PT89913B - Processo para a preparacao de agentes hipoglicemicos de tiazolidinodiona - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE AGENTES Η IPOGLICEM ICOS DE TIAZOLI D INODIONA em que a linha a tracejado representa uma ligação ou nenhuma ligação; A e B são, cada um, independentemente, CH ou N, com a condição de que quando A ou B for N , o outro seja CH; X é S, SO, S0₂, CH₂, CHOH ou CO; n é 0 ou 1; Y é CHR¹ ou NR², com a condição de que quando n for 1 e Y for NR², X seja S02 ou CO; Z é CHR³, CH2CH_2> CH-CH, CH-CH, 0CH_2> SCH₂, SOCH₂ ou S0₂CH₂; ^X(/

2 3

R, R , R e R são cada um independentemente hidrogénio ou 1 2 metilo; e X e X são cada um independentemente hidrogénio, metilo, trif 1 uorometi1 o , fenilo, benzilo, metoxilo, fenoxilo, benziloxilo, cromo, cloro ou fluoro; de um seu sal catió nico farmaceuticamente aceitável; ou de um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável quando A ou B é N.

processo de preparação consis_ te, por exemplo, em se condensar tiazo 1id 1no-2,4-diona com um aldeído ou cetona da fórmula (II):

ιπι de preferencia na forma protegida de um cetal quando X for carbonilo cetónico.

presente invento refere-se a certos compostos da fórmula (I), representada abaixo, que têm utilidade como agentes hipog 1 icémicos e hipoco 1 estero1émicos , aos métodos para o seu uso e às composições farmacêuticas que os contêm.

Apesar da descoberta da insulina e da subsequente difusão do seu uso no tratamento de diabetes e da mais recente descoberta e uso de su1foni1ureias (por exemplo c1orpropamida, tolbutamida, aceto-hexamida, tolazamida) e biguanidas (por exemplo fenformina) como agentes hipoglicémicos orais, o tratamento de diabetes permanece menos do que satisfatório. 0 uso de insulina, necessário em cerca de 10% dos pacientes diabéticos em que os agentes hipoglicémicos sintéticos não são eficazes (diabetes Tipo I, diabetes mellitus dependente de insulina), requer doses diárias múltiplas, normalmente por auto-injecção. A determinação da dosagem própria de insulina requer frequentes determinações do açúcar na urina ou no sangue. A administração de uma dose em excesso de insulina causa hipog 1 icemia , com efeitos que se situam entre ligeiras anormalidades na glicose do sangue ou coma, ou mesmo morte. 0 tratamento de diabetes mellitus não dependente de insulina (diabetes tipo II) consiste usualmente na combinação de dieta, exercício, agentes orais, por exemplo su1foni1ureias, e em casos mais severos, insulina. Contudo, os hipog1icémicos clinicamente disponíveis são infelizmente acompanhados de outras manifestações tóxicas que limitam o seu uso. Em todo o caso, onde num caso individual um destes agentes possa falhar, outro pode ter sucesso. Torna-se claramente evidente uma necessidade permanente de agentes hipog 1 icémicos , que podem ser menos tóxicos ou ser bem sucedidos onde outros falham.

Outrossim, a aterosclerose, uma doença das artérias, é reconhecida como sendo a principal

causa de morte nos EStados Unidos e na Europa Ocidental. A sequencia patológica que conduz à aterosc1erose e ã doença de coração oclusivo tem sido descrita em detalhe por Ross e Elomset em New England Journal of Medicine 295, 359-377 (1976). A primeira fase nesta sequência é a formação de listras gordas nas artérias carótida, coronária e cerebral e na aorta. Estes lesões são amarelas sendo a cor devido à presença de depósitos de lipidos que se encontram principalmente no interior de células de músculo liso e em macrófagos da camada íntima das artérias e da aorta. 0 colesterol e o éster co1esteri1ico constituem a maior parte destes lípidos. Além disso, é postulado que a maioria do colesterol encontrado entre as listras gordas resulta de captação a partir do plasma. Estas listras gordas, por sua vez, dá origem ao desenvolvimento da placa fibrosa, que consiste no acumulação de células de músculo liso íntimo plenas de lípido e rodeadas por lípido extrace1u1 ar, colagénio, elastina e proteog1icanos. As células mais matrizes formam uma tampa que cobre um depósito fundo de restos de células e mais lípido extarcelular. 0 lipido é de inicio colesterol livre e esterificado. A placa fibrosa forma-se lentamente e a seu tempo é provável que venha a ficar calcificado e necrótica, avançando para a lesão complicada que explica a oclusão arterial e a tendência para a trombose mural e espasmo muscular arterial que caracteriza a aterosc1erose avançada.

Evidências epidemiológicas têm estabelecido firmemente a hiperlipidemia como um factor de risco primário nas causas da doença cardiovascular (DCV) devida a aterosc1erose. Nos últimos anos, os lideres da profissão médica têm posto renovado ênfase na diminuição dos níveis de colesterol no plasma e em particular de colesterol de lipoproteina de baixa densidade, como um passo essencial na prevenção da DCV. Os limites superiores do normalsão agora conhecidos como sendo significativamente inferiores aos avaliados até aqui. Como resultado, grandes segmentos

das populações Ocidentais verificaram agora que estão numa situação de alto risco de desenvolvimento ou progressão da DCV devido a este factor. Os indivíduos que possuem factores de risco independentes para além da hiper 1 ipidemia estão num particu 1 armente alto risco. Estes factores de risco independente incluem intolerância à glicose, hipertensão por hipertrofia ventricular esquerda e sa^-se do sexo masculino. A doença cardiovascular é especialmente predominante entre os indivíduos diabéticos, pelo menos em parte devido à existência de múltiplos factores de risco independentes.

tratamento bem sucedido da hiper 1 ipidemia na generalidade da população, e em particular em indivíduos diabéticos,é por isso de excepcional importância médica.

primeiro passo nos regimes terapêuticos recomendados para a hiperlipidemia é a intervenção dietética. Ainda que só com a dieta se produzam respostas adequadas em alguns indivíduos, muitos outros permanecem em alto risco e devem ser tratados adicionalmente por meios farmacológicos. Novas drogas para o tratamento de hiperlipidemia são, por conseguinte, de grande beneficio potencial para um grande número de indivíduos em alto risco de desenvolvimento de DCV. Além disso, o tratamento bem sucedido não só da hiper 1ipidemia mas também da hiperg1icemia associado com o estado diabético com um único agente terapêutico é particu 1armente desejável.

Em aditamento aos agentes hipoglicémicos acira citados, tem sido referido que uma variedade de outros compostos possuem este tipo de actividade, como foi revisto por Blank /Burger's Medicinal Chemistry, Fourth Edition, Part II, John Wiley and Sons, N.Y. ( 1 979 ),pp. 1057-1080/.

Schnur, Patente E.U.A. 4.367.234, revela oxazo 1 idinodionas hipog1icémicas da fórmula na qual o anel fenilo ê em geral mono ou multissubstituído nas posições orto/meta. Notávelmente, com excepção do análogo 4-f 1 uorofeni1, os derivados parassubstituidos são quer inactivos quer possuidores de um baixo nível de actividade h ipog 1 i cém ica .

Schnur, Patente dos E.U.A.

4.342.771 revela agentes hipog1icémicos de oxazolidinodiona da fórmula

NH na qual Y é hidrogénio ou alcoxilo, Y¹ é hidrogénio ou alquilo e Y é hidrogénio ou halo.

Schnur, Patente E.U.A. 4.617.312 revela tiazo 1 idinodionas hipog1icémicas da fórmula

C A A onde R é alquilo inferior, X é F, Cl ou Br, e Y 'é hidrogé nio, cloro, alquilo inferior ou alcoxilo inferior. Notávelmente, os compostos requerem ortossubstituição com um grupo alcoxilo, e a parassubstituição é limitada a hidrogénio ou ha 1ogén i o.

Kawamatsu et al., Patente dos E.U.A 4.340.605, revelam compostos hipog1icémicos , que também possuem actividade que diminui os trig 1 icérideos no plasma, da fórmula

O ,

NH

em que R^e é uma ligação ou um alquileno inferior e quando d 12

R° é um fenilo facultativamente substituído, L¹ e v podem cada um deles ser definidos como hidrogénio. Baseado na falta de actividade diminuidora de trig1icérideo de plasma e hipog 1 icémica de certos análogos não-éteres, tem sido sugerido que a parte em caixa da formula estrutural, incluindo o oxigénio de éter, representa uma parte essencial para a actividade útil nesta série de compostos;

Sohda et al., Chem., Pharm. Buli. Japan, Vol 30, pp. 3580-3600 (1982).

Eggler et al., Patente dos

E.U.A. 4.703.052, revelam tiazo 11 dinodionas hiperg 1 icémicas da fórmula

onde a 1 inha tracejada representa uma ligação facultativa,

R^f é H, metilo ou etilo, X^b é 0, S, S0, S0₉, CH-, CO, CHOH k k c. c.

ou NR , R é H ou um grupo acilo e as numerosas definições de r9, R^h, R* e R^ incluem R^, R^b e R* como sendo hidrogénio ou metilo e R^J como fenilo, benzilo, fenetilo ou estirilo facultativamente substituídos.

presente aos compostos que têm a fórmula invento é dirigido

em que a linha a tracejado representa uma ligação ou nenhum a 1 i g a ç ã o ;

A e B são cada um deles independentemente CH ou N, com a condição de que quando A ou B é N, o outro seja CH;

X é S, SO, S0₂, CH₂, CHOH ou CO;

n é 0 ou 1;

2

Y é CHR ou NR , com a condição de que quando n é 1 e Y é NR^, χ seja S0₂ ou CO;

Z é CHR³, CH₀CH₀, CH=CH, CH-CH, OCH₀, SCH_O, S0CH_o c c χ/ Z Z Z ou S0₂CH₂;

2 3

R, R , R e R são, cada um deles, independentemente hidrogénio, metilo, tr i f 1 ucromet i 1 o , fenilo, benzilo, hidroxilo, metoxilo, fenoxilo, benziloxilo, bromo, cloro ou flúor;

um seu sal catiónioo farmaceuticamente aceitável; ou *

um seu sal por adição de ãcido farmaceuticamente aceitável quando A ou B é N.

Os compostos preferidos são:

a) aqueles em que a linha a tracejado não representa uma ligação, A e B são cada um deles CH, X é CO, n é 0, Ré hidrogênio, Z é CH2CH2 ou CH=CH e X é hidrogénio, particularmente quando X¹ é hidrogénio, 2-metoxilo, 4-benziloxilo ou

-fe n ilo;

b) aqueles em que A e B são cada um deles CH, X é S ou S0~, ^z n é 0, Ré hidrogénio, Z é CH2CH2 e X é hidrogénio, particularmente quando X^ é hidrogénio ou 4-cloro.

A expressão sais catiónicos farmaceuticamente aceitáveis pretendem definir mas não limitou aqueles sais como os sais de metal alcalino (por exemplo sódic e potássio), sais de metal a lca1ino-terroso (por exemplo cálcio e magnésio), sais de alumínio, sais de amónio e sais com aminas orgânicas tal como benzatina (N , N¹-dibenzi1 eti1enodiamina), colina, dietanolamina, eti1enodiamina, meglumina (N-meti 1 g1ucamina) , benetamina (N-benzi1feneti1amina)dieti1 amina, piperazina, trometamina (2-amiηο-2-hidroximeti1 - 1,3-propanodi01) e procaina. Um tal sal especialmente preferido é 0 sal de sód io.

A expressão sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis pretendem definir mas não limitou aqueles sais como os sais hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato, hidrogeno-su Ifato, fosfato, hidrogeno-fosfato,di-hidrogeno-fosfato , acetato, succlnato, citrato, metano-sulfonato (mesilato) e p-to1ueno-su1fonato (tosilato).

Também estão abrangidos pelo presente invento as composições farmacêuticas para uso no tratamento de um mamífero hiperg1icémico ou de um mamífero hipercolesterolémico que compreende uma quantidade que baixa a glicose do sangue ou uma quantidade que baixa 0 colesterol do sangue

-li-

de um composto de fórmula (I) e um agente de suporte farmaceuticamente aceitável. 0 invento compreende além disso um método de abaixamento de glicose no sangue num mamífero hiperg1icémico que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade eficaz no abaixamento da glicose no sangue de um composto de fórmula (I); e um método de abaixamento de colesterol no sangue num mamífero hiperco1esterolémico que compreende a administ ração ao referido mamífero de ura quantidade de um composto de fórmula (I) que baixa o co 1 estaco 1 no sangue.

Os compostos da fórmula (I) do presente invento são prontamente preparados. Mais gerakente, os compostos da fórmula (I) em que a linha tracejada representa uma ligação são preparados por reacção de tiazo1idino-2,4-diona com um aldeido ou cetona da fórmula

— (II)

2 em que A, B, R, X, X , X , Y, Z e n são como foram acima defenidos. Neste passo, são aquecidas quantidades aproximadamente equimolares na presença de uma base suave para se obter a olefina de formula (I) em que a linha a tracejado representa uma ligação. Quando X é C=0, o grupo carbonilo está de preferencia em forma protegida, por exemplo, como um cetal, de preferencia como o cetal cíclico formado com eti1eno-g1ico1. Exemplos de bases suaves adequadas para a reacção acima mencionada incluem sais de metal alcalino e de

metal a 1 ca 1ino-terroso de ácidos fracos tal como os ácidos alquilcarboxilicos C - C ₂ θ ácido benzoico;carbonatos e bicarbonatos de metal alcalino e a 1 ca 1ino-terroso tal como carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, bicarbonato de potássio; e aminas terciárias tal como piridina, N-metilmorfolina, N-etilpiperidina e outras do gênero. Uma classe suave especialmente preferida é o acetato de sódio por razões de economia e de eficiência.

Ainda que este passo possa ser levado a cabo na presença de um solvente inerte na reacção, ele é de preferencia levado a cabo na ausência de solvente com excesso de acetato de sódio como sendo a base a uma temperatura que ê suficientemente alta para provocar a fusão, pelo menos parcial, da mistura reaccional. Prefere-se que aquela temperatura se situe numa gama desde 100 a 250°C, e especialmente preferida é uma temperatura desde 140 a 180°C.Usualmente um excesso molar de 10-25% de um ou dois dos reganetes é empregado, de modo a forçar a completação da reacção dentro de um período razoável de tempo, geralmente menos do que 1 ou 2 horas. No presente modelo, prefere-se geralmente usar tiazo 1idino-2,4-diona em excesso, prontamente disponível.

Como usado aqui e em qualquer outro lugar deste texto, a expressão','sol vente inerte na reacção refere-se a um solvente que não interage com os materiais de partida, reagentes intermediários ou produtos de uma maneira que afec te adversamente a obtenção do produto desejádo.

Numa tal reacção típica o material de partida aldeido ou cetona (II) e a tiazo 1idinodiona são intimamente misturados com um excesso molar, de preferencia um excesso molar duplo-quádruplo, de acetato de sódio anidro

e a mistura é aquecida a uma temperatura suficientemente elevada para que se realize a fusão, em geral a cerca de 140-170°C, temperatura à qual a reacção é substancialmente completada num intervalo de cerca de 5 a 60 minutos.A desejada olefina de formula (I) em que a linha a tracejado representa uma ligação é em seguida isolada, por exemplo,por mistura com água e filtração, para se obter o produto cru, que é purificado, se desejado, por exemplo por cristalização ou por métodos cromatográficos padrão.

Particularmente quando R é hidrogénio, um método alternativo preferido é acoplar um composto da fórmula (II) com tiazolidino-2,4-diona na presença de uma quantidade catalítica de uma amina secundária, de preferencia pirrolidina ou piperidina, usualmente cerca de 0,05 a 0,20 equivalentes molares, num solvente inerte na reacção tal como um alcanoi inferior(por exemplo, metanol, etanol, n-propanol, isopropano1).Neste caso a temperatura não é especialmente critica, mas estará geralmente acima da temperatura ambiente mas abaixo de 100°C. A temperatura da refluxo do solvente alcanoi inferior é particularmente conven i ente.

Estes produtos olefinicos resultantes são agentes hipog1icémicos activos, mas também servem como intermediários para a preparação dos correspondentes compostos reduzidos de fórmula (I) em que a linha a tracejado não representa uma ligação. Enquanto a redução das olefinas acima referidas pode ser levada a cabo pelo emprego de uma ampla variedade de agentes de redução que são conhecidos por reduzirem a dupla ligação carbono-carbono,os métodos preferidos empregam hidrogénio na presença de um catalizador de metal nobre, zinco em ácido acético, ou amálgama de sódio ou magnésio metálico em metano 1.Quando X é C0, é preferida a hidrogenação sobre Pd/C em tetra-hidrofurano sob condições suaves.

Quando o passo de redução é levado a cabo empregando hidrogénio na presença de um metal nobre catalizador, um método conveniente para levar a cabo esta transformação éagitar ou sacudir uma solução do composto olefinico da formula (I) em que a linha a tracejado representa uma ligação num solvente inerte na reacção sob uma atmosfera de hidrogénio, ou hidrogénio misturado com um diluente inerte tal como o azoto, na presença de um metal nobre catalizador de hidrogenação.Os solventes adequados para esta reacção são os que dissolvem substancialmente os compostos de partida mas que não sofrem eles próprios hidrogenação ou hidrogenó1ise. Exemplos de taisso1ventes incluem éteres tal como éter dietilico, tetra-hidrofurano, dioxano e 1,2-dimetoxietano; amidas de baixo peso molecular tal como N,N-dimeti1 formamida, N , N-dimeti1acetamida e N-meti1pirrolidona; e ácido a 1qui1carboxi1icos inferiores tal como ácido fórmico, acético, propiônico e isobutirico. Destes solventes os especialmente preferidos são o tetra-hidrofurano e o ácido acét ico glacial.

A introdução do hidrogénio gasoso no meio reaccional é usualmente efectuado levando a cabo a reacção um recipiente selado, contendo o composto olefinico, solvente, catalizador e hidrogénio. A pressão no interior do recipiente da reacção pode variar desde cerca de 1 a cerca de 100 kg/cm . A gama de pressão preferida, quando a atmosfera no interior do recipiente da reacção é substancial2 mente hidrogénio puro, é desde cerca de 2 a cerca de 5 kg/cm. A hidrogenação decorre geralmente a uma temperatura desde cerca de 0° a cerca de 60°C, e de preferencia desde cerca de 25° a cerca de 50°C. Utilizando os valores de pressão e temperaturas preferidos, a hidrogenação normalmente tem lugar em poucas horas, por exemplo desde cerca de 2 horas a cerca de 20 horas. Os metais nobres cata 1izadores preferidos usados nesta reacção de hidrogenação são o tipo de agentes conhecidos na arte para esta categoria de transformação,

por exemplo, paládio, platina e ródio. Um catalizador de paládio é preferido, porque estes cata 1izadores não são de pronto envenenados por enxofre. 0 catalizador está usualmente presente numa quantidade desde cerca de 0,01 a cerca de 25 por cento em peso, e de preferencia desde cerca de 0,1 a 10 por cento em peso, baseada no composto olefinico. E muitas vezes conveniente suspender o catalizador num suporte inerte; um catalizador particularmente conveniente é o paládio suspenso num suporte inerte tal como carbono.

Quando no composto olefinico X é carbonilo (ou a sua forma cetal protegida) ou carbinol (CHOH), a hidrogenação sob condições mais vigorosas produzirá geralmente não só o composto da formula (I) em que a linha a tracejado já não representa uma ligação, mas também aquele em que X é metileno.

Quando a hidrogenação da dupla ligação de metileno (e quando desejado, outros grupos)estiver substancialmente completa, o produto desejado de formula (I) em que a linha a tracejado não é uma ligação é em seguida isolado por métodos padrão, por exemplo, o catalizador é recuperado por filtração, o solvente evaporado e o produto purificado, se desejado por métodos bem conhecidos tal como cristalização ou por cromatografia.

Os grupos de protecçâo cetal são removidos prontamente por uma convencional hidrólise catalizada por ácido, como abaixo se exemplifica, para formar os compostos de formula (I) em que X é C=0.

Outro método preferido para a redução dos compostos olefinicos da formula (I) em que a linha a tracejado representa uma ligação é pela convencional amálga ma de sódio, usualmente à ou cerca da temperatura ambiente,

-16como abaixo se exemplifica. Quando X é CO, a amálgama de sódio geralmente também reduzirá este grupo para CHOH.

Outro método preferido para a redução da dupla ligação olefinica quando presente no composto da fórmula (I) é por zinco em ácido acético, particularmente valioso quando a cadeia lateral não contem nenhuns grupos (por exemplo carbonilo cetónico, sulfonilo ou sulfonilo /outras que não s u 1 f onam i da sj ) que sejam em geral suscep tiveis a redução com este reagente. As condições adequadas são um excesso de limalha de zinco, por exemplo, até um excesso molar décuplo em ácido acético glacial e cerca de 80-130°C, convenientemente a temperatura de refluxo da mistura reaccional à pressão ambiente, como abaixo se exemplifica.

Outrossim, os compostos em que X é CHOH (carbinol) são também convenientemente preparados por redução convencional com boro-hidreto de sódio dos correspondentes compostos em que X é C=0. Na alternativa, os compostos em que X é CO são também convenientemente preparados por oxidação dos compostos em que X é CHOH por meio da oxidação Jones.

Os compostos em que X é SO ou

S02(com Y como outra coisa que não seja NR) ou Z é CH^SO ou CH2SO2 são de preferencia formados por oxidação adequada dos correspondentes compostos onde X é S ou Z é CH₂S.Quando é desejado 0 sulfóxido, 0 sulfureto é de preferencia oxidado com pelo menos um equivalente molar (usualmente um excesso molar duplo-triplo) de periodato de sódio num solvente inerte na reacção tal como metanol aquoso, geralmente à temperatura ambiente ou inferior de maneira a evitar sobre-oxidação Em alternativa, pode ser usado para esta finalidade perto de um equivalente molar de ácido m-c1oroperbenzoico, num sol

vente inerte na reacção tal como cloreto de metileno ou tolueno, em geral a uma temperatura reduzida tal como de -10 a 10°C. Quando a sulfona é desejada, um oxidante conveniente ê constituído por pelo menos dois equivalentes molares do referido ácido n-clorobenzoico, aliás nos mesmos solventes e sob as mesmas condições suaves especificadas na frase precedente.Contudo, um oxidante menos dispendioso para a formação da sulfona ê H2O2, num solvente inerte na reacção tal como ácido acético.

Quando um composto saturado da fórmula (I) em que a linha a tracejado não representa nenhuma ligação é desejado, uma via de síntese alternativa e fazer reagir a tiazo 1idino-2,4-diona com um composto da fórmula

2 em que A,B, R, X, X , X , Y,Z e n são como foram acima defi3 nidos, e X é um grupo separável nucelofilico tal como cloreto, brometo, iodeto ou mesilato. Estes reagentes são geralmente usados em quantidades substancialmente equimolares, ainda que um excesso de 10-25% de tiazo 1idino-2,4-d10na seja preferido de modo a forçar a completação da reacção dentro dum periodo razoável de tempo. A reacção é levada a cabo na presença de solvente inerte na reacção, tal como

tetra-hidrofurano, com a pré-reagida tiazo 1 idino-2,4-diona com dois equivalentes molares de uma base forte como butil-litio de modo a pré-formar o dianião. A formação do sal é geralmente levada a cabo a temperatura reduzida (por exemplo -50 a -80°C); os reagentes misturados a uma temperatura intermédia, e a reacção levada a cabo até estar completa a uma temperatura elevada (por exemplo a temperatura de refluxo da mistura reaccional). Será evidente para os peritos na arte que este método será preferido só quando não há outros grupos reactivos (por exemplo, OH ou carbonilo cetónico) presentes no composto da fórmula (III).

Os sais catiónicos farmaceuticarrente aceitáveis dos compostos do presente invento são prontamente preparados fazendo reagir as formas ácidas com uma base apropriada, usualmente um equivalente, num co-solvente. As bases típicas são hidroxido de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hidreto de sódio, metóxido de potássio, hidróxido de magnésio, hkhoxido de cálcio, benzatina , col ina , dietano1amina, piperazina e trometamina.0 sal é isolado por concentração até ã secura ou por adição de um não-solvente.

Em muitos casos, os sais são de preferencia preparados para mistura de uma solução do ácido com a solução de um sal diferente do catião (eti1-hexanoato de potássio ou de sódio, oleato de magnésio), empregando um solvente (por exemplo acetato de etilo) a partir do qual o desejado sal catiónico precipita, ou de outro modo pode ser isolado por concentração e/ou adição de um não-solvente.

Os sais por adição de ácido dos compostos do presente invento são prontamente preparados por reacção das formas base com o ácido apropriado. Quando o sal ê de um ácido monobásico (por exemplo, o hidroc1oreto, o hidrobrometo, o p-tolueno-sulfonato, o acetato), a forma hidrogeno de um ácido dibásico (por exemplo, o hidrogeno-su1 -19-

fato, o succinato) ou a forma di-hidrogeno de um ácido tribásico (por exemplo, o di-hidrogeno-fosfato , o citrato),é empregado pelo menos um equivalente molar e usualmente um excesso molar do ácido.Contudo quando tais sais como o sulfato, o hemissucinato, o hidrogeno-fosfato ou o fosfato são desejados, serão geralmente usados os equivalentes químicos exactos e apropriados do ácido. Abase livre e o ácido são usualmente combinados num co-solvente a partir do qual precj, pita o sal desejado ou, de outro modo, pode ser isolado por cncentração e/ou adição de um não-solvente.

A tiazo 1idina-2,4-diona está disponível comercialmente.Os aldeídos e cetonas de fórmula(II) são preparados por uma variedade de métodos convencionais; por exemplo, por oxidação suave do correspondente álcool primário ou secundário com reagentes tal como dióxido de maoganésio ou ácido crómico sob conhecidas condições para produzir aldeídos a partir de álcoois primários e cetonas a partir de álcoois secundários; por reacção dos correspondentes brometos de aralquilo com n-buti1 - 1itio seguido por N,N-dimeti1 formamida a -80° a -70°C;por reacção de um benzaldeido apropriadamente 4-substituido ou de uma acetofenona (ou correspondente piridina análoga) com um derivado de benzeno adequadamente substituído de maneira a formar o grupo que faz a ponte

-XPor exemplo,

-CH2NH (CH3)	+	C1SO2- —	-►	-CH2N(CH3)so _ΓΗ ΓΗ -Η-
-CH2CH2SH		BI
-SH +	BrCH2CH2- -	-►	-S-CH2CH2-
-ch2ch2nh2	+	C1CO- -	-►	-CH2CH2NHCO-
-CHO	+	CH3CO- —	-►	-CH=CH-CO-
-CH=CH-CO-			-►	-CH2CH2-CO-
-CH=CH-CO-			-►	-CH2CH2CH2-
-CH-CH-COOH			-►	-CH2CH2-CO-

Os ha 1 etos/mesi1 a tos da fórmula (III) ficam também disponíveis por meio de métodos convencionais, tal como pela acção de um reagente adequado(por exemplo, PBr^, CH3SO2CI) sobre 0 álcool correspondente,ha 10genação de um meti1-derivado correspondente, e assim por diante.

Será além disso evidente aos peritos na arte que a síntese de um composto da formula(I) pode ser diversificada pelo acoplamento de uma cetona ou aldeido precursores (ou mesi1ato/ha1eto)com tiazo 1idino-2,4-diona, com completação de uma cadeia lateral como um passo mais tardio por um dos métodos de síntese para aldeídos da formula (II) como acima.foi ilustrado.

Os presentes compostos da formula (I) são prontamente adaptados ao uso clinico como agentes hipogl i cém icos.

A actividade requerida para este uso clínico é definida pelo teste para o efeito hipoglicémico em ratos ob/ob pelo seguinte procedimento:

Ratos C57 BL/6J-ob/ob de cinco a oito semanas de idade (obtidos no Jackson Laboratory,Bar Harbor, Maine) foram recolhidos em jaulas, cinco por jaula segundo as regras e os cuidados padrão para animais.Após um período de aclimatação de uma semana, ds animais foram pessados e foram recolhidos 25 microlitos de sangue via uma sangria ocular antes de qualquer tratamento. A amostra de sangue foi imediatamente diluída 1:5 com salina contendo 2,5 mg/ml de fluoreto de sódio e heparina de sódio a 2%, e mantida em gelo para análise metabólita. Os animais foram em seguida doseados diáriamente durante cinco dias com droga (5-50 mg/kg) com um controlo positivo (50 mg/kg) de cig1itazona ; Patente dos EUA 4.467.902 ; Sohda et al.,Chem. Pharma.Bu11 , vo 1 32, pp. 4460-4465, 1984) ou com o veiculo. Todas as drogas foram administradas num veiculo que consistiu de metil celulose a 0,25% p/v. No quinto dia, os animais foram novamente pesados e sangrados (pela via ocular) para níveis de metabolite no sangue. As amostras recolhidas de fresco foram centrifugadas durante dois minutos a 10.000 x g à temperatura ambiente.0 sobrenadante foi analizado para a glicose, por exemplo, pelo ABA 200 Bichromatic

TM TM *

Analyzer , usando o Agent glucose UV reagente system (método hexoquinase) usando 20, 60 e 100 mg/dl padrões.A glicose do plasma foi em seguida calculada pela equação, Glicose do plasma (mg/dl)= Valor da amostra x 5 x 1,67= =8,35 x Valor da amostra onde 5 é o factor de diluição e 1,67 é o ajustamento hema-22-

tócrito do plasma (assumindo que o hematócrito seja 40%).

TM

Uma marca comercial registada dos Abbott Laboratories, Diagnostics Division, 820 Mission Street,So.Pasadena,

CA 9/030.

*Uma modificação do método de Richterich and Dauwalder, Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 101 ,860 ( 197 1 ).

Os animais doseados com o veiculo mantiveram niveis de glicose hiperg1icémica substancialmente imutáveis (por exemplo, 250 mg/d1),enquanto os animais de controlo positivo tinham diminuindo os niveis de glicose (por exemplo, 130 mg/dl). Os compostos do teste são referidos em termos de % de normalização de glicose. Por exemplo um nível de glicose que seja o mesmo que o do controlo positivo é referido como 100%.

Estudos como os que são descritos abaixo dtaonstram que os compostos de fórmula (I) efectivam a diminuição dos niveis de colesterol no soro em mamíferos.

Ratas (raça C57 Br/cd J) obtidas nos Jackson Laboratories,Bar Harbor,Maine,são usadas com 8-12 semanas de idade,seguidas de 2-4 semanas,de aclimatação tendo livre acesso a água e ao prato padrão de laboratório. Os animais são divididos ao acaso em três grupos de 6-7 animais.Qua1 quer dos três grupos é posto em dieta contendo 0,75% de colesterol, 31% de sacarose, 15,5% de amido, 20% de caseina, 17% de celulose, 4,5% de óleo de milho, 5% de óleo de coco, 0,25% de ácido eólico, 4% de sais e 2% de vitaminas; é permitido comer ad 1ib durante dias; e são doseados diariamente pelas 9-11 horas da

manhã durante os 5 dias finais por toma oral, o grupo de controlo com 5 ml/kg de ve i cu 1 o (inet i 1 celulose aquosa a 0, l%)e os grupos de teste com o composto em estudo com doses que variam de 0,1 a 20 mg/kg/dia no veiculo. Após o quarto dia de dosagem, os animais fazem jejum durante a noite, começando às 5 horas da tarde. Na manhã seguinte é administrado uma quinta e última dose do composto aos grupos de teste e, três horas mais tarde, os animais são sacrificados por decapitação. E recolhido sangue do tronco do animal e deixado a coagular, e o soro é ensaiado enzimaticamente, usando um analizador automatizado Abbott VP, para colesterol HDL,colesterol LDL e VLDL e colesterol total. Considerados na base de níveis de colesterol LDL+VLDL ou de níveis de colesterol total ou na proporção de LDL+VLDL/HDL, os compostos deste invento geralmente mostram resultados favoráveis no abaixamento dos níveis de colesterol.

Os presentes compostos da fórmula (I) são clinicamente administrados a mamíferos, incluindo o homem, quer via oral quer via parentérica. A administra_ ção pela via oral ê preferida, sendo mais conveniente e evita o possível medo e irritação da injecção. Contudo, em circunstâncias em que o paciente não pode engolir a medicação ou em que a absorção que se segue à administração oral está prejudicada, seja por doença seja por outra anormalidade, é essencial que a droga seja administrada parentericamente. Por qualquer das vias, a dosagem situa-se na gama de cerca de 0,10 a cerca de 50 mg/kg de peso corporal do indivíduo por dia, de preferencia cerca de 0,10 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia administrado individualmente ou como uma dose dividida. Contudo, a dosagem óptima para o sujeito individual que está em tratamento será determinada pele pessoa responsável pelo tratamento, geralmente sendo administradas de inicio pequenas doses e depois disso são incrementadas até ser determinada a dosagem mais adequada.Esta variará de acordo com o composto particular empregue e com o

indivíduo que estã em tratamento.

Os compostos podem ser usados em preparações farmacêuticas que contêm o composto, ou os seus sais ácidos farmaceuticamente aceitáveis, em combinação com um agente de suporte ou diluente farmaceuticamente aceitável. Os agentes de suporte farmaceuticamente aceitáveis e adequacts incluem agentes dé enchimento sólidos ou diluentes inertes e soluções aquosas ou orgânicas estéreis. 0 composto activo estará presente em tais composições farmacêuticas em quantidades suficientes para se obter a quantidade de dosagem desejada na gare acima descrita. Nestes termos, para a administração oral os compostos podem ser combinados com um agente de suporte sólido ou liquido ou um diluen te adequado para formar cápsulas, comprimidos, pós, xaropes, soluções, suspensões e outros do género. As composições farmacêuticas podem, se desejado, conter componentes adicionais tal como aromatizantes , edu1 corantes , excipientes e outros do género. Para a administração parentérica os compostos podem ser combinados com meios aquosos ou orgânicos estéreis para formar soluções ou suspensões injectáveis.

Por exemplo, soluções em óleo de sésamo ou ώ amendoim,propil eno-g 1 i co 1 aquoso e outros do género podem ser usados, bem como soluções aquosas de sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis solúveis em água dos compostos.As soluções injectáveis preparadas desta maneira podem ser administradas intravenosa, interperitonea1,subcutânea ou intramuscu1armente, sendo preferida no homem a administração intramuscular.

presente invento é ilustrado pelos seguintes Exemplos. Contudo, deverá ser compreendido que o invento não está limitado aos detalhes específicos destes Exemplos. A nomenclatura aqui usada está baseada em Rigandy e Klesney, IUPAC Nomenclatura of Organic Chem i stry, 1 979 Ed., Pergammon Press, New York,1979.As abreviaturas THF e DMF

referem-se a tetra-hidrofurano e dimeti1 formamida, respectivamente. Reagente de Jones refere-se a uma solução de anidri do crómico em ácido sulfúrico di 1 uido(Merck Index, lOth Ed i t i on , pág. ONR-49).

EXEMPLO 1

N-Benzil-N-metil-4-7(Tiazolidino-2,4-dion-5-il)metil7 benzenossulfonamida

Foi dissolvido tiazo 1idino-2,4-diona (11 mmol; 1,3 g) em tetra-hidrofurano (50 ml) e arrefecida até -78°C. Foi adicionado durante 15 minutos N-butil-1itio (22 mmol; 13,8 ml de 1,5M em hexano).0 banho de arrefecimento foi removido e a mistura reaccional foi agitada durante 20 minutos. Foi adicionada N-benzi1 -N-meti1-4-(bromo meti1)benzenossu1fonamida (10 mmol; 3,5 g) dissolvida em tetra-h idrof urano (50 ml) durante 20 minutos. A mistura reaccional foi aquecida sob refluxo durante 15 horas, arrefecida e diluida com água (50 ml) e HC1 6N (10 ml). A mistura foi extractada com acetato de etilo (75 ml) e a camada orgânica foi seca (Na₂S0₄) e removida in vacuo. 0 residuo foi purificado sobre gel de silica usando hexano: acetato de etilo 1:1 para se produzir 3,0 g do produto mencionado em titulo como uma goma; EM 390 (m⁺), 269, 205.

-26EXEMPLO 2

Sal de sódio de N-benzi1-N-met11-4-/(tiazo1idino-2,4-dion-5-il)metil?benzenossulfonamid a produto mencionado em titulo do Exemplo precedente (6,9 mmol; 2,7 g) foi dissolvido por aquecimento em 75 ml de acetato de etilo. Foi adicionado 2-etil-hexanoato de sódio (6,9 mmol; 1, lg) em 10 ml de acetato de tilo. A cristalização do produto teve inicio em poucos minutos. Após permanecer no local durante a noite, o presente produto mencionado em titulo foi recuperado por filtração, 1,13 g;pf 279°C (dec), 1,03 g do qual foi recristalizado a partir de 20 ml de água para se obter 0,44g do produto mencionado em titulo purificado, pf 298°C.

Análise:

Calculado para Cj_gHj_?0₄N₂S₂Na:C-52,41; H-4,16; N-6,79% Encontrado: C-52,09; H-4,11; N-6,68%.

EXEMPLO 3

N-meti l-N-(2-feniletil )-4-/7(tiazol idino-2,4-dion- 5-i1)metiljbenzenossulfonamida

Pelo método do Exemplo 1, N-meti1-N-(2-feniletil)-4-(bromometil)benzenossulfonamida (10,6 mmol ;3,9g) e tiazo 1 idino-2,4-diona (11,7 mmol; 1,4 g),usando acetato de etilo: hexano 1:2 como eluente, foram convertidos para 3,3 g do produto mencionado em titulo purificado como uma goma.

EXEMPLO 4

Sal de Sódio de N-met i 1-N-( 2-f en i 1 et i 1)-4-f( t i azo 1 idino-2,4-di on-5-i1)metil/benzenossulfonamida

Pelo método do Exemplo 2, o produto do Exemplo precedente (3,7 mmol; 1 , 5g) foi convertido, sem recrista1ização , para o presente produto mencionado em titulo 0,74 g; pf 279°C(dec. ) .

Análise:

Calculado para CjgHjgO₄N2S₂Na.0,33H₂0:

C-52,77; H-4,58; N-6,48%

Encontrado: C-52,67; H-4,52; N-6,39%.

EXEMPLO 5

5-f4-(2-Feniletiltio)fenil-metileno7tiazolidino-2,4-d i ona

4-(2-Feniletiltio)benzaldeido (12,4 mmol; 3,0g), tiazolidino-2,4-diona (15,5 mmol;l,81 g) e acetato de sódio anidro (30,9 mmol; 2,54g) foram aquecidos num banho de óleo a 150°C durante 0,5 horas.A mistura foi arrefecida e o sólido que resultou foi triturado com água (100 ml) e recolhido por filtração.0 sódio foiiecristal izado a partir de metano 1 : acetato de eti1 o:acetona (1:1:2) para se produzir 500 mg do produto mencionado em titulojpf 182-183°C.

-28EXEMPLO 6

Sal de sódio de 5-/4-(2-feniletiltio)-fenilmetileno_7 tiazolidono-2,4-diona

Pelo método do Exemplo 2, o produto do Exemplo precedente (0,15 mmol; 50 mg foi convertido para o presente produto mencionado em titulo, 40 mg;pf 236°C(dec). Aná 1i se:

Calculado para ^ci8^H14°2^NS2^Na: C-59,48; H-3 - 8 8; N-3,85%

Encontrado; C-59,95; H-4,16; N-3,79%.

EXEMPLO 7

5-/4-(2-Feni letiltio)benzil_/-tiazol idino-2,4-diona produto mencionado em titulo do Exemplo 5 (4,1 mmol; 1,4g) e limalha de zinco (40 mmol:2,6g) foram aquecidos até refluxerem ácido acético (50ml) durante 15 minutos.A mistura reaccional foi filtrada e o solvente foi removido in vacuo. 0 residuo foi purificado sobre gel de silica usando hexano:acetato de etilo (2:1) mais ácido acético a 5% como eluente para se produzir 230 mg do presente produto mencionado em titulo;pf 58-65°C.

Análise;

Calculado para C^gHjyNO^: C-62,97; H-4,99; N-4,08% Encontrado: C-62,94; H-5,13; N-3,91%.

correspondente sal de sódio foi preparado de acordo com o método do Exemplo 2; 215 mg a par-29-

tir de 230 mg;pf superior a 250°C.

EXEMPLO 8

5-/4-(2-Feniletilsulfinil)-benzil?tiazolidino-2,4-diona produto mencionado em titulo do Exemplo precedente (5,8 mmol;2,0g) foi dissolvido em metanol (125 ml) e adicionado a periodato de sódio (17,4 mmol;3,7g) dissolvido em água (40 ml)à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora e em seguida concentrada para 50 ml. Foi adicionada água (150 ml) e a solução foi extractada com acetato de etilo (2x125 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com água (50 ml) e com NaCl (50 ml),secas (Na₂S0₄) e o solvente foi removido i n vacuo.0 resíduo foi purificado sobre gel de silica usando hexano: acetato de etilo (1:1) seguido por acetato de etilo como eluente para se produzir 1,Og de produto, o qual foi cristalizado a partir de acetato de etilo :tetracloreto de carbono para se obter 0,74 g do produto mencionado em titulo purificado;pf 130-132°C Analise:

Calculado para CθΗ7O3NS2:C-60,14; H-4,77; N-3,90%

Encontrado:

C-60,05; H-4,77; N-3,85%.

-30EXEMPLO 9

Sal de sódio de 5-/4-( 2-f en i let i 1 su lf i n i 1 ) benz i 1/ tiazol idino-2,4-diona

Pelo método do Exemplo 12,o produto mencionado em titulo do Exemplo precedente (3,6 mmol;l,3g) foi convertido, sem recrista 1 izacão, oara 1,14 g do presente produto mencionado em titulo, pf 205°C(dec).

Análise:

Calculado para CjqH_i60₃NS₂Na: C-56,67; H-4,23; N-3,67% Encontrado: C-56,40; H-4,25; N-3,61%.

EXEMPLO 10

Sal de sódio de 5-/4-( 2-f en i let i 1 su 1 fon i 1 )-fen i 1metileno/tiazolidino-2,4-diona

Acido m-c1orobenzoico (11,6 mmol;

2,5 g;80%) foi suspenso em cloreto de metileno (75ml) e arrefecido até 0°C. 0 produto mencionado em titulo do Exemplo 5 (5,27 mmol; 1 ,8g) foi adicionado e a mistura reaccional foi agitada durante 1 hora. Foi adicionado sulfito de sódio aquoso a 10% e o sólido foi recuperado por filtração.A recrista 1 izaçãc a partir de acetato de etilo deu 0,44g da forma ácida livre do produto mencionado em titulo presente;pf 225-226°C.

ácido livre (0,13 mmol; 50 mg) foi convertido para 38g do sal de sódio mencionado em titulo de acordo com o método do Exemplo 2, sem recrista1ização;pf 265°C(dec).

Análi se :

Calculado para ^ci8^Hi4°4^N2^S2^Na: C-54,67; H-3,57; N-3,54% Encontrado: C-54,69; H-3,92; N-3,46%.

-31EXEMPLO 11

5-/4-(2-fenilsulfonilo)benzil7tiazolidino-2,4-diona

A forma ácida livre do produto do Exemplo precedente (1,34 mmol; 500 mg) foi hidrogenada num misturador Paar usando Pd a 10%/C como catalizador resistente a enxofre (300 mg) a 50 psig durante 18 horas à temperatura ambiente em THF (50 ml). 0 catalizador foi removido por filtração, o solvente foi removido i n vacuo, e o residuo foi recrista1izado a partir de acetato de etilo para se produzir o produto mencionado em titulo presente, 400 mg;pf 201-203°C.

Análise:

Calculado para C_1θΗ : C-57,58; H-4,57; N-3,73%

Encontrado: C-57,82; H-4,54; N-3,71%

EXEMPLO 12

Sal de sódio de 5-/4-(2 -feniletilsulfoni1)benzi 171 i a zolidino-2,4-d i ona

Pelo método do Exemplo 2, sem recrista1ização , o produto do Exemplo precedente (l,33mmol; 500 mg) foi convertido para 380 mg do produto mencionado em titulo presente; pf 288°C (dec.).

Análise:

Calculado para C _1θΗ₁₆0₄NS₂Na: C-54,39; H-4,06; N-3,52% Encontrado: C-53,53; H-4,19; N-3,36%.

EXEMPLO 13

- Z! - (4 - (2 - F e n i 1 e t i 11 i ο) f e n i 1 ) - e t i 1 i d e n o71 i a z ο 1 i d i no-2,4-diona

4-(2-Feniletiltio)acetofenona (30 mmol; 7,7g), tiazolidino-2,4-diona (30 mmol; 3,5g) e acetato de sódio (60 mmol; 4,9g) foram fundidos num banho de óleo a 190°C durante 0,5 horas. 0 sólido foi arrefecido e dissolvido em água (50 rnl) e acetato de etilo (50 ml). As camadas foram separadas e o acetato de etilo foi lavado com água (2x50 ml), seco (Na₂S0₄) e degpido i n vacuo. 0 resíduo foi cristalizado a partir de éter para se produzir 1 ,7g do produto mencionado em titulo;pf 187-187°C.

Análise:

Calculado para Cj_gHjyO₂NS₂; C-64,19; H-4,82; N-3,94% Encontrado: C-64,73; H-4,81; N-3,36% correspondente sal de sódio foi preparado de acordo com o método do Exemplo 2.

EXEMPLO 14

5-/l-(4-(2-Feniletiltio)fenil-etil7tiazolidino-2,4-d iona

Pelo método do Exemplo 7, o produto mencionado em titulo do Exemplo prévio foi convertido para o presente produto mencionado em titulo purificado por cromatografia como um óleo.

Aná 1i se :

Calculado para C-63,86; H-5,36; N- 3,92%

Encontrado: C-63,67; H-5,42; N-3,94% correspondente sal de sódio foi preparado de acordo com o método do Exemplo 2, sem recrista1ização;p.f. 260-265°C.

EXEMPLO 15

5-/l-(4-(2-Feniletilsulfonil)feni1)eti1/tiazolidino- 2,4 - diona produto mencionado em titulo do Exemplo precedente (1 mmol; 360 mg) foi dissolvido em ácido acético (20 ml) à temperatura ambiente. Foi adicionado peróxido de hidrogénio a 30% (5 ml) e a mistura foi agitada durante 18 horas. A solução foi diluida com água (75 ml) e agitada durante 2 horas para se produzir um precipitado gomoso. 0 liquido foi decantado e o resíduo triturado com água (10 ml) e hexano (10 ml) para se obter 200 mg do produto mencionado em titulo presente como um sólido branco; pf 135-145°C.

Análise:

Calculado para CjgH^O^NS^ C-58,61; H-4,92; N-3,60%. Encontrado: C-58,86; H-4,95; N-3,55% correspondente sal de sódio foi preparado de acordo com o método do Exemplo 2.

EXEMPLQ 16

5-Z'l-(4-(2-Feniletilsulfonil)fenil)-etilidenoJtiazoli dino-2,4-diona produto rrenc i onado em titulo do Exemplo 13 (1,41 mmol; 500 mg) foi adicionado a uma solução de ácido m-clorobenzoico (3,10 mmol; 535 mg) numa lama com cloreto de metileno (15 ml) a 0°C. A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura foi diluida com CHClg(60 ml), lavada com Na₂SO₃ a 10% (20 ml), com NaHCO^ saturado (2x20 ml) e com NaCl saturado (20 ml), seca (Na₂S0₄) e o solvente foi removido i n vacuo.

sólido cru foi recrista1izado a partir de ácido acético para dar o produto mencionado em título presente como cristais amarelos; pf 201-202°C.

Análise:

Calculado para Cj_gHj₇0₄NS₂:C-58,89; H-4,42; N-3,62% Encontrado: C-58,65; H-4,63; N-3,46% correspondente sal de sódio foi preparado, sem recrista1ização, de acordo com o método do Exemplo 2; pf 269°C(dec).

EXEMPLO 17

5-Z’4-(2-(4-Clorofenil)etiltio)fenilmetileno7tiazolid i no-2,4-d iona

4-Z?2-(4-clorofeni 1 )eti ltiojben zaldeido e tiazol idino-2,4-diona foram acoplados de acordo com o método do Exemplo 5 para se formar o produto menciona

do em titulo presente com um rendimento semelhante;pf 215-225°C.

Análise:

Calculado para CjgHj1N0₂S₂ C-57,51; H-3,76; N-3,73% Encontrado: C-57,27; H-3,77; N-3,59%

EXEMPLO 18

Sal de sódio de 5-/4-( 2-(4-c lorof en i 1) et i 11 i o) f en Π meti 1eno/tiazolidino-2,4-d iona

Pelo método do Exemplo 2, sem recrista1ização, o produto mencionado em titulo do Exemplo precedente foi convertido para o produto mencionado em titulo presente com um rendimento seme1hante;pf superior a 240°C.

Aná1i se:

Calculado para C _{} g}H j ₃C1 NO^Na : C-54,33; H-3,29 ; N-3,52%

Encontrado: C-54,34; H-3,45; N-3,31%

EXEMPLO 19

Sal de sódio de 5-/4-(2-(4-Clorofenil)etiltio)benzilJ t i azo 1 i dino-2,4-diona

Pelo método do Exemplo 7, o produto mencionado em titulo do Exemplo 17 (9,84 mmol; 3,7g) foi reduzido para o presente produto mencionado em titulo, cromatograf ado sobre g-el de siiica usando hexano:acetato de etilo (4:1) como eluente, isolando-se inicialmente a forma

ácida livre do produto mencionado em titulo como um óleo (1,3 g) que solidificou sob a acção de bomba de vácuo;pf 100°C.

ácido livre foi convertido para o sal de sódio mencionado em titulo por dissolução do ácido livre (2,14 mmol; 0,875g) em 10 ml de CH^OH e 10 ml de acetato de etilo com aquecimento adicionando-se 2,14 ml de NaOt^Hg 1M em etanol (2,14 mmol), agitando-se durante 30 minutos, retirando o solvente e triturando o resíduo com éter para se obter 0,8g do produto mencionado em titulo; pf superior a 250°C.

Análise:

Calculado para CjgHjgClN0₂S₂Na: C-54,06; H-3,78; N-3,50% Encontrado: C-53,79; H-3,76; N-3,39%

EXEMPLO 20

5-/4-(2-(4-C1orofen i1)eti1su1fon i1)fen ilmeti1eno7tiazolidino-2,4-diona

Pelo método do Exemplo 10, o produto mencionado em titulo do Exemplo 17 (23,2 mmol;5g) foi oxidado para 2,4 g do produto mencionado em titulo presente, a que se seguiu uma recrista1ização a partir de acetato de etilo; pf 242-243°C.

ácido livre (1,3 g) foi convertido para 1,36 g do correspondente sal de sódio pelo método usado no Exemplo precedente;pf superior a 250°C.

-37EXEMPLO 21

Sal de Sódio de 5-/4-(2-(4-clorofenil)etilsulfonil) benzil7-tiazolidino-2,4-diona

Pelo método do Exemplo 11, o produto mencionado em titulo do Exemplo precedente (1 ,7g) foi hidrogenado até se produzir o produto mencionado em titulo presente, purificado por cromatografia sobre gel de silica usando uma eluição gradiente com hexano:acetato de etilo 4:1, 3:1 e finalmente 2:1 para se obter 0,93 g do produto mencionado em titulo na forma de ácido livre purificado como um sólido branco; pf 168-171°C.

Este último (0,9g) foi convertido para 0,85 g do sal de sódio de acordo com o método do Exemplo 19; pf superior a 250°C.

A n á 1 i s e :

Calculado para C_1θΗ_χ5C1N0₄S₂Na: C-54,06; H-3,78; N-3,50% Encontrado: C-53,79; H-3,76; N-3,39%

EXEMPLO 22

5-/4-(Benzi 11 io)fen ilmet ileno7tiazolino-2,4-diona

4-(Benziltio)benzalcfeido (20,8g) foi fundido com tiazo 1 idino-2,4-diona de acordo com o método do Exemplo 5 para dar 15 g do presente produto mencionado em titulo;pf 237-238°C.

-38EXEMPLO 23

Sal de sódio de 5-Z4-(Benziltio)fenilmetileno7tiaz o 1 i d i η o - 2,4-d iona

Pelo método do Exemplo 2, sem recristalização, o prccLito mencionado em titulo do Exemplo precedente foi convertido para o produto mencionado no titulo presente com um rendimento seme 1 hante;pf superior a 250°C.

EXEMPLO 24

5-/4-(Benziltio)benzil7tiazoIidino-2,4-diona

Pelo método do Exemplo 7, o produto mencionado em titulo do Exemplo 22 (1,31 g) deu, após recristalização a partir de éter:hexano, 0,35 g do produto mencionado no titulo presente;pf 102-103°C.

Aná 1 i se :

Calculado para Cj?Hj5NO2S2: C-61,97; H-4,59; N-4,25%

Encontrado: C-62,24; H-4,51; N-4,16% correspondente sal de sódio foi preparado de acordo com 0 Exemplo 2;pf superior a 250°C.

-39EXEMPLO 25

Sal de sódio de 5-/4-(Benzilsulfonil)benzil/tiazolid i no-2,4-d iona

Pelo método do Exemplo 10, o produto mencionado em titulo do Exemplo precedente (2,0g) foi convertido, após recristalização a partir de acetato de etilo, para 1,14 g da forma ácido livre do produto mencionado no titulo presente; pf 175°C.

sal de sódio foi preparado de acordo com o Exemplo 19 com um rendimento seme1 hante: pf superior a 250°C.

Análise:

Calculado para C_1?H₁₄N0₄S₂Na: C-53,25; H-3,68; N-3,65% Encontrada: C-55,36; H-3,74; N-3,58%.

EXEMPLO 26

5-£4-(3-Fenilpropiltio)fenilmetileno7tiazolidino-2,4-d i ona

Pelo método do Exemplo 5, 4-(3-feni1propi11io)benza 1 deido (7,0 mmol; 1 ,8g) deu 1,8 g do produto mencionado em titulo, recrista1izado a partir se ácido acético;pf 172-173°C.

Análise:

Calculado para ^cig^Hi7°2^NS2^: C-64,19; H-4,82; N-3,94% Encontrado: C-64,18; H-4,75; N-3,76%

Encontrado:

-40EXEMPLO 27

Sal de sódio de 5-/4-(3-feni1propi1tio)feniImeti1eno7 tiazolidino-2,4-diona

Pelo método do Exemplo 2, sem recristalização, o produto mencionado em titulo do Exemplo precedente (1 ,0g) foi convertido para 0,98g do produto mencionado no titulo presente;pf 240-275°C(dec.).

EXEMPLO 28

5-/Λ-(3-Fen i1propi11 io)benz il/t iazo 1id i no-2,4-d iona

Pelo método do Exemplo 7, o produto mencionado em titulo do Exemplo 26 (1 ,8g) foi reduzido para 0,49 g do produto mencionado no titulo presente, recristalizado a partir de hexano:éter isopropilico 1 : 1;pf 88-89°C.

Análise:

Calculado para C₁₉H₁₉0₂NS₂: C-63,83; H-5,36; N-3,92%

Encontrado: C-64,27; H-5,43; N-3,87%.

EXEMPLO 29

Sal de sódio de 5-/’4-(3-fenilpropiltio)benzil7tiazo1 idino-2,4-diona

Pelo método do Exemplo 2, sem recristalização, o produto mencionado no titulo do Exemplo precedente (1,5 g) foi convertido para 1 ,09g do produto mencionado no titulo presente;pf 286°C(dec).

EXEMPLO 30

Sal de sódio de 5-Z~4-(3-f en i 1 prop i 1 s u 1 f i η i 1 ) benz i lj tiazolidino-2,4-diona

Pelo método do Exemplo 8, o produto mencionado no titulo do Exemplo 28 (3,9 mmol; 1 ,4g) foi convertido para 1,2g do produto mencionado em titulo na forma ácida livre cromatografado, como uma goma; tlc (ccf)

Rf 0,3 (acetato de tilo). Este último produto foi convertido para 1,29g de sal de sódio de acordo com o método do Exemplo 2 (sem recristalização) ; pf 210°C (dec).

Análise:

Calculado para C_igH₁₈0₃NS₂Na: C-57,70; H-4,59; N-3,54% Encontrado: C-57,31; H-4,57; N-3,42%.

-42EXEMPLO 31

5-/4-(3-Fenilpropilsulfonil)fenilmetileno7tiazo1 id ino-2,4-d iona

Pelo método do Exemplo 10,o produto mencionado no titulo do Exemplo 26 (4,0 mmol;l,42g) foi convertido para 1,1 g do produto mencionado no titulo presente recr i sta 1 i zado a partir de ácido acet i co ; pf 224-225°C .

Anã 1i se:

Calculado para CjgHjy0^NS2:C-58,89; H-4,42; N-3,62%

Encontrado: C-59,16; H-4,24; N-3,55%

EXEMPLO 32

Sal de sódio de 5-/4-(3-fenilpropilsulfonil)fenilmetiIeno 7tiazolidino-2,4-diona

Pelo método do Exemplo 2, sem recrista 1 ização , o produto mencionado no titulo do Exemplo precedente (1,22g) foi convertido para 1,19 g do produto mencionado no titulo presente;pf 255°C(dec).

EXEMPLO 33

5-/4-(3-Fenilpropilsulfonil)benzil7tiazolidino-2,4-d iona

Pelo método do Exemplo 11, o produto mencionado no titulo do Exerplo 31 (1 ,0g) foi convertido

para 0,85 g do produto mencionado no titulo presente purificado por cromatografia sobre gel de silica usando hexano:acetato de etilo 1:1 como eluente, inicialmente isolado como um óleo que cristalizou no local; pf 126-127°C.

A n á 1 i s e :

Calculado para CjgHjgO^NS₂: C-58,59; H-4,92; N-3,60%

Encontrado: C-58,86; H-5,00; N-3,45% i

Í!

íí i·

I;

í ' EXEMPLO 34 ,| I ' ji Sal de sódio de 5-/4-( 3-fen i 1 propi 1 su 1 fon i 1) benz i\J ! tiazo 1idino-2,4-diona ί Pelo método do Exemplo 2, sem | recrista1ização, o produto mencionado no titulo do Exemplo precedente (1,54 mmol; 0,60 g) foi convertido para 0,52g í do produto mencionado no titulo presente;pf 288°C(dec).

A n á 1 i s e :

Calculado para C_igH_1QO NS₂Na: C-55,46; H-4,41; N-3,40% Encontrado: C-55,53; H-4,38; N-3,13% i EXEMPLO 35 í

!

5-/4-(2-(Feniltio)etil)fenilmetileno7tiazolidino-2,4-d i ona

Pelo método do Exemplo 5, 4-/2-(feni ltio)etiI7benzaldeido (26 mmol; 6,3g) foi convertido para 6,0g do produto mencionado no titulo presente a seguir a uma

recrista 1 ização a partir de ácido acético; pf 159-161°C.

Análise:

Calculado para 6ιθ^ΐ5θ2^^2' C-63,31; H-4,43; N-4,10% Encontrada: C-63,25; H-4,37; N-4,02%

EXEMPLO 36

Sal de sódio de 5-/4-(2-(feniItio)eti1)fenilmeti1 eno/-tiazolidino-2,4-diona

Pelo método do Exemplo 2, sem recrista 1 ização , o produto mencionado no titulo do Exemplo precedente (1,54 mmol; 0,525g) foi convertido para 0,50g do produto mencionado no titulo presente;pf 270°C(dec).

A n á 1 i s e :

Calculado para CjgHj₄0₂NS₂Na: C-59,48; H-3,88; N-3,85% Encontrado: C-59,24; H-3,85; N-3,72%

EXEMPLO 37

Sal de sódio de 5-/4-( 2-(f en i 11 i o ) et i 1 ) benz i l/t i azolidino-2,4-d iona

Pelo método do Exemplo 7, o produto mencionado no titulo do Exemplo 35 (2,9 mmol; 1 ,0g) foi convertido para 0,26g do produto mencionado no titulo presen te na forma de ácido livre ramificado, isolado a partir de uma cromatografia como uma goma.

Análise:

Calculado para C_lgH₁₇0₂NS₂: C-62,94; H-4,99; N-4,08% Encontrado: C-62,73; H-5,01; N-3,95% ácido livre (1 ,76g) foi convertido para 1,2 g do sal de sódio correspondente pelo método do Exemplo 2 (sem recrista 1ização);pf 290°C(dec).

Análise:

Calculado para C|_gH^_g0₂NS₂Na: C-59,15; H-4,41; N-3,83% Encontrado: C-58,77; H-4,37; N-3,78%.

EXEMPLO 38

Sal de sódio de 5-/4-( 2-( fen i 1 su 1 f oni 1 )et i 1) benz i \J tiazolidino-2,4-diona

Pelo método do Exemplo 10, a forma de ácido livre do produto mencionado no titulo do Exemplo precedente (4,1 mmol; 1,4 g) foi convertido para 0,70g da forma de ácido livre do produto mencionado no titulo, presente, isolado como uma goma a partir de cromatografia sobre gel de silica usando hexano:acetato de etilo 1:1 como eluen te.

Análise:

Calculado para ^c}g^H17°4^NS2^:C“⁵⁷’⁵⁸’ H-4,56; N-3,73%

Encontrado: C-57,96; H-4,70; N-3,49%.

sal de sódio foi formado de acordo com o método do Exemplo 2; pf 285°C(dec).

Análise:

Calculado para CjgHjgO^NS^Na: C-54,39; H-4,06; N-3,52% Encontrado: C-54,11; H-4,20; N-3,40%

EXEMPLO 39 (E)-5-/4-(3-Fenil-2-propenoil)benzi 1.7 tiazolidino-2,4-diona

A uma lama de 5-(4-aceti1benzi1) tiazo 1 idino-2,4-diona (4,0 mmol; 1,0g) e benzaldeido (4,0 mmol; 0,41 ml) em etanol (10 ml) foi adicionado metóxido de sódio (4,8 mmol; 260 mg). A solução foi aquecida até refluxar durante 1,5 horas, em seguida foi-lhe adicionado mais benzaldeido e a mistura foi aquecida por outras 1,5 horas, em seguida foi arrefecida, diluída com água (60 ml), acidificada com HC12N e extractada com acetato de etilo (2 x 50 ml). Os extractos combinados foram lavados com água (50 ml), secos sobre sulfato de sódio e concentrados in vacuo. 0 residuo foi recrista1izado a partir de isopropanol para dar o produto mencionado no titulo como um sólido amarelo pálido (0,33g; 24%);pf 147-149°C.

Análise:

Calculado para CigH^NOgS: C-67,63; H-4,48; N-4,15%

Encontrada:

C-67,40; H-4,57; N-4,00%

EXEMPLOS 40-52 (E)-5-/4-(3-(Fenil-substituido)-2-propenoil)benzi ljtiazolidino-2,4-diona

A substituição por um equivalente molar de um benzaldeido apropriadamente substituído do benzaldeido no processo do Exemplo 39 deu os compostos adicionais seguintes:

No.	Subs t.nof f e η i 1	Rx3 Cha „ ->OU Solvente	rendi- men- to (%)	EMAR1 Cale . (Encon t. )	P.f. (°O
40	2-OCH3	nenhum	81	367 0915 (367J0878)	88-9 (dec.)
41	2-C1	Rx HOAc	52	—	193-6
4 2b	2-CF3	Cr CHC13: CH3OH 20:1	22	405,0684 (405,0646)	251-4C
43d	2-CH2Ph	nenhum	32	—	235-8C
44d	2-OCH2OMe	Cr hexan'o: EtOAc 1:1	36	—	285 (dec.)
45d	2-CH3	Nenhum	5	—	250C (dec.)
46	4-OCH2Ph	Rx Me2CHOH	73	443.1194 (443;1192)	240 (dec.)
47d	4-Br	nenhum	45e	—	acima de 300°C
48d	4-Ph	nenhum	60	413,1099 (413 r1086)	acima de 300°C
49	4-NO2	nenhum	68	382^0578 (382f0623)	245C (dec.)

No.	Subs t . no	â 3 Rx ou Cr Solvente f	rendi- mento (%)	EMAR1 Cale . ( Encon t. )	P-f- (°C)
feni 1	f
50	3-C1		Nenhum	41	—	264-6C
51b	3-NO2		Cr hexano: EtOAc 1:1	52	—	265g
52h	4-OCH2	OMe	Cr 3% CH-OH em CHC13	36	—	285C

^aRx = recrista1ização; Cr = cromatografia.

^bDimeti1su1fóxido usado em vez de etanol.

^cComo sal de sódio, obtido por combinação de 360 mg de ácido livre com um equivalente molar de NaOCH^ em 10 ml de CH^OH e evaporação.

^dKOC(CH₃)₃ usado em vez de NaOCH^.

^e I nicialmente isolado como sal de potássio com rendimento de 82%.

fph=fenil ou fenilo; Me= metil; H0Ac=ácido acético;

EtOAc= acetato de etilo.

⁹Como sal de sódio, obtiveram-se 395 mg de acordo com o método do Exemplo 2 a partir de 500 mg de ácido 1 ivre;aná 1 ise calculada para CjgHjgN^O^SNa: C-56,43; H-3,24; N-6,93% Encontrado: C-56,27; H-3,02; N-6,27%.

-49^hNaOH em vez de NaOCH₃ e H₂0:CH₃0H 1:1 em vez de etanol. ²EMAR = Espectrometria de Massa de Alta Resolução.

EXEMPLO 53 (E)-5-/4-(3-(2-Hidrox ifen i1)-2-propeno i1)benz iljt i azolidino-2,4-dio na produto do Exemplo 44 (310mg; 0,78 mmol)foi dissolvido em THF (5 ml) e ácido sulfurico 3M (3ml). Após 2 horas a solução foi diluída com água (75ml ) e extractado com acetato de etilo (2x75ml). Os extractos combinados foram lavados com água (2x50 ml), salmoura(50m1) secos sobre sulfato de sódio e concentrados i n vacuo, de ixando o produto mencionado no titulo presente como uma espu ma gomosa amarela (247 mg;90%).

sal de sódio foi preparado como foi descrito para o Exemplo 42 e foi obtido como um sólido laranja;pf 108°C(dec).

Aná1i se:

Calculada para C j _gH j ₄N0₃SNa : ¹/2H₂0 : C-59,36; H-3,93; N-3,64% Encontrada: C-59,07; H-4,12; N-3,43%.

Pelo mesmo método, o produto do Exemplo 52 é convertido para (E)-5-/4-(3-(4-hidroxifenil)-2-propenoil)-benzil_7tiazolidino-2,4-diona.

EXEMPLO 54 (E)-5-/4-(3-(2-Metanossulfonil-oxifenil)-2-propenoil) benzi 17tiazolidino-2,4-diona

A uma solução do produto mencionado no titulo do Exerplo precedente ( 245 mg; 0,70 mol) em diclorometano (10 ml) foi adicionado trietilamina, seguida por cloreto de metanossulfonilo (0,070 ml; 0,84 mmol). A solução foi agitada durante 3 horas â temperatura ambiente, em seguida diluída com diclorometano (40 ml) e lavada com água (25 ml), com bicarbonato de sódio aquoso saturado (2x25ml), com água (25 ml) e com salmoura (25 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo. Após cromatografia-flash (hexano:acetato de etilo 1:2), o produto mencionado no titulo presente foi obtido como um sólido amarelo (82 mg;27%). EMAR (C₂₀H_1?N0₆S₂) : Ca 1 cu 1ado;352,0643.

Encontrado: 352,0667.

sal de sódio foi preparado como se descrevem para o Exemplo 42 e foi obtido como um sólido amarelo;pf 198-200°C.

EXEMPLO 55 (E ) - 5- /4 -(3-(4-Metoxifeni1)-2-propenoi1)benzi 17 tiazol i d i no-2,4-d iona

Fez-se borbulhar cloreto de hidrogénio no interior de uma solução gelada por gelo de 5-(4-aceti1benzi1)tiazo 1idino-2,4-diona (l,0g;4,0 mmol) e p-anisaldeido (0,55g; 4,0mol) em etanol (15 ml) durante 1 hora. A solução foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, em seguida diluída com água e o precipitado amarelo do pro-51-

duto mencionado no titulo presente foi recolhido e seco (1,37g; 93%);pf 177- 180°C.

EMAR (C_2qH₁₆N0₄S M-H⁺). Calculado: 365,0800 Encontrado: 366,0939 sal de sódio foi preparado como foi descrito no Exemplo 42;pf 275-280°C.

EXEMPLO 56 (E)-5 -/4-(3-(4-Acetilaminofenil)-2-propenoil)benzilJ t i azo 11 dino-2,4-d iona

Pelo método do Exemplo precedente, converteu-se 4-aceti lamino-benza ldeido (0,65g;4,0 mmol)pera o produto mencionado no titulo presente (1,36g;86%) .

EMAR (C₂₁H_lgN₂0₄S) .Calculado: 394,0988 Encontrado: 394,1009 sal de sódio foi preparado como se descreveu no Exemplo 42;pf 250°C (dec).

EXEMPLO 57

5-Z4-(3-Fenilpropionil)benzil7tiazolidino-2,4-d i ona

A uma solução arrefecida por gelo do produto mencionado no titulo do Exemplo 39 (2,0g;5,9 mmol) em ácido trif1uoroacético (20 ml) foi adicionado trietilsilano (0,95 ml; 5,9 mmol). A mistura foi agitada durante 25 minutos a 0°C, em seguida diluída com água (50 ml) e extractada com éter 2x 40 ml) e bicarbonato de sódio a 5% (2 x 40 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada i n vacuo. 0 residuo foi triturado com hexano para dar o produto mencionado em titulo como um sólido amarelo pálido (1,55g;82%);pf 119-121°C.

sal de sódio foi preparado como foi descrito no Exemplo 42; pg superior a 230°C.

EXEMPLOS 58-61

5-/4- (3 - ( Fen i 1 substituido)propionil)benzil7tiazolid ino-2,4-diona

A substituição do produto mencionado no titulo do Exemplo 39 no Exemplo precedente por uma 5-/4-(3-feni1 substituido)-2-propenoi1)benzi171 i azolidino-2,4-diona apropriado deu os compostos adicionais seguintes:

Subs t. no	Sol vente	Rendi-	EMAR
f eni 1 No.	cromatog.	mento (%)	caj.c . (Encontrado	ρ E (°C)
58 2-OCH3	Nenhum	72	— — — —	269 (dec.)a,b
59 4-CH2Ph	5% CH3OH em CHC13	77	445^1367 (445.1347)	97-101
60 4-Ph	5% CH3OH em CHC13	55	415.1230 (415' 1242)	270a
61 4-OCH3	hexan o: ETOAc 2:3	36		272-4a
aComo sal de	sódio
bAnálise calculada para C	20H18N04	SNa: C-61,37;	H-4,63 ; N-3,5S%
Encontrada:			C-6 1,15;	H-4,63; N-3,53í

EXEMPLO 62

- /74 - ( 3 - ( 3 - Me t ο χ i f e η i 1) ρ r ο ρ i ο η i 1) b e η ζ ί 171 i a ζ ο 1 i d i η ο - 2,4 -d i ona

Acido 3-Z~4-C3-(3-Metoxifenil )prop i onil7feni17-2-bromopropiónico (0,73 mg; 1,9 mmol) e tioureia (0,28g; 3,7 mmol) foram dissolvidos em sulfolano (1 ml) e aquecida até 105-110°C durante 5 horas. Foi então adicionado HC1 2N (1 ml) e a solução foi aquecida a 105-110°C durante a noite. A mistura foi arrefecida, diluída com água (30ml) e extractada com acetato de etilo (2x 30 ml). Os extractos combinados foram lavados com água (4x30 ml) e saImoura(40m1), secos sobre sulfato de sódio e concentrados in vacuo. 0 produto foi purificado por cromatografia flash (hexano:acetato de etilo, 1:1), para dar o produto mencionado no titulo presente como um sólido gomoso.

sal de sódio foi preparado como se descre/eu no Exemplo 2; pf 274°C(dec.).

EXEMPLO 63

5-/4-(l-Hidroxi-3-fenilpropil)benzil7tiazolidino-2,4-d i ona

A uma solução arrefecida por gelo do produto mencionado em titulo do Exemplo 57 (l,65g;4,9 mmol em metanol (35 ml) foi adicionado boro-hidreto de sódio (185 mg; 4,9 mmol). A solução foi agitada durante duas horas â temperatura ambiente, em seguida extinta com HC1 IN, diluída com água (100 ml) e extarctada com acetato de etilo (3x50 ml). Os extractos combinados foram lavados com água

(50 ml) e salmoura (50 ml), secos sobre sulfato de sódio e concentrados in vacuo, deixando o produto mencionado em titulo presente como um óleo ( 1 ,61g;97%).

sal de sódio foi preparado com um rendimento de 77% como se descreveu no Exemplo 42;pf 249-254°C .

EXEMPLO 64

5-/4-(3-Fenilpropil)benzil7tiazolidino-2,4-diona

Uma solução de produto mencionado no titulo do Exemplo 39 (2,Og ; 5,9 mmol) em ácido trifluoroacético (20 ml), arrefeckb a 0°C, foi tratada com trietilsilano (2,8 ml; 18 mmol). Após 25 minutos a 0°C, a solução foi diluída com água (60 ml) e extractada com éter (2x50 ml).Os extractos combinados foram lavados com água (2x50 ml) e salmoura (50 ml), secos sobre sulfato de sódio e concentrado in vacuo, deixando um óleo castanho. 0 produto mencionado no titulo presente foi isolado por cromatografia flash (hexano:acetato de etilo,5:1) como um óleo (1 , llg;58%) sal de sódio foi preparado como se descreveu no EXemplo 42;pf 286°C.

EXEMPLO 65

5-/4-(3-Feni1-2,3-epoxipropionil)benzi 17 tiazolidino-2,4-d iona

A uma solução do produto mencionado no titulo do Exemplo 39 (0,5g;1,5 mmol) em metanol (4 ml) arrefecida a 0°C, foi adicionada H₂0₂ a 30% (0,5 mol;4,8ml), seguida de NaOH 2N (1,6 ml; 3,2 mmol). Após 30 minutos a 0°C, a solução foi acidificada com HC1 2N, diluída com água (1,5 ml) e extractada com acetato de etilo (2 x 15 ml) .Os extractos combinados foram lavados com salmoura (15 ml), secos sobre sulfato de magnésio e concentrados i n vacuo, dei xando 0 produto mencionado no titulo presente como um óleo (420 mg ; 80%) .

EMAR (CjgH15NO4S). calculado: 353,0721.

Encontrado: 353,0755 sal de sódio foi preparado como acima descrito no Exemplo 42; pf 207-209°C.

EXEMPLO 66

5-/4-(4-Fenilbutiril)fenilmetileno7tiazolidino-2,4-dicna

Uma mistura íntima do produto mencionado no titulo da Preparação 20 (2,35g;9,3mmo1),acetato de sódio (2,29g; 27,9 mmol) e tiazo 1idino-2,4-diona (1 ,64g; l,4mmol) foi aquecida a 150°C durante 30 minutos. Após arrefecimento, os conteúdos do frasco foram arrefecidos, pulverizados e lavados com água (50 ml) e em seguida com metanol a

5% em éter (40 ml). 0 produto foi seco para se produzir 2,92 g (93%) do produto mencionado no titulo presente como um sólido amarelo;pf superior a 280°C.

EXEMPLO 67

5-7(2-(3-Fenilpropionil)-5-piridil)metileno7tiazolidino-2,4-diona

Pelo método do exemplo precedente, o produto mencionado no titulo da Preparação 21 foi convertido para o produto mencionado no titulo presente com um rendimento de 96%;pf superior a 250°C.

EXEMPLO 68

5- ZT(5-(3-Fenilpropionil)-2-piridil)metileno7 tiazolidino-2, 4-diona

Pelo método do Exemplo 66, o produto mencionado no titulo da Preparação 22 foi convertido para o produto mencionado no titulo presente com um rendimeii to aceitável;pf superior a 250°C.

EXEMPLO 69

Sal de sódio de 5-Z*4-(4-fen i 1 - 1-h idrox i but i 1 ) benz i 1_7 tiazolidino-2,4-diona

Ao produto mencionado no titulo do Exemplo 66 (2,80g; 8,3mmol) em metanol (100 ml) foi adicio

nada amálgama de sódio a 3% (100 g) e a mistura reaccional foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. A solução orgânica foi então decantada, concentrada, diluida com água (100 ml) e acidificada para pH2 com HC1 2N. 0 aquoso foi extractado com CH₂C1₂ (3x50 ml), seco e concentrado para dar 795 mg de um óleo incolor. A purificação via cromatografia radial (CH^OH a 2% em CH₂C1₂) deu a forma de ácido livre do produto mencionado no titulo presente (178 mg;6%) isolado coid um óleo.

A uma solução deste último (85mg; 0,25 mmol) ruma pequena quantidade de metanol foi adicionado metóxido de sódio (15 mg;0,28 mmol). A reacção foi concentrada até â secura e triturada com CH^OHréter 1:10 (5 ml) e em seguida filtrada para dar 27 mg (29%) do produto mencionado no titulo presente; pf 244-246°C.

EXEMPLO 70

5-Z’(2-(3-Fenil-l-hidroxipropil)-5-piridil)metil7tiazolidino-2,4-d iona

A uma solução do produto mencionado no titulo do Exemplo 67 (260 mg; 0,77 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionada amálgama de sódio a 3% (4g) e a reacção foi agitada durante 4 horas.0 metanol foi decantado»⁵ e o sólido resultante foi diluido com água (10 ml). A solução aquosa foi ajustada para pH2 com HC1 IN e extractada com CH₂C1₂(3x 1Om 1 ) que foi descartado. Após neutralização da camada aquosa para pH7 com NaHCOg, ela foi em seguida re-extractada com CH₂C1₂ (3x10 ml). Estas camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO^), filtradas e concentradas para se produzir o produto desejado (94 mg;36%) isolado como uma espuma.

EXEMPLO 71

- /“(5 - (3 - Fen i1-1-hidroxipropil)-2-p i r i d i1)meti 1/t i a zo1idino-2,4-diona

Pelo método do Exemplo 59, o produto mencionado no titulo do Exemplo 68 foi convertido para o presente produto mencionado no titulo cromatografado,como um óleo com um rendimento de 34%.

EXEMPLO 72

Sal de sódio de 5-/( 5-(3-Fen i 1 - 1-h i drox i prop i 1 )-2-piridil)meti17tiazolidino-2,4-diona

A uma solução do produto mencionado no titulo do Exemplo precedente (70 mg; 0,20 mmol) em acetato de etilo (1 ml) foi adicionado 2-eti1-hexanoato de sódio (32 mg; 0,19 mmol) e éter (1 ml). Após agitação duran te 1 hora, o sólido branco foi recolhido via filtração por vácuo e seco para dar o produto esperado (43 mg; 60%) isolado como um sólido branco;pf 251°C (dec).

EXEMPLO 73

5-/4-(4-Fenilbutiril)benzil7-tiazolidino-2,4-diona

A uma solução do produto mencionado no titulo do Exemplo 66 (145 mg; 0,408 mmol) em acetona a 0°C foi adicionado gota a gota Reagente de Jones (2,67 M; 0,39 ml; 1,0 mmol). Após agitação durante 2 horas à temperatura ambiente, a reacção foi extinta pela adição

de isopropanol (1 ml) seguido por água (20 ml) e agitada durante 10 minutos. A solução azul foi decantada e extractada com EtOAc (2x20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 ml) e com salmoura (20 ml), secas (MgSO^), filtradas e concentradas para dar o produto mencionado no titulo presente (129 mg; 90%); pf 120-122°C.

EXEMPLO 74

5-/3-(3-Fenil-2-propenoil)fenilmetileno7tiazolidino-2,4-diona

Uma solução de 5-(4-aceti1feni1metileno)tiazolidino-2,4-diona (1,0g; 4,0 mmol) e benzaldeido (0,62 ml; 6,1 mmol) em NaOH IN (14 ml) e metanol (25ml) foi agitada durante 1 hora a 0°C e em seguida durante 3 dias à temperatura ambiente; o precipitado foi recolhido e dissolvido em água, e esta solução foi acidificada com HC1 2N e extractada com acetato de etilo (2 x 30 ml). Os extractos combinados foram lavados com salmoura (30 ml), secos sobre sulfato de sódio e concentrados in vacuo, deixando a forma ácido livre do produto mencionado no titulo (0,4g;29%) como um sólido amarelo. Este último foi convertido para sal de sódio de acordo com o método do Exemplo 42.

EXEMPLO 75

Sal de sódio de 5-/4-( 2-f enox i - 1-h i d rox i-et i 1) benz i 17 t i azo Iidino-2,4-diona produto mencionado no titulo da Preparação 32 (1,5 g) foi agitado em THF (50 ml) e HCIO^ a 3,5% (30 ml) à temperatura ambiente durante 18 horas.A

solução foi extractada com acetato de etilo e os extractos foram lavados com NaCl saturado, secos (MgSO^) e o solvente foi removido in vacuo. 0 resíduo foi purificado sobre gel de silica usando hexano:acetato de etilo 1:1 como eluente para dar 1 ,0g da forma ácido livre do produto mencionado no titulo como um óleo.

sal de sódio foi preparado combinando o óleo com um equivalente molar de NaOCH^ em CH^OH, e evaporação;pf 85-90°C.

EXEMPLO 76

5-ó4-(2-Fenoxiacetil)benzil_7tiazolidino-2,4-diona produto mencionado no titulo do Exemplo precedente (1,0 mmol; 343 mg) foi dissolvido em éter (10 ml) a 0°C. Foi adicionado Reagente de Jones ( 1 , 5m 1 ) e a solução foi agitada durante 1 hora. A mistura foi diluída com éter, lavada com F^O e com NaCl saturado, seca (MgSO^) e o solvente foi removido in vacuo para dar o produto mencionado no titulo presente como um sóiido;pf 170-174°C.

Aná1i se :

Calculada para ^C18^H150₄NS

Encontrada:

C-63,33; H-4,43; N-4,10% C-62,89; H-4,70; N-4,17%.

PREPARAÇÃO 1

Cloreto de 4-(bromometiI)benzenossuIfoni1 o

Cloreto de p-to1uenossu1foni1 o (0,52mol; lOOg) , N-bromossuccinimida (0,62 mol; 110,3g) e peróxido de benzoilo (5g) foram aquecidos sob refluxo em tetracloreto de carbono (500 ml) durante 1 hora. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. 0 resíduo foi triturado com éter isopropílico para dar 40,1 g do produto mencionado no titulo como um sólido brancojpf 70-73°C.

PREPARAÇÃO 2

N-Benzil-N-metiI-4-(bromometil)benzenossulfonamida produto mencionado no titulo da Preparação precedente (37 mmol; 9,9g) foi dissolvido em cloreto de metileno (150 ml) à temperatura ambiente.Benzi1 metilamina (74 mmol; 9,0g) dissolvida em cloreto de metileno (25 ml) foi adicionada gota a gota durante 20 minutos e a mistura reaccional foi agitada durante 1 hora. A solução foi lavada com água (2x100 ml), e com cloreto de sódio saturado (100 ml), seca (Na₂S0^) e o solvente foi removido in vacuo. 0 residuo foi recrista1izado a partir de acetato de etilo para dar 7,1 g da sulfonamida mencionada no titulo; pf 122-123°C.

Aná1i se :

Calculada para Cj_gHj_g0₂NSBr: C-50,85; H-4,55; N-3,95% Encontrado: C-50,91; H-4,60; N-3,93%

PREPARAÇAO 3

N-Metil-N-(2-feniletil)-4-(bromometil)benzenossulfonam i da

Usando uma quantidade equivalente molar de N-metilfeni letilamina em vez da benzi1 eti1amina , o método da Preparação precedente foi usado para converter o cloreto de sulfonilo da Preparação 1 para o prodjto mencionado do titulo presente, isolado como uma goma.

PREPARAÇAO 4

5-(Fenilmetileno)tiazolidino-2,4-diona

Benzaldeído (0,78 mol;82,8g) e 2,4-tiazo 1 idinodiona (0,85 mol; lOOg) foram aquecidos sob refluxo numa mistura de piridina (215 ml) e dimeti1 formam ida (400 ml) durante 18 horas. A mistura reaccional foi arrefecida para 55°C, diluída com hexano (360 ml) e com água (900ml) e agitada durante 1 hora após arrefecimento até à temperatura ambiente. 0 produto foi recolhido para dar 175 g de sólido amarelo pálido;pf 246-248°C.

PREPARAÇAO 5

5-Benziltiazolidino-2,4-diona produto mencionado no titulo da Preparação precedente (0,12 mol; 25g) foi hldrogenado num

agitador Paar a 50 psig durante 18 horas à temperatura ambiente usando Pd a 10%/C (25 g de 50% em peso em F^O) em tetra-hidrofurano (750 ml) e ácido acético (250ml). 0 catalizador foi removido por filtração e o solvente foi removido i n vacuo. 0 sólido cru foi recrista1izado a partir de etanol:água (1:2) para se produzir 15,4 g de cristais cinzento pálido;pf 101-103°C.

Análise:

Calculado para ^ciq^H9°2^NS: C-57,95; H-4,38; N-6,76%

Encontrado: C-57,95; H-4,30; N-6,76%.

PREPARAÇflO 6

Cloreto de 4-/(t i azo 1 id í no-2,4-d i ona - 5-i 1) met i IJbenzenos su1fon i1 o

Foi arrefecido a 0°C ácido clorossulfónico (5 ml) e a 5-benzi1-2,4-tiazo 1idinodiona acima preparada (9,6 mmol; 2,0g) foi adicionada a pouco e pouco.

A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas e vertida sobre gelo (25g). A solução foi extractada com cloreto de metileno (2x50 ml) e as camadas orgânicas foram secas (Na₂S0₄) e o solvente foi removido in vacuo para dar o produto mencionado no titulo que foi usado sem purificação ulterior.

PREPARAÇAO 7

4-(2-Feniletiltio)benzaldeido

Uma mistura de 2-feniletilmercaptano (72,3 mmol; 10,0 g), 4-bromobenza1 deido (79,6 mmol;14,7g) e carbonato de potássio (116 mmol; 16g) foi agitada em dimetilformamida (100 ml) a 110°C durante 48 horas. A solução foi arrefecida e diluída com água (200 ml).O aquoso foi extractado com éter (3x200 ml) e as camadas de éter combinadas foram secas (Na₂S0^) e concentradas in vacuo. 0 residuo foi purificado sobre gel de silica usando hexano:acetato de etilo (9:1) como eluente para dar 11,7 g (67%) do produto mencionado no titulo presente como um óleo amarelo. ^H-RMN (CDC1₃) delta (ppm): 3,1 (d de t); 7,2 (s); 7,3 (d); 7,7(d); 9,9(s). EM (m⁺)242.

PREPARAÇAO 8

4-(2-Feniletiltio)acetofenona

Uma mistura de mercaptano 2-feniletilico (0,173 mol; 24g), 4-bromoacetofenona (0,19 mol,38g) e carbonato de potássio (0,27 mol;37g) foi aquecida em dimetilformamida (50 ml) a 110°C durante 24 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e diluida com água (500ml).A solução foi extractada com éter (300ml) e o éter foi lavado com água (2x150 ml). 0 éter foi seco (Na₂S0₄) e removido in vacuo. 0 produto cru foi purificado sobre gel de silica usando hexano:acetato de etilo (20:1) como eluente para dar 22,5 g do produto mencionado no titulo como um óleo.

PREPARAÇÃO 9

4-/2-(4-Cloro'fHiil)etiltio7benzaldeido

O produto nenc i onado no titulo foi preparado a partir de mercaptano 2-(4-c1orofeni1)eti1ico e 4-bromobenza1 deido de acordo com o método da Preparação 7.

PREPARAÇÃO 10

4-(benziltio)benzaldeido produto mencionado no titulo foi preparado a partir de mercaptano benzilico (145 mmol;

17,9g ) e de 4-bromobenzaldeido de acordo com o método da Preparação 1 obtendo-se 4 g de produto purificado a seguir a uma cromatografia sobre gel de silica usando hexano: acetato de etilo (9:1) como eluente.

PREPARAÇÃO 11

4-(3-Fenilpropiltio)benzaldeido

Pelo método da Preparação 7, mercaptano 3-fenilpropi 1 ico (41,lg) e 4-bromobenza1 de 1 do(53,7g) foram convertidos para 70 g do produto mencionado no titulo presente, isolado como um óleo a seguir a uma cromatografia sobre gel de silica usando hexano: acetato de etilo (9:l)como eluente; tlc (ccf) Rf 0,4 (acetato de etilo:hexano 1:4).

PREPARAÇÃO 12

4-(2-Bromoetil)benzaldeido

A uma solução de (2-bromoeti1)benzeno (100 mmol; 18,5g) em cloreto de metileno (185 ml) a 0°C foi adicionado gota a gota tetracloreto de titânio (200 mmol; 22 ml). A mistura foi agitada durante 10 minutos e foi-lhe adicionado gota a gota éter alfa, alfa-diclorometilmeti 1 ico (100 mmol; 9 ml). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e vertida para NaHCOg saturado (1 litro). Foi adicionado acetato de etilo (750 ml) e a solução foi filtrada através de terra diatomácea, a camada orgânica foi separada e seca (Na₂S0₄), e o solvente foi removido in vacuo. 0 resíduo foi triturado com hexano para dar 8,7 g do produto mencionado no titulo;pf 49-52°C.

PREPARAÇÃO 13

4-/2-(Feniltio)etil7benzaldeido

Foi adicionado hidreto de sódio (31,1 mmol; 1,5 g de dispersão a 50% em óleo) a dimetilformamida (15 ml) à temperatura ambiente. Foi feita a adição (exotérmica )de benzenotiol (29,6 mmol; 3,3 g) e a mistura foi agitada durante 15 minutos.0 aldeido da Preparação precedente (29,6 mmol; 6,3g) dissolvido em dimeti1formamida (15 ml) foi adicionado gota a gota e a mistura reaccional foi aquecida a 110°C durante 18 horas. A solução foi arrefecida diluida com água (75 ml) e extractada com éter.O éter foi lavdo com água (2x75 ml), com NaOH (2 x 50 ml), com água (2x50 ml) e com NaCl saturado (50 ml), foi seco (Na₂S0₄) _e removido in vacuo. 0 óleo cru foi purificado so-68-

bre gel de silica usando hexano:acetato de etilo (9:1) para dar 5, lg do produto mencionado no titulo como um óleo amarelo; tlc(ccl) Rf 0,33 (acetato de etilo:hexano 1:5).

PREPARAÇÃO 14

Álcool 4-(dietoximetiI)benzi1ico

A uma solução de tereftaldeidomono acetal dietílico (1,9 ml; 9,6 mmol) em metanol (35ml) foi adicionado boro-hidreto de sódio ( 1 , lg;28,8 mmol) enquanto arrefece. Após 5 minutos à temperatura ambiente a reacção foi extinta com água (50 ml) e a mistura foi extractada com acetato de etilo (2x50 ml). Os extarctos combinados foram lavados com água e com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados in vacuo, deixando o produto mencionado no titulo como um óleo:incolor (1,81 g;90%).

PREPARAÇÃO 15 l-(Metoximetil-4-(dietoximetil)benzeno

Ao produto mencionado no titulo da preparação precedente (1,51g;7,2 mmol) em THF seco(5ml) a 0°C foi adicionado tert-butóxido de potássio (1 ,21g; 1 Immo 1 ) e após 5 minutos iodometano (0,89ml; 14 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida diluida com água (15 ml) e extractada com éter (2xl0ml).As caradas orgânicas combinadas foram lavadas com água (lOml) e com salmoura (10 ml), secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo, deixando o produto mencionado no titulo presente (1 ,43g; 89%) como um óleo incolor.

PREPARAÇAQ 16

4-(Metoximetil)benzaldeido

Uma solução do produto mencionado no titulo da Preparação precedente (1 , 3g ; 5,8mmo 1 ) em THF (12,5 ml) e HC1 IN ( 15m1) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Foi adicionada água (10 ml) e a mistura foi extractada com clorofórmio (2x15 ml). Os extractos combinados foram lavados com água (15 ml) e salmoura (15 ml), secos sobre sulfato de sódio e concentrados i n vacuo, deixando o produto mencionado no titulo presente (0,81g;93%) como um óleo amarelo pálido.

PREPARAÇÃO 17

4-/3-(3-Metoxifeni1)-2-propenoi ljani 1 ina

Uma solução de p-aminoacetofenona (14,9g;0,ll mol) e m-anisaldeido ( 10,0g;73 mmol) em metanol (500ml) e NaOH IN (260 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. 0 precipitado foi recolhido, o filtrado foi concentrado para 300 ml e o novo precipitado foi recolhido. Os sólidos combinados foram recrista1izados a partir de isopropanol para dar o produto mencionado no titulo presente como um sólido amarelo (10,4 g;56%).

PREPARAÇÃO 18

4-Z3-(3-Me toxifenil)propioni 17 anilina

Uma solução do produto mencionado no titulo da Preparação precedente (3,9g;15 mmol) em etanol (100 ml) contendo paládio a 10% sobre carbono (0,40g) foi hidrogenado num agitador Paar a 50 psig. A solução foi filtrada e 0 filtrado foi concentrado in vacuo. 0 produto foi dissolvido em acetato de etilo (150 ml) e esta solução foi lavada com HC1 IN (2x 75 ml) com água (75 ml) e com salmoura (75 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada i n vacuo, daixando 0 produto mencionado no titulo presente (2, lg;53%) como um sólido oleoso.

PREPARAÇAO 19

Acido S-Z^-fS-ÍS-metoxifeniOpropioniiyfenil/-2-bromopropiónico

A uma solução arrefecida por gelo do produto mencionado na Preparação precedente (1,0g;

3,9 mmol) em acetona (30 ml) e HBr a 48% (2ml) foi adicionada uma solução de nitrito de sódio (0,27g;3 , 9mmo1) em água (2ml). Após 5 minutos, foi adicionado ácido acri 1 ico(4ml ;

mmol), seguido após outros 5 minutos por brometo de cobre (I) (5 mg). A solução foi agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente, em seguida diluída com água (30ml),concentrada para 30 ml e extractada com acetato de etilo (2x20 ml). Os extractos combinados foram lavados com água (20 ml) e salmoura (20 ml), secos sobre sulfato de sódio e concentrados in vacuo para deixar 0 produto mencionado no titulo presente como um liquido escuro.

-71PREPARAÇÃO 20

4-(Dimetoximeti1)benzoato de metilo

4-Formi1-benzoato de metilo (10,Og

60,9 mmol) foi dissolvido numa solução de metanol (100 ml) e ortoformato de trimetilo (5 ml). Foi adicionado ácido p-to1ueno-su 1 fónico (100 mg) e a solução foi refluxada durante a noite. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a reacção foi extinta pela adição de trietilamina (0,5 ml) e em seguida vertida em NaHC0₃ aquoso a 5% (100 ml). A camada aquosa foi extractada com éter (3x100 ml) e as soluções orgânicas combinadas foram secas (MgSO^) e concentradas para dar o éster de aceta1-meti 1 ico ( 12,24g; 96%). 0 material cristalizou no local (pf 28-30°C).

PREPARAÇÃO 21

5-(dimetoximetil)piridino-2-carboxilato de met i1 o

A uma solução de 5-(dibromometi1) piridina-2-carboxilato de metilo (927 mg;3,00 mmol) em metanol (10 ml) e ortoformato de trimetilo (2m 1) foi adicionada uma solução de AgNO^ (1,12g; 6,6mmo 1) em metanol (20 ml) duran te 15 minutos. Após refluxar a reacção durante 1 hora, ela foi arrefecida e vertida para uma solução de NaHCO^(0,84g;

mmol) em água (50 ml) contendo uma pequena quantidade de NaCl. A lama fina foi filtrada através de frita de 25-50 mícron, e o filtrado foi concentrado para 10 ml e extractado com acetato de etilo (3x10 ml). As camadas orgânicas combina das foram secas (MgSO^), filtradas e concentradas para dar o produto mencionado no titulo (550 mg; 96%).

PREPARAÇAO 22

2-(Dimetoximetil)piridino-5-carboxilato de metilo

A uma solução de 2-formi1piridino-5-carboxilato de metilo (2,00g; 12,1 mmol) em metanol (20 ml) e ortoformato de trimetilo (5 ml) foi adicionado H₂S0₄(Conc; 1,5 ml). Após refluxar duraite a noite, a solução foi arrefecida e concentrada para uma lama fina e em seguida vertida em NaHCOg saturado (50 ml). Esta última foi extractada com éter (3x30ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO^) e concentradas para dar o produto mencionado no titulo (1 ,91g; 75%).

PREPARAÇAO 23

4-(4-Fenilbutiril)benzaldeido

A THF (30 ml) a -10°C foi adicionada diisopropi1amina (8,01 ml; 57,1 mmol) seguida de adição gota a gota de n-buti 1 -1itio (2,0M em hexano;28,6ml; 57,2 mmol) a uma velocidade tal que a temperatura interna seja mantida a menos do que -5°C. Uma solução de ãcido 4-fenilbutirico (4,70 g;28,6 mmol) em THF (20 ml) foi em seguida adicionada durante 5 minutos seguida por hexametil-fosforamida (4,98 ml; 26,8 mmol). Após agitação durante 30 minutos â temperatura ambiente, a mistura reaccional foi arrefecida para -10°C e uma solução do prodjto mencionado no titulo da Preparação 20 (5,0g; 23,8 mmol) em THF (20 ml) foi adicionada gota a gota. Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, a reacção foi extinta num volume igual de HC1 3N e agitada durante uma hora mais. Após neutralização

para pH8 com NaHCO^, foi extractada com éter (3x50 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml), secas (MgSO^) e concentradas para dar 3,95g de um óleo amarelo. A cromatografia sobre gel de silica com hexano: acetato de etilo 3:1 deu 2,57g de um sólido branco que contém o desejado produto mencionado no titulo e 4-formi1benzoato de meti lo.

PREPARAÇÃO 24

2-(3-Fenilpropionoil)piridino-5-carbaldeido

Pelo método da Preparação precedente, ácido 3-feni lpropiónico e o produto mencionado no titulo da Preparação 21 foram convertidos para o produto mencionado no titulo presente com um rendimento de 19%.

PREPARAÇÃO 25

I!

5-(3-FenilpropioiiI)piridino-2-carbeldeido

Pelo método da Preparação 23, ácido 3-fenilpropiónico e o produto mencionado no titulo da Preparação 22 foram convertidos para o produto mencionado no titulo presente, com um rendimento de 26%.

PREPARAÇÃO 26

2-(4-Dietoximeti 1 feni1)etano 1

A uma solução de 4-(dietoximeti1)benzaldeido (5,0g; 24 mmol) em éter (65 ml), arrefecida a -10°C, foi adicionada gota a gota a uma solução 1 , 5M de brometo de metil magnésio em tolueno-THF (64 ml; 96 mmol) a uma velocidade tal que a temperatura permaneça abaixo dos 0°C. Após a adição a reacção foi extinta com cloreto de amónio saturado (80 ml) e a solução foi diluida com água (50 ml) e extractada com éter (2x75 ml). Os extractos combinados foram lavados com água (50 ml) e salmoura (50 ml), secos sobre sulfato de sódio e concentrados in vacuo, deixando o produto mencionado no titulo presente (5,2g; 97%) como um óleo.

PREPARAÇÃO 27

- (I-Hidroxietil)benzaldeido produto mencionado no titulo da Preparação precedente (5,2g; 23 mmol) em THF e HC1 IN (30 ml) foi agitado à temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida diluído com água (30 ml) e extractada com clorofórmio (2x50 ml). Os extractos combinados foram lavados com salmoura (30 ml), secos sobre sulfato de sódio e concentrados i n vacuo, deixando o produto mencionado no titulo presente (3,2g; 92%) como um óleo.

PREPARAÇÃO 28

5-/4-(l-Hidroxietil)fenilmetileno7tiazolidino-2,4-di ona produto mencionado no titulo do Exemplo precedente (3,2g; 21 mmol) foi combinado com 2,4-tiazo1idinodiona (3,6 g; 31 mmol) e acetato de sódio (5,lg;

mmol) e foi aquecido a 140°C durante 1 hora. 0 sólido amarelo foi triturado com água durante 30 minutos, em seguida filtrado e seco para se obter o produto mencionado no titulo presente (4,3g; 81%).

PREPARAÇÃO 29

5-(4-AcetiIfenil-metiIeno)tiazolidino-2,4-diona produto mencionado no titulo da Preparação precedente (3,5g; 14 mmol) em acetona (lOOml) , arrefecido a 0°C, foi adicionado gota a gota a uma solução 2,67M de reagente de Jones (10,5 ml; 28 mmol) durante 10 minutos. A solução foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, em seguida diluída com água (lOOml) e extractada com acetato de etilo (3x60 ml). Os extractos combinados foram lavados com água (2x60ml) e com salmoura (60 ml),secos sobre sulfato de sódio e concentrados in vacuo, deixando o produto mencionado no titulo (3, lg; 88%) como um sólido amarelo.

-76I

PREPARAÇflO 30

Álcool aIfa-fenoximetil-4-benzilico

Feno 1(15,0 mmol; 1 ,41g) , alfa-4-dibromoacetofenona (15,0 mmol; 4,2g) e carbonato de potássio (30,0 mmol; 4,15g) foram aquecidos sob refluxo em acetona (50 ml) durante 8 horas. A solução foi arrefecida, concentrada, diluída com água (50 ml) e extractada com éter (2x100 ml). As camadas de éter foram combinadas, lavadas com NaOH a 10% (50 ml) e em seguida com NaCl saturado(50m1 ) , secas (MgSO^) para produzir uma mistura do produto mencionado no titulo álcool a 1fa-fenoximeti1-4-benzi1ico e da dibromoacetofenona que não reagiu, tendo todos eles sido dissolvidos em 0Η₂01₂ (25 ml) e isopropanol (25 ml) e arrefecidos para 0°C. Foi adicionado boro-hidreto de sódio (I5,0mmol;

570 mg) e a mistura foi agitada durante 1 hora. Foi adicionada água (50 ml) e fez-se uma extracção com cloreto de metileno. Os orgânicos foram lavados com NaCl saturado, secos (MgSO^) e evaporados. 0 residuo foi purificado sobre gel de silica usando hexano ; c1oreto de metileno kl como eluente para se produzir 3,0 g do produto mencionado no titulo presente como um óleo.

PREPARAÇÃO 31

Brometo de 4-(2-fenoxi- 1 -(dimeti1 -t-buti1si1i1oxi)et i 1) f e n i 1 o produto mencionado no titulo da Preparação precedente (10,0 mmol;2,93g), cloreto de t-butildimetiIsi1ilo (12,5 mmol; 1,9g ) e imidazole (25 mmol;

,7g) foram agitados em DMF (40 ml) à temperatura ambien-77-

te durante 36 horas. Foi adicionado NaHCO^ a 10% (150ml) e a solução foi extractada com hexano (2x200 ml) e os orgânicos foram lavados com água e com NaCl saturado, secos (MgSO^) e evaporados. 0 produto foi purificado sobre gel de silica usando hexano:cloreto de butilo 4:1 como eluente para dar 2,5 g do produto mencionado no titulo presente como um óleo incolor.

PREPARAÇAO 32

5-/4-(2-Fenoxi-l-(dimeti1-t-butilsi1iloxi)et i1)benzi lj j tiazolidino-2,4-diona_

I li i

!

produto mencionado no titulo da Preparação precedente (6,1 mmol; 2,5 g) foi dissolvido em THF (50 ml) e arrefecido a -78°C. Foi adicionado n-buti 1-lítio (6,7 mmol em hexano) e a mistura foi agitada durante 45 minutos. Foi adicionada DMF (6,7 mmol; 0,52 ml) e a mistura foi agitada a -78°C durante 1 hora, e a seguir foi adicionado HC1 a 10% (25 ml) e a mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e extractada com acetato de etilo.

Os orgânicos foram secos (MgSO^) e evaporados in vacuo para dar o intermediário 4-(2-fenoxi- 1 -(dimeti1 -1-buti1si1i 1 oxi ) -benzaldeído, que foi todo intimamente misturado com tiazo1idino-2,4-diona (8,0 mmol) e acetato de sódio (15,0 mmol;

1,73g) e a mistura foi fundida a 160°C durante uma hora.e em seguida arrefecida até à temperatura ambiente.Os sólidos foram dissolvidos em acetato de etilo (400ml) e CH^OH (25ml) lavados com água e a seguir com NaCl saturado, secos(MgS0₄) e evaporados para se obter o intermediário 5-/4-(2-fenoxi-l-(dimetil-t-butilsililoxi)etil)fenilmetileno7tiazolidino-2,4-diona.Esta última foi dissolvida em CH₃OH (lOOml) e agitada com Na a 3,5%/Hg (20g) durante 2 horas.Os sólidos

-78V

foram removidos por filtração sobre terra de diatomácea e o solvente foi concentrado. 0 resíduo foi dissolvido em aceta to de etilo, lavado com HC1 a 10% frio e em seguida com NaCl saturado, seco (MgSO^) e evaporado.0 resíduo foi purificado sobre gel de silica usando hexano: acetato de etilo (2:1) para dar 1,6 g do produto mencionado no titulo prese£ te como um óleo.

PREPARAÇÃO 33

5-/'(4-Acetilfenil)metil/tiazolidino-2,4-diona

Uma solução de ácido 4-aceti1-a 1fa-bromobenzenopropanoico (87g; 0,32 mol) e tioureia (48,7G; 0,64 mol) em sulfolano (100 ml) foi aquecida a 105-110°C durante 5 horas. A esta mistura foi adicionada uma solução de HC1 2N (162 ml) e a solução resultante foi aquecida a 105-110°C durante a noite. Após arrefecimento e diluição com água, o sólido foi recolhido, lavado com água e seco (75g; 94%);pf 171-172°C.

Claims (7)

1. de um composto que tem a fórmula

   Processo para a preparação em que a linha a tracejado representa uma ligação ou nenhuma 1 igação;

   A e B são cada um independentemente CH ou N, com a condição de que quando A ou B é N, o outro seja CH; X é S, SO,

   SO2, CH2, CHOH ou CO; n é 0 ou 1; Y é CHR^ ou NR², com a condição de que quando n é 1 e Y é NR², X seja SO2OU CO; Z ê CHR, CH₂CH₂ CH=CH, CH-CH, 0CH₂, SCH₂, SOCH₂ ou S0₂CH₂; R,

   1 2 3

   R , R e R são cada um independentemente hidrogénio ou me1 2 tilo; e X e X são, cada um independentemente, hidrogénio, metilo, trif 1 uorometi 10, fenilo, benzilo, hidroxilo, metoxilo, fenoxilo, benziloxilo, bromo, cloro ou fluoro; um seu sal catiónico farmaceuticamente aceitável; ou um seu sal por adição de ácidos farmaceuticamente aceitável quando A ou B for N; caracterizado por:

   (a) quando a linha a tracejado representa uma ligação,a condensação de tiazo 1idino-2,4-diona com um aldeído ou cetona de fórmula de preferencia na forma protegida de um cetal quando X é carbon ilo cetón ico;

   (b) quando a linha a tracejado não representa uma ligação, a redução de um composto pré-formado da fórmula (I) em que a linha a tracejado representa uma ligação;

   (c) quando a linha a tracejado não representa uma ligação, a reacção de tiazolidino₇2,4-diona com um composto da fórmula

   ---(III) em que X ê um grupo separável nucleofilico tal como cloro, bromo iodo ou mesilato;

   (d) quando n é 1, Y é NR² e X ê SO^ ou CO, a reacção de um composto da formula

   C1CO

   -82(e) quando Z é CH=CH, n é 0 e X é CO, a reacção de um compos to da formula com um composto da fórmula e, se desejado;

   (f) a conversão de um composto pré-formado num sal catiónico farmaceuticamente aceitável de fórmula (I) (g) a conversão de um composto pré-formado da fórmula (I) em que A ou B ê N num sal de adição de ácidos farmacêuticamente aceitável ;

   (h) a redução de um composto pré-formado da fórmula (I) em que X é CO cetónico ou CHOH para formar um composto da fórmula (I) em que X é CHOH ou CH^;

   (i) a redução de um composto pré-formado da fórmula (I) em que Z é CH=CH para formar um composto de fórmula (I) em que Z é CH^CH^;

   (j) a oxidação de um composto pré-formado da fórmula (I) em que X é CHOH para formar um composto de fórmula (I) em que X é CO; ou (K) a oxidação de um composto pré-formado da fórmula (I) em que X é S ou Z é SCH₂ para formar um composto da fórmula (I) em que X é SO ou S0₂ ou Z é SOCH₂ ou S0₂CH₂.
2. 2³. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a linha a tracejado não representar uma ligação, A e B serem cada um, CH, X ser CO, n ser 0 e R ser hidrogénio.
3. 3⁵. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por Z ser CH₉CH₉, X é 1 hidrogénio e X é hidrogénio, 4-benziloxi1 o ou 4-fenilo.
4. 4^â. - Processo de acordo com a 2 reivindicação 2, caracterizado por X ser hidrogénio, Z ser CH = CH tendo geometria trans em torno da dupla ligação, e X¹ ser hidrogénio, 2-metoxilo, 4-benzi1 οχi1 o ou 4-metoxilo.
5. 5-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a linha a tracejado não representar uma ligação, A e B serem cada um CH, X ser S,

   1 2 n ser 0, Z ser CH2CH2, X e X serem cada um hidrogénio e R

   -84ser metilo ou hidrogénio.
6. 6-.· - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A e B serem cada um CH,

   1 ?

   X ser S0₂, n ser 0, Z ser CH₂CH₂ e R, X e X serem cada um h i d rogén i o.
7. 7^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a linha a tracejado não representar uma ligação, A e B serem cada um CH, X ser S0₉,

   2 1 n ser 0, Z ser CH₂CH₂> R e X serem cada um hidrogénio e X ser 4-c1 oro.