PT88634B - Processo para a preparacao de derivados do acido catecol-carboxilico e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados do acido catecol-carboxilico e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DO ÁCIDO CATECOL-CARBOXÍLICO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM
A presente invenção diz respeito a derivados do ácido catecolcarboxílico de fórmula geral
Rn na qual reptesenta um átomo de hidrogénio, um grupo acetilo, hidro. xi ou alcanoiloxi ou um grupo de fórmula geral -C(O)OR na qual R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo de fórmula geral -(CH2)n~N-(alquilo inferior)2, na qual n representa um numero inteiro de 2 a 10;
R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi ou alcanoiloxi ou um grupo de fórmula geral -C(O)OR, na qual R tem
-2o significado definido antes;
Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo in ferior oú amino;
R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior ou amino e
A representa um grupo de fórmula geral
em gue
Rg representa um Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo, átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um /
grupo alquilo inferior, arilo ou cicloalquilo,
R7 e Rg representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior,
Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ^10 rePresenta um átomo de hidrogénio oú de halogéneo ou um grupo alquilo inferior,
Rjl representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior ou cicloalquilo e m representa zero ou o número inteiro 1, com a condição de apenas um dos símbolos ou R£ representar um grupo hidrq xi, alcanoiloxi ou um grupo de fórmula geral -C(O)OR citada antes, n tem o significado definido antes e, quando R representa um átomo de hidrogénio, dos seus sais preparados mediante reacção com 'uma base aceitável sob o ponto de vis_ ta farmacêutico, e, quando R representa um grupo de fórmula geral - (CH2 )R-N-( alquilo inferior )2, dos seus sais de adição preparados m_e diante reacção com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêu tico.
Os compostos de fórmula geral I sao úteis no tratamento de doenças inflamatórias como, por exemplo, a artrite, inflamações in testinais tais como a colite, perturbações cardiovasculares como a isquêmia do miocardio, doenças da pele como, por exemplo, psoriase, mediante aplicação tópica, e doenças brcn copulmonares como, por exem
-4plo, a asma.
Quando utilizada na presente invenção a expressão alquilo inferior diz respeito a um hidrocarboneto saturado de cadeia rami ficada com 1 a 7 átomos de carbono como, por exemplo, um grupo meti lo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, neopentilo, penti_ lo, heptilo ou outros similares. De preferência os simbolos Rg, Rg e R-j^ representam hidrocarbonetos saturados de cadeia ramificada. 0 termo halogéneo diz respeito a todos os elementos halogéneos, is_ to é, a um átomo de bromo, cloro, flúor ou iodo. 0 termo arilo diz respeito a um grupo fenilo comportando eventualmente um ou dois substituintes escolhidos, independentemente, entre átomos de halog£ neo ou grupos trifluorometilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, nitro, alquil(inferior)-amino ou di-alquil(inferior)-amino.0 termo acilo diz respeito a um grupo alcanoilo derivado de um ácido carboxílico alifático com 1 a 7 átomos de carbono como, por exem pio, um grupo formilo, acetilo, propionilo ou outro similar; e um grupo aroílo derivado de um ácido carboxilico aromático como, por exemplo, um grupo benzoilo ou outro similar. O termo alcanoiloxi diz respeito a um grupo derivado de um ácido carboxilico alifático com 1 a 7 átomos de carbono como, por exemplo, um grupo formiloxi, acetoxi, propioníloxi ou outro similar. O termo cicloalquilo diz respeito, de preferência, a um hidrocarboneto ciclico com 3 a 6 áto mos de carbono tendo eventualmente como substituinte um grupo alqui lo inferior e de preferênci com 5 a 6 átomos de carbono como, por exemplo, um grupo ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou outro similar.
/
Os compostos de fórmula geral I podem também caracterizar-se pelas fórmulas gerais Iae Ib, o que depende de o grupo representado pelo simbolo A ser um fragmento representado pelo símbolo A' ou
A, respectivamente, como se segue:
significado definido antes.
/ ί .
ν··.,.. ;·
-6Dos compostos de fórmula geral Ia, de acordo com a presente invenção, preferem-se aqueles em que R^ representa um grupo carboxi lo ou acetilo, R2 representa um grupo hidroxi, Rg representa um áto mo de hidrogénio ou um grupo propilo, R4 representa um átomo de hidrogéneo ou de cloro, n representa um número inteiro de 2 a 10, Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acetilo, Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou arilo, e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio.
Dos compostos de fórmula geral Ib, de acordo com a presente invenção, preferem-se aqueles em que representa um grupo carboxi^ lo ou acetilo, Rg representa um grupo hidroxi, Rg representa um áto mo de hidrogénio ou um grupo propilo, R^ representa um átomo de hidrogénio ou de cloro, m representa zero ou o número inteiro, n repre: senta um numero inteiro de 2 a 10 , Rg representa um átomo de hidrogé. nio ou um grupo acetilo, Rg e R^q representam, cada um, um átomo de hidrogénio e representa um átomo de hidrogénio ou de cloro.
Os compostos de fórmula geral Ia a que se dá maior preferência são aqueles em que R^ representa um grupo carboxilo ou acetilo, R2 representa um grupo hidroxi, Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo propilo, R4 representa um átomo de hidrogénio ou de cloro, n representa um número inteiro de 4 a 8, Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acetilo, Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e R^ e Rg representam, cada um, um áto. mo de hidrogénio.
Os compostos de fórmula geral I mais preferidos são aqueles em que Rl representa um grupo carboxilo ou acetilo, Rg representa
-ί
-7um grupo hidroxi,Rg representa um grupo n-pròpilo, R4 representa um átomo de hidrogénio, m representa zero, n representa um número intei. ro de 4 a 6, Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acetilo, Rg e R^g representam, cada um, um átomo de hidrogénio, representa um átomo de hidrogénio ou de cloro.
Entre todos os compostos de fórmula geral Ia dá-se maior pre ferência àqueles em que representa um grupo carboxilo ou acetilo Rg representa um grupo hidroxi, Rg representa um grupo n-propilo,
R^ representa um átomo de hidrogénio, n representa um número inteiro de 4 a 8, Rg representa um átomo de hidrogénio, Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior «X.-ramificado e R^ e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio.
Entre todos os compostos de fórmula geral Ib dá-se maior pre ferência àqueles em que R^ representa um grupo carboxilo ou acetilo, Rg representa um grupo hidroxi, Rg representa um grupo n-propilo, R^ representa um átomo de hidrogénio, m representa zero, n representa um número inteiro de 4 a 6, Rg, Rg, R1Q e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio.
Os compostos preferidos de acordo com a presente invenção são:
ácido 4-/ 6-(2,3-dihidroxif enil )hexiloxi 7-2-hidroxibenzoíco ácido 4-/6-(2,3-dihidroxif enil )hexiloxi7benzóico ;
ácido 4-/6-(3,4-dihidroxi-2,5-dimetilf enil) hexilo xi /-2-hidroxi-3-propilbenzóico ;
ácido 4- / 5-(2,3,4-tricloro-5,6-dihidroxifenil)-pentiloxi 7-2-hidro /ϊ
-8xi-3-propilbenzóico;
ácido 4-/ 4-(2,3-dihidroxi fenil) -butoxi J-2-hidroxi-3-propilbenzóico ;
ácido 4- /6-(2,3-dihidroxifenil)-hexiloxi 7-2-hidroxi-3-propilbenzó_i co;
ácido 4- /8-(2,3-dihidroxifenil)-octiloxi 7-2-hidroxi-3-propilbenzéjL co;
ácido 4-/6-/2,3-bis(acetiloxi)-fenil/hexiloxi /-2-hidroxi-3-propil. benzóico;
ácido 4- /6- /2,3-dihidroxi-4-(metiletil)-fenil /-hexiloxi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico;
ácido 4-/3-(3,4-dihidroxifenil) -propoxi ]-2-hidroxi-3-propilbenzóico ;
ácido 4- /6-( 3,4-dihidroxif enil) -hexiloxi /-2-hidroxi-3-propilbenzóicc ácido 4-//6— ( 3,4-dihidroxifenil)-6-oxohexil/-oxi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico ; e
1- /2-hidroxi-4- /4-(2,3-dihidroxifenil)-butoxi/-3-propilfenil/
-etanona.
De acordo com a presente invenção os compostos de fórmula geral I e os respectivos compostos intermédios podem preparar-se fa. zendo reagir um composto de fórmula geral //
com um composto de fórmula geral
Rl' (XXXIII) para se obter um composto de fórmula geral
(XXXIV) (XXXVII) s
V.
-10ou fazendo reagir um composto de fórmula geral
(XXXIX) com um composto de fórmula geral
para se obter um composto de fórmula geral (XXXX) j;
COCH2 /
f
(XXXXI) na qual
R^ ' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi(inferior ) -carbonilo ou acetilo;
' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi (inferior )-carbonilo;
R^2 representa um grupo benzilo ou acilo,
R^2 representa um grupo benzilo;
X representa um átomo de bromo ou um grupo metano-sulfonilo xi;
e os restantes simbolos têm o significado definido na reivindicação 1 ; com a condição de apenas um dos simbolos R^1 ou R£ 1 representar um grupo'.hidroxi ou alcoxi (inferior )-car bonilo ou apenas um dos simbolos R1 ou R2 representa um grupo carboxilo ou hidroxilo;
de se separar os grupos metoxi em um composto de fórmula geral XXXIV ou XXXVII;
de se separar o éster benzilico ou um qualquer dos grupos representados pelo símbolo R12 da função éster benzilico em um compostos de
-12fórmula geral XLI ; esterifiçando, eventualmente, o grupo hidroxi em um composto de fórmula geral XLI- na qual representa um gru po hidroxi e representa um grupo benzilo e separando os grupos benzilicos , e, esterif içando, eventualmente, um grupo carboxilo representado p£ los simbolos R^ ou R2; convertendo-o em um sal mediante reacção com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou convertendo -o em um grupo amino comportando como substituinte um grupo di-alquilo inferior em um Sal mediante reacção com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
A preparação dos compostos de fórmula geral I e dos compostos intermédios descreve-se mais nos Esquemas Reaccionais' I a XII.
Esquema reaccional I
VII VI em que Rg, R7, Rg e n têm o significado definido antes e, Ac repre senta um grupo acetilo.
!ί t
(
-14Νο Esquema Reaccional I, pode converter-se um composto de fórmula geral II, que representa compostos conhecidos ou que se podem preparar de acordo com técnicas convencionais, nos compostos conheci dos correspondentes de fórmula geral III, de acordo com a técnica des crita por H. Halim, H.D. Locksley e J.J. Memon, J. Chem. Soc. Perkin 2331 (1980 )'. Mais especialmente, faz-se reagir um composto de fórmula geral II com um reagente de alquilo e litio, de preferência de butillitio, na presença de um dissolvente como, por exemplo, o éter etílico,, o tetra-hidrofurano?ou outro similar, a uma temperatura compreendida entre cerca de -75°C e O°C, para se obter o correspondente sal de litio, que se faz reagir depois in situ comum excesso de um dibro mo-alcano, a uma temperatura compreendida entre cerca de O°C e 50°C.
Um composto de fórmula geral III pode converter-se no composto correspondente de fórmula geral IV, por exemplo, com tribrometo de boro, no seio de um dissolvente hidrocarboneto halogenado como, por exemplo, o clorofórmio ou o 1,2-dicloroetano ou, de preferência, no seio de cloreto de metileno, a uma temperatura compreendida entre cerca de -75°C e cerca de 25°C.
O composto resultante de fórmula geral IV pode converter-se no composto correspondente de fórmula geral V na presença de cloreto de benzilo, brometo de benzilo ou outro similar, iodeto de potássio ou iodeto de sodio e de um carbonato de metal alcalino como, por exem pio, carbonato de potássio ou de sódio, no seio de um dissolvente como, por exemplo, acetona, metiletilcetona ou outro similar, à tempera tura de refluxo ou com dimetilformamida a uma temperatura compreendi-15da entre cerca de 50°C e cerca de 100°C.
O composto resultante de fórmula geral IV pode converter-se em um composto correspondente de fórmula geral VI na presença de anidrido acético e de um catalisador ácido como, por exemplo, o áci do perclórico, no seio de um dissolvente tal como o acetato de etilo ou outro similar, a uma temperatura compreendida entre cerca de O°C e cerca de 25°C.
Alternativamente, pode converter-se o composto resultante de fórmula geral IV no composto correspondente de fórmula geral VII mediante reacção com cloreto de 4-metilbenzolílo e uma base amina ter ciaria orgânica como, por exemplo, a trietilamina no seio de um dissolvente como o tetra-hidrofurano, dioxano ou éter etilico a uma tem peratura compreendida entre cerca de O°C e cerca de 25°C.
Esquema reaccional II
OCH.
rY^cho
CH-,
I 3
1) Li (CH2) nOCIIOCH2CH
2) H+
IX
VIII
XI X
-16K2
Pd
em que Rg, R?, Rg e n têm o significado definido antes.
-17No Esquema Reaccional II pode converter-se um aldeído de fói? mula geral VIII, que representa compostos conhecidos ou que se podem preparar de acordo com técnicas convencionais, no composto correspon dente de fórmula geral IX, de acordo com a técnica descrita por J.H. P. Tyman e C.H. Khor, em Chem. Ind .·, 526 (1974). Mais especialmente, faz-se reagir o aldeído de fórmula geral VIII com um reagente de litio preparado por técnicas convencionais, no seio de um dissolvente como, por exemplo, éter etílico, tetra-hidrofurano ou outro similar, a uma temperatura compreendida entre cerca de -20°C e cerca de 35°C Pode eliminar-se o grupo protector da função álcool deste produto, mediante tratamento com ácido clorídrico diluído, à temperatura de 25°C, para se obter um diol de fórmula geral IX.
Conseguentemente, a hidrogenólise de um composto de fórmula geral IX fornece o composto correspondente de fórmula geral X mediante agitação num dispositivo de Parr, sob pressão de hidrogénio e a uma presão compreendida entre 2,8 e 4,2 kg/cm2 (40-60 psi), utiLi zando como catalisador o paládio, a uma temperatura compreendida en. tre cerca de 25°C e cerca de 50°C, no seio de um dissolvente tal co mo o acetato de etilo, etanol, tetra-hidrofurano ou outro similar.
A conversão de um composto de fórmula geral X no mesilato cor respondente de fórmula geral XI pode conseguir-se sob condições con vencionais, por exemplo, com cloreto de metano-sulfonilo e trietilamina no seio de um dissolvente como, por exemplo, cloreto de metileno, a uma temperatura compreendida entre cerca de -20°C e cerca de 25°C.
Esquema reaccional III /
ί!
J
XII XIII
Pd
R10
XV
em que Rg, R-,,θ , Ri;l e n têm o significado definido antes.
-19No Esquema Reaccional III, pode converter-se um composto de fórmula geral XII no composto correspondente de fórmula geral XIII e este, por sua vez, pode converter-se nos compostos correspondentes de fórmulas gerais XIV e XV, utilizando as condições reaccionais des. critas no Esquema Reaccional II.
ί'
Esquema Reaccional IV
XIX
XX em que n têm o significado definido antes.
-21Νο Esquema Reaccional IV pode converter-se um composto de fórmula geral III, que representa compostos conhecidos ou que se podem preparar de acordo com as técnicas convencionais, nos compostos monoclorados correspondentes de fórmula geral XVI, nos com postos dicloradas de fórmula geral XVII e nos compostos triclorados de fórmula geral XVIII, mediante reacção com uma quantidade apropria, da de cloro no seio de um dissolvente inerte como, por exemplo, um hidrocarboneto clorado tal como o cloreto de metileno, clorofórmio,
1,2-diclorometano ou outro similar, a uma temperatura compreendida entre cerca de -20°C e cerca de 25°C.
A conversão de um composto de fórmula geral XIX, no composto correspondente de fórmula geral XX, pode realizar-se utilizando as condições reaccionais citadas antes.
Esquema Reaccional V
, , CHo0
HC5C.(CH2) OH 3
Ac6h5)3^/2^2 ~ R (c2h5)3n
XXI
C=C(CH2)nOH
XXIV em que R^, R^^
XXIII e n temo significado definido antes.
ft ff í
-23No Esquema Reaccional V converte-se um composto de fórmula geral XXI em um álcool acetilénico de fórmula geral XXII, mediante reacção com um álcool acetilénico na presença de dicloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio, iodeto cuproso e uma amina orgânica (trji etilamina) de acordo com a técnica descrita por k. Sonogashira, Y. Tohda e N. Hagihara, em Tet. Letters, 4467, (1975).
Esta reacção realiza-se no seio de um dissolvente como, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metilo, clorofórmio, 1,2-dicloroetano ou outro similar, a uma temperatura compreendida entre cerca de 25°C e cerca de 50°C.
Converte-se o composto resultante de fórmula geral XXII em um composto de fórmula geral XXIII utilizando condições convencionai como, por exemplo, hidrogenação catalítica à pressão atmosférica e à temperatura ambiente.
Pode converter-se um composto resultante de fórmula geral XXIII, em um composto de fórmula geral XXIV utilizando técnicas con vencionais como, por exemplo, na presença de cloreto de metano-sulfonilo, trietilamina no seio de cloreto de metileno como dissolvente a uma temperatura compreendida entre cerca de -20°C e cerca de 25°C.
24Esquema Reaccional VI
Pd
XXVII em que Rg, e n temo significado definido antes.
No Esquema Reaccional VI, pode converter-se um composto de fórmula geral XXV, que representa compostos conhecidos ou que se podem preparar de acordo com técnicas conhecidas, em um composto de fórmula geral XXVI, utilizando condições de acilação convencionais como, por exemplo, reacção com um ácido bromado e anidrido triflU£ roacético, a uma temperatura compreendida entre cerca de 25°C e cer ca de 40°C, eventualmente no seio de um dissolvente tal como clor£ to de metileno, 1,2-dicloroetano ou outro similar. Alternativamente pode utilizar-se também um cloreto de ácido bromado e um cloreto de alumínio no seio de um dissolvente como, por exemplo, cloreto de me tileno ou 1,2-dicloroetano, a uma temperatura compreendida entre cerca de O°C e cerca de 40°C.
Pode conseguir-se a redução de um composto de fórmula geral XXVI para se obter o composto correspondente de fórmula geral XXVII, por hidrogenação em um dispositivo de Parr, a uma pressão de hidrogénio compreendida entre cerca de 3,5 e cerca de 4,2 kg/cm2 (50-60 Psi), utilizando como catalisador o paládio, no seio de um dissolven te tal como etanol, acetato de etilo, tetra-hidrofurano ou outro si_ milar, a uma temperatura compreendida entre cerca de 25°C e cerca de 70 °C.
Adicionalmente ao catalisador de paládio pode utilizar-se um catalisador de ácido mineral.
Esquema Reaccional VII
HO
OH
XXVIII
II
COR'
-26aquecimento
XXXI XXX
N-cloro-succinimida
XXXII em que R' representa um grupo alquilo inferior
-27No Esquema Reaccional VII, pode converter-se um composto de fórmula geral XXVIII, que representa compostos conhecidos ou que se podem preparar por técnicas convencionais, em um composto correspon dente de fórmula geral XXIX, utilizando técnicas de alquilação convencionais como , por exemplo, utilizando brometo ou cloreto de ali lo, carbonato de sódio ou, de preferência, carbonato de potássio no seio de um dissolvente como metiletilcetona ou dimetilformamida, de preferência a acetona, a uma temperatura compreendida entre cerca de 40 °C e cerca de 60 °C.
O rearranjo de um composto de fórmula geral XXIX em um compos to de fórmula geral XXX, realiza-se mediante aquecimento sob atmosfe ra inerte, a uma temperatura compreendida entre cerca de 175°C e cer ca de 200 °C.
A hidrogenação de um composto de fórmula geral XXX para se obter um composto correspondente de fórmula geral XXXI, pode real_i zar-se mediante uma reacção de hidrogenação catalitica convencional como, por exemplo, à pressão atmosférica ou sob pressão de hidrogénio da ordem de 3,5 Kg/cm2 (50 psi), no seio de um dissolvente como, por exemplo, acetato de etilo, tetra-hidrofurano, etanol ou outro similar, a uma temperatura compreendida entre cerca de 25°C e cerca de 50 °C.
A cloração de um composto de fórmula geral XXXI, para se obte o composto correspondente de fórmula geral XXXII pode realizar-se mediante uma reacção de cloração convencional como, por exemplo, com N-cloro-succinimida, no seio de um dissolvente tal como tetracloreto de carbono, clorofórmio ou outro similar, à temperatura de refluxo.
Esquema Reaccional VIII
XXXIV
NaOII
BBr3
OH RJ'
R, JL OH „ I R R7TX(CH2k-° R8
Ia'
R„ em que R^' representa um átomo de hidrogénio, um grupo aceti lo ou hidroxi ou um grupo de fórmula geral -COOR', R'2 repre senta um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi ou um grupo
Ζ
-29de fórmula geral -COOR', R' representa um grupo alquilo in ferior, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo carboxilo, acetilo ou hidroxi, R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo carboxilo ou hidroxi, X representa um átomo de bromo ou um grupo metano-sulfoniloxi, com a con dição de apenas um dos símbolos R^' e R2 poderem representar um grupo de fórmula geral -COOR' ou apenas um dos símbolos Rl e R2 P°der representar um grupo carboxilo e Rg, R4, Rg, R7, Rg e n têm o significado definido antes.
No Esquema Reaccional VIII faz-se reagir um composto de fórmu la geral III com um composto de fórmula geral XXXIII, obtendo-se o composto conrrespondente de fórmula geral XXXIV. Esta reacção reali za-se utilizando como base um carbonato de metal alcalino como, por exemplo, carbonato de sódio, de preferência carbonato de potássio, a gue se adiciona iodeto de sódio ou iodeto de potássio, no seio de um dissolvente como, por exemplo, acetona, metiletilcetona, dimetil^ formamida, tolueno ou outro similar, a uma temperatura compreendida entre cerca de 40°C e cerca de 70°C. Para facilitar a reacção quando se utiliza como dissolvente o tolueno pode utilizar-se como catq lisador de transferência de fase sólido-líquido tris/2-(2-metoxietoxi)-etil/-amina.
A hidrólise de um composto de fórmula geral XXXIV para se obter o correspondente composto de fórmula geral XXXV pode realizaq se utilizando condições convencionais como, por exemplo, utilizando um hidróxido de metal alcalino tal como, hidróxido de sódio ou o
Ύ'
-,30hidróxido de potássio, no seio de um dissolvente tal como metanol, etanol ou outro similar, a que se adiciona algumas vezes dioxano para ajudar a solubilidade, a uma temperatura compreendida entre cerca de 25°C e cerca de 65°C.
A conversão de um composto de fórmula geral XXXV no composto correspondente de fórmula geral Ia1 pode realizar-se utilizando, por exemplo, tribrometo de boro no seio de um dissolvente tal como clore to de metileno, clorofórmio, 1,2-diclorometano ou outro similar, a uma temperatura compreendida entre cerca de -70°C e 25°C. Separa-se o composto resultante de fórmula geral Ia' e purifica-se utilizando técnicas convencionais conhecidas como, por exemplo, precipitação, cristalização, cromatografia ou outro similar.
-31Esquema Reaccional IX /4* tí
XXXVI XXXIII k2co3 ——->·
XXXVII
NaOH
XXXVIII
BBr3
Ib' em que R3, R4, Rg, R10, R1X , R2 1, Rx', R2, Rx, m, n, e X têm o significado definido antes com a condição de apenas um dos simbolos Rx) e R2' representar um grupo hidroxi ou um
-32grupo de fórmula geral -COOR1 ou de apenas um dos símbolos Rl e R2 rePresentar um grupo carboxilo ou hidroxi.
No Esquema Reaccional IX faz-se reagir um composto de fórmula geral XXXVI com um composto de fórmula geral XXXIII, obtendo-se o composto correspondente de fórmula geral XXXVII. Esta reacção real£ za-se utilizando um carbonato de metal alcalino como, por exemplo, carbonato de sódio ou de preferência carbonato de potássio, no seio de um dissolvente tal como acetona, metiletilcetona, dimetilformami da ou outro similar, a uma temperatura compreendida entre cerca de 40°C e cerce de 70°C.
A conversão de um composto de fórmula geral XXXVII em um com posto correspondente de fórmula geral XXXVIII pode realizar-se utilizando, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino tal como hidro xido de sódio, hidróxido potássio ou outro similar, no seio de um dissolvente tal como metanol, etanol ou outro similar, adicionando por vezes dioxano para ajudar a solubilidade, a uma temperatura com preendida entre cerca de 25°C e cerca de 65°C.
A conversão de um composto de fórmula geral XXXVIII no compo£ to correspondente de fórmula geral Ib1 pode realizar-se utilizando, por exemplo, tribrometo de boro no seio de um dissolvente tal como cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano ou outro similar, a uma temperatura compreendida entre cerca de -70°C e cerca de 25°C. Separa-se o composto resultante de fórmula geral Ib' e purifica-se utilizando técnicas convencionais conhecidas como, por exemplo, pre cipitação, cristalização, cromatografia ou outro similar.
-33Eventualmente pode converter-se um composto de fórmula geral XXXVII, XXXVIII ou Ib' , na qual m representa o número inteiro 1, nos compostos correspondentes em que m representa zero e a cadeia de ligação comporta n+1 grupos metilénicos, mediante agitação sob pressão de hidrogénio. Esta conversão pode realizar-se utilizando um catalisador tal como o paládio no seio de um dissolvente tal como etanol, acetato de etilo ou tetra-hidrofurano, sob uma pressão compreendida entre 2,8 e 4,2 Kg/cm2 (40-60 psi). Para acelerar a reacçao pode utilizar-se pequenas quantidades de um ácido, como por exemplo, ácido sulfúrico concentrado.
Esquema
Reaccional X
Ia em que R2, Rg, R4, Rg, R7, Rg e n temo significado defi. nido antes e R^2 representa um grupo benzilo ou acilo.
/
-35No Esquema Reaccional X faz-se reagir um composto de fórmula geral XXXIX com um composto de fórmula geral XL obtendo-se o composto correspondente de fórmula geral XLI . Esta reacção realiza-se utilizando um carbonato de metal alcalino como por exemplo carbonate de sódio ou carbonato de potássio ou o hidreto de sódio, no seio de um dissolvente tal como acetona, metiletilcetona, dimetilformamida ou outro similar, a uma temperatura compreendida entre cerca de 25°C e cerca de 70°C. A hidrogenólise de um composto de fórmula geral XLI : para se obter o composto correspondente de fórmula geral Ia pode realizar-se mediante uma reacção de hidrogenólise catalítica convencioanl como, por exemplo à pressão atmosférica ou sob pressão de hidrogénio até 3,5 Kg/cm2 (50 psi) e a uma temperatura compreendi da entre cerca de 25°C e cerca de 50°C, no seio de um dissolvente tal como acetato de etilo, tetra-hidrofurano ou outro similar e na presença de um catalisador tal como paládio. Separa-se o composto resultante de fórmula geral Ia e purifica-se utilizando técnicas convencionais conhecidas como, por exemplo, precipitação, cristali^ zação, cromatografia ou outro similar.
Esquema Reaccional XI
xxxxrii
Hg,Pd
II
COH em que, Rg, R4, Rg, R?, RQ antes e Rg1 representa um e n têm o significado definido grupo alcanoiloxi.
/ ί·
-37Νο Esquema Reaccional XI pode converter-se um composto de fórmula geral XLII no correspondente derivado de alcanoilo de fórmula geral XLIII mediante reacção com um anidrido de ácido al. quil(inferior)-carboxilico, na presença de uma base orgânica tal como piridina, a uma temperatura compreendida entre cerca de 25°C e cerca de 70 °C.
Por hidrogenólise pode converter-se um composto resultante de fórmula geral XLIII . em um composto de fórmula geral Ia1, por exemplo, mediante agitação sob uma atmosfera de hidrogénio sob pressão ou à pressão atmosférica, a uma temperatura compreendida en tre cerca de 25°C e cerca de 70°C, na presença de um catalisador tal como paládio e no seio de um dissolvente tal como acetato de etilo, tetra-hidrofurano ou outro similar.
Esquema Reaccional XII
em que R2, Rg, R4, Rg, R7, Rg e n têm o significado definidc antes e R1' representa um grupo alquilo inferior ou -(CH2)n-N_(alquilo inferior)2, com a condição de R2 nao /
-39representar um grupo carboxilo.
De acordo com o Esquema Reaccional XII pode preparar-se um éster alquilico inferior ou um éster básico de fórmula geral Ia1, e eventualmente o composto correspondente de fórmula geral lb, na qual R^ representa um átomo de hidrogénio.
Mais particularmente para preparar um éster alquilico inf£ rior de fórmula geral Ia....., faz-se reagir um composto de fórmula geral Ia, na qual R^ ou R2 representa um grupo -C(O)OH, isto é, um composto de fórmula geral Ia, com um iodeto de alquilio inferior, no seio de um dissolvente tal como acetona, dimetilformamida ou ou tro similar, na presença de um carbonato de hidrogénio e de metal alcalino como, por exemplo, carboneto de hidrogénio e sódio ou car bonato de hidrogénio e potássio, a uma temperatura compreendida en tre cerca de 30°C e cerca de 70°C, obtendo-se o composto correspon dente de fórmula geral Ia1.
Para preparar um éster básico de fórmula geral Ia1, faz-se reagir um composto de fórmula geral Ia na qual R^ ou R2 representa um grupo -C(O)OH, isto é , um composto de fórmula geral Ia, com ur cloreto de di-alquil(inferior)-amino-alquilo inferior, no seio de ur sissolvente tal como dimetilformamida, tetra-hidrofurano ou outro similar e na presença de um carbonato de hidrogénio e metal alcalinr tal como carbonato de hidrogénio e sódio ou carbonato de hidrogénio e potássio, a uma temperatura compreendida entre cerca de 30°C e cerca de 70°C, obtendo-se o composto correspondente de fórmula geral Ia '
-40Compreende-se que qualquer composto intermédio preparado durante os Esquemas Reaccionais I a XII se separa e isola , de pre ferência, utilizando técnicas convencionais como, por exemplo, pre cipitação, cristalização, cromatografia ou outra similar antes de se utilizar na fase reaccional seguinte. Os compostos finais de fór mula geral I, são separados utilizando técnicas igualmente conhecidas .
A presente invenção diz respeito asais dos compostos de fór_ mula geral I, na qual R representa um átomo de hidrogénio, sais esse que se preparam fazendo reagir os ácidos citados antes com uma base que tem um catião não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmaco lógico. De um modo geral, qualquer base capaz de formar um sal com um ácido carboxilico e cujas propriedades farmacológicas não exibam acções fisiológicas adversas está compreendido no âmbito da presente invenção.
Bases apropriadas são, por, exemplo, os hidróxidos de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, carbonatos e outras similarei como, por exemplo, hidróxido de cálcio, hidróxido de sódio, carbona. to de sódio, carbonato de potássio ou outros similares, soluções de amoníaco, aminas primárias, secundárias ou terciárias tal como mono alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, como por exemplo, me tilamina dietilamina, trietilamina ou outras similares, aminas hete rociclicas contendo átomos de azoto, como, por exemplo, piperidina ou outras similares. Um sal assim preparado é o equivalente funcio nai do composto correspondente de fórmula geral I na qual R repre/
-41senta um átomo de hidrogénio e os entendidos na matéria compreender gue a grande veriedade de sais englobados na presente invenção só é limitada pela condição de a'base utilizada na formação dos sais cor respondentes deverá ser simultaneamente não tóxica e aceitável sob o ponto de vista fisiológico.
A presente invenção diz também respeito a sais de adição dos compostos de fórmula geral I, na qual R representa um grupo -(CH2^n' -N-(alquilo inferior)g, cujos sais se preparam mediante reacção das aminas citadas antes com um ácido não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou farmacológico. Na generalidade, os relacio nados com os compostos de fórmula geral I formam sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico com, por exemplo, áci_ dos inorgânicos ou orgânicos aceitáveis sob o ponto de vista farma. cêutico tal como ácido acético, ácido succinico, ácido fórmico, áci do metanosulfónico, ácido p-tolueno-sulfénico, ácido clorídrico, ácido azótico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico ou outro similar.
Sabe-se que o metabolismo de oxidação do ácido araquidómico mediante o ciclo da Δ 5-lipoxigenase-(Δ 5-L°) conduz aos peptidoleucotrienos (LTC^ e LTD^) e ao leucotrieno (LTB4). Os LTC4 e LTD4 são broncoconstritores potentes dos brônquios humanos e prov<o cam edemas em algumas espécies por aumento da permeabilidade dos ca pilares. 0 LTB4 é um factor quimiotático potente relativamente às células inflamadas. O LTB4 também se encontrou no líquido sinovial recolhido em doentes com artrite reumatóide e gota e pode actuar
como um mediador da inflamação e destruição da cartilagem nestas doenças.
Conseguentemente as inibidores da Δ 5-LO podem ter interesse terapêutico no tratamento da asma e doenças inflamatórias.
Além disso, produtos do ciclo da ^g-LOÍLTB^, LTC^ e LTD^) encontram-se em quantidades elevadas nas lesões da pele de doentes com psoriase e dermatite atópica podendo ser mediadores destas doenças de pele. A aplicação intracutânea do LTB^ na pele humana, pre) voca uma reacçao de formação de vergões e aparecimento de vermelhidão, seguida de infiltração de neutrófilos no local da aplicação. Associado com as lesões da psoriase também se observa durante as reacções de inflamação o influxo de neutrófilos. A aplicação tópica de LTB^ na pele humana provoca abcessos similares aos da psoriase pustular.
Radicais livres derivados de oxigénio e os seus metabolitos podem contribuir para o aparecimento de lesões irreversíveis que ocorrem durante a reperfusão do tecido do miocárdio que préviamente sofrem isquémia. Uma terapêutica dirigida contra os efeitos tóxicos destes radicais livres mediante a utilização de compostos expurgado res destes radicais pode proporcionar protecção contra estas lesões
Os compostos de fórmula geral I actuam, por exemplo, como agentes antioxidantes, como inibidores da ^-lipoxigenase e tal co mo se descreve mais adiante. Os ensaios que a seguir se apresentam demonstram a acção farmacológica útil dos compostos de fórmula geral I.
-43Os compostos de fórmula geral I são úteis no tratamento de doenças inflamatórias tal como artrite; doenças inflamatórias do intestino tal como a colite e tal como se descreve mais adiante; de doenças cardiovasculares como a isquémia do miocárdio; e como agen tes anti-inflamatórios no tratamento terapêutico tópico de inflama, ções dérmicas mediáveis pelos leucotrienos incluindo a psoríase e doenças broncopulmonares tal como a asma.
As doenças inflamatórias do intestino (IBD) incluem um grande número de doenças do tracto gastrointestinal (GI) como, por exemplo, a doença de Crohns do cólon e íleo, a colite ulcerosa e a colite pseudomembranosa. Sintomas comuns dessas doenças são, por exemplo, a inflamação da área afectada da mucosa do tracto gastrointestinal, a ulceração da mucosa, o edema, a infiltração da mucosa com células inflamatórias e uma diarreia intensa. Pensa-se que os metaboli.tos dc ácido araquidómico provenientes do ciclo da £-L0 servem de media, dores nas doenças inflamatórias do intestino.
Ensaio in vitro dos inibidores da A £-lipoxigenase.
Ensaiaram-se compostos de fórmula geral I, de acordo com a presente invenção, para avaliar a sua acção sobre a & ^-lipoxigena se proveniente de células de leucemia (RBL-1) basofílicas de rato. Materiais: As células RBL-1 (CRL 1378) obtiveram-se a partir da
American Type Culture Collection, Rockville, MD e ADMEM e a gluta-44mina foram adquiridas aos Flow Lahs, Mclean, VA. FBS (Gihco,
Grand Island, NY) foi inactivado pelo calor durante 1 horasà tempe ratura de 56°C. Os reagentes para as determinações proteicas foram fornecidos por Biorad, Rockville Center, NY. Ácido araquidónico (aproximadamente 99%). ATP (sal dissôdico), BHT, dextrano (grau far macêutico), EDTA tetraásódicp gelatina, solução de sulfato de genta micina, glutatião reduzido, solução-tampão IM de HEPES indometacina cloreto de sódio, NADPH reduzido. Trizma 7,2 e Trizma 8,5 foram fo£ necidos por Sigma Chemical, St. Louis, MO. Cloreto de cálcio dihidrj tado, carvão Norit A e ácido citrico monohidratado foram fornecidos por Fisher Scientific, Pittsburg, PA'. / HJ-5-HETE (actividades es_ pecíficas 229,5 Ci/mmole) foi fornecido por New England Nuclear, Boston, MA. Um padrão de 5-HETE sintático foi fornecido por Dr.M. Rosenberger, Dept. of Medicinal Chemistry, Hoffmann-La Roche, Nutle; NJ; fparao método de preparação consultar Corey, E.J. e Hashimoto,
S.Í1981) em Tet. Letters, 22 , 299-302/. O fluido de cintilação liqui. do Ecoscint foi adquirido na National Diagnostics, Sommerville, NJ.
Isolamento da 5-lipoxigenase
As preparações enzimáticas mais estáveis obtiveram-se a par tir de células RBL-1 que conservadas em azoto líquido se descongela ram, se mantiveram depois em frascos de cultura de tecidos contendo ί
f
-45DMEM suplementado com 25 mmoles de glucose, 12,5 mmoles de HEPES, mmoles de glutamina, 50 jug/ml de sulfato de gentamicina e 10% de FBS inactivado pelo calor. Aproximadamente 7 a 9 dias depois do descongelamento, semearam-se células RBL-1, crescendo na fase log com uma densidade de 7 500 células viáveis por ml em um recipiente giratório fechado com a capacidade de 89 litros. Agitaram-se as células constantemente durante 3 a 4 dias à temperatura de 37°C até atingirem uma densidade superior a .500 000/ml mas inferior a 800 000/ /ml. Recolheram-se as células RBL-1 por centrifugação, à temperatur de 4°C e à velocidade de 1.500 xg durante 10 minutos e lavaram-se 3 vezes com tris-HCl 0,05M arrefecido com gelo, pH 7,2, EDTA tetrassódico(solução-tampão 1) .
Lavaram-se as células pela última vez com tris-ácido cloridrico 0,0 5M contendo 14 jiM de indómetacina, 1 mmole de gluta—tião,
1,5 mmoles de cloreto de sódio e 1 mmole de EDTA Ltetrassódico (tampão 2), que foram colocadas em suspensão a uma densidade de 5 xl /ml (aproximadamente 10 ml) e fragmentadas manualmente à temperatur de 4°C utilizando um homogeneizador Dounce de 40 ml (triturador do tipo A). Decorridos 5 minutos de homogeneização, confirmou-se a lis de 95% de células mediante microscopia de contraste de fase. Diluiram-se as células desdruidas a 1:2 com tampão 2 e centrifugaram-se à velocidade de 12,380 x g durante 10 minutos, à temperatura de 4°C formando um aglomerado de grânulos e fragmentos celulares. O subrenadante obtido a 12 380 x g centrifugou-se a 113 000 x g durante 60 minutos para formar um aglomerado de microssomas. Congelou-se imediatamente o subrenadante obtido a uma velocidade elevada
(ί
-46(5,9+0,48 mg/ml de proteína) em 1 ml de aliquotas, utilizando um banho de neve carbónica/acetona. Armazenou-se a fracção isolada, contendo os citossomas, em azoto liquido até 8 semanas sem perda de actividade do enzima 5-LO.
Doseamento da lipoxigenase
Dissolveram-se os compostos à concentração de 25 mmoles em dimetilsulfóxido, depois do que se diluíram até às concentrações f_i nais, utilizando etanol a 95%. Para se realizar um doseamento enzimático caracteristico preincubou-se a preparação de 5-LO parcialment* purificada com princípio activo ou veículo, durante 10 minutos, à temperatura de 30°C. Transferiram-se depois os tubos de ensaio parà um banho de água a 37°C onde se lhes juntou ácido araquidómico (con ( centração final de 8,25 jjM) para iniciar a acção da 5-LO. Juntamente com o enzima e o substracto, cada tubo de reacção continha: 12,5 jimoles de tris-HCl (pH 7,2), 25 junoles de glutatião, l,4jimoles de indometacina e 1,25 jjmoles de cloreto de cálcio e ATP para se obter um volume total de 250 jil e ácido cítrico 0,3M para se obter um pH 3,5. Arrefeceram-se as amostras imediatamente sobte gelo e neutrali zaram-se mediante diluição com tris-HCl 0,0 5M, pH 8,5, contendo 25 mg/1 de BHT. No fim de cada ensaio colocou-se um controlo de citosol aquecido até à ebulição, para garantir a oxidação não enzimát_i ca do ácido araquidó .ico. A actividade específica média da prepara.
ί s
-47ção enzimática de 5-LO foi de aproximadamente 66,16+14,39 pmoles 5-HETE 1 min/mg de proteina.
Radioimunoensaio do ácido 5-hidroperoxi-6,8,11,14Aèlcosatetraenóico (5-HETE)
Nas condições citadas antes o 5-10 catalisar a conversão do ácido araquidónico a 5-HPETE que, como consequência da acção da peroxidase, foi reduzido a 5-HETE. Utilizou-se um radioimunoensaio específico para quantificar a quantidade (pmoles) de 5-HETE formado durante a reacção enzimática. Para preparar o imunogénio o Dr. M. Rosenberger, do Dept de Quimica Médica converteu a lactona racémica do 5-HETE /Corey , E .J . , e Hashimoto, S. Tet. Letters (1981), 22, 299-302_7 no seu derivado de hidrazina. Conjugou-se a hidrazida à Hemociania de Lapa tiolada /Young, R.N., Kakushima, M., e Rokach, J Prostaglandins, (1982) 23, 603-613 J utilizando a N-etilmaleimida de acordo com a técnica descrita antes para LTB^ por Young, R.N., Zomhoni, R. e Rokach , J. 91983 em Prostaglandins,26, 605-613. Administrou-se múltiplas injecções intradérmicas nos dorsos de coe lhos brancos da Nova Zelândia com lU(>og de conjugado emulsionado em adjuvente completo de Freund. Salmon relatou o esquema da administração de injectáveis que se segue /Salmon, J.A. Prostaglandins (1978), 15, 383-397./. Cinco a sete dias depois da administração men sal das injecções de reforço por via intraperitoneal colheu-se sangi da veia marginal da orelha e avaliou-se o titulo dos anticorpos. Di-48luiu-se a 1:300, anti-sea 5-HETE de coelho em tampão RIA (50 mmoles) de tris-HCl mais 1,5 mmoles de cloreto de sódio, pH 8,6 contendo 0,1% de gelatina) e misturaram-se alíquotas com amostras diluídas da solução a dosear ou do padrão (0,75 a 25 pmoles.de 5-HE TE/ml) e colocaram-se em um banho de gelo. Para se obter um volume total para ensaio de 300°P adicionam-se (^H)-5-HETE (aproximadamen te 10 000a 12.000 cpm). Decorridos 90 minutos de incubação à tempe ratura de 25°C adicionou-se 1 ml de carvão revestido com dextrano arrefecido com gelo para separar o 5-HETE ligado ao anticorpo do não ligado /Salmon, J.A. Prostaglandius, 15, (1978 ) 383-391]. O car vão sedimentou a 2.000 xg durante 10 minutos depois do que se adicii nou a 0,8 ml do sobrenadante 10 ml de líquido Ecoscint. Após contagens de 10 minutos determinou-se a radioactividade (dpm) utilizan do o contador de cintilações modelo LKB 1219 (40% de eficiência para /-3H7).
J
Análise dos Resultados
Cada concentração do inibidor foi ensaiada em quadruplicado. A concentração inibidora que provocou uma inibição 50% (CI-50 ) da formação de 5-HETE no ensaio-testemunha calculou-se por análise de regressão dos resultados resposta/dose. No Quadro I pode observar-se os resultados obtidos neste ensaio (CI-50) relativos aos compostos de acordo com a presente invenção.
ê '
-49Ensaio da pleuresia induzida por carragina in vivo
Nestes ensaios utilizaram-se ratos Lewis machos fornecidos por (Charles River Breeding Laboratories) e pesando entre 230 e 250 g. A pleuresia provocada por carragina (CG) foi induzida injec tando na cavidade pleural direita do rato, utilizando uma agulha intradérmica de calibre 26 (3/8), 0,2 ml de uma solução a 1% de carragenina lambida do lote N2. 60F-0652 fornecido por Sigma e dis solvido em soro fisiológico estéril e apirogénico. Os compostos sus pensos em um veículo suspenso aquoso (ASV, carboximetilcelulose a 0,5% contendo 0,9% de cloreto de sódio, 0,37% de Tween 80 e 0 ,85% de álcool benzílico) administraram-se mediante intubação 1 hora an tes da injecção de carragina, durante o período de tratamento de 5 horas e 1 hora antes e 5 horas depois da injecção de carragenina durante o período de tratamento de 24 horas. Administrados os compostos activos em doses que, de acordo com as experiências preleminares, deveriam suprimir de um modo significativo o desenvolvimen to da pleuresia induzida por carragenina nas condições experimentais descritas pela Requerente.
Na 52 ou 242 hora depois da injecção de carragina sacrificaram-se os ratos por decapitação sangraram-se e expõs-se a cavidade pleural cortando as costelas de ambos os lados do externo. Eliminou -se o liquido do exsudado da cavidade pleural com pipetas de plásti_ co para deitar fora e quantificou-se o seu volume. Lavou-se depois mais uma vez a cavidade pleural com soro fisiológico tampcniado com
fosfato contendo soro bovino fetal (1:1) e reuniram-se as lavagens como exsudado. Quantificou-se o numero total de células na cavidade pleural utilizando um contador Coulter modelo ZM ajustado para excluir qualquer contaminação com glóbulos vermelhos (RBC). (PubM cação em Plant Flavonolds in Biology A Medicine: Biochemical, Pharmacological and Structure-Activity Relationships, pg. 231-242 (1986) de Alan R. Liss, Inc.)
No Quadro I estão registados os dados obtidos neste ensaio e relativos aos compostos de acordo com a presente invenção.
Edema experimental induzido in vivo .e no ouvido dos murganhos
Neste animal a aplicação do ácido araquidónico no ouvido dá origem à biosíntese de produtos metabólicos no local de aplicação tais como o ácido 5-hidroperoxi-6,8,11,14-eicosatetraenóico (5-HETE) leucotrieno B4 (LTB^), leucotrieno (LTC4), ácido 12-hidroperoxi-5,8,18,14-eicosatetraenóico (12-HETE) e prostaglandina E2 (PGE2), seguindo-se uma afluência de neutrófilos ao mesmo local e o desenvolvimento rápido do edema no período de 30 a 60 minutos f consultar por exemplo, Young, Wagern e Spries, Tachyphylaxis in 12-Q-Tetra decanoylphorbol, Acetato And Arachidonic Acid-Induced Ear Edema, J Invest. Dermatol. 80 :48 (1983) e Hames, Opas e Bonney, ^Arachidonic
Acid Metabolites in Mouse Ear Edema, Advances in Inflammation
-51Research,11:57 (1986)7· Os inibidores destes metabolitos e dos seus ciclicos metabólicos inibem também a formação do edema.
Utilizaram-se murganhos CD-I machos pesando entre 15 e 25 g gue se designaram do seguinte modo: (1) grupo testemunha em gue nãc se aplicou nem ácido araquidónico sem o composto a ensaiar?; (2) gru po tratado com ácido araquidónico em que não se aplicou o composto a ensaiar e (3) grupo tratado em que se aplicou inicialmente o composto a ensaiar e depois o ácido araquidónico.
No caso do grupo (3) aplicou-se o composto a ensaiar dissolvido em acetona, na superfície dorsal do ouvido direito dos murganhos com uma pipeta microdoseadora de 25 microlitros fazendo variar a dose do composto. Decorridos 30 minutos, nalguns casos, e 4 horas em outros, aplicou-se topicamente o ácido araquidónico utilizando a mesma técnica citada antes nas áreas pré-tratadas dos ouvidos. Em cada um dos casos em que se utilizou ou em que se aplicou ácido ara quidónico utilizou-se uma quantidade de 0,5 mg dissolvida em 25 microlitros de acetona. Decorrida 1 hora, sacrificou-se o murganho fazendo inalar dióxido de carbono. Para se obter uma amostra unifor me de tecido retirada do ouvido de cada murganho tratado do modo ci tado antes utilizou-se um punção convencional próprio para biópsia de 6 mm de diâmetro, e pesaram-se as amostras de tecido até um vai lor aproximado à décima do miligrama. Utilizando a fórmula seguinte calculou-se a inibição em percentagem da formação do edema no ouvidc /
-52Peso do grupo tratado com ácido araquidónico - peso do grupo testemunha x 100
Peso do grupo tratado com ácido araquidónico - peso do grupo testemunha
No Quadro I podem observar-se os resultados obtidos neste ensaio para os compostos de acordo com a presente invenção.
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56Colite induzida in vivo pelo ácido acético em ratos doseamento biológico da colite induzida pelo ácido acéti. co em ratos foi descrito por J. E. Krawisz, et al., em Amer.J.Proc Gastro.Col. Rec. Surg.31: 11-18 (1980) e por P.Sharon e W.F. Stensoí em Gastroenterolgy 88: 55-63 (1985) e 86: 453-460 (1984). A colite induzida pelo ácido acético caracteriza-se pelo movimento de célula: inflamatórias no cólon, avaliando-se o número destas células na'mucosa pela acção da mieloperoxidase, um enxima marcador destas células. Considera-se como uma acção desejável positiva a redução dos níveis elevados de mieloperoxidase provocadas pelo ácido acético. Pré-trataram-se ratos Sprague-Dawly machos pesando entre1150 e 300g duas vezes por dia durante 2 dias, quer com o veiculo (água ou dinie tilsulfóxido), quer com o composto inibidor a ensaiar, suspenso em água ou dissolvido em dimetilsulfóxido e administrado por via oral. No terceiro dia, administraram-se aos animais quantidades iguais à: administradas nos dois dias anteriores, anestesiaram-se com metofan< e mediante a utilização de seringas injectaram-se no lúmen do cólon 2 ml de ácido ácético a 2,5% e logo a seguir 2 ml de ar e uma lavagem constituida por 3 ml de soro fisiológico tamponado com fosfato (o ácido acético está presente no lúmen durante um periodo suficien te para provocar inflamação sem produzir necrose grave ou danos irreversíveis). Dezasseis horas mais tarde, administrou-se aos ani. mais uma segunda dose do composto em ensaio igual em quantidade. Vinte e quatro horas depois do tratamento com ácido acético, sacri. ficaram-se os animais, retiraram-se cirurgicamente as mucosas do
-57cólon e homogenizaram-se em tampão aquoso pH 6 .oom um Tissumizer ou aparelho semelhante e avaliou-se a mieloperoxidase no homogeneizado, utilizando 0-fenilenodiamina como cromagéneo de acordo com a técnica descrita por A. Voller, D.E. Bidwell e A. Bartlett em the Enzyme'Linked Immunosorbent Assay (ELISA), Zoological Soc., London, 1979 páginas 29-30. Pré-trataram-se os animais incluídos no grupo testemunha com o veículo e cloreto de sódio em vez de ácido acético
No Quadro II, podem observar-se os dados respeitantes aos compostos caracteristicos de acordo com a presente invenção.
Colite induzida in vivo por antibióticos nos murganhos
A murganhos Syrian machos (LUG) pesando entre 80 e 120 g administrou-se uma dose individual de 175 mg/kg de fosfato ou cl£ ridrato de clindamicina, por via intraperitoneal, para induzir a colite. Aproximadamente sete horas depois da injecção, administrou-se aos animais por via oral ou por via intraperitoneal o composto em ensaio e continuou-se a terapêutica duas vezes por dia durante um periodo de mais quatro dias. Para se administrar por via oral suspendeu-se o antibiótico em água ou dissolveu-se em dimetilsulf£ xido sendo fornecido aos animais de um modo forçado por via oral utilizando uma cânula apropriada. Avaliou-se a acção da terapêutica utilizando o indice de acaso que é a razão entre a mortalidade dos
animais tratados com o composto inibidor em ensaio contido em um veículo e a mortalidade dos animais tratados unicamente com o veí culo. Determinou-se a mortalidade relativa aos grupos tratados com os compostos inibidores em ensaio e relativamente aos grupos trata, dos com o veículo, respectivamente, duas vezes por dia e avaliou-se mediante comparação as curvas de sobrevivência para cada grupo. Cal. culou-se para cada grupo a estimativa de Kaplan-Meier da curva de sobrevivência e utilizou-se o ensaio de Mantel-Cox (determinação logaritmica) para comparar a curva de sobrevivência de cada grupo (terapêutico) tratado com um composto inibidor em ensaio com a do grupo de controlo correspondente tratado com o veiculo. Um indice de acaso de 1,0 indica que a terapêutica não foi superior ao veícu lo administrado isoladamente enquanto um índice de acaso superior a 1,0 (> 1,0) indica que a terapêutica prolonga a sobrevivência quando, tomarmos como termo de comparação o grupo tratado com o ve_í culo isoladamente. (Consultar, J. G. Bartlett et al., Amer. J. Vet.
_J Res. 39: 1525-1530 (1978).
No Quadro II podem observar-se os dados respeitantes aos compostos representativos de acordo com a presente invenção.
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Ensaio in vitro de agentes antiperoxidativos
-62Este ensaio utiliza como gerador de radicais livres hipoxan 3t tina-xantina-oxidase (XO)-Fe ADP e como substracto fosfogliceridds naturais e purificados da membrana do coração de rato em tampão Hepe -cloreto de potássio, pH 7,4. A inibição da peroxidação dos lipidos promovida pelo ferro e dependente do superóxido na fase reaccional linear (1 hora depois da reacção) é avaliada como:a formação efecti va (net) de um complexo de material ácido tiobarbitúrico (TBA) reactivo. Neste sistema o complexo material reactivo/TBA, isolado por cromatografia em fase líquida de alta pressão (HPLC), é consti tuído exclusivamente (>95%) por dialdeido malónico (MDA), um produ to final obtido por fragmentação a partir de hidroperôxidos de acilo gordos e de endoperóxidos cíclicos.
a) Isolamento e purificação de lipidos do coração do rato.
Decapitaram-se ratos Sprague-Dawley conscientes do sexo masci. lino pesando aproximadamente 275 g e aos quais se administrou até este momento uma dieta própria para roedores. Retiraram-se imediata, mente os corações e perfundiram-se via a aorta com tampão gelado de Hepes 10 mM, pH 7,4. Retiraram-se as aortas e as aurículas e corou-se o tecido ventricular e pesou-se (peso seco). Cortaram-se os corações com tesouras em pequenos bocados que se colocaram sobre gelo ι
-63e finalmente homogeneizaram (100 mg de tecido/ml de tampão gelado) durante 15 segundos (3 x5 segundos com um Tekmar Tissumizer na velo cidade máxima).
Filtrou-se o homogeneizado através de uma gase dobrada 4 vezes e extrairam-se os lípidos do homogeneizado e purificaram-se uti lizando uma técnica de Bligh-Dyer modificada (M.D. Marshall e M. Kates, Biochem. Biophys. Acta 260 , 558 (1972)). Armazenaram-se os lí pidos da membrana do coração um clorofórmio sob atmosfera de azoto e à temperatura de -20°C.
b) Preparação de lipossomas provenientes da membrana do coração
Prepararam-se lipossomas a partir dos lípidos naturais e pur: ficados da membrana do coração de rato e utilizaram-se como substrac to para atacar o radical livre. Colocaram-se os lípidos obtidos a partir da membrana do coração (em clorofórmio) em um recipiente de vidro e evaporaram-se até à secura sob atmoâfera de azoto e à tempe ratura ambiente; submeteu-se o recipiente a um movimento de rotação suave, durante a evaporação, obtendo-se uma película de gordura seca e fina. Trataram-se os lípidos com tampão Hepes 10 mM-cloreto de potássio 0,145M, pH 7,4 e ressuspenderam-se submetendo-os a ultra-sons indirectos e na ausência de ar durante 15 minutos, à tempera tura ambiente. A suspensão contendo lipossomas utilizou-se imediatamente .
c) Preparação de quelato
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-64Agitando à temperatura ambiente formou-se um quelato em tam pão Hepes-cloreto de potássio entre Fe (cloreto férrico 1,0 mM, concentração final) e ADP (lOmM concentração final) a pH 7,4. Esta quelação foi efectuada durante 90 minutos antes de se utilizar. Nos dias em que se realizaram estas experiências preparou-se o quelato recente para assegurar a solubilidade do ferro, a quelação e o estat do de valência.
d) Reacção com ácido tiobarbiturico que permite determinar os equivalentes de dialdeidomalónico
Utilizando a modificação seguinte de métodos publicados, determinaram-se os equivalentes de dialdeidomalónico (MDA) sob a forma de ácido tiobarbiturico (TBA)/material reactivo. A mistura reaccional preparada diariamente continha água, BHT(solução 7,1M de BHT em etanol absoluto), TBA(solução a 1,5% de TBA em Tris 0,2M, pH 7,0) na proporção em volume de 1:1:5. A cada 1,0 ml de reacção de peroxidação realizada (ver a seguir), adicionou-se 0,35 ml de mistura reaccional. Misturou-se homogeneamente, depois do que se in cubaram os tubos em um banho de água agitado à temperatura de 80°C durante 30 minutos. Decorrido este tempo, mergulharam-se os tubos ei
-65um banho de água gelada interrompendo-se a reacção imediatamente com 0,5 ml de TCA a 91% gelado e depois com 2,0 ml de clorofórmio. Centrifugou-se durante 30 minutos à velocidade de 2.000 rpm em um rotor Sorvai HL-8 (4°C), depois do que se leu a absqjyância a 532 nn da fase superior lavada de cor rosa. Para cada ensaio obteve-se uma curva padrão (0,8 a 40,0 nmoles de MDA) . Para cada curva, preparou) -se MDA recente mediante a acidificação de 1,1,3,3-tetraetoxipropanc com TCA a 75%/ácido clorídrico 2,3N (0,15 ml da mistura ácida com 1,0 ml de tetraetoxipropano diluído de um modo apropriado). Para quantificar as quantidades molares de equivalentes de MDA nas amos-é tras experimentais utilizou-se a análise de regressão da curva padrão com o auxilio de um computador.
e) Reacção de peroxidação dos lípidos
Em recipientes de vidro, para evitar os ban conhecidos efei_ tos anti-oxidantes de muitos agentes de polimerização convencionais que se utilizam para fabricar material de laboratório em plástico, submeteram-se os lipossomas da membrana do coração a uma peroxidação promovida pelo ferro e dependente de superóxidos. A separação realizou-se em triplicado em tubos de vidro de 12 x 75 mm com o volu me reaccional final de 1,0 ml e um tempo de reacção de 60 minutos. Cada mililitro de reacção de peroxidação continha: tampão Tris-KCl (0,1 ml), lipossomas da membrana do coração (0,5 ml, equivalente a 3t
125 jig de fosfolipidos) , HX lmM (0 ,1 ml) 0 ,1 ml de quelato de Fe / ' -660 ,1 mM e ADP 0,1 mM (0,1 ml), substância em ensaio (0,1 ml solubili, zado em Tris-KCl, etanol ou dimetilsulfóxido) e 10 mU XOD (0,1 ml). Todos os componentes, que se mencionam nas suas concentrações finai preparam-se na altura do ensaio. Iniciou-se a reacção de peroxidaçac com a adição de XOD e realizou-se à temperatura de 37°C em banho dt água com agitação. Concluiu-se a peroxidação adicionando 0,15 ml de | uma mistura gelada de TCA a 76%/ácido cloridrico 2,30N por cada 1,0 ml de reacção de peroxidação gue se doseou para determinar os equivalentes de MDA (citado antes). Para avaliar a possível interferência da substância a ensaiar analisou-se um segundo conjunto de amos tras em que a reacção de peroxidação foi interrompida imediatamente com a mistura TCA/ácido cloridrico. As substâncias em ensaio separa ram-se na concentração final de 1,0 juM. Sempre que a inibição da peroxidação correspondeu a um valor superior ou igual a 50% determinou-se um valor de CIcn.
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Para os estudos cinéticos a peroxidação realizou-se em Erlenmeyer de vidro. No momento pretendido colocaram-se amostras de 1,0 ml, em triplicado, no interior de tubos gelados contendo 0,15 ml de TCA a 76%/ácido cloridrico 2,3N e fizeram-se reagir depois cor
TBA (citado antes).
-67f) Cálculo da acção de uma substância em ensaio sobre a peroxidação de lípidos
A acção de uma substância em ensaio sobre a peroxidação d©s lípidos da membrana do coração durante um ensaio de separação de 60 minutos considerou-se como a proporção entre os equivalentes finais de MDA produzidos na presença do composto e os equivalentes líquidoí de MDA produzidos na sua ausência. A inibição em percentagem da pe roxidação dos lípidos calculou-se:
T , ~ , Composto 60 minutos - Composto 6 minutos
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Composto 60 minutos = equivalentes de MDA produzidas 60 minutos depois com o gerador de radicais livres + a substância em ensaio.
Composto O minutos = equivalentes de MDA produzidos zero minutos depois com gerador de radicais livres + a substância em ensaio.
-68Τ 60 minutos = NQ total de equivalentes de MDA produzidos na ausência da substância em ensaio ao fim de 60 minutos.
T O minutos = reactividade de TBA endógeno da mistura reaccional no minuto zero.
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No Quadro III podem observar-se os dados deste ensaio respeitantes aos compostos de acordo com a presente invenção.
Ensaio in vivo de agentes antiperoxidativos
Neste ensaio perfunde-se na carótida, próximo da abertura da coronária, em ratos espontaneamente lipertensos, um sistema gjs rador de radicais livres constituído por purina (2,3 mM), xantina oxidase (0,02 U/ml) e complexo de transferrina carregada de ferro (0,6 /íM) . Fazem-se colheitas de sangue antes e 24 horas depois da excitação com o sistema gerador' de radicais livres para avaliar os isoenzimas da desidrogenase do ácido láctico (LiDH^/LàL·^). Um aumento na relação LDH1/LDH2 reflete lesões das células do miocárdio Realiza-se também um electrocardiograma antes e 24 horas depois da perfusão do sistema gerador de radicais livres. No final do ensaio retirou-se o coração, cortou-se em fatias como se fosse um pão e corou-se com cloreto de trifeniltetrazólio para determinar a dimen são do enfarte. Dez a trinta minutos da excitação com o sistema ge fi e
-69rador de radicais livres (FRG) administrou-se por via endovenosa um composto ou um veículo. Considera-se o composto activo se não se observar aumento da proporção LDE^/LD^, anormalidades no elec trocardiograma e evidência histológica de um enfarte.
Esquémia do miocárdio induzida in vivo em ratos.
Mediante administração por via intraperitoneal de 30 a 50 mg/kg de pentobarbital sódico anestesiaram-se ligeiramente ratos espontaneamente hipertensos, do sexo masculino, pesando entre 280 e 320 g e fornecidos por Taconic Farms. Eliminaram-se os ratos que exibiam anormalidades antes da intervenção cirúrgica. Inseriu-se um catéter de PE 50 na carótida direita na posição próxima da aber.
tura da coronária e utilizou-se para colher amostras de sangue e perfundir os sistemas gerador de radicais livres (FRG). Inseriu-se um segundo catéter de PE 10 na veia jugular esquerda para adminis+ trar os compostos. 0 sistema de perfusão para administrar o gerador de radicais livres (FRG) consistia em uma bomba com uma seringa du pia de perfusão, modelo Sage 351, em que uma seringa continha xantina-oxidase (0,01 unidades/ml) em um tampão HEPES 0,0 5M e a outra 3 ΐ continha purina (2,3 mM) mais transferrina carregada com Fe (0,06 jiM) em um tampão HEPES 0,0 5M. O sistema gerador de radicais livres (FRG) perfundido separadamente mistura-se simultaneamente próximo da abertura das coronárias. Administrou-se esta perfusão a uma vel£ cidade de 0,03 ml/minuto durante um período total de 10 minutos. Os
-70compostos foram perfundidos durante o tempo de um minuto em um veí.
culo constituído por soro fisiológico a 0,9%.
Antes do tratamento, durante a perfusão do sistema gerador de radicais livres e 10 minutos depois da perfusão observou-se con tinuamente o electrocardiograma convencional Lead II, utilizando um registador Hewlett-Packard 7758A. Retiraram-se os catéteres e deixou-se que os animais recuperassem fornecendo-lhes comida convencional para roedores e água ad 'libltum. Vinte e quatro horas depois da prefusão do sistema gerador de radicais livres reanestesia ram-se os animais com 30 a 50 mg/kg de pentobarbital sódico por via intraperitoneal e realizou-se um electrocardiograma. Recolheram-se amostras de sangue antes e depois da perfusão do sistema gerador de radicais livres e no final da experiência. Centrifugaram-se estas amostras para dosear a lactato-desidrogenase (LDH) e lactato-desidrogenase-iso. enzimas (LDH^ e LDH2) totais utilizando electrofore se.
Sacrificaram-se os animais, retiraram-se rapidamente os cora, ções, lavaram-se para eliminar o sangue e seccionaram-se. Pesou-se o ventrículo esquerdo e armazenou-se em um congelador Revcov à temperatura de -70°C. Cortou-se o ventrículo esquerdo em aneis com 2 mm de espessura, incubou-se em uma solução a 1% de cloreto de tri feniltetrazólio, durante 20 minutos, e fixou-se depois com uma solu ção a 10% de formalina. Avaliaram-se as áreas que sofreram enfarte e quantificaram-se sob a forma de percentagem relativamente ao volu me total do ventrículo esquerdo.
ê -71No Quadro III podem observar-se os dados obtidos neste ensaio respeitante aos compostos de acordo com a presente invenção
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-74Um composto de fórmula geral I ou um seu sal ou uma composi cão contendo uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I ou de um seu sal podem adminis trar-se por métodos bem conhecidos na técnica. Assim, um composto de fórmula geral I ou um seu sal podem administrar-se individualmen te ou em associação com outros agentes farmacêuticos, por via oral,
I via parentérica, via rectal ou por inalação, por exemplo, sob a for ma de um aerossol, pó micropulverizado ou de uma solução para nebu lisação. Para administrar por via oral, os compostos descritos antes podem apresentar-se sob a forma de comprimidos, cápsulas, por exemplo, misturados com talco, amido, lactose ou outros ingredientes inertes, isto é, veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico sob a forma de soluções aquosas, suspensões, elixires ou soluções aquosas alcoólicas, por exemplo, em mistura com açúcar ou outros agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes, agentes espessantes ou outros excipientes farmacêuticos conven cionais ou péroloas para administrar por via oral. Por via parente rica, pode administrar-se o composto pretendido sob a forma de solu ções ou suspensões, por exemplo, sob a forma de uma solução ou sus pensão aquosa ou de óleo de amendoim utilizando excipientes e veícu los convencionais para este tipo de administração. Para administrar sob a forma de aerossóis estes compostos podem dissolver-se em dissolvente apropriado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo, álcool etílico ou associações de dissolventes miscíveis, e /
-75misturados com um agente propulsor aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Estas composições sob a forma de aerossóis são acon dicionadas em recipientes pressurizados a que se adapta uma válvu la de aerossol apropriada para libertar a composição pressurizada.
A válvula do aerossol é de preferência uma válvula doseadora, isto é, uma válvula que quando accionada liberta uma dose eficaz pré-de terminada da composição sob a forma de aerossol. Para administar por via rectal pode apresentar-se o composto pretendido sob a fojr ma de supositórios utilizando um veículo inerte como a manteiga de cacau ou outro similar. Para aplicação tópica, os compostos de fór; mula geral I podem incorporar-se em pomadas, cremes, loções, geles ou outra forma similar. Em geral, as soluções, as pomadas e os cre mes gue são úteis de acordo com a presente invenção incluem como excipientes bases absorvíveis solúveis na água ou do tipo emulsão como por exemplo vaselina, lanolina, polietilenoglicóis ou outras similares.
As soluções apropriadas deverão conter compostos de fórmula geral I dissolvidos em um dissolvente aceitável sob o ponto de vis^ ta farmacêutico como, por exemplo, polietilenoglicol ou outro sirni lar.
As loções apropriadas incluem soluções verdadeiras em excipientes aquosos ou hidroalcoólicos contendo partículas finamente divididas. A loções podem conter agentes dispersantes ou agentes de suspensão como, por .exemplo, derivados da celulose, por exemplo,
-76metilcelulose, etilcelulose ou outros similares. Geralmente, os g_e les apresentam-se sob a forma de composições semi-sólidas preparadas mediante a gelificação de uma solução ou suspensão de um compos to de fórmula geral I em um veículo contendo água ou anidro apropri do, utilizando um agente de gelificação como, por exemplo, o carboxi polimetileno ou outro similar e neutralizando-o depois até àacon sistência apropriada com um hidróxido de um metal alcalino, por exemplo, hidróxido de sódio, e uma amina, por exemplo, polietilenococoamina. As composições farmacêuticas para aplicação tópica que contêm o composto de fórmula geral I podem também preparar-se de mo do a conterem ingredientes convencionais como agentes conservantes, agentes estabilizantes, agentes molhantes, agentes emulsionantes, tampões ou outros simila. res em quantidades convencionais ajustáveis às especificações particulares e que os entendidos na matéria facilmente determinam.
Na aplicação prática da presente invenção a dose de um composto de fórmula geral I ou de um seu sal. a administrar e a freguên cia da administração dependerão da potência e duração da actividade do composto particular de fórmula geral I ou do respectivo sal a administrar e da via de administração, bem como da gravidade da si_ tuação, da idade do mamífero a tratar e de outras questões similares. As doses orais de um composto de fórmula geral I ou de um seu sal que se pretendem utilizar na aplicação prática da presente invenção estão compreendidas entre cerca de 25 e cerca de 1000 mg por dia, de preferência entre cerca de 25 e cerca de 250 mg, quer como dose única, quer como doses múltiplas.
Os Exemplos seguintes ilustram a presente invenção. Todas as temperaturas gue se apresentam nas especificações e nos exemplos são em graus Celsius. Os extractos secaram-se sobre sulfato de magnésio, salvo indicação em contrário.
Exemplo 1
Durante 30 minutos, adicionou-se, gota a gota, 195 ml (0,3 mole) de uma solução 1,55 M de butil-lítio em hexano, a uma solução agitada de 41,4 g (0,3 mole) de 1,2-dimetoxibenzeno em 700 ml de te trahidrofurano anidro, à temperatura ambiente e sob atmosfera de ár gon. Agitou-se a mistura reaccional e aqueceu-se à temperatura de 40°C, durante 4 horas, depois do gue se arrefeceu até à temperatura de -70°C. Durante 30 minutos, adicionou-se depois, gota a gota, uma solução de 46 ml (0,3 mole) de 1,6-dibromo-hexeno em 250 ml de tetrc hidrofurano anidro. Retirou-se o pano de arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora, depois do que se aqueceu à tem peratura de 40°C, durante 4 horas. Eliminou-se a maior parte do di£ solvente, adicionaram-se 90 ml de ácido clorídrico 3N e extraiu-se o produto com hexano. Lavou-se o extracto com uma solução de carboné to de hidrogénio e sódio, secou-se, concentrou-se sob pressão redu-
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-78zida, obtendo-se um óleo. Mediante destilação obteve-se 29 g (rendi mento 32%) de 1-(6-bromo-hexil)-2,3-dimetoxibenzeno sob a forma de um óleo amarelo. P.e.l25°-140°/0,15 mm Hg.
Esta técnica que é conhecida encontra-se descrita para a pre paração do 1-(7-bromo-heptil)-2,3-dimetoxibenzeno na seguinte literatura: H. Halim, H.D. Locksley e J. J. Memon em J. Chem. Soc. Perkin I, 2331 (1980). Utilizou-se para a preparação de todos os compostos intermédios derivados do bromo em que n representa um número inteiro de 3 a 10.
Exemplo 2
Durante 1 hora, adicionou-se, gota a gota, 266 ml de uma so lução 1 M em cloreto de metileno de tribrometo de boro, a uma solu ção arrefecida até à temperatura de -65°C de 40 g (0,133 mole) de 1-(6-bromo-hexil)-2,3-dimetoxibenzeno em 800 ml de cloreto de metjL leno anidro, que depois se agitou sob atmosfera de árgon. Retirou-se depois o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional durante 90 mn.. Arrefeceu-se um banho de gelo e adicionaram-se depois 100 ml de água e 50 ml ácido clorídrico 3 N e agitou-se a mistura durante 2 horas. Separou-se a fase orgânica, secou-se e con centrou-se sob pressão reduzida até à obtenção de um óleo que se pu rificou por HPLC, utilizando como eluente uma mistura de metanol a /
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-795% e clorofórmio. Obtiveram-se 34,7 g de 1-(6-bromo-hexil)-2,3-di-hidroxibenzeno sob a forma de um óleo. A este óleo adicionaram-se 32 ml (0,28 mole) de cloreto de benzilo, 46 g (0,28 mole) de iodeto de potássio, 122 g (0,88 mole) de carbonato de potássio e 700 ml de acetona anidra e agitou-se a mistura reaccional à temperatura de re fluxo durante 72 horas. Eliminou-se o sólido por filtração e concen trou-se o filtrado sob pressão reduzida, obtendo-se um óleo que se purificou por HPLC utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo a 1% e hexano. Obtiveram-se 47 g (rendimento 74%) de l-(6-iodo-hexil)-2,3-bis-(fenilmetoxi)-benzeno sob a forma de um óleo.
Exemplo 3
A 20 g (0,145 mole) de 1,2-dimetoxibenzeno em 300 ml de tetrahidrofurano anidro, agitados à temperatura ambiente sob âtmosfe^ ra de árgon, adicionaram-se 90 ml (0,145 mole) de butil-lítio 1,6 M durante 30 minutos. Agitou-se a mistura reaccional e aqueceu-se à temperatura de 40°C durante 4 horas, depois do que se arrefeceu em banho de gelo. Destilou-se 14 ml (0,29 mole) de óxido de etileno pa ra o interior de uma mistura reaccional arrefecida com gelo, durante 45 minutos. Agitou-se mistura reaccional mediante arrefecimento em um banho de gelo durante 90 minutos e depois à temperatura ambi ente durante 17 horas. Eliminou-se a maior parte do dissolvente
-80sob pressão reduzida e adicionou-se água ao resíduo. Extraiu-se o produto com éter e concentrou-se o extracto seco sob pressão redu zida até à obtenção de um óleo. Eliminou-se o 1,2-dimetóxibenzeno residual por destilação e purificou-se o resíduo por HPLC utilizan do uma mistura de acetato de etilo a 20% e tolueno, obtendo-se 5 g de 1-(2-hidroxietil)-2,3-dimetoxibenzeno. Dissolveu-se este compos to intermédio em 100 ml de cloreto de metileno anidro e arrefeceu-se a solução em um banho de gelo. Adicionou-se 7,7 ml (0,0 56 mole) de trietilamina e depois 2,6 ml (0;0 33 mole) de cloreto de metanossulfonilo, gota a gota. Agitou-se a mistura reaccional mediante ar refecimento em um banho de gelo durante 2 horas e lavou-se depois com água, e com uma solução de carbonato de hidrogénio e sódio, se cou-se e concentrou-se sob pressão reduzida, obtendo-se 7,2 g de 1-/* ( 2-metanossulfoniloxi ) -etil/-2,3-dimetoxibenzeno sob a forma de um óleo que se utilizou tal e qual.
J
Exemplo 4
A 9 ,0 g (0,00 33 mole) de 1-(6-bromo-hexil)-2,3-di-hidroxiben zeno em 200 ml de tetrahidrofurano anidro e 13,7 ml (0,099 mole) de trietilamina agitados enrum banho de gelo, adicionaram-se, gota a gota, 10,9 ml (0,0 82 mole) de cloreto de 4-metilbenzoílo durante 30 minutos. Decorridos 30 minutos retirou-se o banho e continuou-se a agitação à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Concentrou-se a s
i -81mistura reaccional sob pressão reduzida, tratou-se o residuo com carbonato de hidrogénio e sódio e extraiu-se o produto com éter. Concentrou-se o extracto seco até à obtenção de um óleo gue se pu rificou por HPLC utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo a 10% e hexano, obtendo-se 15,2 g (rendimento 90%) de 1-( 6-bromo-hexil)-2,3-bis /^-metilbenzoil)-oxi/-benzeno sob a forma de um óleo.
Exemplo 5
A 1,0 g (3,8 mmoles) de 1-(6-bromo-hexil)-2,3-di-hidroxiben zeno em 150 ml de acetato de etilo e 15 ml de anidrido acético, adi. cionaram-se 0,03 ml de ácido perclórico a 70%. Conservou-se a solução à temperatura ambiente durante 90 minutos e lavou-se depois com uma solução de carbonato de hidrogénio e sódio. Concentrou-se a camada orgânica após secagem obtendo-se 1,3 g de 1-(6-bromo-hexil)-2 ,
3-bis(acetiloxi)-benzeno sob a forma de um óleo,
Exemplo 6
A 3,3 g (0,018 mole) de álcool 3,4-dimetoxif enetílico em 50 ml de cloreto de metilo e 4,2 ml (0,0 3 mole) de trietilamina arrefecidos em um banho de gelo, adicionaram-se 1,6 ml (0,0 2 mole) de
-82cloreto de metanossulfonilo, com agitação. Agitou-se a mistura reaccional durante 75 minutos e lavou-se depois sucessivamente com água, ácido clorídrico IN e uma solução de carbonato de hidrogénio e sódio. Após secagem, concentrou-se o extracto sob pressão reduzi da, obtendo-se 1-/ ( 2-metanossulfoniloxi )-etil J-2,3-dimetoxibenzeno sob a forma de um óleo.
Exemplo 7
Aqueceu-se muito rapidamente uma mistura de 1,0 ml (7,8 moleí de 1,2-dimetoxibenzeno e 2,0 g (10 mmoles) de ácido 6-bromo-hexanójÍ co até se obter uma solução homogénea e agitou-se durante a adição de 1,7 ml (11,7 mmoles) de anidrido trifluoroacético. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 17 horas e verteu -se depois sobre uma solução de carbonato de hidrogénio e sódio. Ex traiu-se o produto com acetato de etilo e concentrou-se o extracto seco até à obtenção \de um óleo que se purificou por cromatografia sobre 150 g de gel de sílica. A eluição com uma mistura de acetato de etilo a 25% e hexano forneceu 1,6 g (rendimento 65%) de l-(6-br£ mo-l-oxo-hexil)-3,4-dimetoxibenzeno.
Exemplo 8
-83Agitou-se, fazendo borbulhar árgon no seu interior, uma mi£ tura de 10 g (46 mmoles) de l-bromo-3,4-dimetoxibenzeno, 3,4 g (48 mmoles) de 3-butinol-l e 8 ml (58 mmoles) de trietilamina em 20 ml de cloreto de metileno. A esta mistura adicionou-se 0,12 g (0,06 mmoles) de iodeto cuproso e 0,30 g (0,43 mmole) de dicloreto de bis (trif enilf osf ina)-paládio . Agitou-se a mistura reaccional à tempera, tura ambiente durante 4 horas e à temperatura de refluxo durante 16 horas. Após filtração, lavou-se o filtrado com água, secou-se e con centrou-se. Purificou-se o produto bruto por HPLC, utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo a 30% e tolueno, obtendo-se 3,0 g (rendimento 32%) de 4-(3,4-dimetoxifenil)-3-butinol-l .
J
Exemplo 9
Sob atmosfera de hidrogénio, agitou-se durante 4 horas uma mistura de 2,0 g de 4-(3,4-dimetoxifenil)-3-butinol-l e 0,2 g de paládio a 10% sobre carvão em 40 ml de etanol. Após filtração, con centrou-se o filtrado sob pressão reduzida obtendo-se 1,9 g de 43,4-dimetoxifenil)-butanol-1 sob a forma de um óleo.
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Exemplo 10
A 0,8 g (0,12 átomos-grama) de tiras de lítio cortadas em pequenos pedaços em 50 ml de éter anidro agitados à temperatura ambiente sob a atmosfera de árgon, adicionaram-se 12 g (0,06 mole) de éster 3-bromopropano-l-ol-l-etoxietílico /P.E. Eaton, G.F. Coo per, R.C. Johnston e R.H. Mueller, J. Or. Chem. 3/.1947 (1972)/. Depois de se adicionar cerca de 1 ml, arrefeceu-se a mistura reac cional em um banho de sal e gelo e adicionou-se o resto do compos to bromado gota a gota durante 35 minutos. Continuou-se a agitação com arrefecimento durante 90 minutos e depois adicionou-se, gota a gota, durante 30 minutos 7,5 g (0,0 45 mole) de 2,3-dimetox/ benzaldeído em 45 ml de éter anidro. Decorrida 1 hora, retirou-se o banho de arrefecimento e agitou-se de um modo contínuo à temperatura ambiente durante 1 hora. Verteu-se a mistura reaccional so bre uma solução semi-saturada de sulfato de amónio. Separou-se a camada etérea, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se até obtenção de 13,9 g de um óleo. Adicionaram-se 25 ml de etanol, 25 ml de água e 2 ml de ácido clorídrico concentrado e conservou-se a solução à temperatura ambiente durante 35 minutos. Adicionou-se carbonato de potássio com agitação até alcalinizar a mistura. El/ minou-se o etanol sob pressão reduzida e extraiu-se o produto com acetato de etilo. Concentrou-^se o extracto seco até obtenção de 12,0 g de um óleo. Dissolveu-se este óleo em 150 ml de etanol, adi.
cionou-se 1 g de paládio a 10% sobre carvão e agitou-se a mistura
85em um hidrogenador de Parr, sob uma pressão de hidrogénio inicial de 55 psi, durante 5 horas. Filtrou-se a mistura reaccional através de Celite e concentrou-se o filtrado até à obtenção de um óleo. Uma purificação por HPLC utilizando como agente de eluição uma mis tura de acetato de etilo a 30% e hexano forneceu 7,45 g (rendimento 79%) de 4-(2,3-dimetoxifenil)-butanol-1.
Exemplo 11
Ά temperatura de refluxo agitou-se, durante 3 horas, uma mi£ tura de 10 2 g (0,60 7 mole) de 2,4-di-hidroxibenzoato de metilo, 54 ml (0 ,619 mole) de brometo de alilo e 126 g (0 ,91 mole) de carbonato de potássio anidro em 300 ml de acetona anidra. Filtrou-se a mis. tura reaccional e lavou-se o sólido com acetona. Eliminou-se a ace tona do filtrado, sob pressão reduzida, depois do que se destilouio resíduo, obtendo-se 85 g (rendimento 67%) do éster metílico do áci do 2-hidroxi-4-(2-propeniloxi)-benzóico. P.e.l06°-108°C/0 ,3 mm Hg.
Exemplo 12
Aqueceram-se em banho de óleo, sob atmosfera de árgon, 81 g do éster metílico do ácido 2-hidroxi-4-(2-propeniloxi)-benzóico, ate se atingir uma temperatura interna compreendida entre 180° e 185° C.
ff i -86Manteve-se esta temperatura durante 90 minutos, depois do que se ele vou para 210°C durante 90 minutos. Depois de arrefecido o óleo cris talizou. Recristalizou-se este óleo na mistura éter/éter de petróleo obtendo-se 37 g (rendimento 46%) do éster metilico do ácido 2,4-di-hidroxi-3-(2-propenil)-benzoico.P.f.65°-66°C.
Exemplo 13
Sob atmosfera de hidrogénio, agitou-se uma solução de 54 -g de éster metílico do ácido 2,4-di-hidroxi-3-(2-propenil)-benzóico em 900 ml de etanol e 3 g de paládio a 10% sobre carvão, até cessar a libertação (45 minutos). Eliminou-se o catalisador por filtração através de Celite e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, até à obtenção de um óleo que solidificou. Agitou-se com hexano e filtrou-se o produto, obtendo-se 51 g do éster metílico do ácido 2,4-di-hidroxi-3-propil-benzóico. P.f.66°-68°C.
Exemplo 14
A temperatura de refluxo, agitou-se durante 3 horas uma so lução de 37 g (0,18 mole) do éster metílico do ácido 2,4-di-hidroxi-3-propilbenzóico em 750 ml de metanol e 415 ml de hidróxido de sódi 3N. Eliminou-se o metanol sob pressão reduzida e tratou-se o resíduc /
-8 7com água e ácido clorídrico 6 N para acidificar. Extraiu-se o produ to sólido com acetato de etilo e secou-se o extracto concentrado sol pressão reduzida até à obtenção de um sólido acastanhado, que se uti lizou tal e qual. Agitou-se 35 g (0,18 mole) deste ácido bruto, 23 ml (0,2 mole) de cloreto de benzilo e 17 g (0,2 mole) de carbonato de hidrogénio sódio em 250 ml dimetilformamida anidra e aqueceu-se à temperatura de 60°C, durante 23 horas. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e tratou-se o resíduo com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e extraiu-se o produto com aceta to de etilo. Concentrou-se o extracto seco sob pressão reduzida e purificou-se o óleo residual por HPLC utilizando como agente de elui ção uma mistura de acetato de etilo a 15% e hexano obtendo-se 36 g (rendimento 70%) de éster fenilmetílico do ácido 2,4-di-hidroxi-3-propil-benzóico. P.f.86°-88°C.
Exemplo 15
A temperatura de refluxo, agitou-se durante 9,5 horas uma solução de 2,1 g (0,01 mole) do éster metílico do ácido 2,4-di-hidrc xi-3-propilbenzóico e 1,6 g (0,012 mole) de N-clorossuccinimida, em 50 ml de tetracloreto de carbono. Adicionou-se mais 1,6 g de N-clorc succinimida e continuou-se o aquecimento a refluxo durante 17 horaí
-88Adicionou-se 0,5 g de N-clorossuccinimida e continuou a aquecer-se a refluxo durante 8 horas. Adicionou-se água. Separou-se a fase or gânica e lavou-se com uma solução de tiossulfato de sódio, uma solução de carbonato de hidrogénio e sódio, secou-se e concentrou-se sob pressão reduzida, obtendo-se o éster metilico do ácido 5-cloro-2,4-di-hidroxi-3-propilbenzóico. A recristalização em hexano forne ceu o produto puro, sob o ponto de vista analítico .Pf. 75°-76°C.
Exemplo 16
 temperatura de refluxo, aqueceu-se durante 22 horas com agitação uma mistura de 29,2 g (0,0 97 mole) de 1-(6-bromo-hexil)-2,3-dimetoxibenzeno, 18,5 g (0,0 88 mole) de éster metilico do áci. do 2,4-di-hidroxi-3-propilbenzóico, 18,2 g (0,13 mole) de carbonato de potássio anidro e 21,9 g (0,13 mole) de iodeto de potássio em
550 ml de acetona anidra. Filtrou-se a mistura reaccional e concen trou-se o filtrado sob pressão reduzida até à obtenção de um óleo, que se purificou por HPLC, utilizando como agente de eluição uma mis tura de acetato de etilo a 8% e hexano. Obtiveram-se 31,4 g (rendimento 83%) do éster metilico do ácido 4-76-(2,3-dimetoxifenil)-hexi. loxi7-2-hidroxi-3-propilbenzóico sob a forma de um óleo.
) tf
-89Nos Exemplos 17 a 23, que se seguem prepararam-se os compos tos de acordo com a técnica descrita no Exemplo 16.
Exemplo 17
I
Éster metilico do ácido 4-/6-(2,3-dimetoxifenil)-etoxi_/’-2-hidroxi-3-propi1-benzóico.Pf. 77°-80 °C.
Exemplo 18
Éster metilico do ácido 4-/6-(2,3-dimetoxifenil)-propoxij-2-hidroxi-3-propil-benzóico. P.f. 51°-53°C.
►
Exemplo 19
Éster metilico do ácido 4-/6-(2,3-dimetoxifenil)-butoxi /-2
-hidroxi-3-propil-benzóico sob a forma de um óleo.
Exemplo 20-90Éster benzílico do ácido 4-/6-(2,3-dimetoxifenil)-heptiloxi] -2-hidroxi-3-propilbenzóico sob a forma de um óleo.
)
Exemplo 21
Éster metílico do ácido 4-/6-(2,3-dimetoxifenil)-octiloxi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico sob a forma de um óleo.
Exemplo 22
Éster benzílico do ácido 4-/6-(2,3-dimetoxifenil)-deciloxi J-2-hidroxi-3-propilbenzóico sob a forma de um óleo.
Exemplo 23
Éster benzílico do ácido 4-/6-(2,3-dimetoxi-4-isopropilfenil -hexiloxi_7-2-hidroxi-3-propilbenzóico sob a forma de um óleo.
Exemplo 24
-91À temperatura de refluxo, agitou-se durante 90 minutos uma solução de 31,4 g (0,073 mole) de éster metílico do ácido 4-/6-(2,
3-dimetoxif enil)-hexiloxi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico em 800 ml de metanol e 365 ml (0,0365 mole) de hidróxido de sódio IN. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida, acidificou-se o resíduo e extraiu-se o produto com cloreto de metileno. Concentrou-se o extrac to seco sob pressão reduzida até à obtenção de um sólido que se recristalizou em uma mistura éter/hexano obtendo-se 24,8 g (rendimento 82%) do ácido 4-/6-( 2,3-dimetoxifenil)-hexiloxi/-2-hidroxi-3-prc pilbenzóico. P.f. 115O-118°C.
Nos Exemplos 25 a 30, preparam-se compostos utilizando a téer ca descrita no Exemplo 24.
Exemplo 25
Ácido 4-/ 6- (2,3-dimetoxif enil) -etoxi/-2-hidroxi-3-propi_l benzóico. P.f. 154°-156°C.
íi
-92Exemplo 26
Ácido benzóico.P.f
4-/6-(2,3-dimetoxif enil) -propoxi /-2-hidroxi-3-propil 133°-134°C.
Exemplo 27
Acido 4-/6-(2,3-dimetoxif enil) -butoxi J-2-hidroxi-3-propi 1benzóico. P.f. 111°-113°C.
Exemplo 28
I
Ácido pilbenzóico.
4-/6-(2,3-dimetoxif enil )-heptiloxi _/-2-hidroxi-3-proP.f .98°-100°C.
Exemplo 29
Ácido pilbenzóico.
4-/6-(2,3-dimetoxif enil) -octiloxi /-2-hidroxi-3-proP.f. 90°-92° C.
Exemplo 30-93Ácido 4-/6-(2,3-dimetoxifenil)-deciloxi/-2-hidroxi-3-propi/ benzóico. P.f. 77°-78°C.
Exemplo 31
Sob atmosfera de hidrogénio, agitou-se durante 3 horas uma solução de 6,96 g do éster fenilmetílico do ácido 2-hidroxi-4-/6-Γ2,3-dimetoxi-4-(1-metiletil )-fenil/-hexiloxi/-3-propilbenzóico em 150 ml de acetato de etilo e 1,4 g de paládio a 10% sobre carvão Filtrou-se a mistura reaccional através de Celite e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, obtendo-se 5,45 g do ácido 2-hidroxi-4-/ 6-C2,3-dimetoxi-4-(lmetiletil)-fenil/-hexiloxi /-3-propilbenzój co. P.f. 10 6°-10 8°C.
Exemplo 32
A 5,0 g (0,012 mmole) de ácido 4-/6-(2,3-dimetoxif enil )-hexiloxi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico suspensos em 250 ml de cloreto d metileno anidro e arrefecidos à temperatura de -70°C, adicionaram-s ií
-9436 ml (0,036 mole) de tribrometo de boro IM em cloreto de metileno, gota a gota, durante 30 minutos, Agitou-se a mistura reaccional, à temperatura de -70°C, durante 30 minutos, e conservou-se depois à temperatura de 18?C, durante 17 horas. Adicionaram-se 150 ml de água gota a gota, com agitação e extraiu-se o produto com éter. Concentrox -se o extracto sob pressão reduzida. Retomou-se o resíduo com 5.0Φ ml de éter e agitou-se energicamente com 125 ml de ácido clorídrico IN. Secou-se o extracto^so^pressao8 reduzida até à obtenção de um sólido, A recristalização em uma mistura éter/hexano forneceu 3,7 g (rendimento 80%) de ácido 4-[ 6-( 2,3-di-hidroxif enil) -hexiloxi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico. P.f. 147°-150°C.
Nos Exemplos 33 a 39 preparam-se os compostos utilizando a técnica descrita no Exemplo 32.
J
Exemplo 33
Ácido 4-/ 6-( 2,3-di-hidroxif enil)-etoxi/-2-hidroxi-3-propil benzóico. P.f. 184°-189°C.
Exemplo 34
Ácido 4-[ 6- ( 2,3-di-hidroxif enil) -propoxi /-2-hidroxi-3-propil benzóico. P.f.189-191 C.
ff
Exemplo 35
-95Ácido benzóico. P.f
-/6-(2, 3-di-hidroxifenil)-butoxi/-2-hidroxi-3-propi]. 160°-162°C.
Exemplo 36
Ácido pilbenzóico.
-/6-(2,3-di-hidroxifenil)-heptiloxi /-2-hidroxi-3-pro .f. 144°-146°C.
Exemplo 37
J
Ácido pilbenzóico.
- / 6-( 2,3-di-hidroxifenil)-octiloxi\/-2-hidroxi-3-pro .f .136°-139°C.
Exemplo 38
Ácido pilbenzóico.
-/6-(2,3-di-hidroxifenil)-deciloxi J-2-hidroxi-3-pro .f. 126°-128°C.
ί
Exemplo 39
-96Ácido 4-/*6 - ( 2,3-di-hidroxi^4-=:ièopropilf enil) -hexiloxj/-2-hi4 droxi-3-propilbenzóico. P.f. 104°-105°C.
Exemplo 40
à temperatura de refluxo, agitou-se durante 42 horas uma mi£ tura de 6,88 g (0,0138 mole) de 1-(6-iodo-hexil)-2,3-difenilmetoxibenzeno, 3,60 g (0,0125 mole) do éster fenilmetílico do ácido 2,4-di-hidroxi-3-propilbenzóico, 2,60 g (0,0188 mole) de carbonato de potássio anidro e 3,10 g (0,0188 mole) de iodeto de potássio em 150 ml de acetona anidra. Filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por HPLC utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo a 10% e hexano. Obtiveram-se 7,37 g (rendimento 91%) do éster fenilm£ tílico do ácido 2-hidroxi-4-/· 5-/” 2,3-bis (f enilmetoxi )-pentiloxi/-3-propilbenzóico sob a forma de um óleo que solidificou. P.f.65°-69°C
Em uma atmosfera de hidrogénio, agitou-se durante 25 horas uma solução de 7,2 g do éster fenilmetílico do ácido 2-hidroxi-45-2” 2,3-bis (f enilmetoxi )-pentiloxi 7-3-propilbenzóico em 500 ml de tetra-hidrofurano e 1,4 g de paládio a 10%,sobre carvão. Filtrou-se a mistura reacciónal.através de uma camada de Celite e concentrou-se ί
-9 7ο filtrado sob pressão reduzida até à obtenção de um sólido que se recristalizou em uma mistura éter/hexano, obtendo-se 3,8 g (rendimento 90%) do ácido 4-[ 5-( 2,3-di-hidroxifenil) -pentiloxi/-2-hidr£ xi-3-propilbenzóico. P.f.l55°-157°C.
Exemplo 41 λ temperatura de refluxo, agitou-se durante 47 horas uma mi£ tura de 1,40 g (4,8 mmoles) de 1-(6-bromo-hexil)-2,3-dimetoxibenzeno 1,00 g (4,8 mmoles) do éster etílico do ácido 4-hidroxi-3-pEopilben zóico, 1,30 g (9,6 mmoles) de carbonato de potássio e 0,72 g (4,8 mmoles) de iodeto de sódio em 35 ml de acetona. A reaccão prossegui, realizando-se uma purificação de acordo com a técnica descrita no Exemplo 16. Obtiveram-se 2,0 g do éster etílico do ácido 4-/6-(2,3-dimetoxifenil)-hexiloxi7-3-propilbenzóico sob a forma de um óleo.
Exemplo 42
A temperatura de refluxo, agitou-se durante 3 horas uma solu ção de 2 ,0 g do éster etílico do ácido 4-/6-(2,3-dimetoxif enil) -hexiloxi/-3-propilbenzóico em 70 ml de metanol e 24 ml de hidróxido de sódio IN. Procedendo do modo descrito no Exemplo 24, obtiveram-se
1,87 g do ácido 4-/6-(2,3-dimetoxif enil)-hexiloxi/-3-propilbenzóico
P.f. 10 7°-10 8°C.
Exemplo 43
A 1,80 g de ácido 4-/6-( 2,3-dimetoxif enil) -hexiloxi/-3-propilbenzóico em 125 ml de cloreto de metileno arrefecidos à temperatura de -70°C adicionaram-se 14 ml de uma solução IM de tribrometo de boro em cloreto de metileno. Decorridos 30 minutos à temperatura de -70°C e 5 horas à temperatura de -20°C utilizou-se a técnica des^ crita no Exemplo 32 e recristalizou-se o produto resultante em uma mistura éter/hexano, obtendo-se 1,12 g do ácido 4-/6-(2,3-di-hidro xifenil)-hexiloxi/-3-propilbenzóico. P.f.123°-124°C.
)
Exemplo 44 λ temperatura de refluxo agitou-se durante 4 7 horas uma mis^ tura de 1,20 g (4,0 mmoles) de 1-(6-bromo-hexil)-2,3-dimetoxibenz£ no, 1,00 g (4,0 mmoles) do éster etílico do ácido 3,5-dipropil-4-hidroxibenzóico, 1,10 g (8 mmoles) de carbonato de potássio e 0,6 g (4 mmoles) de iodeto de sódio em 35 ml de acetona.Realizando a reacção e a purificação de acordo com a técnica descrita no Exemplo
-994
16, obteve-se o éster etílico do ácido 4-/6-(2,3-dimetoxifenil)-he xiloxi 7-3,5-dipropilbenzóico sob a forma de um óleo.
Exemplo 45
A temperatura de refluxo, agitou-se durante 3 horas uma solu ção de 1,8 g de éster etílico do ácido 4-7 6-( 2,3-dimetoxif enil)-he xiloxi 7-3,5-dipropilbenzóico em 100 ml de metanol e 20 ml de hidróxi do de sódio IN. Procedendo de acordo com a técnica descrita no Exem pio 24, obteve-se o ácido 4-76-(2,3-dimetoxif enil)-hexiloxi7-3,5-di. propilbenzóico. P.f, 61°-65°C.
Exemplo 46 >
A 1,7 g de ácido 4-/6-( 2,3-dimetoxif enil)-hexiloxi7~3,5-di propilbenzóico em 125 ml de cloreto de metileno arrefecidos à temperatura de -70°C, adicionaram-se 14 ml de uma solução IM de tribro meto de boro em cloreto de metileno. Decorridos 30 minutos à temperatura de-70°C e 5 horas à temperatura de -20 °C, a reacção prosseguiu de acordo com a técnica descrita no Exemplo 32, tendo-se recristali zado o produto em uma mistura éter/hexano. Obteve-se 0,27 g de ácido iii
-1004-/6-(2,3-dihidroxifenil)-hexiloxi J-3,5-dipropilbenzóico . P.f. 94°-96°C.
Exemplo 47
A temperatura de 50°C, aqueceu-se durante 6 horas uma mistura de 0,90 g (0,0023 mole) de ácido 4-/6-(2,3-di-hidroxifenil)-hexiloxi7-3-propilbenzóico, 1,9 ml (0,023 mole)de iodeto de etilo e 0,21 g de carbonato de hidrogénio e sódio em 10 ml de dimetilformamida ani dra. Eliminou-se o dissolvente utilizando uma bomba de óleo, tratou-se o resíduo com uma solução de carbonato de hidrogénio e sódio e extraiu-se o produto com acetato de etilo. Concentrou-se o extracto seco e cromatografou-se o resíduo sobre 35 g de gel de sílica. A elu: ção com uma mistura de acetato de etilo a 10% e tolueno forneceu 0,8’ g de um óleo gue se agitou com hexano e filtrou, obtendo-se 0,71 g (rendimento 70%) do éster etílico do ácido 4-/ 6-(2,3-di-hidroxif enil -hexiloxi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico . P.f. 54°-5 7°C.
Exemplo 48
Agitou-se e aqueceu-se à temperatura de 50°C durante 90 minu tos uma mistura de 1,0 g (2,57 mmoles) de ácido 4-/6-(2,3-di-hidroxif enil) -hexiloxi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico , 3,5 g (25,7 mmoles) de cloreto de 2-dietilaminoetilo e 0,24 g (2,83 mmoles) de carbonato de hidrogénio e sódio em 20 ml de dimetilformamida anidra. Eliminou-se o dissolvente utilizando uma bomba de óleo. Tratou-se o resíduo com uma solução de carbonato de hidrogénio e sódio e extraiu-se o produto com acetato de etilo. Concentrou-se o extracto seco e croma, tografou-se o resíduo sobre 50 g de gel de sílica. Uma eluição com uma mistura de cloreto de metileno/álcool metílico a 95%/hidróxido de amónio (95:5:0,05) forneceu 1,0 g da base livre do éster 2-(dieti1 lamino )-etílico do ácido 4-/6-(2,3-di-hidroxif enil)-hexiloxi/-2-hi. droxi-3-propilbenzóico. Dissolveu-se este composto em cloreto de nus tileno e tratou-se com 3,2 ml de ácido clorídrico 2M em etanol. Con centrou-se e adicionou-se depois hexano, obtendo-^se 0,91 g (rendimento 68%) de cloridrato do éster 2-(dietilamino)-etílico do ácido
4-/6-(2,3-di-hidroxifenil)-hexiloxi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico.
P.f .98°-100°C.
Exemplo 49
Ά temperatura de refluxo, agitou-se durante 26 horas uma mi£ tura de 1,91 g (3,75 mmoles) de 1-(6-bromo-hexil)-2,3-bis/(4-metilbenzoil)-oxi/benzeno , 1,0 7 g (3,75 mmoles) de éster f enilmetílico do ácido 2,4-di-hidroxi-3-propilbenzóico, 0,94 g (5,63 mmoles) de iodeto de potássio e 0,75 g (5,63 mmoles) de carbonato de potássio
-10 2em 40 ml de acetona. Filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o produto por HPLC, utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo a 5% e hexano. Obteve-se 0,85 g (rendimento 32%) do :éster fenilmetílico do ácido 2-hidroxi-4-/6-/ 2,3-bis/(4-metilbenzoil)-oxi -f enil/-hexiloxi /-3-propilbenzóico sob a forma de um óleo.
Exemplo 50
Sob atmosfera de hidrogénio, agitou-se durante 3 horas uma solução de 0,78 g do éster fenilmetílico do ácido 2-hidroxi-4-/6-/2,3-bis/(4-metilbenzoil)-oxi/-fenil/-hexiloxi /-3-propilbenzóico em 65 ml de tetrahidrofurano e 0,16 g de paládio a 10 % sobre carvão, Filtrou-se a mistura reaccional através de Celite e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida até à obtenção de um sólido que se r£ cristalizou em uma mistura cloreto de metileno/hexano, obtendo-se 0,57 g de ácido 2-hidroxi-4-/6-/2,3-bis/(4-metilbenzoil)-oxi/-f enil -hexiloxi/-3-propilbenzóico. P .f .141°-143°C.
Exemplo 51
-ίο:
A uma suspensão agitada à temperatura ambiente de 0,14 g (3,5 mmoles) de uma suspensão a 60% em óleo de hidreto de sódio em 10 ml de dimetilformamida anidra, adicionou-se 0,88 g (3,1 mmoles) do éste fenilmetílico do ácido 2,4-di-hidroxi-3-propilbenzóico. Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas e adicionou-se depois, gota a gota, 1,09 g (3,1 mmoles) de l-(6-bromo-hexil)-2,3-bis-(acetiloxioxi)-benzeno em 10 ml de dimetilformamida. Continuou-se a agitação à ten peratura de 50°C, durante 16 horas e eliminou-se depois o dissolvente utilizando uma bomba de óleo. Purificou-se o produto bruto por HPLC utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etd lo a 25% e hexano. Obteve-se 0,55 g (rendimento 28%) do éster fenilmetílico do ácido 4-/6-/2,3-bis (acetiloxi )-f enil/-hexiloxi/‘-2-hidroxi-3-propilbenzóico sob a forma de um óleo.
Exemplo 52
Sob atmosfera de hidrogénio, agitou-se durante 3 horas uma solução de 0,53 g de éster fenilmetílico do ácido 4-/6-^2., 3-bis (ace tiloxi ) —f enil/-hexiloxi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico em 50 ml de tetra-hidrofurano e 0,10 g de paládio a 10% sobre carvão. Filtrou-se a mistura reaccional através de Celite e concentrou-se o filtra do até à obtenção de um sólido que se recristalizou em uma mistura éter/hexano, obtendo-se 0,35 g de ácido 4-/6-/2,3-bis (acetiloxi )-fenil/-hexiloxi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico. P .f .120 °-122°C.
Exemplo 53
Agitou-se à temperatura de refluxo, durante 39 horas, uma mis tura de 1,31 g (2,6 mmoles) de 1-(6-iodo-hexil)-2,3-bis(fenilmetoxii -benzeno, 0,74 g (2,6 mmoles) do éster fenilmetílico do ácido 2,4-di-hidroxi-3-propilbenzóico e 0,54 g (3,9 mmoles) de carbonato de potássio em 35 ml de acetona. Filtrou-se a mistura reaccional e con centrou-se o filtrado sob pressão reduzida, obtendo-se um óleo que se purificou por HPLC, utilizando-se como agente de eluição uma mis tura de acetato de etilo a 8% e hexano. Obtiveram-se 1,03 g (rendimento 60%) do éster fenilmetílico do ácido 2-hidroxi-4-/6-/2,3-bis (fenilmetoxi )-fenil/-hexiloxi/-3-propilbenzóico sob a forma de um óleo.
Exemplo 54
Agitou-se e aqueceu-se à temperatura de 50°C durante 15 hora;
uma solução de 1,15 g do éster fenilmetílico do ácido 2-hidroxi-4-
-10 5-/6-/*2,3-bis (fenilmetoxi )-fenil J-hexiloxi/-3-propilbenzóico em 15 ml de piridina e 15 ml de anidrido acético. Concentrou-se a mis tura reaccional utilizando uma bomba de óleo. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se a solução com uma solução de car bonato de hidrogénio e sódio, secou-se e concentrou-se sob pressão reduzida, obtendo-se 1,03 g de éster fenilmetílico do ácido 2-aceti loxi-4-/ 6-/2,3-bis (fenilmetoxi) -fenil/-hexiloxi J-3.-propilbenzóico sob a forma de um óleo.
Exemplo 55
Agitou-se, sob atmosfera de hidrogénio, durante 24 horas uma solução de 1,02 g do éster fenilmetílico do ácido 2-acetiloxi-4-/6/!,3—bis(fenilmetoxi)-fenil_/-hexiloxi/-3-propilbenzóico em 65 ml de tetra-hidrofurano e 0,20 g de paládio a 10% sobre carvão. Filtrou-sc a mistura reaccional através de Celite, concentrou-se o filtrado e cristalizou-se o residuo em uma mistura éter/hexano, obtendo-se 0 ,53 g (rendimento 82%) de ácido 2-acetiloxi-4-/6-( 2,3-di-hidroxifenil) -hexiloxi/-3-propilbenzóico . P.f. 130°-132°C.
Exemplo 56
-10 6Agitou-se, à temperatura de refluxo, durante 16 horas uma mistura de 0,41 g (0,8 mmole) de 1-(6-iodo-hexil)-2,3-bis(fenilmeto xi)-benzeno, 0,18 g (0,74 mmole) do éster metílico do ácido 5-cloro -2,4-di-hidroxipropilbenzóico e 0,22 g (1,6 mmole) de carbonato de potássio em 15 ml de acetona. Filtrou-se a mistura reaccional e con centrou-se o filtrado até à obtenção de um óleo. Uma cromatografia sobre 30 g de gel de sílica, utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo a 10% e hexano, forneceu 0,31 g (rend/ mento 68) do éster metílico do ácido 5-cloro-2-hidroxi-4-/’6-/'2,3-bis (fenilmetoxi )-fenil/-hexiloxi 7-3-propilbenzóico sob a forma de um óleo.
Exemplo 57
Conservou-se, à temperatura ambiente, durante 3 dias uma s£ lução de 0,30 g do éster metílico do ácido 5-cloro-2-hidroxi-4-/6-[ 2,3-bis (fenilmetoxi ) -fenil/-hexiloxi 7-3-propilbenzóico , 5 ml de dioxano e 2,5 ml de hidróxido de sódio IN. Eliminou-se o dissolven te sob pressão reduzida acidificou-se o resíduo e extraiu-se com acetato de etilo. Concentrou-se o extracto seco e cromatografou-se
-10 7sobre 30 g de gel de sílica, utilizando como agente de eluição uma mistura de ácido acético/acetato de etilo/tolueno (1:25:75). Obteve-se 0,21 g de ácido 5-cloro-2-hidroxi-4-/· 2,3-bis (f enilmetoxi ) -feniiy-hexiloxi 7-3-propilbenzóico sob a forma de um óleo.
Exemplo 58
Sob atmosfera de hidrogénio (2-2,7 bar), agitou-se durante 21 horas uma solução de 0,21 g de -ácido 5-cloro-2-hidroxi-4-/6-/2,3-bis (fenilmetoxi )-fenil/-hexiloxi /-3-propilb'enzóico em 30 ml de acc tato de etilo e 0,073 g de paládio a 10% sobre carvão. Filtrou-se a mistura reaccional através de Celite e concentrou-se o filtrado até à obtenção de um óleo. Uma cromatografia sobre 20 g de gel de sílica, utilizando como agente de eluição uma mistura de ácido acético/ /acetato de etilo/tolueno (5:20:75) forneceu 82 mg de acido 5-cloro-2-hidroxi-4-/* 6- (2,3-di-hidroxif enil) ./-hexiloxi /-3-propilbenzóico . P.f. 110°-113°C.
Exemplo 59
A temperatura de refluxo, agitou-se durante 20 horas uma mis^ tura de 1,0 g (3,3 mmoles) de 1-(6-bromo-hexil)-2,3-dimetoxibenzeno
-10 80,55 g (3,3 mmoles) do éster metílico do ácido 2,4-di-hidroxibenzóico, 1,2 g (9 mmoles) de carbonato de pòtássio e 0,75 g (4,5 mmo les) de iodeto de potássio em 25 ml de acetona. Procedendo de acordo com a técnica descri ca no Exemplo 16, obteve-se 1,2 g do éster metílico do ácido 4-[ 6-( 2,3-dimetoxif enil) -hexiloxi _/-2-hidroxibenzóico sob a forma de um óleo.
Exemplo 60
Aqueceu-se, à temperatura de refluxo, durante 7 horas uma sq lução de 0,45 g (1,2 mmoles) do éster metílico do ácido 4+/6-(2,3-dimetoxif enil)-hexiloxi/-2-hidroxibenzóico em 25 ml de metanol e 8 ml de hidróxido de sódio IN. A reacção prosseguiu de acordo com a : técnica descrita no Exemplo 24 e uma recristalização em metanol for neceu 0,36 g (rendimento 0,36 g) (rendimento 82%) de ácido 4-/6-(2, 3-dimetoxif enil/-hexiloxiy-2-hidroxibenzóico. P.f. 115°-116°C.
Exemplo 61
A 0,35 g de ácido 4-/6-( 2,3-dimetoxif enil)-hexiloxi/-2-hi. droxibenzóico em 10 ml de cloreto de metileno, agitados e arrefeci^ dos à temperatura de -70°C, adicionaram-se 3,5 ml de uma solução IM
-10 9de tribrometo de boro em cloreto de metileno. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de -70°C durante 20 minutos, e à tempera, tura de -20°C durante 6,5 horas. A reacção prosseguiu utilizando a técnica descrita no Exemplo 32 e uma cristalização em metanol forneceu 0,20 g (rendimento 60%) do ácido 4-/6-(2,3-di-hidroxif e nil /-hexiloxi 7-2-hidroxibenzóico . P.f. 179°-180°C.
Exemplo 62
Á temperatura de refluxo, agitou-se durante 17 horas uma mis, tura de 1,00 g de 1-(6-iodo-hexil)-2,3-bis(fenilmetoxi(benzeno, 0,3g do éster metilico do ácido 2,5-di-hidroxibenzóico e 1,0 g de carb< nato de potássio em 30 ml de acetona. A reacção prosseguiu utilizando a técnica descrita no Exemplo 16 e uma cromatografia sobre 60 g de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo a 1% e tolueno forneceu 0,42 g (rendimento 39%) do éster meti, lico do ácido 2-hidroxi-5-/6- /2,3-bis (fenilmetoxi )-fenil/-hexiloxi sob a forma de um óleo.
Exemplo 63
Ά temperatura de refluxo, agitou-se durante 90 minutos uma solução de 0,42 g do éster metilico do ácido 2-hidroxi-5-/6-/2,3-bis (fenilmetoxi )-fenil/hexiloxi/-benzóico em 12 ml de etanol e 4 ml de hidróxido de sódio IN. A reacção prosseguiu de acordo com a técnica descrita no Exemplo 24 e uma recristalização em uma mistura éter/hexano forneceu 0,25 g de ácido 2-hidroxi-5-/6-/2,3-bis(fe nilmetoxi)-f enil/-hexiloxi/-benzóico . P.f. 97°-100°C.
-110 Exemplo 64
Sob atmosfera de hidrogénio, agitou-se durante 5 horas uma mistura de 0,22 g de ácido 2-hidroxi-5-/“6-/2,3-bis (fenilmetoxi ) -fenil/-hexiloxi/-benzóico e 30 mg de paládio a 10% sobre carvão em 10 ml de metanol. A reacção prosseguiu de acordo com a técnica descrita no Exemplo 36 e uma recristalização em uma mistura acetona? /hexano forneceu 0,10 g ie ácido 2-hidroxi-5-/6-/* 2,3-di-hidroxife nil/-hexiloxi/-benzóico. P.f. 159°-161°C.
Exemplo 65
 temperatura de refluxo, agitou-se durante 23 horas uma mis tura de 1,00 g (3,3 mmoles) de ácido l-(6-bromo-hexil)-2,3-dimetoxjí benzeno, 0,45 g (3,0 mmoles) do éster metílico do ácido 4-hidroxi-
-111benzóico, 0,62 g (4,5 mmoles) de carbonato de potássio e 0,75 g (4,5 mmoles) de iodeto de potássio em 25 ml de acetona.
A reacção prosseguiu de acordo com a técnica descrita no Exer pio 16 e uma purificação por HPLC, utilizando como agente de eluiçãr uma mistura de acetato de etilo a 15% e hexano, forneceu 1,10 g (rendimento 89%) do éster metílico do ácido 4-2* 6-( 2,3-dimetoxif enil -hexiloxi/-benzoico sob a forma de um óleo.
Exemplo 66
A 0,80 g (2,2 mmoles) do éster metílico do ácido 4-/6-(2,3-dimetoxif enil)-hexiloxi/-benzoico em 25 ml de cloreto de metileno agitado e arrefecido à temperatura de -70°C, ladicionaram-se 8,0 ml de uma solução 1M de tribrometo de boro em cloreto de metileno. Agi. tou-se a mistura reaccional à temperatura de -70°C durante 30 minutos e à temperatura de -20°C durante 7 horas. A reacção prosseguiu de acordo com a técnica descrita no Exemplo 32 e uma recristalização em uma mistura acetato de etilo/hexano forneceu 0,30 g (rendi-, mento 42%) de ácido 4-/6-(2,3-di-hidroxifenil)-hexiloxi/-benzoico . P.f. 170°-172°C.
-112
Exemplo 67
A temperatura de refluxo, aqueceu-se durante 18 horas uma mistura de 0,58 g de 1-(6-iodo-hexil)-2,3-bis(fenilmetoxi)-benze no, 0,18 g do éster metílico do ácido 3-hidroxibenzóico e 0,25 g de carbonato de potássio em 15 ml de acetona. A reacção prosseguiu de acordo com a técnica descrita no Exemplo 16 e uma purificação por HPLC, utilizando como eluente o tolueno forneceu 0,40 g (rendimento 66%) do éster metílico do ácido 3-/6-/2,3-bis(fenilmetoxi ) -fenil/-hexiloxi/-benzóico sob a forma de um óleo.
Exemplo 68
A temperatura de refluxo, agitou-se durante 2 horas uma s£ lução de 0,5 g do éster metílico do ácido 3-/6-/2,3-bis(fenilmeto xi)-fenil/-hexiloxi/-benzóico em 15 ml de metanol e 5 ml de hidro xido de sódio IN. A reacção prosseguiu de acordo com a técnica des crita no Exemplo 24 e uma cristalização em metanol forneceu 0,34 g (rendimento 70%) de ácido 3-/6-/2,3-bis (fenilmetoxi )-fenil/-hexi: loxi/-benzóico. P,f. 72°-74°C.
Exemplo 69
-113Em uma atmosfera de hidrogénio, agitou-se durante 11 horas uma mistura de 0,33 g de ácido 3-/6-/2,3-bis(fenilmetoxi)-fenil]-hexiloxi/-benzóico e 95 mg de paládio a 10% sobre carvão em 20 ml de acetato de etilo e 5 ml de etanol. Filtrou-se a mistura reaccio nal através de Celite e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida até à obtenção de um óleo. Uma cromatografia sobre 10 g de gel de sílica como eluente uma mistura de metano a 10% e clorofórmio, forneceu um produto sólido que se recristalizou em uma mistura éter /hexano, obtendo-se 0,14 g (rendimento 63%) de ácido 3-/6-£2,3-di-hidroxifenil/-hexiloxi/-benzóico. P.f. 123°-125°C.
Exemplo 70
I
 temperatura de refluxo, agitou-se durante 20 horas uma mistura de 5,6 g de 1-(6-iodo-hexil)-2,3-bis(fenilmetoxi)-benzeno, 2,1 g do éster metilico do ácido 3-cloro-4-hidroxibenzóico e 5,Ό g de carbonato de potássio em 50 ml de acetona. A reacção prossegui de acordo com a técnica descrita no Exemplo 16 e uma cromatografia sobre 100 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo a 15% e hexano e uma cristalização na mistura acetato de etilo/hexano forneceram3,7 g (rendimento 59%) do éster metilico do ácido 3-cloro-4-/6- /2,3-bis (fenilmetoxi ) -f enil/-hexiloxo/-benzóico. P.f. 68°-69°C.
Exemplo71
Ά temperatura de refluxo, aqueceu-se durante 2 horas uma so lução de 3,6 g do éster metílico do ácido 3-cloro-4-/6-/2,3-bis (fe^ nilmetoxi)-fenil/-hexiloxi/-benzóico e 30 ml de hidróxido de sódio IN. A reacção prosseguiu de acordo com a técnica descrita no Exempli 24 e uma cromatografia sobre 70 g de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo -a 50% e hexano e uma cristã lização em uma mistura éter/hexano forneceram 1,3 g de ácido 3-clori -4-/6-/2,3-bis (fenilmetoxi )-fenil/-hexiloxi/-benzóico. P.f. 87°-89°C.
Exemplo 72
Em uma atmosfera de hidrogénio, agitou-se durante 6 horas uma mistura de 0 ,6 g de ácido 3-cloro-4-/6-/2,3-bis (fenilmetoxi ) -fenil/-hexiloxi/'-benzóico e 60 mg de paládio a 10% sobre carvão em 20 ml de tetra-hidrofurano. A reacção prosseguiu de acordo com a técnica descrita no Exemplo 40 e uma recristalização em uma mistur acetato de etilo/hexano forneceu 0 ,24 g de ácido 3-cloro-4-/6-/2,3-bis (fenilmetoxi )-hexiloxi/-benzóico . P.f. 157°-160°C.
Exemplo 73
A temperatura de refluxo, agitou-se durante 18 horas uma mi£ tura dê 3,4 g (0,016 mole) do éster metílico do ácido 2,4-di-hidro. xi-3-propilbenzóico , 4,7 g (0,018 mole) de 1-/ ( 2-metanossulfoniloxi )-etil/-2 , 3-dimetoxibenzeno , 4,4 g (0,032 mole) de carbonato de potássio e 2,7 g (0,018 mole) de iodeto de sódio em 90 ml de aceton; Adicionaram-se 4,7 g de 1-/( 2-metanossulf oniloxi ) etil/-2,3-dimetoxibenzeno e 4,4 g de carbonato de potássio e continuou-se o aquecimento a refluxo durante 41 horas. Filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida até à obtenção de um óleo gue se purificou por cromatografia em fase líquida de alta pre: sao utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo a 10% e hexano para iliminar as impurezas e depois acetato de etilo para obter 4,5 g de óleo. Agitou-se este óleo com hexano e filtrou-se, obtendo-se 1,65 g (rendimento 28%) do éster metílico do ácido 4-/2- ( 3,4-dimetoxif enil) -etoxi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico . P.f. 56°-
Exemplo 74
-116
A temperatura de refluxo, agitou-se durante 24 horas uma mistura de 9,5 g (0,037 mole) de 1-(3-bromopropil)-3,4-dimetox_i benzeno /G. H. Douglas, C. R. Walk e H. Smith, J. Med. Chem. , 9_, (1966 ) ], 7,0 g (0,033 mole) do éster metílico do ácido 2,4-di-hidroxi-3-propilbenzóico, 6,9 g (0,0 5 mmole) de carbonato de po tássio e 8,3 g (0,0 5 mole) dêeiodeto de potássio em 250 ml de ace tona. Filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida até à obtenção de um óleo, gue se purificou por cromatografia líquida de alta pressão utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/hexano, obtendo-se 7,2 g (rendimento 56%) do éster metílico do ácido 4-/3-(3,4-dimetoxifenil) -propoxi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico sob a forma de um óleo.
Nos Exemplos 75 a 77 prepararam-se compostos utilizando a técnica descrita no Exemplo 74.
Exemplo 75
Éster metílico do ácido 4-/3-(3,4-dimetoxifenil)-butoxi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico. Rendimento 49%.
Exemplo 76
Éster benzílico do ácido 4-/3-(3,4-dimetoxifenil)-pentiloxi/ -2-hidroxi-3-propilbenzóico. Rendimento 80%.
Exemplo 77
Éster benzílico do ácido 4-73-(3,4-dimetoxifenil)-hexiloxi/ -2-hidroxi-3-propilbenzóico. Rendimento 77%.
Exemplo 78 )
Ά temperatura de refluxo, agitou-se durante 1 hora uma solução de 7,1 g do éster metilico do ácido 4-73-(3,4-dimetoxif enil)-propoxi7-2-hidroxi-3-propilbenzóico em 180 ml de metanol 90 ml de hidróxido de sódio IN. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida, acidificou-se o resíduo e extraiu-se o produto com cloreto de metileno. Concentrou-se o extracto, seco sobre sulfato de magnésio, até à obtenção de 6,5 g de ácido 4-/3-(3,4-dimetoxif enil)-propoxi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico. P.f. 104°-110°C.
-118
Nos Exemplos 79, 80 e 82 prepararam-se compostos utilizando a técnica descrita no Exemplo 78. No Exemplo 84 preparou-se um com posto utilizando a técnica descrita no Exemplo 40 , hidrogenólise no seio de tetra-hidrofurano.
) Exemplo 79
Ácido 4-/3-(3,4-dimetoxifenil)-etoxi y-2-hidroxi-3-propilbenzóico. P.f. 156°-157°C.
Exemplo 80
Ácido 4-/3-( 3,4-dimetoxif enil)-butoxi J-2-hidroxi-3-propil. benzóico. P.f. 125°-127°C.
Exemplo 81
Ácido 4-/3-( 3,4-dimetoxif enil )-pentiloxi_7-2-hidroxi-3-pro pilbenzóico. P.f. 133°-136°C.
Exemplo 82
Ácido 4-/3-(3,4-dimetoxifenil)-hexiloxi_/-2-hidroxi-3-propil benzóico. P.f. 99°-101°C.
Exemplo 83
A 3,0 g (0,008 mole) de ácido 4-/3-(3,4-dimetoxif enil)-prc> poxi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico, suspensos em 250 ml de cloreto de metileno e arrefecidos à temperatura de -70°C, adicionaram-se, gota a gota, durante 30 minutos, 24 ml (0 ,0 24 mole) de uma solução IN de tribrometo de boro em cloreto de metileno. Agitou-se a mistu ra reaccional à temperatura de -70°C durante 1 hora e depois em um banho de gelo durante 90 minutos. Adicionaram-se, gota a gota, 100 ml de água com agitação e extraiu-se o prddúto com éter. Concentrou -se o extraeto sob pressão' reduzida e retomou-se o resíduo com 500 ml de éter e agitou-se energicamente com 100 ml de ácido clorídrico IN. Concentrou-se o extraeto seco e recristalizou-se o resíduo em uma mistura éter/hexano, obtendo-se 2,2 g (rendimento 79%) de ácido 4-/3-( 3,4-di-hidroxifenil) -propóxi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico. P.f. 194°-195°C.
Nós Exemplos 84 e 87 prepararam-se compostos utilizando a técnica descrita no Exemplo 83.
Exemplo 84
Ácido 4-/3-(3,4-di-hidroxifenil)-etoxi /-^-hidroxi-S-propi/ benzóico. P.f. 164°- 165°C.
Exemplo 85
Ácido 4-/3-(3,4-dihhddíUEíXÍfenil)-butoxi/-2-hidroxi-3-propil benzóico. P.f. 190°-193°C.
Exemplo 86
Ácido 4-/3-( 3,4-di-hidroxif enil) -pentiloxi J-2-hidroxi-3-pro pilbenzóico. P.f. 159°-162°C.
-121Exemplo 87
Ácido 4-/” 3-( 3,4-di-hidroxif enil)-hexiloxi_/-2-hidroxi-3-prq pilbenzóico. P.f. 113°-114°C.
Exemplo 88
à temperatura de refluxo, agitou-se durante 22 horas uma mis tura de 2,56 g (9,9 mmoles) de 1-(3-bromopropil)-3,4-dimetoxibenzeno, 1,50 g (9 mmoles) do éster etílico do ácido 4-hidroxibenzóico, 1,38 g (10 mmoles) de carbonato de potássio e 1,66 g (10 mmoles) de iodeto de potássio em 50 ml de acetona. A reacção proâsegiu de acordo com a técnica/noSÊxemplo 16 e uma purificação por cromatogra fia líquida de alta pressão, utilizando como eluente cloreto de metileno, e uma recristalização em 2-propanol forneceram 1,23 g (ren dimento 40%) do éster etílico do ácido 3-(3,4-dimetoxifenil)-propoxi/-benzóico.
Exemplo 89
Á temperatura de refluxo, agitou-se durante 1 hora uma solu ção de 1,2 g de éster etílico do ácido 4-[ 3-( 3,4-dimetoxif enil) -pre
-122poxi/-benzóico em 40 ml de metanol e 18 ml de hidróxido de sódio IN. A reacção prosseguiu do modo descrito no Exemplo 24, obtendo-se 1,1 g de ácido 4-/3-( 3,4-dimetoxif enil)-propoxi/-benzóico . P.f. 150°-154°C.
Exemplo 90
A l;0 8 g (3,4 mmoles) de ácido 4-/ 3-( 3,4-dimetoxif enil) -prc> poxi/-benzóico suspensos em 60 ml de cloreto de metileno e arrefeci, dos à temperatura de -70°C adicionaram-se 10 ml (10 mmoles) de uma solução IM de tribrometo de boro em cloreto de metileno. Agitouese a mistura reaccional à temperatura de -70°C durante 2,5 horas e a reacção prosseguiu utilizando a técnica descrita no Exemplo 32. Uma recristalização em uma mistura éter/hexano forneceu 0,40 g (rendimento 41%) de ácido 4-/3-(3, 4-di-hidroxif enil)-propoxi/-benzóico. P.f.180°-185°C.
Exemplo 91
A temperatura de refluxo, agitou-se durante 45 horas uma mis tura de 1,60 g (5 mmoles) de 6-bromo-l(3,4-dimetoxifenil)-1-hexanona, 0,95 g (4,5 mmoles) de éster metilico do ácido 2,4-di-hidroxi,·?
-123
-3-propilbenzóico, 1,38 g ( 10 mmoles) de carbonato de potássio e ,75 g (5 mmoles) de iodeto de sódio em 40 ml de acetona. Filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se o filtrado e tratou-se com água. Tratou-se o produto e recristalizou-se em uma mistura cloreto de metileno/metanol, obtendo-se 1,40 g (rendimento 70%) de éster me tílico do ácido 4-/*/6-(3,4-dimetoxifenil )-6-oxohexil_7-oxi7-2-hidrc xi-3-propilbenzóico. P.f. 117°-119°C.
Exemplo 92
A temperatura de refluxo, aqueceu-se durante 8,5 horas uma solução de 1,36 g de éster metílico do ácido 4-/-[ 6-(3,4-dimetoxif fenil)-6-oxo-hexil7“Oxi7-24iidroxi-3-propilbenzóico em 35 ml de me tanol e 13 ml de hidróxido de sódio IN. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida, acidificou-se o resíduo e filtrou-se o produt Uma recristalização em uma mistura acetato de etilo/hexano forneceu 0,94 g (rendimento 71%) de ácido 4-/* [ 6-( 3,4-dimetoxif enil) -6-oxohexil7-oxi 7-2-hidroxi-3-propilbenzóico . P.f. 114°-117°C.
Exemplo 93
A 0,93 g de ácido 4 [[6-( 3,4-dimetoxifenil)-6-oxo-hexil]-124
-oxi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico suspensos em 60 ml de cloreto de metileno e arrefecidos à temperatura de -70°C, adicionaram-se 7 ml de uma solução IM de tribrometo de boro em cloreto de metileno. Agi tou-se a mistura reaccional à temperatura de -70°C durante 1 hora è depois à temperatura de -18°C durante 20 horas. A reacção prossegui de acordo com a técnica descrita no Exemplo 32 e uma cromatografia do produto bruto sobre 100 g de gel de sílica, utilizando como elue te uma mistura de ácido acético/acetato de etilo/tolueno (5:25:70), seguida de uma recristalização em uma mistura acetato de etilo/hexa no forneceram 0,42 g de ácido 4-//6-(3,4-di-hidroxifenil)-6-oxo-he xil/-oxi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico. P.f. 188°-191°C.
Exemplo 94
Ά temperatura de refluxo, agitou-se durante 30 horas uma mis tura de 4,36 g (15,9 mmoles) de 1-(4-bromobutil)-2,3-dimetoxibenzer 3,10 g (15,9 mmoles) de 1-(2,4-di-hidroxi-3-propilfenil)-etanona,
4,4 g (32 mmoles) de carbonato de potássio e 2,4 g (16 mmoles) de iodeto de sódio em 100 ml de acetona. Filtrou-se a mistura reaccio^ nal e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Uma purificação por cromatografia em fase líquida de alta pressão, utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo a 20% e hexano, fornec 5 ,0 7 g (rendimento 88%) de l-/2-hidroxi-4-/4-(2,3-dimetoxif enil)-1 toxi/-3-propilfenil_/-etanona sob a forma de um óleo.
Nos Exemplos 95 a 97 prepararam-se compostos utilizando a té cnica descrita no Exemplo 94.
-125Exemplo 95 —/ 2-hidroxi-4-/4 - ( 2,3-dimetoxif enil) -hexiloxi /-3-propilfenil/-etanona sob a forma de um óleo.
Exemplo 96
1-/ 2-hidroxi-4-/· 4- ( 2,3-dimetoxif enil) -octiloxi/-3-propi]. fenil/ -etanona sob a forma de um óleo.
Exemplo 97
1-/ 2-hidroxi-4-/*4- ( 2,3-dimetoxi-4-isopropilf enil) ehexiloxi/-3-propilfenil/-etanona sob a forma de óleo.
-126
Exemplo 98
A 5,0 2 g de 1-/2-hidroxi-4-/ 4-(2,3-dimetoxif enil)-butoxi_7-3-propilfenilJ-etanona em 300 ml de cloreto de metileno, agitados e arrefecidos à temperatura de -70°C, adicionaram-se 39 ml de uma solução IM de tribrometo de boro em cloreto de metileno. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de -70°C durante 30 minutose con servou-se à temperatura de -20°C durante 5,5 horas. A reacção pros^ seguiu de acordo com a técnica descrita no Exemplo 32 e uma recri£ talização em uma mistura acetona/hexano forneceu 3,81 g (rendimento 8 2%) de l-/*2-hidroxi-4-/4- (2,3-di-hidroxifenil) -butoxi /-3-propilfj nil/-etanona. P.f. 103°-105°C.
Nos Exemplos 99 a 101 prepararam-se composto utilizando a técnica descrita no Exemplo 98.
Exemplo 99
1-/ 2-hidroxi-4-/4- ( 2,3-di-hidroxif enil) -hexiloxi/-3-propil^ fenil/-etanona. P.f. 106°-il08°C.
Exemplo 100
-1271-/ 2-hidroxi-4-/ 4-(2,3-di-hidroxif enil) -octiloxi /-3-propil^ fenil/-etanona. P .f . 116°-118°C.
Exemplo 101
1—/ 2-hidroxi-4-/4 - (2,3-dihidroxi-4-isopropilf enil) -hexiloxi/ -3-propilfenil/ -etanona sob a forma de um óleo.
Exemplo 10 2
Converteram-se 3,0 g (0,013 mole) de 5—(3,4-dimetoxif enil)-pentanol-1 no mesilato, de acordo com a técnica descrita no Exemplo 6. A temperatura de refluxo, agitou-se durante 6,5 horas uma mistura do mesilato citado antes, 2,6 g (Õl,013 molèl de l-(2,4-di-hidroxi-3-propilfenil)-etanona, 2,8 g (0,02 mole) de carbonato de potássio e 0,28 ml (0,9 mmole) de tris/2-( 2-metoxietoxi)-eti/amina (TDA-1) em 75 ml de tolueno. Lavou-se a mistura reaccional com uma solução semi-saturada de cloreto de sódio e depois com hidróxido de
Lz
-128sódio IN, secou-se e concentrou-se sob pressão reduzida até à obten ção de um óleo. Uma purificação por HPLC, utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo a 25% e hexano, forneceu 4,0 5 g (re: dimento 75%) de l-/2-hidroxi-4-/· 5-( 3,4-dimetoxif enil) -pen ti loxi/-3-propilfenil/-l-etanona. P.f. 72°-75°C.
Exemplo 10 3
A 3,95 g (0,01 mole) de 1-/ 2-hidroxi-4-/ 5-( 3,4-dimetoxif enil)-pentiloxi7-3-propilfenil/-1-etanona em 80 ml de cloreto de metileno, arrefecidos à temperatura de -70°C, adicionaram-se 30 ml /em cloreto (0,0 3 mole) de uma solução 1M de tribrometo de boro de metileno. Decorridos 30 minutos à temperatura de -70°C e 6 horas à temperatu ra de -20°C, a reacção prosseguiu de acordo com a técnica descrita no Exemplo 32 e recristalizou-se o produto em uma mistura éter/hexa no, obtendo-se 3,24 g (rendimento 88%) de 1-/4-/ 5-(3,4-di-hidroxifenil)-pentiloxi 7-2-hidroxi-3-propilfenil_/-l-etanona. P.f. 126°-127°C.
Exemplo 10 4
A uma solução agitada de 8,3 g (0,0 39 mole) de 2,3-dimeto-129xibifenil fj. M. Bruce e F. K. Sutcliffe, J. Chem. Soc. 4435 (1955) em 160 ml de tetra-hidrofurano arrefecida à temperatura de O°C, sob atmosfera de árgon, adicionou-se, gota a gota, durante 15 minutos, uma solução de 16 ml (0,0 4 mole) de uma solução 2,5N de butil-lítio em hexano. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 0°C dura te 2,5 horas e agueceu-se depois a refluxo durante 30 miniiitos. Arre | feceu-se até à temperatura de 5°C, depois do que se adicionaram-se
6,3 ml (0,039 mole) de 1,6-dibromo-hexano. Continuou-se a agitação à temperatura de 5°C durante 30. minutos, à temperatura de 25°C dura te 30 minutos e aqueceu-se a refluxo durante 20 horas, A reacção prosseguiu de acordo com a técnica descrita no Exemplo 1, obtendo-s um óleo que se purificou por HPLC utilizando como eluente uma mistu ra de acetato de etilo a 3% e hexano. Cbtiveram-se 5,7 g de 2,3-dimetoxibifenilo que não reagiram e 3,3 g de 4-(bromo-hexil)-2,3-dimet xi-1,1'-bifenilo sob a forma de um óleo.
I
Exemplo 10 5'
A temperatura de refluxo, agitou-se durante 30 horas uma mis tura de 3,3 g (8,75 mmoles) de 4-(6-bromo-hexil)-2,3-dimetoxi-l,1 -bifenilo, 2,5 g (8,75 mmoles) de éster fenilmetílico do ácido 2,4-di-hidroxi-3-propilbenzóico, 1,8 g (13,1 mmoles) de carbonato de potássio e 0 ,2 ml (0,63 mmole) de tris/” 2-(2-metoxietoxi)-eti^aniina
-130(TDA-1) em 65 ml de tolueno anidro. Lavou-se a mistura reaccional com uma solução semi-saturada de cloreto de sódio e depois com hi dróxido de sódio IN. Secou-se a fase orgânica, depois do gue se eliminou o dissolvente sob pressão reduzida, obtendo-se um óleo que se purificou por cromatografia sobre 100 g de gel de sílica. Uma eluição com uma mistura de acetato de etilo a 10% e hexano forneceu 3,7 g (rendimento 73%) de éster fenilmetílico do ácido 2-hidroxi-4-[ / 6-( 2,3-dimetoxi-l, 1' -bif enil)-4-il/-hexil ]-oxi/-3-propilbenzó:
co.
Exemplo 10 6
Sob atmosfera de hidrogénio, agitou-se durante 17 horas uma mistura de 3,76 g de éster fenilmetílico do ácido 2-hidroxi-4-//6/hexil/
-( 2,3-dimetoxi-l ,11-bif enil)-4-il/-oxi/-3-propilbenzóico e 0,30 g de paládio a 10% sobre carvão em 80 ml de tetra-hidrofurano. A reac ção prosseguiu de acordo com a técnica descrita no Exemplo 40 e umí recristalização no hexano forneceu 2,4 g de ácido 2-hidroxi-4-/ [ 6-(2,3-dimetoxi-l ,1' -bifenil) -4-il/-hexil /-oxi/-3-propilbenzóico . P.f. 78°-80°C.
Exemplo 10 7
-131A 1,72 g (3,5 mmoles) de ácido 2-hidroxi-4-//6-(2,3-dimet£ xi-1,1'-bifenil)-4-il J-hexilJ-oxi J-3-propilbenzóico suspensos em 150 ml de cloreto de metileno e arrefecidos à temperatura de -70°C adicionaram-se 10,5 ml (10,5 mmoles) de uma solução IM de tribromet de boro em cloreto de metileno. Agitou-se a mistura reaccional à te peratura de -70°C durante 20 minutos e conservou-se depois à temper tura de -18°C durante 17 horas. A reacção prosseguiu de acordo com técnica descrita no Exemplo 32 e duas recristalizações do produto n cloreto de metileno forneceram 1,03 g (rendimento 63%) do ácido 2-hidroxi-4-/ / 6-(2,3-di-hidroxi-l ,1' -bif enil) -4-il /-hexil]-oxi]-3-propilbenzóico. P.f. 151°-155°C.
J
Exemplo 108
A 0 ,6 g (0,0 8 átomos-g) de tira de lítio cortada em peguenas fracções em 40 ml de éter anidro agitado à temperatura ambiente, so atmosfera de árgon, adicionaram-se 9,5 g (0,04 mole) de éter 5-brom pentanol-2-etoxietílico. Depois de adicionar cerca de 1 ml, arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura de -5°C e adicion©u+.s o restante composto bromado, gota a gota. A agitação à temperatura
-132de -5°C continuou durante 1 hora, depois do gue se adicionaram, go ta a gota, durante 1 hora,. 6,0 g (0,0 3 mole) de 2-cloro-3,4-dimeto xibenzaldeido /J. Weinstock et al., J. Med. Chem., 29, 2315 (1986)/ em uma mistura de 50 ml de éter e 20 ml de tetra-hidrofurano. Reti rou-se o banho de arrefecimento e continuou-se a agitação durante 1 hora. A reacção prosseguiu de acordo com a récnica descrita no Exemplo 10, obtendo-se um óleo que se dissolveu em 25 ml de etanol, adicionando-se 20 ml de água e 2 ml de ácido clorídrico concentrado. Conservou-se a solução à temperatura de 25°C durante 45 minutos Adicionou-se carbonato de potássio atá à alcalinização dá mistura. Eliminou-se o etanol sob pressão reduzida e extraiu-se o produto co acetato de etilo. Concentrou-se o extracto seco, obtendo-se 10 g de um óleo. Purificou-se este óleo por HPLC, utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo a 60% e hexano. Obtiveram-se 2,9 g (rendimento 34%) de 6-(2-cloro-3,4-dimetoxibenzeno)-6-hidroxi-hexanol. P.f. 65°-70°C. Dissolveu-se este produto em 50 ml de etanol, adicionou-se 0,3 g de paládio a 10% sobre carvão e agitou-se a mistura sob uma pressão de hidrogénio inicial de 54 psi durante 21 horas. Filtrou-se a mistura reaccional através de Celite e concentrou -se o filtrado sob pressão reduzida, obtendo-se um óleo. A purifica ção por HPLC, utilizando como eluente uma mistura de acetato de eti lo a 15% e tolueno, forneceu 1,74 g (rendimento 64%) de 2-cloro-3,4 -dimetoxibenzeno-hexanol sob a forma de um óleo.
ti ο
-133A 1,74 g (6,4 mmoles) de 2-cloro-3,4-dimetoxibenzeno-hexanol em 25 ml de cloreto de metileno arrefecidos em um banho de gelo adi. cionaram-se 1,8 ml (12,8 mmoles) de trietilamina ê depois 0,65 ml (8,3 mmoles) de cloreto de metanossulfonilo. Agitou-se a mistura reaccional mediante arrefecimento com um banho de gelo durante 80 m nutos e a reacção prosseguiu de acordo com a técnica descrita no Exemplo 3. A temperatura de refluxo, agitou-se durante 39 horas o mesilato resultante, 1,24 g (5,9 mmoles) de éster metílico do ácido 2,4-di-hidroxi-3-propilbenzóico, 1,8 g (13 mmoles) de carbonato de potássio e 0 ,2 ml (0,7 mmole) de tris/2-metoxietoxi)-etil/-amina (TDA-1) em 40 ml de tolueno. Filtrou-se a mistura reaccional e con centrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o produto bruto por HPLC, utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo a 7% e hexano. Obtiveram-se 2,11 g (rendimento 77%) de éster metílico do ácido 4-/6-(2-cloro-3,4-dimetoxif enil)-hexiloxi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico sob a forma de um óleo.
*
ExemplolllO
Aqueceu-se à temperatura de refluxo, durante 8 horas, uma solução de 2,1 g (4,5 mmoles) de éster metílico do ácido 4-/6-(2-cloro-3,4-dimetoxif enil) -hexiloxi /-2-hidroxi-3-propilbenzóico em 50 ml de mètanol e 15 ml de dioxano e 18 ml de hidróxido de sódio IN. Eliminaram-se os dissolventes sob pressão reduzida, acidificou
-134-se o resíduo e extraiu-se o produto com acetato de etilo. Concentrou-se o extracto seco e recristalizou-se o resíduo em uma mistura acetatoíde etilo/hexano, obtendo-se 1,86 g (rendimento 92%) de ácido 4-/6-(2-cloro-3,4-dimetoxif enil)-hexiloxi/-2-hidroxi-3-propilbe zóico. P.f. 10 7°-10 8°C.
Exemplo 111
A 1,80 g (4 mmoles) de ácido 4-/6-<(;2eE'loro-3,4-dimetoxifenil)-hexiloxi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico suspensos em 120 ml de cloreto de metileno e arrefecidos à temperatura de -70°C, adiciona ram-se 14 ml (14 mmoles) de uma solução IM de tribrometo de boro em cloreto de metileno. Agitou-se a mistura reaccional à temperatu ra de -70 °C’ durante 15 minutos e conservou-se à temperatura de -18°C durante 6 horas. A reacção prosseguiu de acordo com a técnica descrita no Exemplo 32 e duas recristalizaçoes em uma mistura aceta to de etilo/hexano forneceram 1,0 3 g (rendimento 61%) de ácido 4-/1 - (2-cloro-3,4-di-hidroxif enil) -hexiloxi /-2-hidroxi-3-propilbenzóici P.f. 145°-146°C.
Exemplo 112
A 4,0 g de 1-(5-bromopentil)-2,3-dimetoxibenzeno em 50 ml de
-135cloreto de metileno arrefecidos em banho de gelo adicionaram-se 18 ml de uma solução 0,8M de cloro em cloreto de metileno. Conservou-se a mistura reaccional à temperatura de 0°C durante 3 horas e con centrou-se depois sob pressão reduzida, obtendo-se um óleo gue se purificou por HPLC utilizando como agente de eluição uma mistura de tolueno a 30% e hexano. Cbtiveram-se 2,70 g (rendimento 58%) de 1-(5-bromopentil)-6-cloro-2,3-dimetoxibenzeno.
Exemplo 113
A 4,0 g ce 1-(5-bromopentil)-2,3-dimetoxibenzeno em 50 ml de cloreto de metileno arrefecido em um banho de gelo, adicionaram-se ml de uma solução 0,8 M de cloro em cloreto de metileno. Decorri dos 15 minutos, adicionaram-se 17 ml de uma solução <0,88 M de cloro em cloreto de metileno. Conservou-se a mistura reaccional à tempera tura de 0°C durante 3 horas e concentrou-se depois sob pressão reduzida, obtendo-se um óleo. Uma purificação por HPLC, utilizando cc mo eluente uma mistura de tolueno a 30% e hexano, forneceu 2,0 3 g (rendimento 41%) de 1-(5-bromopentil)-5,6-dicloro-2,3-dimetoxibenze no.
Exemplo 114
-136A 1,9 g de 1-(5-bromopentil)-2,3-dimetoxibenzeno em 25 ml de cloreto de metileno arrefecidos em um banho de gelo, adicionaram-se 23 ml de uma solução 0,88 M de cloro em cloreto de metileno. Decorr dos 90 minutos à temperatura de 0°C, adicionaram-se 5 ml de uma solução 1,35 M de cloro em cloreto de metileno. Conservou-se a mistur reaccional à temperatura de 0°C durante 17 horas e concentrou-se de pois sob pressão reduzida, obtendo-se um óleo que se purificou por HPLC utilizando como agente de eluição uma mistura de tolueno a 25$ e hexano. Obtiveram-se 1,48 g (rendimento 56%) de 1-(5-bromopentil) -2,3-dimetoxi-4,5,6-triclorobenzeno.
Exemplo 115 j :
A 1,40 g de 6-(3,4-dimetoxifenil)-hexanol-1 em 25 ml de cl£ reto de metileno arrefecidos em um banho de etanol/neve carbónica adicionaram-se 4,6 ml de uma solução 1,35 M de cloro em cloreto de metileno. Conservou-se a mistura reaccional à temperatura de -75°C durante 90 minutos, à temperatura de -18°C durante 16 horas e depoa à temperatura de -O°C durante 24 horas. Uma concentração sob pressí forneceu o produto bruto que se purificou por HPLC obtendo-se o 6-(6-cloro-3,4-dimetoxifenil)-hexanol-1 sob a forma de um óleo.
Λ
-137Exemplo 116
Α uma mistura arrefecida com gelo de 4,4 g (0,0 33 mole) de cloreto de alumínio e 7,0 g (0,0 33 mole) de cloreto de 6-bromohexa nóilo em 50 ml de cloreto de metileno adicionou-se uma solução de ó 5,0 g (0 ,028 mole) de 3-(1-metiletilo)-1,2-dimetoxibenzeno em 5 ml ✓
de cloreto de metileno. Conservou-se a mistura reaccional à temperatura de 0°C durante 18 horas. Adicionou-se água e separou-se a fase orgânica e lavou-se com uma solução de carbonato de hidrogénio e sódio. Concentrou-se o extracto seco sob pressão reduzida obtende -se um óleo que se purificou por HPLC utilizando como agente de elu ção uma mistura de acetato de etilo a 5% e hexano. Obtiveram-se 8,1 g (rendimento 82%) de 6-bromo-l-/3,4-dimetoxi-5-(1-metiletil)-feni -1-hexanona sob a forma de um óleo.
Exemplo 117
A uma mistura arrefecida com gelo de 0 ,245 g (1,8 mméle) de cloreto de alumínio e 0,416 g (1,9 mmole) de cloreto de 6-bromohexj nóilo em 3 ml de cloreto de metileno adicionou-se uma solução de 0,227 g (1,5 mmole) de 3,6-dimetilveratrol em 1 ml de cloreto de m< tileno. Conservou-se a mistura reaccional à temperatura de O°C durs te 19 horas. Adicionou-se água e separou-se a fase orgânica e lavoi
-se com uma solução de carbonato de hidrogénio e sódio. Concentrou
-se o extracto seco até obtenção de óleo gue se cromatografou sobre g de gel de sílica utilizando como agente de eluição uma misture de acetato de etilo a 10 % e hexano. Obteve-se 0,235 g de 6-bromo-l-(3,4-dimetoxi-2,5-dimetilfenil)-1-hexanona sob a forma de um óleo.
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-138✓
Exemplo 118
A uma mistura de 0,2289 g (1,7 mmole) de cloreto de alumínio e 0 ,0 9 ml (0,8 mmole) de cloreto de 4-clorobutirilo em 2 ml de cloreto de metileno à temperatura de 25°C, adicionou-se uma solução de 0,1056 g (0,64 mmole) de 4-fluoroveratrol em 1 ml de cloreto de metileno. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 25°C durant 22 horas. Adicionou-se água e separou-se a fase orgânica e lavou-se
S com uma solução de carbonato de hidrogénio e sódio. Concentrou-se o extracto seco sob pressão reduzida, obtendo-^se um óleo que se croma tografou sobre ld ;.g de gel de sílica, utilizando como agente de elu ção uma mistura de acetato de etilo a 25% e hexano. Obteve-se 0,041 g de 4-cloro-/3,4-dimetoxi-6-fluorofenil/-l-hexanona. P.f. 81°-82°
Exemplo 119
 temperatura de refluxo, agitou-se durante 24 horas uma mis
>1
-139tura de 2,60 g (8,1 mmole) de 1-(5-bromopentil)-6-cloro-2,3-dimet£ xibenzeno, 1,65 g (7,8 mmoles) de éster metílico do ácido 2,4-di-hi droxi-3-propilbenzóico e 5,0 g (36 mmoles) de carbonato de potássic anidro em 60 ml de acetona e 6 ml de dimetilformamida. Filtrou-se c mistura reaccional e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Uma cristalização em hexano forneceu 2,95 g (rendimento 83%) de éster metílico do ácido 4-/5-(2-cloro-5,6-dimetoxifenil)-pentiloxi]-2-hidroxi-3-propilbenzóico. P.f. 53°-55°C.
Exemplo 120
A temperatura de refluxo, agitou-se durante 4 horas uma solu ção de 2,95 g (6,7 mmoles) de éster metílico do ácido 4-/5-(2-clor' -5,6-dimetoxifenil )-pentiloxiJ-2-hidroxi-3-propilbenzóico em 80 ml de metanol e 20 ml (20 mmoles) de hidróxido de sódio IN. A reacção prosseguiu de acordo com a técnica descrita no Exemplo 24 e uma recristalização em uma mistura éter/hexano forneceu 2,70 g (rendimeni 96%) de ácido 4-/5-( 2-cloro-5 ,6-dimetoxifenil)-pentiloxi 7-2-hidro> -3-propilbenzóico. P.f. 140°-142°C.
J
Exemplo 121 / c
-140A 2,70 g (6,2 mmoles) de ácido 4-/5-(2-cloro-5,6-dimetoxif£ nil) -pentiloxi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico suspensos em 250 ml de cloreto de metileno e agitados à temperatura de -60°C, adicionaram-se 18,6 ml (18,6 mmoles) de uma solução 1M de tribrometo de boro em cloreto de metileno. Agitou-se a mistura reaccional à temperatur de -60°C durante 20 minutos e conservou-se depois à temperatura de -20°C durante 19 horas. Adicionou-se água e extraiu-se o produto co éter. Coneentrou-se o extracto sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em 50 ml de éter e agitou-se energicamente durante 20 minutos com 50 ml de ácido clorídrico IN. Concentrou-se o extracto se co sob pressão reduzida e cristalizou-se o resíduo em uma mistura éter/clorofórmio, , obtendo-se 1,10 g de ácido 4-/5-(2-cloro-5,6-d: -hidro xifenil) -pentiloxi /-2-hidroxi-3-propilbenzóico.
Exemplo 122
A temperatura de refluxo, agitou-se durante 24 hbras uma mis tura de 2,0 3 g (5,7 mmoles) de l-(5-bromopentil)-2,3-dicloro-5,6-di metoxibenzeno, 1,15 g (5,5 mmoles) de éster metílico do ácido 2,4-di-hidroxi-3-propilbenzóico e 3,5 g (22 mmoles) de carbonato de pc tássio em 50 ml de acetona e 5 ml de dimetilformamida. Filtrou-se e
-141mistura reaccional e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Uma cristalização em uma mistura éter/hexano forneceu 1,5 g (rendi* mento 56%) de éster metilico do ácido 4-/5-(2,3-dicloro-5,6-dimeto xifenil) -pentiloxi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico .P.f. 113°-115°C .
Exemplo 123
A temperatura de refluxo, agitou-se durante 5 horas uma solução de 1,5 g (3,2 mmoles) de éster metilico do ácido 4-/5-(2,3-di cloro-5,6-dime to xifenil) -pen ti loxi J-2-hidroxi -3-propilbenzóico em 4 ml de metanol e 10 ml (10 mmoles) de hidróxido de sódio IN. A reacção prosseguiu de acordo com a técnica descrita no Exemplo 24 e ume recristalização em uma mistura éter/hexano forneceu 1,2 g (rendimer to 80%) de ácido 4-/5-(2,3-dicloro-5,6-dimetoxifenil)-pentiloxi/-z -hidroxi-3-propilbenzóico.
Exemplo 124
A 1,2 g (2,5 mmoles) de ácido 4-/5-(2,3-dicloro-5,6-dimetòx f enil)-pentiloxi J-2-hidroxi-3-propilbenzóico suspensos em 100 ml de cloreto de metileno e agitados à temperatura de -60°C adicionaram-s
7,5 ml (7,5 mmoles) de uma solução IM de tribrometo de boro em cloi
i)
-142to de metileno. Agitou-se à temperatura de -60 °C durante 30 minutos depois do que se conservou a mistura reaccional à temperatura de -20°C durante 20 horas. A reacção prosseguiu de acordo com a técnic descrita no Exemplo 24, obtendo-se um resíduo sólido cjue se recristalizou em uma mistura éter/clorofórmio, obtendo-se 0,42 g de ácidc 4-/5-(2,3-dicloro-5,6-di-hidroxif enil) -pentiloxi J-2-hidroxi-3-propilbenzóico. P.f. 159°-164°C.
Exemplo 125
A temperatura de refluxo, agitou-se durante 23 horas uma mis tura de 1,48 g (3,8 mmoles) de 1-(5-bromopentil)-5,6-dimetoxi-2,3,4 -triclorobenzeno, 0,76 g (3,6 mmoles) de'éster mefílico do ácido ,4-di-hidroxi-3-propilbenzóico e 4,6 g (33 mmoles) de carbonato de J potássio em 30 ml de acetona e 3 ml de dimetilformamida. Filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Uma cristalização em uma mistura éter/hexano forneceu 1,5 g (re dimento 76%) de éster metílico do ácido 4-/5-(2,3-tricloro-5,6-dimetoxif enil)-pentiloxi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico . P.f. 84°-87°C.
íf
Exemplo 126
A temperatura de refluxo, agitou-se durante 5 horas uma solu ção de 1,5 g (2,3 mmoles) de éster metílico do ácido 4-/5-(2,3,4-tricloro-5,6-dimetoxif enil) -pen ti loxi/-2-hidroxi-3-propi lbenzóico em 40 ml de metanol e 8,7 ml (8,7 mmoles) de hidróxido de dódio IN. A reacção prosseguiu de acordo com técnica descrita no Exemplo 24 e uma recristalização em uma mistura acetato de etilo/hexano forneceu 1,3 g (rendimento 89%) de ácido 4-/5-(2,3,4-tricloro-5,6-dimet xif enil)-pentiloxi J-2-hidroxi-3-propilbenzóico . P.f. 148°-150°C.
Exemplo 127
A 1,3 g (2,6 mmoles) de ácido 4-/5-(2,3,4-tricloro-5,6-dime toxifenil )-pentiloxi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico suspensos em 110 r de cloreto de metileno e agitados à temperatura de -60°C adicionar; -se 8,0 ml (8 mmoles) de uma solução 1M de tribrometo de boro em c. reto de metileno. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de -60°C durante 1 hora e conservou-se depois à temperatura de -20°C durante 18 horas. A reacção prosseguiu de acordo com a técnica des. crita no Exemplo 24, obtendo-se um sólido que se recristalizou em uma mistura éter/hexano. Obtiveram-se 0,9 g (rendimento 73%) de ác. do 4-/5-(2,3,4-tricloro-5, 6-di-hidroxifenil)-pentiloxi J-2-hidroxi -3-propilbenzóico. P.f. 193°-196°C.
Exemplo 128
-144Ά temperatura de refluxo, agueceu-se e agitou-se durante 26 horas uma mistura de 2,50 g (7,29 mmoles) de 6-bromo-l-(3,4-dimetóxi-2,5-dimetilfenil)-1-hexanona, 1,53 g (7,29 mmoles) de éster meti lico do ácido 2,4-di-hidroxi-3-propilbenzóico e 3,30 g (24 mmoles) de carbonato de potássio em 50 ml de acetona e 5 ml de dimetilforma mida. A reacção prosseguiu de acordo com a técnica descrita no Exem pio 16, purificando-se o produto bruto resultante por HPLC, utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo a 10% e hexano. Obtiveram-se 3,40 g (rendimento 98%) de éster metílico do ácido 4-[/6-(3,4-dimetoxi-2,5-dimetoxifenil) -6-oxo-hexil _/-oxi J-2-hidroxi -3-propilbenzóico sob a forma de um óleo.
Exemplo 129
à temperatura de refluxo, agitou-se durante 5 horas uma solu ção de 3,40 g (7,2 mmoles) de éster metílico do ácido 4-//6-(3,4-dimetoxi-2,5-dimetilfenil)-6ioxo-hexil/-oxi /-2-hidroxi-3-propilbenzóico em 90 ml de metanol e 30 ml de (30 mmoles) de hidróxido de sódio IN. A reacção prosseguiu de acordo com a técnica descrita no Exemplo 24 e uma recristalização do produto bruto em uma mistura éter/hexano forneceu 3,00 g (rendimento 91%) do ácido 4-//6-(3,4-
íf <-145/oxi/
-dimetoxi-2, 5-dimetilfenil )-6-oxo-hexil_7-2-hidroxi-3-propilbenzójL co. P.f. 92°-94°C.
Exemplo 130
A 1,00 g (2,2 mmoles) de ácido 4-//6-(3,4-dimetoxi-2,5-dime tilfenil)-6-oxo-hexil/-oxi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico em 100 ml c cloreto de metileno adicionaram-se 6,6 ml (6,6 mmoles) de uma solução 1M de tribrometo de boro ém cloreto de metileno com arrefecimer to à temperatura de -70°C. Agitou-se a mistura reaccional à tempei tura reaccional à temperatura de -70°C durante 1 hora e conservou-í / à temperatura depois durante 16 horas de -20 °C‘. A reacção prosseguiu de acordo cr a técnica descrita no Exemplo 32 e uma recristalização do produto bruto em uma mistura éter/hexano forneceu 0,60 g (rendimento 63%) de ácido 4-//6-(3,4-di-hidroxi-2,5-dimetilfenil)-6-oxo-hexil/-oxi -2-hidroxi-3-propilbenzóico. P.f. 121°-125°C.
Exemplo 131
A temperatura de refluxo, agitou-se durante 19 horas uma mi, tura de 6,0 g (0,017 mole) de 6-brómo-l-/3,4-dimetoxi-5-(1-metiletil )-fenil/-1-hexanona, 3,39 g (0,016 mole) de éster metílico do
-146ácido 2,4-di-hidroxi-3-propilbenzóico e 7,0 g (0,0 51 mole) de carbonato de potássio em 120 ml de acetona e 12 ml de dimetilformamjL da. A reacção prosseguiu de acordo com a técnica descrita no Exemplo 16, depois do gue se purificou o produto bruto por HPLC, utili. zando'comc eluente uma mistura de acetato de etilo a 16% e hexano. Obtiveram-se 7,7 g (rendimento 98%) de éster metílico do ácido 4-[/6-(3,4-dimetoxi-5-(l-metiletil)-fenil)-6-oxo-hexil _/-oxi 7-2-hidroxi-3-propilbenzóico sob a forma de um óleo.
Exemplo 132
Ά temperatura de refluxo, agitou-se durante 5 horas uma soli ção de 7,7 g (0,016 mole) de éster metílico do ácido 4-//6-áirfietoxi-5-(1-metiletil) -f enil)-6-oxo-hexil /-oxi7-2-hidroxi-3-propilbenzc co em 80 ml de metanol e 60 ml (0 ,0 6 mole) de hidróxido de sódio II A reacção prosseguiu de acordo com a técnica descrita no Exemplo Σε uma recristalização do produto bruto em uma mistura acetato de etiló/hexano forneceu 6,6 g (rendimento 89%) de ácido 4-//6-(3,4-dimetoxi-5 - (1-metiletil) -f enil)-6-oxo-hexil J-oxi J-2-hidroxi-3-pro pilbenzóico. P.f. 113°-115°C.
íf
-147Exemplo 133
A 2,0 g (4,2 mmoles) de ácido 4-//6-(3,4-dimetoxi-5-(l-metiletil )-fenil)-6-oxo-hexil/-oxi /-2-hidroxi-3-propilbenzóico em 200 ml de cloreto de metileno arrefecidos à temperatura de -65°C adicic naram-se 13 ml (13 mmoles) de uma solução IM de tribrometo de borc em cloreto de metileno. Agitou-se^suspensão à temperatura de -50°C durante 2 horas e conservou-se depois à temperatura de -20°C durar te 16 horas. A reacção prosseguiu de acordo com a técnica descrita no Exemplo 32 e uma recristalização do produto bruto em uma misturí éter/hexano forneceu 1,5 g (rendimento 81%) de ácido 4-//6-(3,4-dj -hidrcxi-5-(1-metiletil)-fenil )'-6-oxo-hexil /-oxi/-2-hidroxi-3-pro pilbenzóico. P.f. 169°-171°C.
Exemplo 134
Sob uma pressão de hidrogénio inicial de 3,5 bar agitou-se em um hidrogenador de Parr durante 20 horas uma mistura de 2,5 gd< ácido 4-//6-(3,4-dimetoxi-5- (1-metiletil) -fenil ') -6-oxo-hexil /-ox -2-hidroxi-3-propilbenzóico em 50 ml de tetra-hidrofurano contendo 2 gotas de ácido sulfúrico concentrado e 0,5 g de paládio a 10% so bre carvão. Filtrou-se a mistura reaccional sobre uma camada de Ce lite e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Dissolveu-se
-148o resíduo em éter e lavou-se com água. Secou-se o extracto e concentrou-se até à obtenção de um sólido que se recristalizou em he xano , obtendo-se 2,4 g de ácido 4-/“/ 6-( 3,4-dimetoxi-5-(1-metiletil) -fenil /-hexiloxi /-2-hidroxi-3-propilbenzóico . P.f. 10 6c-10 8cC
Exemplo 135
J
A 2,43 g (5,3 mmoles) de ácido 4-[ [ 6-(3,4-dimetoxi-5-(l-m£ tiletil) -f enil/-hexiloxi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico em 250 ml de cloreto de metileno arrefecidos à temperatura de -75°C adicionaram-se 16 ml (16 mmoles) de uma solução IM de tribrometo de boro em cloreto de metileno. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de -75°C durante 1 hora e conservou-se depois à temperatura de -20c durante 17 horas. A reacção prosseguiu de acordo com a técnica des crita no Exemplo 32 e uma recristalização em uma mistura éter/hexa. no forneceu 1,20 g de ácido 4-//6-(3,4-di-hidroxi-5-(1-metiletil) -f enil/-hexiloxi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico . P.f. 138°-140°C.
Exemplo 136
Ãcido 4-//6-(3,4-dimetoxi-2,5-dimetilf enil) -hexiloxi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico
-149Sob uma pressão de hidrogénio inicial de 3,5 bar agitou-se em um hidrogenador de Parr durante 20 .horas uma mistura de 1,45 g de ácido 4-/^6-( 3,4-dimetoxi-2,5-dimetilf enil)-6-oxo-hexiiy-oxi ]-2-hidroxi-3-propilbenzóico em 40 ml de tetra-hidrofurano contendo 2 gotas de ácido sulfúrico concentrado e 0,4 g de paládio a 10% so bre carvão. A reacção prosseguiu de acordo com?a técnica descrita no Exemplo 134 e recristalizou-se o produto resultante em uma misti. ra éter/hexano, obtendo-se 1,20 g de ácido 4-/^6-(3,4-dimetoxi-2,£ -dimetilf enil) -hexiloxi /-2-hidroxi-3-propilbenzóico .P.f. 10 9C-112C
Exemplo 137
A 1,20 g (2,7 mmoles) de ácido 4-/^6-(3,4-dimetoxi-2,5-dimetilf enil)-hexiloxi J-2-hidroxi-3-propilbenzóico em 120 ml de cloreto de metileno arrefecidos à temperatura de -75°C adicionaram-se 8 ml (8 mmoles) de uma solução IM de tribrometo de boro em cloreto de metileno. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de -75°C durante 1 hora e conservou-se depois à temperatura de -20°C durantí 17 horas. A reacção prosseguiu de acordo com a técnica descrita no Exemplo 32 e uma recristalização do produto bruto em uma mistura éter/hexano forneceu 0,60 g de ácido k-[ [ 6-( 3,4-di-hidroxi-2,5-di_ metilf enil)-hexiloxi _/-2-hidroxi-3-propilbenzóico . P.f. 170°-171°C.
Exemplo 138
-150A uma solução de 5,4 g (0,0 41 mole) de cloreto de alumínio e 8,7 g (0,0 41 mole) de cloreto de 6-bromo-hexanoílo em 60 ml de c3 reto de metileno arrefecida em um banho de gelo, adicionou-se uma solução de 5,3 g (0,0 34 mole) de 1,2-dimetoxi-4-fluorobenzeno em 25 ml de cloreto de metileno. Conservou-se a solução resultante à temperatura de C°C durante 5 horas e a reacção prosseguiu de acordo cc a técnica descrita no Exemplo 117. Recristalizou-se o produto brutc em uma mistura cloreto de metileno/éter, obtendo-se 6,98 g (rendime to 62%) de 6-bromo-l-(2-fluoro-4,5-dimetoxifenil)-1-hexanona. P.f. 81°-83°C.
Exemplo 139
A temperatura de refluxo, agitou-se durante 86 horas uma mis tura de 4,0 g (12 mmoles) de 6-bromo-l-(2-fluorc-4,5-dimetoxifenil) -1-hexanona, 2,5 g (12 mmoles) de éster metílico do ácido 2,4-di-hj droxi-3-propilbenzóico e 5,0 g (36 mmoles) de carbonato de potassic em 80 ml de acetona e 8 ml de dimetilformamida. Adicionaram-se 12 ml de dimetilformamida e 3 g de carbonato de potássio e continuou-s o aquecimento a refluxo durante 18 horas. A reacção prosseguiu de acordo com a técnica descrita no Exemplo 16 e uma recristalização
-151do produto bruto em acetato de etilo forneceu 4,3 g (rendimento 78?í de éster metílico do ácido 4-//6-(2-f luoro-4,5-dimetoxifenil)-6-02 -hexil/-oxi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico. P.f. 127°-129°C.
Exemplo 140
A temperatura de refluxo, agitou-se durante 5 horas uma so lução de 4,3 g (9,3 mmoles) de éster metílico do ácido 4-//6-(2-fluor-4,5-dimetoxi)-6-oxo-hexil /-oxi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico em 135 ml de metanol e 45 ml (45 mmoles) de hidróxido de sódio IN. A reacção prosseguiu de acordo com a técnica descrita no Exemplo 2^ e uma recristalização do produto bruto em uma mistura acetato de etilo/hexano forneceu 3,7 g de ácido 4-//6-(2-f luoro-4,5-dimetoxifenil)-6-oxo-hexil/-oxi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico.
Exemplo 141
A 2,0 g (4,46 mmoles) de ácido 4-//6-(2-fluor-4,5-dimetoxifenil)-6-oxo-hexil/-oxi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico em 200 ml de cloreto de metileno arrefecidos à temperatura de -75°C, adicionarai -se 13 ml (13 mmoles) de uma solução IM de tribrometo de boro em cloreto de metileno. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura
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-152de -75°C durante 1 hora e conservou-se à temperatura de -20°C du rante 17 horas. Adicionou-se mais 7 ml de tribrometo de boro e agi_ tou-se a mistura à temperatura de -5°C durante 5 horas. A reacção prosseguiu de acordo com a técnica descrita no Exemplo 32 e uma re cristalização do produto bruto em uma mistura éter/hexano forneceu 0,84 g de ácido 4-/[ 6-(2-f luor-4,5-di-hidroxif enil) -6-oxohexil_/-o -oxi J-2-hidroxi-3-propilbenzóico. P.f. 193°-195°C.
Exemplo 142
Sob uma pressão de hidrogénio inicial de 3,5 bar, agitou-se em um hidrogenador de Parr durante 20 horas uma mistura de 0,400 g de ácido 4//6-( 2-f luor-4,5-dimetoxif enil)-6-oxo-hexil J-oxi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico e 0 ,150 g de paládio a 10% sobre carvão em 10 ml de tetra-hidrofurano contendo 2 gotas de ácido sulfúrico concentrado. Filtrou-se a mistura reaccional através de uma camada de Celite e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida até à obtei ção de um sólido. Uma recristalização em uma mistura acetato de et. lo/hexano forneceu 0,37 g de ácido 4-//6-(2-fluor-4,5-dimetoxifeni -hexiloxi _/-2-hidroxi-3-propilbenzóico . P.f. 127°-130°C.
Exemplo 143
-153Α 0,36 g de ácido 4-//6-(2-f luor-4,5-dimetoxifenil)-hexilo xi_/-2-hidroxi-3-propilbenzóico em 60 ml de cloreto de metileno arre fecidos à temperatura de -75°C adicionaram-se 2,8 ml de uma so^uçac j IM de tribrometo de boro em cloreto de metileno. Agitou-se a mistura reaccicnal à temperatura de -75°C durante 30 minutosce conservoi -se depois à temperatura de -20°C durante 20 horas. A reacção prosseguiu de acordo com a técnica descrita no Exemplo 32 e uma recris talização do produto bruto em uma mistura éter/hexano forneceu 0, 1( g de ácido 4- / 6-(2-f luor-4,5-di-hidrcxif enil)-hexiloxi/-2-hidrox: -3-propilbenzóico. P.f. 110°-lll°C.
Exemplo 144
J
A 2,40 g (18 mmoles) de cloreto de alumínio e 3,80 g (18 mmoles) de cloreto de 6-bromo-hexanoílo em 30 ml de cloreto de met: leno arrefecidos em um banho de gelo, adicionou-se uma solução de 2,956 g (16 mmoles) de 1,2-dimetoxi-3,4,6-trimetilbenzeno em 10 ml de cloreto de metileno. Conservou-se solução à temperatura de 3°C durante 45 minutos e depois à temperatura de 23°C durante 42 horas
-154Adicionaram-se mais 2,0 g ce cloreto de alumínio e 3,0 g de cloreb de 6-bromo-hexanoílo e agitou-se a mistura reaccional à temperatur de refluxo durante 22 horas. A reacção prosseguiu de acordo com a técnica descrita no Exemplo 117 e uma purificação por HPLC, utiliz do como eluente uma mistura de acetato de etilo a 4% e hexano forni ceu 0,95 g de 6-bromo-l-(3,4-dimetoxi-2,5,6-trimetilfenil)-1-hexam na sob a forma de um óleo.
Exemplo 145
 temperatura de refluxo, agitou-se durante 17 horas uma mi: tura de 0,194 g (2,6 mmoles) de 6-bromo-l-(3,4-dimetoxi-2,5,6-trim< tilf enil)-1-hexanona, 0,55 g (2,6 mmoles) do éster metílico do áci. do de 2,4~di-hidroxi-3-propilbenzóico e 1,10 g (7,8 mmoles) de carbonato de potássio em 20 ml de acetona e 2 ml de dimetilformamida. A reacção prosseguiu de acordo com a técnica descrita no Exemplo 1( depois do que se purificou o produto bruto por cromatografia sobre 100 g de gel de sílica, úfilizando como eluente uma mistura de ace tato de etilo a 10% e hexano. Cbtiveram-se 1,05 g (rendimento 83%) de éster metílico do ácido 4-//6-(3,4-dimetoxi-2,5,6-trimetilfenil -6-oxo-hexil/-oxi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico.
Exemplo 146
-155A temperatura de refluxo, agitou-se durante 7 horas uma s£ lução de 1,05 g (2,16 mmoles) de éster metílico do ácido 4-//6-(3,
-dimetoxi-2,5-,-6-dimetilf enil) -6-oxo-hexil /-oxi /-2-hidroxi-3-propilbenzóico em 30 ml de metanol e 7 ml (7 mmoles) de hidróxido de sódio IN. A reacção prosseguiu de acordo com a técnica descrita no Exemplo 24, obtendo-se 0,98 g de ácido 4-//6-(3,4-dimetoxi-2,5,6-dimetilfenil)-6-oxo-hexil J-oxi 7-2-hidroxi-3-propilbenzóico. P.f. 108°-112°C.
Exemplo 147
A 0,98 g (2,07 mmoles) de ácido 4-//6-(3,4-dimetoxi-2,5,6-trimetilfenil)-6-oxo-hexil/-oxi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico em 100 ml de cloreto de metileno arrefecido;à tefflperatura de -75°C, adicionaram-se 7 ml (7 mmoles) de uma solução 1M de tribrometo de boro em cloreto de metileno. Agitou-se a mistura reaccional à tem peratura de -75°C durante 30 minútos e conservou-se depois à temperatura de -20°C durante 18 horas. A reacção prosseguiu de acordo com a técnica descrita - no Exemplo 32 e uma recristaliza ção do produto bruto em uma mistura éter/hexano forneceu 0,51 g d ácido 4-// 6-di-hidroxi-2,5,6-trimetilf enil) -6-oxo-hexil /-oxi /-2-hidroxi-3-propllbenzóico. P.f. 169°-170°C'.
//
t..........
Μ
-156·
Exemplo 148
A temperatura de 70°C, aqueceu-se e agitou-se durante 16 ho ras uma mistura de 1,00 ç (2,57 mmoles) de ácido 4- [ 6-(2,3-di-hi droxifeniD-hexiloxi J-2-hidroxi-3-propilbenzóico, 0 , 76 ml (5,15 mm<
J les) de iodeto de n-hexilo e 0,26 g (3,36 mmoles) de carbonato de hidrogénio e sódio em 15 ml de dimetilformamida anidra. Eliminou-s o dissolvente utilizando uma bomba de óleo, adicionou-se água e ex traiu-se o produto com acetato de etilo. Concentrou-se o extracto seco sob pressão reduzida até à obtenção de um óleo que se purific por cromatografia sobre gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de acetato a 5% e tolueno, obtendo-se 1,01 g (rendimento 83%) de éster hexílico do ácido 4- /6-(2,3-di-hidroxif enil)-hexilc xi7-2-hidroxi-3-propilbenzóico sob a forma de um óleo.
J
Exemplo 149
A temperatura de refluxo, aqueceu-se e agitou-se durante 42 horas uma mistura de 5,8 g (0,013 mole) de 1-(6-bromo-hexil)-2, 3-bis (f enilmetoxi)-benzeno , 3,5 g (0,013 mole) de éster fenilmetí lico do ácido 3-hidroxi-4-nitrobenzóico, 3,5 g (0,0 26 mole) de car bonato de potássio anidro e 2,9 g (0,019 mole) de iodeto de sódio em 125 ml de acetona e 13 ml de dimetilformamida. A reacção prosse a
-157 guiu de acordo com a técnica descrita no Exemplo 16 e uma purifi cação por HPLC, utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo a 10% e hexano, forneceu 5,45 g de éster fenilmetílico do ácido 4-nitro-3-/ 6-/ 2,3-bis (fenilmetoxi ) -fenil /-hexiloxi /-benzójL co sob a forma de um óleo.
Exemplo 150
Sob atmosfera de hidrogénio, agitou-se à temperatura ambien te durante 17 horas uma solução de 5,4 g de éster fenilmetílico do ácido 4-nitro-3-/6-/ 2,3-bis (fenilmetoxi ) -fenil/-hexiloxi /-bênzói em 250 ml de tetra-hidrofurano e 1 g de paládio a 10% sobre carvão Eliminou-se o catalizador por filtração através de Celite e concen trou-se o filtrado sob pressão reduzida até à obtenção de um sóli Uma recristalização em uma mistura éter/cloreto de metileno fornec 1,80 g (rendimento 62%) de ácido 4-amiho-3-/6-(2,3-di-hidroxif eni3 -hexiloxi/-benzóico. P.f. 130°-132°C.
Exemplo 151
A temperatura de refluxo, aqueceu-se e agitou-se durante 5 dias uma mistura de 5,8 g (0,013 mole) de 1-(6-bromo-hexil)-2,3-158
-bis (fenilmetoxi )-benzeno , 3,5 g (0,013 mole) de éster fehílráetíli do ácido 4-hidroxi-3-nitrobenzóico, 3,5 g (0,026 mole) de carbonat de potássio e 2,9 g (0,019 mole) de iodeto de sódio em 125 ml de acetona e 13 ml de dimetilformamida. A reacção prosseguiu de acordcom a técnica descrita no Exemplo 16 e uma purificação por HPLC, utilizando como eluente uma mistura de clcreto de metileno a 50% hexano, forneceu 6,85 g (rendimento 83%) de éster fenilmetílico do ácido 3-nitro-4-/6-/2 ,3-bis (fenilmetoxi )-fenil/-hexiloxi/-benzói co sob a forma de um óleo.
Exemplo 152
Sob atmosfera de hidrogénio, agitou-se à temperatura ambien te durante 12 horas uma solução de 6,8 g de éster fenilmetílico do ácido 3-nitro-4-/6-/ 2,3-bis (fenilmetoxi )-fenil/-hexiloxi/-benzó_i co em 250 ml de tetra-hidrofurano e 1,3 g de paládio a 10% sobre carvão. Eliminou-se o catalisador por filtração através de Celite e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida até à obtenção de um sólido. Uma recristalização em uma mistura acetona/hexano forneceu 2,36 g (rendimento 65%) de ácido 3-amido-4-/6-( 2,3-di-hidr£ xifenil)-hexiloxi/-benzóico. P.f. 172°-174°C.
-159
Exemplo 153
A 27,0 g (0,139 mole) de 1,2-dimetoxi-3-(1,1-dimetiletil)-benzeno em 350 ml de tetra-hidrofurano anidro arrefecido em um ba nho de gelo e solução concentrada de cloreto de sódio adicionaram) -se, à temperatura de -5°C, 87 ml (0,139 mole) de uma solução 1,6M de butil-lítio em hexano, durante 30 minutos. Agifou-se a mistura reaccional à temperatura de -5°C durante 3 horas e depois à tempe. ratura de refluxo durante 1 hora. Arrefeceu-se em um banho de gelo depois do que se adicionaram, gota a gota, 21,5 ml (0, 139 mole) d 1,6-dibromo-hexano em 75 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se depois a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante 17 horas. EI minou-se o dissolvente sob pressão reduzida, adicionaram-se 50 ml de ácido clorídrico 3N e extraiu-se o produto com éter. Lavou-se o extracto com uma solução de carbonato de hidrogénio e sódio, secou -se e concentrou-se sob pressão reduzida até à obtenção de um óleo Uma purificação por HPLC, utilizando como eluente uma mistura de t lueno a 2 0% e hexano forneceu 7,6 g (rendimento 15%) de l-(6-bromo -hexil)-2,3-dimetoxi-4-(1,1-dimetiletil)-benzeno. *
Exemplo 154
A temperatura de refluxo, agitou-se durante 31 horas uma mi
V.
-160 tura de 4,0 g (11,2 mmole) de 1-(6-bromo-hexil)-2,3-dimetoxi-4-(1
-dimetiletil)-benzeno, 3,2 g (11,2 mmole) de éster fenilmetílico do ácido 2,4-di-hidroxi-3-propilbenzóico, 3,1 g (22,4 mmole) de carbonato de potássio e 1,7 g (11,2 mmòle) de iodeto de sódio em 70 ml de acetona anidra e 7 ml de dimetilformamida anidra. A reac ção prosseguiu de acordo com a técnica descrita no Exemplo 16 e um purificação per HPLC, utilizando como eluente uma mistura de acet to de etilo a 5% e hexano forneceu 5,3 g (rendimento 84%) de éster fenilmetílico do ácido 2-hidroxi-4-/6-/2,3-dimetoxi-4-(1,1-dimeti etil) -fenil/-hexiloxi/-3-propilbenzóico sob a forma de um óleo.
Sob atmosfera de hidrogénio, agitou-se durante 3 horas uma solução de 5,25 g de éster fenilmetílico do ácido 2-hidroxi-4-/6/ 2,3-dimetoxi-4- (1,1-dimetiletil) -fenil/-hexiloxi /-3-propilbenzój co em 200 ml de tetra-hidrofurano e 0,5 g de paládio a 10% sobre carvão. Filtrou-se a mistura reaccional através de Celite e concen trou-se o filtrado, obtendo-se 4,0 g de ácido 2-hidroxi-4-/6-/* 2,3 -dimetoxi-4-(l, 1-dime tile til) -fenil/-hexiloxi /-3-propilbenzóico . P.f. 10 6°-10 8cC.
Exemplo 155
A 4,0 g (8,5 mmole) de ácido 2-hidroxi-4-/6-/2,3-dimetoxi—4—(1 ,l-dimetiletil)-fenil/-hexiloxi/-3-propilbenzóico, suspensos em 200 ml de cloreto de metileno e arrefecidos à temperatura de -7
-161adicionaram-se 26 ml (26 mmole) de uma solução 1M de tribrometo de boro em cloreto de metileno, durante 30 minutos. Agitou-se a mistu ra reaccional à temperatura de -70°C durante 30min.e conservou-se à temperatura de -20°C durante 41 horas. A reacção prosseguiu de acordo com a técnica descrita no Exemplo 32 e uma recristalização do produto bruto em uma mistura éter/hexano forneceu 1,78 g (rendi mento 47%) de ácido 4-/6-/2,3-di-hidroxi-4-(1,1-dimetiletil)-fenil/-hexiloxi/-2-hidrcxi-3-propilbenzóico. P.f. 85°-87°C.
Exemplo 156
Ά temperatura de refluxo, agitou-se durante 22 horas uma mi tura de 2,4 g (5,3 mmole) de 1-(6-bromo-hexil)-2,3-bis(fenilmetoxi -benzeno, 0,88 g (5,3 mmole) de éster etílico do ácido 4-hidroxibe zóico, 2,5 g (18 mmole) de carbonato de potássio e 0,8 g (5,3 mmol de iodeto de sódio em 40 ml de acetona. A reacção prosseguiu de ac do com a técnica descrita no Exemplo 16 e uma recristalização do produto bruto em uma mistura acetato de etilo/hexano forneceu 2,3 (rendimento 81%) de éster etílico do ácido 4-/6-/2,3-bis(fenilmet xi )-fenil/-hexiloxi/-benzóico . P.f. 63°-65°C.
/
-162
Sob atmosfera de hidrogénio, agitou-se durante 22 horas uma solução de 2,3 g de éster etílico do ácido 4-/6-/2,3-bis (f enilmetc xi)-fenil/-hexiloxi/-benzóico em 50 ml de acetato de etilo e 0 ,3 de paládio a 10% sobre carvão. Filtrou-se a mistura reaccional sob Celite e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida até à obten ção de um sólido. A recristalização em uma mistura acetato de etil /hexano forneceu 1,3 g (rendimento 85%) de éster etílico do ácido 4-/6-(2,3-di-hidroxif enil )-hexiloxi/-benzóico . P.f. 45°-47°C.
Exemplo 157
A temperatura de 50°C, agitou-se durante 6 horas uma mistur de 1,0 g (2,9 mmole) de ácido 4-/6-(2,3-di-hidroxif enil )-hexiloxi. -2-hidroxibenzóico, 0,295 g (3,5 mmole) de carbonato de hidrogénio e sódio e 2,4 ml (29 mmole) de iodeto de etilo em 10 ml de dimetil formamida anidra. Eliminou-se o dissolvente, utilizando uma bomba de óleo e tratou-se o resíduo com uma solução de carbonato de hidr génio e sódio. Extraiu-se o produto com acetato de etilo e concentrou-se sob pressão reduzida c extraeto seco até à obtenção de um sólido. Uma recristalização em uma mistura éter/hexano forneceu 0, g (rendimento 74%) de éster etílico do ácido 4-/6-(2,3-di-hidroxifenil)-hexiloxi/-2-hidroxibenzóico . P.f. 63°-68°C.
!ί
S
-163
Exemplo 158
À temperatura de 50°C, agitou-se durante 10 horas uma mistu ra de 0,170 g (1,68 mmole) de ácido 4-/’6-(3,4-di-hidroxi-2,5-dimetilf enil)-hexiloxi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico , 0 ,15 7 g (1,87 mmol | de carbonato de hidrogénio e sódio e 1,4 ml (16,8 mmole) de iodeto de etilo em 10 ml de dimetilformamida. A reacção prosseguiu de aco do com a técnica descrita no Exemplo 16, obtendo-se um óleo gue se purificou por cromatografia sobre 20 g de gel de sílica, utilizand como eluente uma mistura de acetato de etilo a 25% e hexano. Cbteve-se um produto que se recristalízou em hexano, fornecendo 0,50 g (rendimento 6 7%) de éster etílico do ácido 4-/6-(3,4-di-hidrcxi-2
5-dimetilf enil) -hexiloxi /-2-hidroxi-3-propilbenzóico .P.f. 61°-64°
Exemplo 159
Fórmula de comprimidos (granulação a húmido)
Item Ingrediente 100 mg mg por -comprimid
500 mg 10 0 0 mg
1. ácido 4-/6-(2,3-di-hidroxifenil)/hexiloxi/ -2-hidroxi-3-propilbenzoico. 100 500 1000
2. Lactose 132 — —
3. Amido pré-gelatinizado 16 30 50
4. Amido modificado 30 40 50
5. Estearato de magnésio 2 6 8
TOTAL 280 5 76 110 8
-164
Técnica de Preparação:
1. Misturar os compostos de 1,2,3 e 4 e granular com água.
2. Secar o granulado a 50°C.
3. Passar o granulado através de um moinho apropriado.
4. Adicionar o composto mencionado em 5 e misturar durante 3 minutos. Comprimir numa máquina apropriada.
Exemplo 160
Fórmula para cápsulas
1. Ingrediente Ácido 4-C 6-(2,3-di-hidroxifenil)- -hexiloxi7-2-hidroxi-3-propilbenzóico. mg pot cápsula
25 50 100 5
2. Lactose hidratada 143 168 148 -
3. Amido de milho 20 20 40
4. Talco 10 10 10
5. Estearato de magnésio 2 _2 2
TOTAL 200 250 300
-165
Técnica de Preparação:
1. Misturar os compostos mencionados em 1,2 e 3, utilizando um misturador apropriado durante 30 minutos.
2. Adicionar os compostos citados em 4 e 5 e misturar durante 3 minutos.
3. Acondicionar em cápsulaê apropriadas.
Exemplo 161
Formula para granulação a húmido
Ingrediente mg por comprimid
1. Acido 4-/6-( 2,3-di-hidroxif enil) -hexilc)
xi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico. 25 50
2. Polivinilpirrolidona 5 10
3. Lactose anidra DTG 133 142
4. Celulose microcristalina 25 30
5. Amido modificado 10 15
6. Estearato de magnésio 2 3
200 250
TOTAL
-166Técnica de Preparação:
1. Dissolver o produto designado em 2 em água.
2. Misturar os compostos mencionados em 1,2,3,4 e 5 em um mistu rador apropriado e granular com a solução preparada na fase 1
3. Secar durante a noite à temperatura de 45°C, peneira- atrávés de um peneiro de 20 malhas e adicionar o composto mencionado em 6 e misturar. Comprimir numa máquina apropriada.
Exemplo 162
Creme a 5%
Apresenta-se a seguir a composição quantitativa do Fármaco:
Variações
Ingrediente g/kg Permitidas
1. Ácido 4-/6-(2,3-di-hidroxi fenil)-hexiloxi/-2-hidroxi -3-propilbenzóico. 51,50*
2. Monoestearato de glicerilo S.E1 100 ,00 80 -120
3. Polissorbato 602 20 ,00 15 - 25
4. Álcool cetílico 50 ,00 40 - 60
5. Vaselina 70 ,00 50 - 90
6. Metilparabeno 1,50 1,25-1,75
7. Propilparabeno 0 ,50 0 ,4 -0 ,6
Propilenoglicol
Agua purificada
200 ,00
521,70
TOTAL
O
-167
150 -250
74 -5 75
1015,20 * Excesso de 3%0
Arlacel 165
Tween 60
Exemplo 163
Fórmula para cápsulas de gelatina mole
Ingrediente
1. Ácido 4-/6-(2,3-di-hidroxifenil)-hexiloxi J-2-hidroxi-3-propi lbenzóico
2. Polietilenoglicol 400
3. Monoglícido alterado para utilização em medicina
4. Polissorbato 80 mg por cápsula
325
TOTAL
100
500
150
550
150
900 $
-168
Técnica de Preparação:
1. Dissolver o composto mencionado em 1 no composto mencionado em
2. Adicionar o composto mencionado em 3 e misturar bem.
3. Adicionar o composto mencionado em 4 e misturar bem até dissol ção.
4. Acondicionar em cápsulas de gelatina mole.
Exemplo 164
Fórmula para pérolas (absorção entérica) I
Pérolas _mg/cápsula j
1. Ácido 4-/6-(2,3-di-hidroxifenil)-
-hexiloxi/-2-hidroxi-3-propilbenzóico. 25 100 250
2. Celulose microcristalina 100 200 250
3. Polivinilpirrolidona K-90 10 20 30
135 320 530
TOTAL
Técnica:
1. Misturar com celulose microcristalina e granular com uma soluç de PVP K-90.
2. Passar o granulado através de uma máquina de extrusão e para obter pérolas uniformes.
3. Revestir as pérolas com um polímero entérico como, por exemplo acetoftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetoftalato de celulose ou um polímero acrílico.
4. Acondicionar em cápsulas com o peso apropriado.
Fórmula para pérolas (absorção entérica) II
Inicie a fórmula com sementes pequenas (nom-pareil) depos te sobre as sementes um polímero apropriado como polivinilpirrolid na, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou outro sim lar. Seque as sementes e aplique uma membrana entérica como por exemplo acetoftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetoftalato de celulose ou um polímero acrílico. Determine a concentração do composto por grama de pérolas e acondicione em cápsulas.

Claims (1)

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual
R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo acetilo, hidroxi ou alcanoiloxi ou um grupo de fórmula geral -C(O)OR na qual R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo de fórmula geral -(CH2)-N-(alquilo inferior)2, na qual n representa um número inteiro de 2 a 10;
R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi ou alcanoiloxi ou um grupo de fórmula geral -C(O)OR, na qual R tem o significado definido antes;
-171Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou amino;
R4 representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior ou amino e
A representa um grupo de fórmula geral em que
Rj. representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo,
R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior arilo ou cicloalquilo,
R.? e Rg representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior,
Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior,
R^q representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior ou cicloalquilo e m representa zero ou o número inteiro 1, com a condição de apenas um dos símbolos R^ ou R2 representar um grupo hidroxi, alcanoiloxi ou um grupo de fórmula geral -C(O)OR citada antes, e quando R representa um átomo de hidrogénio, dos seus sais preparados mediante reacção com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e, quando R representa um grupo de fórmula geral -(CH2^n-N_inferior)2> citada antes, dos seus sais de adição preparados mediante reacção com um ácido aceitável sob o ponto vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral
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