, smp. 168-170°C.

b) 5-( N- benzyl- N- isopropylqlycyl)- salicylamidhydroklorid

En oppløsning av 15 g 5-(N-benzyl-N-isopropylglycyl)-salicylsyremetylesterhydroklorid i 125 ml metanol og 125 ml 0,880 ammoniakkoppløsning lot man henstå i en tilstoppet kolbe. Etter 6 dager ble oppløsningen inndampet til tørrhet og residuet ble ekstrahert tre ganger, h<y>er gang med 150 ml eter. Den fri base begyn-te å felle seg ut fra den eteriske oppløsning. Behandling av blandingen med hydrogenkloridgass gav et hvitt, oljeaktig materiale som ved kokning med etylacetat gav 12,5 g av et hvitt, fast stoff. Omkrystallisering fra metanol gav 11,0 g av amidhydrokloridet som farveløse krystaller, smp. 217-220°C, etter tørkning ved 70°C i vakuum til konstant vekt.

5- ( l- hydroksy- 2- isopropylaminoetyl) - saliicylamidhydroklorid 4,15 g 5-(N-benzyl-N-isopropylglycyl)-salicylamidhydroklorid i 250 ml metanol ble hydrogenert ved romtemperatur og trykk i nærvær av 1 g av en 10 % palladiumoksyd-på-benkullkatalysator. Opptakelsen av hydrogen opphørte etter 40 minutter. Oppløs-ningen ble filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra metanol/etylacetat for å gi 2,3 g av produktet, smp. 207-208°C.

Eksempel 2

Fremstilling av 5-/2-(N-benzyl-N-isopropylamino)-1-hydroksyetyl/-

salicylamid

1,3 g 5-(N-benzyl-N-isopropylglycyl)-salicylamid ble oppløst i 50 ml tetrahydrofuran, derpå tilsatt til en omrørt opp-løsning av 1,0 g litiumaluminiumhydrid i 2 50 ml tetrahydrofuran og det ble opphetet under tilbakeløp i 3 timer. Etter kjøling ble tilsatt vann for å spalte overskudd av hydridet og blandingen ble ansyret med fortynnet saltsyre. Oppløsningen ble inndampet nesten til tørrhet og pH ble regulert til 8-9. Ekstraksjon med eter og etylacetat gav 0,9 g av et blekgult, gummiaktig stoff.

Kromatografi på silikagel og eluering med cyklohek-sanetylacetat (1:1) gav 0,31 g av et krystallinsk fast stoff, smp. 142,5 - 144,5. Omkrystallisering fra eter/bensin gav rent 5-(2-N-benzyl-N-isopropylamino-l-hydroksyetyl)-salicylamid, smp. 140 - 142°C.

Eksempel 3

Fremstilling av 5-( 2- tert.- butylamino- l- hydroksyetyl) - salicylamidhydroklorid

1,0 g av 5-(N-benzyl-N-tert.-butylglycyl)-salicylamidhydroklorid, 0,2 g av 10 % palladiumoksyd på benkull-katalysator, 20 ml etanol og 15 ml vann ble rystet ved romtemperatur i en atmosfære av hydrogen inntil opptakelsen av hydrogen opphørte. Katalysatoren ble filtrert fra og oppløsningsmidlet ble fjernet ved

destillasjon. Residuet ble omkrystallisert fra metanol/isopropyl-acetat for å gi 0,56 g av et blekrødt fast stoff, smp. 203 - 204

°C.

Eksempel 4

Fremstilling av 4-/l-hydroksy-2-(isopropylamino)etyl/-salicylamid

a) 4-/2 -benzylisopropylamino-l-hydroksyetyl/-salicylamid

En oppløsning av 3,55 g 4-/2-benzylisopropylamino-l-hydroksyetyl/-salicylsyremetylester-hydroklorid i varmt vann ble gjort basisk med natriumbikarbonatoppløsning og den resulterende suspensjon ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble tørket og inndampet og det gummiaktige residuum oppløst i 50 ml etanol. Til denne oppløsning ble tilsatt 30 ml av en 0,880 ammoniakkoppløsning og den resulterende blanding lot man henstå

i romtemperatur i 1 uke. Oppløsningen ble derpå inndampet til tørrhet, og residuet ekstrahert med eter. Eteroppløsningen ble inndampet til tørrhet, og man fikk et hvitaktig fast residuum som etter omkrystallisering fra benzen ga 1,53 g av produktet, smp. 155 - 156°C.

b) 4-/l-hydroksy-2-(isopropylamino)-etyl/-salicylamid

En oppløsning av 0,456 g 4-/2-benzylisopropylamino-l-hydroksyetyl/-salicylamid i metanol ble hydrogenert over 0,1 g av for-redusert 10 % palladium på karbonkatalysator. Opptakelsen av hydrogen var fullstendig i løpet av 19 minutter. Etter avfilt-rering av katalysatoren ble metanoloppløsningen inndampet til tørrhet, og man fikk et glassaktig residuum som man lot omkrystallisere fra en blanding av eter og etylacetat. Dette ga 0,236 g av hvite prismer, smp. 114 - 116°C. Fra analyse, infrarødt spektrum, og ekvivalent vekt viste forbindelsen seg å inneholde 0,5 mol av etylacetat fra omkrystalliseringen.

Benzoatderivatet (fremstillet fra en oppløsning av basen i tetrahydrofuran og benzosyre i eter) krystalliserte fra isopropanol i små hvite prismer, smp. 146 - 152°C.

Eksempel 5

Fremstilling av 5-/l-hydroksy-2-(isopropylamino)-butyl/-salicylamid- hydroklorid

Fremstilles av utgangsmateriale:

5-/(alfa-isopropylamino)-butyryl/-salicylamid-hydroklorid

En oppløsning av 3,0 g 5-/(alfa-isopropylamino)-butyryl/-salicylsyremetylester-hydroklorid i 50 ml etanol og 0,880 ammoniakk lot man stå i 7 døgn ved romtemperatur i en tilstoppet kolbe. Oppløsningen ble inndampet til en liten masse, og det gulaktige faste stoff ble filtrert fra. Dette var meget uoppløselig i eter. Hydrokloridet ble fremstillet ved å oppløse amidet i etanol og ansyring med tørr hydrogenkloridgass til pH 4 - 6. Oppløs-ningsmidlet ble fordampet og det nesten hvite faste residuum ble omkrystallisert fra etanol og man fikk 2 g av et hvitt fast stoff, smp. 300°C.

5-/l-hydroksy-2-(isopropylamino)-butyl/-salicylamid-hydroklorid

1,5 g 5-/alfa-isopropylamino)-butyryl/-salicylamidhydroklorid i 175 ml metanol ble hydrogenert ved romtemperatur og trykk i nærvær av 10 % palladiumoksyd på karbonkatalysator i 10 timer. Oppløsningen ble filtrert og inndampet til tørrhet. Det hvite faste residuum ble omkrystallisert fra metanol/etylacetat som blekrøde prismer som inneholdt 0,5 mol etylacetat fra omkrystalliseringen. Materialet ble ytterligere omkrystallisert fra metanol/eter og man fikk 1,0 g av blekrøde mikro-krystaller som ik-ke inneholdt noe oppløsningsmiddel fra omkrystalliseringen, smp. 220 - 221°C.

Eksempel 6

Fremstilling av 4- hydroksy- alfa^- isopropylaminometyl- m- xylen-alf a1, alfa3- diol

a) Alfa^- benzylisopropylaminometyl- 4- hydroksy- m- xylen- alfa1, alfa3- diol

22,0 g 5-(N-benzyl-N-benzyl-N-isopropylglycyl)-salicylsyre metylester hydroklorid ble gjort basisk med vandig nat-riumbikarbonatoppløsning, og ekstrahert i eter. Etter tørking over natriumsulfat ble oppløsningen inndampet til tørrhet og residuet ble oppløst i 150 ml tetrahydrofuran. Denne oppløsningen ble dråpevis tilsatt til 5 g litiumaluitiiniumhydrid i 300 ml tetrahydrofuran. Det ble dannet et uoppløselig kompleks. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 7 timer under nitrogen, avkjølt, behandlet med 10 ml vann og filtrert. Det faste stoff sammen med residuet fra inndampningen av filtratet ble oppløst i fortynnet saltsyre, og denne oppløsning ble gjort basisk med vandig natrium-bikarbonatoppløsning, og ekstrahert kontinuerlig med eter for å gi den frie base som en gummiaktig substans. Krystallisering fra eter/petrol ga alfa-benzylisopropyl-amino-metyl-4-hydroksy-m-xylen-alfa1,alfa3-diol som hvite krystaller, smp. 115 - 116°C.

1 13

b) 4- hydroksy- alfa - isopropylaminometyl- m- xylen- alfa , alfa - diol

5,4 g alfa^-benzylisopropylaminometyl-4-hydroksy-m-xylen-alfa 1 ,alfa 3-diol i 100 ml etanol og 10 ml vann ble hydrogenert ved romtemperatur og trykk i nærvær av 1,2 g av en 10 % palladiumoksyd på trekullkatalysator, inntil hydrogenopptakelsen ble markert langsommere. Oppløsningen ble filtrert og inndampet til tørrhet. Det oljeaktige residuum stivnet ved at man lot det henstå i 25 ml etylacetat og man fikk 3,55 g av den krystallinske hydroksydiol, smp. 139 - 140°C. Rensning ved utfelning fra en oppløsning av tetrahydrofuran med eter hevet smeltepunktet til 143 - 145°C.

Eksempel 7

Fremstilling av utgangsmateriale: 4/1 -hydroksy-2-(isopropylamino) -etyl/-salicylsyre-metylester, hydroklorid

a) 4-/2-benzylisopropylamino-l-hydroksyetyl/-salicylsyremetylester, hydroklorid

2,7 g 4-(bromacetyl)-salicylsyre-metylester ble opp-løst i 7,5 ml tørr tetrahydrofuran og tilsatt ved romtemperatur til en oppløsning av 2,94 g N-benzylisopropylamin i 7,5 ml tørr tetrahydrofuran. Man lot den resulterende blanding henstå i 4 timer. Etter denne tid ble krystallene av N-benzylisopropylamin-hydrobromid frafiltrert, og filtratet ble behandlet med en opp-løsning av 0,6 g natriumborhydrid i 15 ml 90 % etanol. Den resulterende blanding lot man henstå ved romtemperatur i 3 dager. Blandingen ble derpå inndampet til tørrhet, residuet ble fordelt mellom eter og vann, og eteroppløsningen ble tørket og inndampet. Det flytende residuum ble oppløst i 60 ml tørr eter/etylacetat (1:1). Ved røring med en glasstav fikk man 2,4 g av et hvitt fast stoff, smp. 150 - 160°C. Omkrystallisering fra etylacetat/metanol ga 1,615 g av produktetf smp. 174 - 175°C. b) 4/1-hydroksy-2-(isopropylamino)-etyl/-salicylsyre-metylester,

hydroklorid

En oppløsning av 1,0 g 4-/2-(N-benzyl-N-isopropyl)-amino-l-hydroksyetyl/-salicylsyre-metylester, hydroklorid i 50

ml etanol ble hydrogenert over 0,2 g for-redusert 10 % palladiumoksyd på benkullkatalysator. Volumet av hydrogen som ble absorbert i løpet av 10 minutter, var 60 ml. Katalysatoren ble derpå

frafiltrert, og filtratet inndampet til tørrhet. Utgnidning av residuet med etyl/acetat ga 0,68 g av et hvi.tt, fast stoff, smp.

166 - 168°C. Omkrystallisering fra etylmetylketon ga 0,31 g av produktet som store, hvite krystaller, smp. 171,5 - 173°C.

Eksempel 8

Fremstilling av alfa^- tert.- butylaminometyl- 4- hydroksy- m- xylen-alfa1, alfa3- diol

a) Alfa1- benzyl- tert.- butylaminometyl- 4- hydroksy- m- xylen-alfa1, alfa3- diol

3,0 g 5-(N-benzyl-N-tert.-butyl-glycyl)-salicylsyre, metylester, hydroklorid i 40 ml vann ble gjort basisk med natri-umbikarbonatoppløsning og ekstrahert i eter. Eteroppløsningen ble tørket over MgSO^ og fordampet, og det basiske residuum i 20 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt under omrøring til 1,0 g litiumaluminiumhydrid i 100 ml tørr tetrahydrofuran, i løpet av 5 minutter. Den lett gelatinøse utfelning som ble dannet, ble omrørt og tilbakeløpsbehandlet i 8 timer, hvoretter 7 ml vann ble tilsatt forsiktig og oppløsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk.

Residuet ble ansyret med fortynnet saltsyre og pH bragt til 8 med natriumhydroksyd og natriumbikarbonat. Blandingen ble filtrert, og filtratet og det oransje, faste stoff ble ekstrahert hver for seg med kloroform. De forenede tørkede kloroform-oppløsninger ble inndampet og man fikk 2,2 g av den rå basiske triol som et oransjefarvet, fast stoff ved utgnidning med eter. En del av materialet ble omkrystallisert fra eter/lettbensin (kp.

40 - 60°C) for å gi et hvitt, fast stoff, smp. 109 - 111°C.

Ved en alternativ fremgangsmåte ble natriumborhydrid anvendt som det reduserende middel, som følger: 36 g 2-(benzyl-tert.-butylamino)-4'-hydroksy-3'-hyd-roksymetylacetofenon, hydroklorid ble rystet med 100 ml av en 10 %'s natriumkarbonatoppløsning og 100 ml etylacetat. Etylacetatla-get ble fraskilt, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet i vakuum.

Det gjenværende gummiaktige stoff oppløstes i 360 ml etanol og ble avkjølt til 15°C i et is/vannbad. 8 g natriumborhydrid ble derpå tilsatt i porsjoner i løpet av 30 minutter, idet temperaturen ble holdt ved 15 - 20°c. Etter en tidsperiode av 30 minutter ved 20°C ble oppløsningen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningen ble avkjølt påny i is, og 250 ml 2N svovelsyre ble langsomt tilsatt, derpå ble oppløsningen inndampet i vakuum inntil etanolen var blitt fjernet. Den klare vandige oppløsning ble derpå behandlet med 250 ml av en 10 %'s natriumkarbonatopp-løsning, og den utfelte olje ble ekstrahert i etylacetat. Etyl-acetatlaget ble vasket med natriumkarbonatoppløsning, derpå med vann og ble tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet i vakuum til et lite volum. Petroleumeter (kp. 40 - 60°C) ble tilsatt, og etter henstand natten over fikk man et hvitt, fast stoff. Dette ble frafiltrert for å gi 23 g av produktet, smp. 110 - 114

°C.

1 13

b) Alfa - tert.- butylaminometyl- 4- hydroksy- m- xylen- alfa , alfa - diol

0,8 g alfa^-benzen-tert.-butylaminometyl-4-hydroksy-m-xylen-alfa 1 ,alfa 3-diol i 20 ml etanol og 2 ml vann ble rystet med hydrogen i nærvær av 0,50 g for-redusert 10 % palladium på trekullkatalysator. Etter at opptakelsen av hydrogen var avsluttet, ble oppløsningen filtrert og inndampet under redusert trykk og man fikk 0,4 g av basen som en fargeløs olje, som ga et hvitt, fast stoff, smp. 144 - 145°C etter utgnidning med eter/cykloheksan. Omkrystallisering fra etylacetat-cykloheksan ga et hvitt, fast stoff, smp. 147 - 149°C.

En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen i henhold til eksempel 8, skal beskrives i det følgende: Fremstilles av utgangsmateriale:

a) Fremstilling av 3-( klormetyl)- 4- hydroksyacetofenon

500 g p-hydroksy-acetofenon, 1 liter formaldehydopp-løsning (40 % vekt/volum) og 2 liter konsentrert saltsyre ble om-rørt og avkjølt til 20°C idet 320 g hydrogenkloridgass ble inn-ført i suspensjonen mens temperaturen ble holdt ved 20°C. Etter omrøring i ytterligere 2 timer lot man blandingen stå i 18 timer. 5 liter destillert vann ble derpå tilsatt og det faste stoff ble fjernet ved filtrering, vasket med varmt vann og varm benzen så at man fikk 480 g av et blekrødt, fast stoff, smp. 164°V. (Ref. Gass. Chim., Acta., 81, 773 - 781. Chem. Ab., 46_, 8048 (1952) smp. 160 C).

En annen fremgangsmåte for fremstillingen av denne forbindelse under unngåelse av gassformet hydrogenklorid, ble ut-ført på følgende måte:

3- klormetyl- 4- hydrbksyacetofenon

10 kg p-hydroksy-acetofenon ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 6,6 liter av en 40 % formaldehydoppløsning (vekt/ volum) og 45 liter konsentrert saltsyre (35 - 38 % vekt/volum), som på forhånd var blitt oppvarmet til 45 - 50°C. Temperaturen ble holdt ved 50°C i 2 timer, hvoretter 45 liter vann ble tilsatt. Det dannede røde, faste stoff ble vasket med 20 liter varmt vann og tørket ved 60°C i luften for å gi 12 kg av produktet som et rødt, fast stoff, smp. 164°C.

b) Fremstilling av 3-( hydroksymetyl)- 4- hydroksy- acetofenon-diacetat

470 g 3-(klormetyl)-4-hydroksy-acetofenon, 235 g vannfritt natriumacetat, 1100 ml iseddik og 550 ml eddiksyrean-hydrid ble omrørt og tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Eddiksyren ble derpå avdestillert i vakuum, og residuet helt i vann. Oljen som skilte seg ut, ble ekstrahert i kloroform, og kloroformen inndampet i vakuum. Residuet ble avdestillert for å gi 550 g av en fargeløs olje, kp. 150 - 160°C/0,3 mm Hg. n<20> = 1,517. Denne oljen stivnet og man fikk et hvitt, fast stoff- smp. 50°C.

c) Fremstilling av 3-( hydroksymetyl)- 4- hydroksy- bromacetofenon-diacetat

555 g 3-(hydroksymetyl)-4-hydroksy-acetofenon-diace-tat og 2 liter kloroform ble omrørt og avkjølt til 20°C. En opp-løsning av 118 ml brom oppløst i 400 ml kloroform ble tilsatt i løpet av 1 time, idet temperaturen ble holdt ved 20°C. Etter tilsetningen ble 3 liter is/vann tilsatt og kloroformlaget ble fraskilt, vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Kloroformen ble inndampet i vakuum og man fikk 730 g av en blekgul olje.

d) Fremstilling av 2-( N- benzyl- N- tertiært butylamino)- 4'-hydroksy- 3'- hydroksymetylacetofenon- hydroklorid

213 g 3-(hydroksymetyl)-4-hydroksy-bromacetofenon, 220 g benzyl-tertiært butylamin og 90 ml benzen ble omrørt og opphetet ved tilbakeløpsbehandling i 18 timer. Etter avkjøling ble benzyl-tertiært butylaminhydrobromidet fjernet ved filtrering og vasket med benzen. Benzenoppløsningen ble ekstrahert med tre 200 ml porsjoner 2N saltsyreoppløsning. Den vandige, sure oppløs- . ning ble derpå ekstrahert med 500 ml eter, konsentrert saltsyre (65 ml) ble tilsatt og man lot oppløsningen stå i 18 timer. Ut-felningen ble fjernet ved filtrering og vasket med vann. Omkrystallisering fra vann ga 90 g av produktet som et hvitt, fast stoff, smp. 174°C.

Fremstilling av alfa'- tertiær butylaminometyl- 4- hydroksy- m- xylen-alfa', alfa3- diol

120 g 2-(N-benzyl-N-tertiært butylamino)-4<1->hydroksy-3<1->hydroksymetylacetofenonhydroklorid ble rystet med 500 ml 10 %'s natriumkarbonatoppløsning og 500 ml etylacetat. Etylacetatla-get ble fraskilt, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet. Det gjenværende gummiaktige stoff ble opp-løst i 500 ml etanol og hydrogenert med 10 g 10 % palladiumoksyd-på-trekullkatalysator ved 60°C og ved atmosfærisk trykk. 2 mol hydrogen ble absorbert i løpet av 3% time. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og etanolen destillert i vakuum. Det gjenværende gummiaktige stoff ble tilbakeløpsbehandlet med 500 ml etylacetat i noen få minutter, og fikk deretter anledning til å avkjøle. Det hvite, faste stoff ble fjernet ved filtrering og omkrystallisert fra etanol/etylacetat og man fikk 30 g av diolet, smp. 151°C.

Eksempel 9

Fremstilling av 4-hydroksy-alfa1-/(metylamino)-metyl/-m-xylen-alfa1, alfa3- diol a) Alf a^-^benzylmetylamino) -metyl7-4-hydroksy-m-xylen-alfa1,

alfa3- diol

21,3 g 5-(N-benzyl-N-metylglycyl)-salicylsyre-etylester ble oppløst i 140 ml tetrahydrofuran. Denne oppløsning ble tilsatt dråpevis Al en omrørt suspensjon av 5,6 g litiumaluminiumhydrid i 175 ml tørr tetrahydrofuran i en atmosfære av nitrogen. Etter at tilsetningen var avsluttet ble blandingen omrørt ved romtemperatur i én time, derpå ble tilsatt dråpevis 45 ml vann. Tetrahydrofuranet ble fjernet ved destillering i vakuum, og fortynnet saltsyre ble tilsatt. Den sure oppløsning ble gjort basisk med natriumbikarbonatoppløsning og ekstrahert med eter (5 x 50 ml). Den eteriske oppløsning ble vasket tre ganger med salt-oppløsning og etter tørking over vannfritt Na2S04 ble den inndampet i vakuum og man fikk 8,7 g av produktet som et hvitt, fast stoff, smp. 132 - 134°C.

b) 4-hydroksy-alfa<1->/(metylamino)-metyl/-m-xylen-alfa<1>,alfa<3->

diol

2,0 g alfa<1->/(benzylmetylamino)-metyl/-4-hydroksy-m-xylen-alfa 1 ,alfa 3-diol ble redusert i 30 ml etanol som inneholdt 1 ml trietylamin og 1 ml vann under anvendelse av 0,5 g 10 % pal-

ladiumoksyd på trekullkatalysator. Hydrogenopptakelsen var avsluttet etter 15 minutters forløp. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og oppløsningen ble inndampet til tørrhet i vakuum og man fikk 1,55 g av et sprødt, fast stoff. Denne base i metanol ble tilsatt til en oppløsning av 0,9 g eplesyre i metanol. Oppløsningen ble oppvarmet og etylacetat ble tilsatt for å be-virke krystallisering. 1,15 g av maleatet ble erholdt som farge-løse nåler, smp. 109 - 111°C.

Eksempel 10

Fremstilling av 3- hydroksy- alfa1-( isopropylamino)- metyl- p- xylen-1 4

alfa , alfa - diol

a) Alfa^-ZbenzylisopropylaminoZ-metyl-S-hydroksy-p-xylen-alfa<1>,

alfa - diol

En oppløsning av 1,58 g N-benzylisopropylamin i 4 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt på én gang ved omtrentlig 10°C, til en oppløsning av 1,45 g 4-bromacetylsalicylsyre-metylester i 4 ml tørr tetrahydrofuran og kolben ble lukket og man lot den stå i 3 timer. Det dannede krystallinske benzylisopropylaminhydrobro-mid, ble frafiltrert og filtratet ble langsomt tilsatt til en oppslemming av 1,7 g litiumaluminiumhydrid i 100 ml tørr tetrahydrofuran under omrøring. Den resulterende blanding ble opphetet til koking og omrørt under tilbakeløpsbehandling i 15 minutter. Etter avkjøling og henstand natten over ble overskudd av litiumaluminiumhydrid spaltet med minimumsmengde vann og cPen resulterende blanding ble inndampet til tørrhet. Residuet ble rystet med fortynnet HCl og filtrert. Filtratet ble ekstrahert med eter, derpå ble det vandige lag gjort basisk med natriumbikarbonatopp-løsning til pH-verdien var 8, og ekstrahert med etylacetat. Etyl-acetatoppløsningen ble tørket og inndampet til tørrhet. Residuet lot man omkrystallisere fra eter, og man fikk 0,99 g gulaktige krystaller, smp. 103 - 8°C.

14

b) 3- hydroksy- alfa -( isopropylamino)- metyl- p- xylen- alfa , alfa - diol

0,6 g alfa<1->(benzylisopropylamino)-metyl-3-hydroksy-p-xylen-alfa 1 ,alfa 4-diol ble oppløst i 30 ml etanol, og til denne oppløsning ble tilsatt 0,15 g trietylamin. Denne oppløsning ble hydrogenert over 0,15 g for-redusert 10 % palladium på karbonkatalysator. En totalmengde av 46,5 ml hydrogen ble absorbert i lø-pet av 10 minutter. Etter filtrering og inndampning til tørrhet, ble residuet krystallisert fra etylacetat/eter, derpå fra tetra-

hydrofuran/petrol (kp. 40 - 60°C) og ble derpå tørket i vakuum ved 50°C i 3 timer og man fikk 0,3 g av et hvitt, krystallinsk, fast stoff, smp. 103 - 105°C.

Eksempel 11

Fremstilling av 4- hydroksy- alfa1-( 1- isopropylaminopropyl)- m- xylen-alf a1, alfa3- diol

Fremstilles av utgangsmateriale;

a) 5-( 2- brom- butyryi)- salicylsyre- metylester

En oppløsning av 104 g brom i 1000 ml kloroform ble

tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 144 g 5-butyrylsali-cylsyre, metylester i 300 ml kloroform ved romtemperatur. Reaksjonen forløp til å begynne med temmelig langsomt, og først etter omtrent 1 time ble det utviklet hydrogenbromidgass i en vesentlig grad.

Hovedmengden av bromoppløsningen ble tilsatt i løpet av ytterligere 1 time. Oppløsningen ble omrørt i 15 minutter til, avkjølt og vasket tre ganger med koldt vann. Oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk, idet det ble tilbake et rent hvitt, fast stoff som ble omkrystallisert fra etanol. Man fikk 200 g av produktet, smp. 83°C.' b) 5-( 2- isopropylamino- butyryl)- salicylsyre- metylester, hydroklorid

En oppløsning av 45 g (2-brom-butyryl)-salicylsyremetylester og 30 g isopropylamin i 30 ml metanol ble kokt under tilbakeløpsbehandling i 5 timer. Blandingen ble inndampet under redusert trykk, det oljeaktige residuum behandlet med tørr eter, og det uoppløselige hydrobromid ble avfiltrert. Den eteriske opp-løsning ble kokt med trekull og filtrert. Tørr hydrogenkloridgass ble derpå boblet inn i oppløsningen og hydrokloridet utfelt som et hvitt, krystallinsk, fast stoff, som ble omkrystallisert to ganger fra metanol/eter. Man fikk 20 g av produktet, smp. 250°C.

1 13 4- hydroksy- alfa -( 1- isopropylaminopropyl)- m- xylen- alfa , alfa -

diol

En vandig suspensjon av 10 g 5-(2-isopropylamino-buty-ryl) -salicylsyre-metylester hydroklorid ble gjort basisk med 10 % natriumkarbonatoppløsning og ekstrahert i eter. Eteroppløsningen ble tørket over MgSO^, oppløsningsmidlet fordampet og det gummiaktige residuum, i 60 ml natriumtørket tetrahydrofuran, ble tilsatt forsiktig under omrøring til 3,0 g litiumaluminiumhydrid i 300 ml tørr tetrahydrofuran. Blandingen ble opphetet under tilba-keløp under omrøring i 30 minutter, og ble derpå avkjølt. 21 ml vann ble dråpevis tilsatt under kraftig omrøring og blandingen ble hensatt natten over før oppløsningsmidlene ble avdampet. Det faste residuum ble ansyret med fortynnet saltsyre til pH 6 og denne oppløsning ble gjort basisk med fortynnet natriumhydroksyd og natriumbikarbonat til pH 8. De gelatinøse uoppløselige hyd-roksyder ble derpå sentrifugert og filtratet ble ekstrahert kontinuerlig med kloroflorm. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og det oljeaktige, basiske residuum tatt opp i eter. Tørr hydrogenkloridgass ble ført inn i oppløsningen, og den på denne måte erhold-te krystallinske utfelning ble frafiltrert og omkrystallisert fra etanol, så at man fikk 5 g av produktet, smp. 199°C.

Eksempel 12

1 13 Fremstilling av alfa - aminometyl- 4- hydroksy- m- xylen- alfa falfa -

diol

En oppløsning av 1,9 g alfa^-dibenzylaminometyl-4-hydroksy-m-xylen-alfa 1 ,alfa 3-diol i 50 ml etanol og 5 ml vann ble rystet i en atmosfære av hydrogen i nærvær av 0,5 g av for-redusert 10 %'s palladium på benkull-katalysator. Opptakingen av hydrogen var fullendt i løpet av 6 timer. Katalysatoren ble fjernet og oppløsningen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk for å gi 0,9 g av produktet som et kremfarvet, fast stoff, smp. 151 - 152°C.

Eksempel 13

Fremstilling av utganqsmaterialet: 5-/ l- hydroksy- 2( metylamino) etylsalicylsyre- etylester- hydroklorid a) 5-( N- benzyl- N- metylglycyl)- salicylsyreetylester- hydroklorid 20 g 5-bromacetylsalicylsyreetylester, 15,2 g N-benzylmetylamin og 250 ml etyl/metylketon ble omrørt og behandlet under tilbakeløp i 1% time. Det faste produkt som utfeltes ble filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum så at det ble tilbake en gul olje.

Tørr eter ble tilsatt til residuet og eteroppløsnin-gen ble filtrert. Det klare filtrat ble behandlet med tørr HC1 gass og 13,4 g av den klare, hvite utfelning, smp. 158 - 160°C, ble fjernet ved filtrering. Omkrystallisering fra etanol/eter ga produktet som fargeløse nåler, smp. 169 - 171°C.

b) 5-^l-hydroksy-2(metylamino)etyl/-salicylsyreetylester-hydroklorid

3,6 g 5-(N-benzyl-N-metylglycyl)-salicylsyre-etyl/

ester-hydroklorid i 30 ml etanol ble hydrogenert med 1 g av en 10 %' s palladiumoksyd-på-benkull-katalysator. Hydrogen opptakningen var fullstendig etter 2 3/4 time. Oppløsningen ble etter fjernelse av katalysatoren ved filtrering, inndampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble krystallisert fra etanol/etylacetat for å gi 1,6 g av produktet som fargeløse mikronåler, smp.

129 - 130°C.

Eksempel 14

Fremstilling av 4- hydroksy- alfa -|/( 2- indol- 3- yl- l- metyletyl)-

_ \ 13

amino/- metylj- m- xylen- alfa , alfa - diol- hydrogentartrat

a) 5-| l- hydroksy- 2-/( 2- indol- 3- yl- l- metyletyl) amino/ etylj- salicylsyremetylester

En oppløsning av 0,71 g natriumhydroksyd i etanol ble tilsatt til en oppløsning av 4,4 g 5-(2-amino-l-hydroksyetyl)-salicylsyremetylester-hydroklorid i etanol. Et samlet volum av oppløsningen var 250 ml. Natriumklorid ble derpå fjernet og opp-løsningen ble hydrogenert i nærvær av 1,0 g 10 %'s palladium-på-benkullkatalysator og 3,8 g indol-3-yl-2-propanon. Opptakningen av hydrogen opphørte etter 25 timer. Katalysatoren og oppløsnings-midlet ble fjernet for å gi en stråfarget olje. Denne ble skilt fra natriumklorid ved oppløsning i eter, fulgt av filtrering og inndampning for å fi 7,1 g av den rå ester som en olje.

b) 4- hydroksy- alfa1-|/ 2- indol- 3- yl- l- metyletyl) amino/ metylj- m-xylen- alfa 1 , alfa 3- diol- hydrogentartrat

6,5 g 5-!l-hydroksy-2-/T2-indol-3-yl-l-metyl-etyl)-amino/etyl^-salicylsyremetylester i 100 ml tetrahydrofuran ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 1,4 g litiumaluminiumhydrid i 50 ml tetrahydrofuran, i en atmosfære av nitrogen, med en hastighet tilstrekkelig til å bibeholde tilbakeløpskjøling av oppløs-ningsmidlet. Etter 1 time ble 10 ml vann tilsatt forsiktig og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble behandlet med fortynnet saltsyre og ikke-basiske indol-derivater ble fjernet ved ekstraksjon med etylacetat.

Syreoppløsningen ble nøytralisert med natriumbikarbonat og ekstrahert fire ganger med etylacetat. Etter tørking over MgS04 og inndampet, ga sistnevnte 2,0 g av et brungult, sprøtt, fast stoff. Denne base ble oppløst i 30 ml etylacetat og tilsatt til en oppløsning av 0,8 g racemisk tartarsyre i 30 ml metanol for å utfelle en lysebrun, gummiaktig substans. Etter utgnidning med etylacetat ga denne langsomt 1,6 g av et brunaktig, sprøtt, fast stoff, smp. ca. 93 - 100°C. Omkrystallisering fra metanol/tørr eter ga en brun gummi som etter utgnidning med tørr eter ga 0,8

g av produktet som et brungult fast stoff, smp. ca. 112°C, skum-ning fra ca. 70°C.

Eksempel 15

Fremstilling av 4- hydroksy- alfa1-|/( l- metyl- 2- fenoksyetyl) - amino/-

) 1 3

metylj- m- xylen- alfa , alfa - diol

a) 5-| l- hydroksy- 2-/( l- metyl- 2- fenoksyetyl)- amino/- etylj- sali-cylsyrernetylester

5,0 g 5-(N,N-dibenzylglycyl)-salicylsyremetylester-hydroklorid i etanol ble redusert med'hydrogen i nærvær av 1,0 g for-redusert 10 %'s palladium på benkullkatalysator. Etter 17 timer opphørte hydrogenopptakningen.

En oppløsning av 0,45 g natriumhydroksyd i 20 ml etanol og 1,9 g 1-fenoksy-2-propanol ble tilsatt og reduksjonen fortsatt i nærvær av en liknende mengde ny katalysator. Etter 52 timer opphørte hydrogenopptakningen. Katalysatoren og oppløs-ningsmidlet ble fjernet og residuet ble fordelt mellom vann og eter. Eteren ble tørket og fjernet så at det ble tilbake 3,0 g av den rå ester som en blek, ravgul olje.

b) 4- hydroksy- alfa1-|/( l- metyl- 2- fenoksyetyl) amino/- metyl|- m-

1 3

xylen- alfa , alfa - diol

2#7 9" 5" i-l-hydroksy-2-/Jl-metyl-2-fenoksy-etyl) - amino/— -etyl)j-salicylsyremetylester oppløst i 50 ml tørr tetrahydrofuran, ble tilsatt til en varm, omrørt suspensjon av 0,6 g litiumaluminiumhydrid i 20 ml tetrahydrofuran, i en atmosfære av nitrogen, med en hastighet slik at oppløsningsmidlet ble opprett-holdt ved tilbakeløpskjøling. Den resulterende hvite, gelatinøse utfelning ble omrørt og oppvarmet i 1 time, derpå avkjølt og spaltet ved dråpevis tilsetning av 5 ml vann. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, det ble tilsatt mere vann og pH ble regulert til 8 ved tilsetning av saltsyre etterfulgt av natriumbikarbonat.

Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, som var tørket og inndampet for å gi en ravgul olje. utgnidning med eter ga 0,9 g av triolen som et kremfarvet, fast stoff. Omkrystallisering fra etylacetat/cykloheksan ga et hvitt, fast stoff, smp. 128 - 130°C.

Eksempel 16

Fremstilling av 4-hydroksy-alfa -/(alfa-metylfenetylamino) -metyl/-

m- xylen- alfa , alfa - diol

a) 5-/l-hydroksy-2-(alfa-metylfenetylamino)-etyl/-salicylsyremetylester

3.2 g 5-(N,N-dibenzylaminoglycyl)-salicylsyremetylester og 1,2 g benzylmetylketon i 100 ml etanol ble rystet i en atmosfære av hydrogen i nærvær av 1,0 g 10 %'s for-hydrogenert palladium-på-benkullkatalysator. Hydrogenopptakningen opphørte etter 40 timer. Katalysatoren og oppløsningsmidlet ble fjernet for å gi en olje som ble ekstrahert i fortynnet saltsyre og eter. Den vandige oppløsning ble vasket med eter og behandlet med overskudd av natriumbikarbonatoppløsning. Den frigjorte base bie ekstrahert med eter som var vasket, tørket over MgS04 og inndampet for å gi 1,3 g av den rå basiske ester som en fargeløs olje.

b) 4-hydroksy-alfa<1->/(alfa-metylfentylamino)-metyl/-m-xylen-alfa , alfa - diol

1.3 g 5-/l-hydroksy-2-(alfa-metylfenetylamino)-etyl/- salicylsyremetylester i 20 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 1,5 g litiumaluminiumhydrid i 50 ml tørr tetrahydrofuran med en hastighet som opprettholder tilbake-løpsbehandling av oppløsningsmidlet.

Etter 1 time ved tilbakeløpsbehandling ble blandingen avkjølt og spaltet ved dråpevis tilsetning av 5 ml vann under om-røring. Blandingen ble inndampet nesten til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble behandlet med overskudd av fortynnet saltsyre, etterfulgt av natriumbikarbonatoppløsning.

Den resulterende blanding ble ekstrahert fire ganger med etylacetat som var tørket og inndampet for å gi en gul olje. Etter utgnidning med eter ga denne 0,3 g av produktet som et hvitt, fast stoff. Omkrystallisering fra etylacetat ga fargeløse krystaller, smp. 113 - 115°C.

p-hydroksy-alfa-metylforbindelsen er blitt fremstillet ved fremgangsmåter som er analoge med de fremgangsmåter beskrevet ovenfor for den usubstituerte alfa-metylforbindelse. Strukturen av p-hydroksy-alfa-metylforbindelsen, dvs. 4-hydroksy-alfa1-/ (p-hydroksy-alfa-metylfenetylamino)-metyl/-m-xylen-13

alfa ,alfa -diol ble fastslått ved kjernemagnetisk resonans og ultrafiolett og infrarødt spektrum.

Eksempel 17

Fremstilling av 4- hydroksy- alfa1-|/( 3, 4, 5- trimetoksy- alfa- metyl-— ) 13 fenetyl)-amino/-metylv-m-xylen-alfa ,alfa -diol 4- hydroksy- alfa1- |/( 3, 4, 5- trimetoksy- alfa- metylfenetyl)- amino/-

) 13

metyl:- m- xylen- alfa , alfa - diol

' 1 1 3 1,7 g alfa -aminometyl-4-hydroksy-m-xylen-alfa , alfa - diol i 12,5 ml metanol som inneholdt 1 g trietylamin, og 2,2 g (3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-propanon ble hydrogenert i nærvær av 9,25 g for-redusert Adams-katalysator suspendert i 15 ml vann. Hydrogenopptakningen opphørte i løpet av 16 timer.

Oppløsningen ble filtrert og inndampet, og den resulterende olje ekstrahert med kokende benzen. Ved kjøling av opp-løsningen utfeltes en hvit gummi som ved henstand natten over i en liten volummengde eter etterfulgt av tørking i vakuum ved 40°C i 24 timer ga 1,65 g av produktet som hvite krystaller, smp. 90 - 98°C.

Eksempel 18

Fremstilling av 4- hydroksy- alfa1-|/( p- metoksy- alfa- metylfenetyl)-_ \ 13

amino/- metylj- m- xylen- alfa , alfa - diol 1,03 g alfa<1->aminometyl-4-hydroksy-m-xylen-alfa<1>, alfa 3-diol i 75 ml metanol som inneholdt 10 ml vann, 0,5 ml trietylamin og 0,92 g p-metoksyfenyl-2-propanon ble hydrogenert i nærvær av 0,5 g for-redusert Adams-katalysator suspendert i 25 ml metanol.

Hydrogenopptakningen opphørte i løpet av 15 minutter. Oppløsningen ble derpå filtrert og inndampet, og den resulterende olje ble ekstrahert med kokende benzen. Ved avkjøling av oppløs-ningen ble en hvit gummi utfelt, som ved tørkning i vakuum over paraffinvoks ga 0,70 g av produktet som hvite krystaller, smp. 81 - 83°C.

Eksempel 19

Fremstilling av 4- hydroksy- alfa1-|/-( l- metyl- 2- morfolinetyl)-

\ 13

amino/- metylj- m- xylen- alfa , alfa - diol

1,63 g alfa<1->aminometyl-4-hydroksy-m-xylen-alfa<1>, alfa 3-diol i 110 ml metanol som inneholdt 1,0 g trietylamin, og 1,22 g l-morfolino-2-propanon, ble hydrogenret i nærvær av 0,25 g for-redusert Adams-katalysator suspendert i 15 ml vann. Hydrogenopptakningen opphørte i løpet av 16 timer.

Oppløsningen ble filtrert og inndampet så at man fikk en olje som bare delvis stivnet. Krystallisering fra etylacetat ga en olje, som når den ble utgnidd ga produktet som et hvitt, fast stoff. 0,60 g av produktet, smp. 134 - 135°C, ble erholdt.

Eksempel 20

Fremstilling av 4-hydroksy-alf a1-,/(4-hydroksy-l-metylbutyl) -

amino/-metyl-m-xylen-alfa 1 ,alfa 3-diol 1,5 g alfa _ -ammometyl-4-hydroksy-m-xylen-alfa _^,alfa - diol i 85 ml metanol som inneholdt 15 ml vann, 0,5 g trietylamin og 0,87 g 5-hydroksy-2-pentanon ble hydrogenert i nærvær av 0,16 g for-redusert Adams-katalysator suspendert i 25 ml metanol.

Etter 60 timer opphørte hydrogenopptakningen, men tynnsjikt-kromatografi viste at noe av det uforandrede primære amin fremdeles var til stede. Reduksjonen ble fortsatt i nærvær av en ytterligere porsjon av 0,16 g for-redusert Adams-katalysator. Opptakningen opphørte etter 25 timer, og tynnsjikt-kromatografi viste bare spor av det primære amin.

Oppløsningen ble filtrert og inndampet så at man fikk en olje, og som etter utgnidning med tørr eter og forlenget tørk-ning i vakuum ble et hvitt, sprøtt, fast stoff som lett opptok vann fra atmosfæren og derved ble flytende. Et forberedende tynnsjikt-kromatogram (kiselsyre/metanol) som inneholdt 3 % 0,880 ammoniakkoppløsning på 280 mg av dette faste stoff ga to fraksjoner ved Rf 0,60 og Rf 0,80, synlig under u.v. lys. Førstnevnte ble ekstrahert med tørr metanol (2 x 50 ml) for å gi 140 mg av et hvitt, sprøtt, fast stoff som lett opptar vann fra atmosfæren og derved blir flytende. Kjernespinneresonnans-spektret viste at strukturen av dette faste stoff var i overensstemmelse med den ønskede base, skjønt det inneholdt det omtrentlige produkt av hydrogenolyse av alfa <3->alkoholgruppen.

Eksempel 21

Fremstilling av 4- hydroksy- alf a"* v |/( alf a- metyl- p- etoksyf enoksy-

\ 13

etylamino/-metyl|-m-xylen-alfa ,alfa -diol

1 13

1,5 g alfa -aminometyl-4-hydroksy-m-xylen-alfa ,alfa -diol i 110 ml metanol, som inneholdt 1 g av trietylamin, og 1,63 g (p-etok-syfenoksy)-2-propanon ble hydrogenert i nærvær av 0,20 g for-redusert Adams-katalysator. Hydrogenopptakningen opphørte i løpet av 17 timer.

Oppløsningen ble filtrert og inndampet for å gi en olje som ble ekstrahert med eter (2 x 50 ml). Eteren ble fordampet for å gi en gummi som ble krystallisert fra etylacetat/cykloheksan så at man fikk en gummiaktig substans som stivnet etter tørkning i vakuum i 3 dager. Omkrystallisering fra etylacetat/ cykloheksan ga 0,30 g av produktet som hvite prismer, smp. 98 - 107°C.

Eksempel 22

Fremstilling av alfa1-( cyklopentylaminometyl)- 4- hydroksy- m- xylen-1 3

alfa . alfa - diol

Fremstilles av utgangsmateriale:

5-( N. N- dibenzylglycyl)- salicylsyremetylester- hydroklorid

24,1 g dibenzylamin ble tilsatt til en oppløsning av 18,5 g 5-(bromacetyl)salicylsyremetylester i 500 ml etylmetylketon. Etter tilbakeløpsbehandling med omrøring i 3 timer ble det utfelte dibenzylaminhydrobromid fjernet. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet og behandlet med eter. 2,8 g av et uoppløselig fast stoff ble fjernet ved filtrering og HCl-gass ble ført gjennom filtratet for å utfelle 22,1 g av produktet. Etter omkrystallisering fra metanol/etylacetat fikk man 18,0 g av et hvitt, fast stoff, smp. 174 - 176°C.

1 13

a) Alfa - dibenzylaminometyl- 4- hydroksy- m- xylen- alfa . alfa - diol 10 g 5-(N,N-dibenzylglycyl)-salicylsyremetylester-hydroklorid ble gjort basisk med natriumbikarbonatoppløsning og ekstrahert i eter. Eteroppløsningen ble tørket over MgSO^ og inndampet. Det basiske residuum i 100 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt til en suspensjon av 1,74 g litiumaluminiumhydrid i 500 ml tørt tetrahydrofuran. Det ble dannet en hvit, gelatinøs utfelning som delvis oppløstes ved opphetning. Den omrørte blanding ble tilbakeløpsbehandlet i 6 timer, derpå avkjølt og 5 ml vann ble tilsatt dråpevis under omrøring. Det uklare residuum ble behandlet med 100 ml 5N saltsyre. Det oljeaktige hydroklorid som utfeltes, ble fraskilt fra den sure oppløsning, vasket med litt vann og behandlet med natriumbikarbonatoppløsning. Den frigjorte base ble ekstrahert i eter som ble tørket og inndampet for å gi 6,8 g av produktet som et hvitt, fast stoff, smp. 105 - 107°C. Omkrystallisering fra eter/lettbensin (kp. 40 - 60°C) ga 5,7 g fargeløse staver, smp. 110 - 111°C. 1 13

b) Alfa -( cyklopentylaminometyl)- 4- hydroksy- m- xylen- alfa . alfa diol

3,0 g alfa -(dibenzylaminometyl)-4-hydroksy-m-xylen-13

alfa , alfa -diol oppløst i 100 ml etanol og 5 ml vann ble omsatt i nærvær av 1,0 g trietylamin og 1,0 g av en 10 %'s for-redusert palladium på benkullkatalysator.

Hydrogenopptakningen opphørte etter 2^ timer og 0,76 g cyklopentanon ble derpå tilsatt og reduksjonen fortsatt. På grunn av den langsomme hydrogenopptakningen ble katalysatoren erstattet med 0,5 g for-hydrogenret Adams platinaoksyd og omset-ningen ble fullstendig innen 1 time. Etter fjernelse av katalysatoren ble oppløsningen inndampet til tørrhet og den resulterende olje ble utgnidd med eter så at man fikk 0,9 g av cyklo-pentylaminotriol som et hvitt, fast stoff, smp. 121 - 124°C, som ble krystallisert fra etylacetat og man fikk et hvitt, fast stoff, smp. 129 - 131°C.

Eksempel 23

Fremstilling av beta-/5r- (2-tert. -butylamino-l-hydroksy) -etyl-2-hydroksy/-fenyl-etanol

Fremstilles av utgangsmateriale:

a) 3- ( beta- acetoksyetyl)- 4- hydroksyacetofenon

En oppløsning av 15,0 g beta-(o-hydroksyfenyl)-etanol

i 120 ml 40 vekt/vektprosent borantrifluorid-eddiksyrekompleks ble opphetet under omrøring ved 65°C i 16 timer, i løpet av

hvilken tid fargen ble lysebrun. Oppløsningen ble avkjølt og behandlet med vannholdig natriumacetat, derpå med vann og blandingen ble ekstrahert tre ganger med eter. De forenede eterekstrak-ter ble tørket over vannfri natriumsulfat og inndampet, og man fikk 23 g av produktet som en brun olje.

b) 4- acetoksy- 3- ( beta- acetoksyetyl)- acetofenon

En blanding av 23,0 g 3-(beta-acetoksyetyl)-4-hydrok-syacetof enon, 8,2 g acetylklorid, 46 g vannfritt kaliumkarbonat

og 500 ml etylmetylketon ble tilbakeløpsbehandlet under omrøring i 4 timer. De faste stoffer ble derpå frafiltrert og oppløsnings-midlet inndampet så at man fikk en oransje olje som ble kromatografert under anvendelse av 600 g silikagel. Eluering med 20 % etylacetat i benzen ga 15 g av det ønskede produkt som en mobil, stråfarget olje.

c) 4- acetoksy- 3- ( beta- acetoksyetyl)- fenacylbromid

3,66 g brom i 75 ml kloroform ble tilsatt dråpevis i

løpet av 70 minutter til en omrørt oppløsning av 6,0 g 4-acetok-

sy-3-(beta-acetoksyetyl)-acetofenon i 85 ml kloroform, ved romtemperatur. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere 10 minutter, derpå ble oppløsningen vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat. Inndampning av oppløsningsmidlet ga 7,3 g 4-acetoksy-3-(beta-acetoksyetyl)-fenacylbromid som en brun olje. Beta-/5-(2-benzyl-tert.-butylamino-l-hydroksy)etyl-2-hydroksy/-

fenyletanol

4,3 g 4-acetoksy-3-(beta-acetoksyetyl)-fenacylbromid og 4,1 g benzyl-tert.-butylamin ble oppløst i 20 ml tørr tetrahydrofuran og oppløsningen ble hensatt ved romtemperatur i 7 dager. Benzyl-tert.-butylaminhydrobromid ble dannet og frafiltrert. Filtratet ble tilsatt dråpevis i løpet av 40 minutter til en om-rørt suspensjon av 1,5 g litiumaluminiumhydrid i 30 ml tetrahydrofuran. Tetrahydrofuranet ble tilbakeløpsbehandlet forsiktig mens løsningen ble tilsatt og det ble utfelt et gelatinøst, fast stoff.

Omrøringen ble fortsatt i 2 timer ved 70°C, derpå ble blandingen avkjølt til 0°C, og 15 ml vann ble forsiktig tilsatt den kolde, omrørte blanding. Blandingen ble omrørt i 1 time, derpå ble fortynnet saltsyre tilsatt inntil blandingen langsomt ble sur. pH-verdien ble regulert til ca. 8 ved tilsetning av nat-riumkarbonatoppløsning. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble ekstrahert fire ganger med kloroform. De forenede kloroformeks-trakter ble vasket én gang med vann og tørket over vannfri natriumsulfat og kloroformen ble inndampet så at man fikk 1,8 g av en brun olje.

Oljen ble tilbakeløpsbehandlet med 500 ml lettbensin (kp. 60 - 80°C) i 10 minutter og oppløsningen dekantert og hensatt ved romtemperatur natten over og man fikk et hvitt, fast stoff som ble frafiltrert som en første del.

Ved behandling med benzen oppløstes noe av den gjenværende olje. Oppløsningen ble dekantert, behandlet med benkull og inndampet, så at man fikk 0,8 g av en lysebrun olje. Denne ble oppløst i etanol og tilsetning av vann ga et hvitaktig, fast stoff. Ytterligere omkrystallisering fra vandig etanol ga en andre del av produktet som et helt hvitt, fast stoff. Titalutbyttet av produktet var 265 mg, smp. 113 - 134,5°C.

Beta-/5-(2-tert.-butylamino-l-hydroksy)-etyl-2-hydroksy/-fenyl-etanol^

211 mg beta-/5-(2-benzyl-tert.-butylamino-l-hydroksyetyl-2-hydroksy_/-fenyletanol ble hydrogenolysert ved romtemperatur i 30 ml etanol over 10 %'s palladiumkatalysator på benkull. Hydrogenopptakningen opphørte i løpet av 30 minutter. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet inndampet så at man fikk en grønngul olje, som stivnet etter dypfrysing. Det faste stoff kunne imidlertid ikke omkrystalliseres. 144 mg av produktet, smp.

54 - 60°C erholdtes.

Eksempel 24

Fremstilling av alfa 3 - dimetyl- 4- hydroksy- alfa 1- isopropylaminometyl- m- xylen- alfa , alfa - diol

a) 4- benzyloksy- alfa 1 -( N- benzyl- N- isopropylamino)- metyl- alfa 3-1 3

dxmetyl- m- xylen- alfa , alfa - diol

En oppløsning av 1,5 g 2-benzyloksy-4-/2-N-benzyl-N-isopropylamino-l-hydroksyetyl/-benzosyremetylester i 50 ml tetrahydrofuran (50 ml) ble behandlet med et overskudd av metylmag-nesiumbromid i 50 ml eter og omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble helt i en mettet ammoniumkloridoppløsning og det organiske lag ble fraskilt, filtrert gjennom bomull og inndampet til tørrhet for å gi en gummiaktig substans.

Utgnidning av en del av denne gummiaktige substans med fortynnet saltsyre ga et vannoppløselig salt som ble omkrystallisert fra tetrahydrofuran-etylacetat og man fikk fargeløse krystaller av 4-benzyloksy-alfa<1->(N-benzyl-N-isopropylamino)me-

3 13 tyl-alfa -dimetyl-m-xylen-alfa ,alfa -diol-hydroklorid, smp. 174,5 - 175°C. b) . Alfa 3 - dimetyl- 4- hydroksy- alfa 1- isopropylaminometyl- m- xylen- alfa1, alfa3- diol En oppløsning av 1,2 g 4-benzyloksy-alfa<1->(N-benzyl-3 13 N-isopropylamino)-metyl-alfa -dimetyl-m-xylen-alfa ,alfa -diol i 10 ml metanol ble tilsatt til 0,2 g av for-redusert 10 %'s palladium på kull i 10 ml metanol og hydrogenert inntil hydrogenoppta-ket opphørte. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet inndampet så at det ble tilbake 0,9 g av et blekgult, gummiaktig stoff.

Den gummiaktige substans ble oppløst i eter og behandlet med en eteroppløsning av o-benzoylbenzosyre for å gi 1,08 g

av et krystallinsk salt, smp. 161 - 162°c.

Omkrystallisering fra tetrahydrofuraneter ga 0,8 g av alfa 3 -dimetyl-4-hydroksy-alfa 1 -isopropylaminometyl-m-xylen-alfa 1, alfa<3->diol-o-benzoyl-benzoat, smp. 162 - 164°C.

Eksempel 25

Fremstilling av 5-| l- hydroksy- 2-/( l- metyl- 2- fenoksyetyl) - amino/ 7"

etylj- salicylsyreamid

a) 5- Il- hydroksy- 2-/( l- metyl- 2- f enoksyetyl) -amino/-etyl| -salicylsyremetylester

5-/(2-amino-l-hydroksy)-etyl^-salicylsyremetylester-hydroklorid (2,53 g) i metanol (60 ml) ble gjort basisk ved tilsetning av metanolisk natriummetoksyd (25 ml som inneholdt 0,24

g natrium, 1 mol) og ble tilsatt til 1-fenoksy-2-propanon (1,53

g, 1 mol omdestillert kp. 74°/0,7 mm). Blandingen ble hydrogenert i nærvær av for-hydrogenert 10 %'s PdO/C katalysator (1 g) suspendert i metanol (25 ml). Hydrogenopptakelsen var fullstendig innen 25 timer.

Oppløsningen ble filtrert og inndampet, og den resulterende olje ble skilt fra natriumklorid og et spor av uforandret primært amin ved vasking av vann og ekstrahering i eter (150 ml). Eteren ble tørket (MgSO^) og inndampet for å gi den rå ester som en olje (2,7 g).

b) 5- | l- hydroksy- 2-/( l- metyl- 2- fenoksyetyl)- amino/- etyl|- salicylsyreamid

Den rå ester av (a) (2,70 g) ble oppløst i metanol

(20 ml) og ammoniakkoppløsning - egenvekt 0,880 (20 ml) - og man lot det hele henstå i en tilstoppet kolbe i 5 uker.

Oppløsningen ble inndampet og det gjenværende oljeaktige, faste stoff i metanol (7 ml) ble kromatografert på en kolon-ne av kiselsyre (25 g) i etylacetat.

Eluering med etylacetat ga følgende fraksjoner:

a) 50 ml TLC Si02/Me0H 2 spots Rf-verdi 0,7 og Rf-verdi 0,9

b) 650 ml 1 spot Rf-verdi 0,7

c) 2 spots Rf-verdi 0,30 og 0,70

TLC = tynnsjikt-kromatografi.

Fraksjon (b) ble inndampet for å gi et sprødt, fast stoff (ca. 0,60 g) som ble omkrystallisert fra benzen for å gi hvite krystaller av amidet (260 mg), smp. 126,5 - 128,5°C. Eksempel 26

4- hydroksy- alfa3"- |/ T- ( p- metoksyfenyl) - 1- metylpropylamino/ metylj -

1 3

m- xylen- alfa , alfa - diol

En oppløsning av 1,66 g alfa^-aminometyl-4-hydroksy-m-xylen-alfa 1 , alfa 3-diol, fremstillet som i eksempel 12, og 1,79 g 4-(p-metoksyfenyl)-2-butanon i 125 ml metanol, og 1 g trietylamin ble tilsatt 0,30 g Adams-katalysator for-redusert i vann 10 ml og blandingen ble hydrogenert. Opptakelsen av hydrogen opp-hørte etter 4,5 timer.

Den gjenværende olje som man fikk etter at katalysatoren og oppløsningsmidlet var fjernet ble ekstrahert med kokende benzen. Ved avkjøling av oppløsningen ble det utfelt en hvit, gummiaktig substans som ved utgnidning ga! triolet som et hvitaktig, fast stoff i en mengde av 1,95 g. Omkrystallisering fra eter/lettbensin med kokepunkt 40 - 60°C og tørking i vakuum ved romtemperatur ga hvite krystaller med smp. 91 - 98°C.

En del ble omkrystallisert to ganger fra eter/lettbensin kokepunkt 40 - 60°C og tørket i vakuum for å gi hvite krystaller med konstant smp. 99°C.

Eksempel 27

4- hydroksy- alfa1- |/( 3, 4- dimetoksy- alfa- metylfenetyl) amino/ metylj 1 3

- m- xylen- alfa , alfa - diol

En oppløsning av 1,95 g alfa -aminometyl-4-hydroksy-m-xylen-alfa 1 ,alfa 3-diol, fremstillet som i eksempel 12 og 2,59 g (3,4-dimetoksyfenyl)-2-propanon i 100 ml metanol og 1,5 g trietylamin ble tilsatt 0,20 g Adams-katalysator, for-redusert i 10 ml vann, og blandingen ble hydrogenert.

Den gjenværende olje som man fikk etter fjernelse av katalysatoren og oppløsningsmidlet ble ekstrahert to ganger med 100 ml kokende benzen. Ved langsom avkjøling av oppløsningen og smitning ble det utfelt hvite krystaller. De ble tørket ved 40°C i vakuum i to døgn og man fikk 1,05 g av triolet med smp. 71 - 94°C.

Fra moderluten fikk man ytterligere urent material som ble omkrystallisert fra benzen og ved smitning fikk man 0,75 g hvite krystaller med smp. 70 - 83°C.

Den farmakologiske aktivitet av forbindelser som er beskrevet i eksemplene skal omtales nærmere i det følgende.

I den etterfølgende tabell n er anført aktiviteten som er bestemt for forbindelser som fremstilles i henhold til foreliggende fremgangsmåte. Strukturformelen for forbindelsen er også anført under henvisning til den generelle formel. Det er an-gitt to typer av aktivitet. Den første er en beta-stimulerende aktivitet. Denne undersøkes på bronkie-muskelen og på hjerte-muskelen. Standardforbindelsen som aktiviteten er sammenliknet med er den for isoprenalin. Aktiviteten av denne forbindelse er gitt verdien 100 for både bronkie- og hjerte-muskelen. God såkalt bronchodilator er en som har en maksimumseffekt på bronkie-muskelen og en minimumseffekt på hjerte-muskelen. Forsøksmetodene er de vanlige. Den beta-stimulerende aktivitet på bronkie-muskelen er bestemt ved forsøk på anestiserte marsvin for forbindelsenes evne til å lindre eller stilne medikament-fremkalt bronkokrampe. "Konzett, H. and Røssler, R. (1940). Versuchsanordung zu Unter-suchungen an der Bronchial muskulatur. Arch. exp. Patho. Pharma-kol., 195, 71-74". Den beta-stimulerende aktivitet på hjerte-muskelen er bestemt på isolerte marsvin atria "Black, Duncan & Shanks (1965) Brit. J. Pharmacol., 25_, 577-591. Farmer, Levy, Kennedy & Marshall (1970) J. Pharm. Pharmacol. (vil bli publi-sert) . Lands, Luduena & Buzzo (1967) Life Sciences, §_, 2241-2249".

Den annen type aktivitet er en beta-blokkerende aktivitet. Standardforbindelsen som er gitt en verdi av 100 er propranolol. Aktiviteten er bestemt under henvisning til hemningen av tachycardia frembragt ved intravenøs injeksjon av isoprenalin i anestiserte hunder. De uønskede bi-effekter, som ikke er an-gitt i tabellen, ble bestemt ved neurofarmakologiske forsøk særlig depresjon og andre oppførselseffekter hos mus. Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er i besittelse av en beta-blokkerende aktivitet med meget få bi-effekter sammenliknet med isopropanol. (Kfr. litteraturhenvisningene).

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye 1-hydrcsksyf enyl-2-aminoalkanoler med terapeutisk virkning, særlig med affinitet til beta-adrenergiske reseptorer, og av den generelle formel:

   hvor betyr hydrogen eller et rett eller forgrenet alkylradikal

   med 1 til 3 karbonatomer, 1*2 betyr hydrogen eller en benzylgruppe,

   betyr et hydrogenatom eller en rett eller forgrenet al-

   kylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, som kan være substituert med en hydroksygruppe, en indolylgruppe eller en morfolingruppe,

   eller representerer en cykloalkylgruppe med 4-8 karbonatomer, en fenalkyl- eller fenoksyalkylgruppe, hvor alkylgruppen inneholder fra 1-6 karbonatomer og hvor fenyl-eller fenoksygruppen kan være substituert med én eller flere hydroksygrupper eller én eller flere alkoksygrupper som inneholder fra 1-3 karbonatomer,

   X betyr en rett eller forgrenet hydroksyalkylgruppe med 1 - 6 karbonatomer i alkyldelen herav, eller en gruppe av formelen -CONI^, og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at karbonylgruppen i et keton av den generelle formel:

   hvor R betyr hydrogen eller en eter- eller esterdannende beskyttende gruppe, og hvor X, R^, R^ og R^ har den foran angitte betydning, reduseres til en -CHOH-gruppe, for å gi en forbindelse av formelen:

   før eller etter avspaltningen av en beskyttende gruppe R, eller for fremstilling av forbindelser av den generelle formel I hvor X betyr . CH,

   i J

   CONH2 eller CH2OH eller HO-C-CH3

   reduseres karbonylgruppen i et keton av den generelle formel

   hvor R4 er en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer og R^, R2 og R^ har samme betydning som ovenfor, og før eller etter reduksjonen av karbonylgruppen omdannes -COOR^-gruppen ved omsetning med NH^ til en -CONH2-gruppe eller ved reduksjon til en -CH2OH-gruppe eller ved reaksjon med metylmag-nesiumhalogenid til en gruppe

   og om ønskes avspaltning av en benzylgruppe eller benzylgrupper bundet til aminonitrogenet eller om ønskes omdannelse av forbindelsene i hvilke R2 og/eller R^ er hydrogen eller begge er benzyl, ved reduktiv alkylering med karbonylforbindelser til forbindelser hvor R2 er hydrogen og R^ har en annen av de ovenfor angitte betydninger, og den resulterende base omdannes om ønskes til et fysiologisk aksepterbart syreaddisjonssalt eller frigjø-res som et sådant.