JPH01272573A - チアゾリジンジオン血糖降下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、血糖降下剤及び、血中コレステロール降下剤
としての用途を有する下記式（１）のある種の化合物、
その使用法及びそれらを含有する製薬組成物に関する。

早くからインシュリンが発見され、その後糖尿病の治療
に広く使用されるようになり、又、後には経口の血糖降
下剤としてスルホニル尿素類（例えば、クロルプロパマ
イト、トルブタマイト、アセトヘキサミド、トラザミド
）及びビグアナイドン 類（例えば、フエンホルミ７）が発見され使用されてい
るにもかかわらず、糖尿病の治療はまだ満足すべきもの
ではない。合成の血糖降下剤が無効な（第１型糖尿病、
インシュリン依存性の真性糖尿病）約ｌθ％の糖尿病患
者に必要なインシュリンの使用は、毎日数回、通常は自
分で、注射することを必要とする。インシュリンの適当
な投与量を決めるために尿及び血中の糖を頻繁に評価す
ることが必要である。インシュリンを適量投与すると血
中グルコース値の低下といった軽い異常から昏睡又は死
さえも伴う低血糖症を引き起こす。非−インシュリン依
存型真性糖尿病（第１型糖尿病）の治療は、通常、食事
、運動、経口剤例えばスルホニル尿素、そしてより重症
な例ではインシュリンの組合せからなる。しかしながら
、臨床上使用しうる血糖降下剤は、不幸なことに、その
使用をないかも知れず、他のものが効くかも知れない。

より毒性が低いものであっても、或いは他のものが効か
ないのに効果があったとしても、血糖降下剤の連用が必
要なことは非常に明らかである。

更に、動脈の疾病である動脈硬化症は米国及び西欧での
死亡原因の第−位であることが認められ頚部、心及び脳
動脈並びに大動脈中での「脂肪層」の形成である。動脈
及び大動脈の内膜層の平滑筋この脂肪のほとんどは、コ
レステロール及びコレステリルエステルである。又、脂
肪層に見られるコレステロールの大半は血漿から取り込
まれたも９のであることも主張されている。一方、これ
らの脂肪層は「繊維状の斑」を発生させ、これは脂肪が
沈着し、細胞外の脂肪、コラーゲン、エラスチン及びプ
ロテオグリカンで囲まれた蓄積された内膜平滑筋細胞か
らなるものである。細胞とマトリックスとが、細胞の残
層のより深部の沈積物とより細胞外の脂肪を覆う繊維状
のキャップを形成する。脂肪は主として遊離及びエステ
ル化したコレステロールである。繊維状の斑はゆっくり
と形成され、次第に硬化し壊死するようであり、進展し
た動脈硬化症の特徴である動脈の閉塞並びに壁布性血栓
及び動脈の筋痙縮を起す傾向へと進んでい（。

病因学についての研究から、動脈硬化症に起因する心血
管系の疾病（ＣＶＤ）を起す第一の危険因子が高脂血症
であることが確認されている。ここ数年、医学界の指導
者たちは、ＣＶＤ予防の必須のステップとして血中コレ
ステロール値、特に低密度リポ蛋白質コレステロール値
の低下を改めて強調してきている。「正常値」の上限は
以前のものより顕著に低いことが知られている。その結
果、今では、西欧式の多くがこの因子によるＣＶＤを発
症したり進行させる高い危険性を有していることが明ら
かとなっている。高脂血症の他に別の危険因子も持って
いる人は特２に危険性が高い。このような別の危険因子
とは、グルコース不耐性、左心室肥大高血圧症を含み、
又、男性であることも含まれる。心血管系疾患は特に糖
尿病患者に多く、それは個々の危険因子がいくつか存在
するということに少な（とも部分的に起因するものであ
る。従って、一般の人そして特に糖尿病患者での高脂血
症の治療に成功することは医学的に非常に重要である。

高脂血症の推奨療法の第一段階は食事療法である。食事
療法のみで効果のある人もいるが、多くの人はまだ危険
な状態にあり、更に薬物療法を必要としている。従って
、高脂血症治療用の新薬は、ＣＶＤを起す危険性の高い
多くの人々によって非常に有益なものである。更に、１
つの薬剤で糖尿病の状態に伴う高脂血症及び過血糖症の
両者を治療しうろことが特に望ましい。

上記の血糖降下剤の他に、Ｂｌａｎｋ　［Ｂｕｒｇｅｒ
’５ａｎｄ　５ｏｎｓ、Ｎ、Ｙ、（１９７９）　、　ｐ
ＬｌＧ５７〜１０８０１が総説したように、他の多くの
化合物がこの型の活性を有していることが報告されてい
る。

５ｃｈｎｕｒの米国特許第４．３８７．２３４号明細書
は、式［式中、フェニル環は一般にオルト／メタ位で１
つ又はいくつか置換されているコの血糖降下作用を有す
るオキサゾリジンジオンを開示している。

特に４−フルオロフェニルアナローブを除いて、パラ置
換誘導体は血糖降下活性が全くないか又は低いレベルで
ある。

５ｃｈｎｕｒの米国特許第４．３４２．７７１号明細書
は、式 であり、Ｙは水素又はアルコキシであり、Ｙ′は水素又
はアルキルであり　Ｙ　ｊは水素又はハロゲン ンである化合物に限定したオキサゾリシツオン血糖降下
剤を開示している。

５ｃｈｎｕｒの米国特許第４．６１７．３１２号明細書
は、式 ［式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｘ　はＦ。

Ｃｇ又はＢｒであり、Ｙａは水素、塩素、低級アルキル
又は低級アルコキシである］の血糖降下性チアゾリジン
ジオンを開示している。特に、オルト位がアルコキシ基
で置換されていることが必要であり、パラ置換は水素又
はハロゲンに限定される。

Ｋａｖａｍａｔｓｕらの米国特許第４．３４０．６０５
号明細書［式中Ｒ８は結合又は低級アルキレンであり、
Ｒｄが適宜置換されたフェニルのときには　Ｌ／ン とＬ　は各々水素と定義しうる］の血漿トリグリセリド
低下作用も有する血糖降下化合物を開示している。ある
種の非−エーテルアナローブには血糖降下作用及び血漿
トリグリセリド低下作用がないので、エーテル酸素を含
む構造式の四角に囲った部分はこの一連の化合物の有用
な作用に必須な特質を表わしている。５ｏｈｄａら、Ｃ
ｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、Ｊａｐａｎ、第３０巻
、　　ｐｐ、３６８０〜３６００（１９８２）。

Ｅｇｇｌｅｒらの米国特許第４．７０３．０５２号明細
書は、［式中、点線は任意の結合であり、Ｒ′はＨ，メ
チル又はエチルであり　ｘｂはｏ、ｓ、ｓｏ。

Ｓｏ　　、ＣＨ、Ｃｏ、ＣＨＯＨ又はＮＲｋであす、Ｒ
はＨ又はアシル基であり、Ｒ，Ｒｈ。

ｋ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　ｇＲｌ及びＲｊの種々の定義には水素又はメチルとし
てのＲｇ、Ｒｈ及びＲ１及び適宜置換したフェニル、ベ
ンジル、フェネチル又はスチリルとしてのＨｊを含んで
いる］の血糖降下性チアゾリジンジオンを開示している
。

本発明は式： ［式中、点線は結合があること又はないことを示し； ＡとＢとは各々独立して、ＣＨ又はＮであり、但し、Ａ
又はＢがＮのときには他方はＣＨであり；ＸはＳ、ＳＯ
，Ｓｏ　　、ＣＨ、ＣＨＯＨ又はＣＯであり； ｎは０又は１であり： ！ ＹはＣＨＲ又はＮＲであり、但し、ｎが１でＹがＮＲの
ときにはＸはＳＯ又はＣＯであす； ＺはＣＨＲ、ＣＨＣＨ、ＣＨ−ＣＨ。

はＳｏ　　ＣＨであり； Ｒ，Ｒ，Ｒ及びＲは各々独立して水素又はメチルであり
； Ｘ　とＸ　とは各々独立して水素、メチル、トリフルオ
ロメチル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ
、フェノキシ、ベンジルオキシ、ブロモ、クロロ又はフ
ルオロである］の化合物：その製薬上許容しうるカチオ
ン塩；又はＡ又はＢがＮであるときには、その製薬上許
容１゜つる酸付加塩を目的としている。

好ましい化合物は、 ａ）　点線が結合のないことを示し、Ａ及びＢが各々Ｃ
Ｈであり、ＸがＣＯであり、ｎが０であり、Ｒが水素で
あり、ＺがＣＨＣＨ又はＣＨ−ＣＨであり、Ｘ　が水素
であり、特にＸ　が水素、２−メトキシ、４−ベンジル
オキシ又は４−フェニルであるもの； ｂ）　　ＡとＢが各々ＣＨであり、ＸがＳ又はＳＯであ
り、ｎが０であり、Ｒが水素であり、２がＣＨＣＨであ
り、Ｘ　が水素であり、特にＸ１は水素又は４−クロロ
であるものである。

「製薬上許容しうるカチオン塩」という表現は、アルカ
リ金属塩（例えばナトリウム及びカリウム）、アルカリ
土類金属塩（例えば、カルシウム及びマグネシウム）、
アルミニウム塩、アンモニウム塩、有機アミン、例えば
ベンザチン（Ｎ、Ｎ’　−ジベンジルエチレンジアミン
）、コリン、ジェタノールアミン、エチレンジアミン、
メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ
−ベンジルフェネチルアミン）ジエチルアミン、ピペラ
ジン、トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチ
ル−１，３−プロパンジオール）及びプロ力インとの塩
のような塩を定義することを意図したものであるが、こ
れに限定されるものではない。特に好まし′いこのよう
な塩はナトリウム塩である。

「製薬上許容しうる酸付加塩」という表現は、酸塩、ク
エン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）及びｌ）
−トルエンスルホン酸塩（トシレート）のような塩を定
義することを意図しているがこれに限定されるものでは
ない。

ス 本発明は、血中グルコーメ低下量及び血中コレステロー
ル低下量の式（１）の化合物と製薬上許容しうる担体と
からなる過血糖症の唾乳類又は高コレステロール血症の
噴孔類の治療に使用する製薬組成物も包含する。

本発明の式（Ｉ）の化合物は容易に製造できる。

最も一般的には、点線が結合を表わす式（１）の化合物
は、式： 〔式中、Ａ、Ｂ、Ｒ，Ｘ、Ｘｉ　、Ｘ２　、Ｙ、Ｚ及び
ｎは上記定義と同じである］のアルデヒド又はケトンと
チアゾリジン−２，４−ジオンとの反応で製造する。こ
のステップでは、緩和な塩基の存在下で等モル量の反応
体を加熱して、点線が結合を表わす式（１）のオレフィ
ンを得る。Ｘがｃ−ｏであるときには、カルボニル基は
好ましくは保護された形、例えばケタル、好ましくはエ
チレングリコールで形成した環状ケタルである。上記反
応に適した緩和な塩基には、（Ｃ−ｃ　１２）アルキル
カルボン酸及び安息香酸のような弱酸のアルカリ金属及
びアルカリ土類金属塩；炭酸カルシウム、炭酸マグネシ
ウム、重炭酸カリウムのようなアルカリ金属及びアルカ
リ土類金属の炭酸塩及び重炭酸塩；及びピリジン、Ｎ−
メチルモルホリン、Ｎニ でいる。特に好ましい緩和な塩基は、経済的理由及び効
果の面から酢酸ナトリウムである。

このステップを反応に不活性な溶媒中で実施することも
できるが、反応混合物を少なくとも部分的に溶融させる
のに十分高い温度で、塩基として過剰の酢酸ナトリウム
を使って、溶媒のない状態で実施するのが好ましい。好
ましいこのような温度は１００〜２５０℃の範囲であり
、特に１４０〜１８０℃が好ましい。一般には１又は２
時間以内の適当な時間内に反応を完了させるために、２
つの反応体の内の１つは１０〜２５％モル過剰で使用す
る。本発明では、容易に入手しうるチアゾリジン−２，
４−ジオンを過剰に使用するのが一般に好ましい。

本明細書中で使用される「反応不活性溶媒」という表現
は、所望生成物の収量に悪影響を及ぼすような、出発物
質、試薬、中間産物又は生成物との相互作用を行うこと
のない溶媒を意味している。

典型的なこのような反応では、出発物質（ｎ）のアルデ
ヒド又はケトンとチアゾリジンジオンとをモル過剰、好
ましくは２〜４倍モル過剰の無水酢酸ナトリウムと良く
混合させ、混合物を一般的には１４０′〜１７０℃の溶
融を起すに十分高い温度で加熱する。この温度では約５
〜６０分で反応は実質的に完結する。次に、点線が結合
を表わす式（Ｉ）の所望のオレフィンを、水と混合して
濾過することにより単離して粗生成物を得、所望により
、例えば結晶化又は標準のクロマトグラフィー法で精製
する。

Ｒが水素であるときには特に、低級アルカノール（例え
ばメタノール、エタノール、ｎ−プロパツール、イソプ
ロパツール）のような反応不活性溶媒中で、通常は約０
．０５〜０．２０モル当量の触媒量の第二アミン、好ま
しくはピロリジン又はピペリジンの存在下で、式（ＩＩ
）の化合物とチアゾリジン−２，４−ジオンを結合させ
る他の方法が好ましい。

この場合、温度は特に臨界的ではないが、一般に室温以
上１００℃以下であろう。低級アルカノール溶媒の還流
温度が特に便利である。

これらのオレフィン生成物は活性な血糖降下剤であり、
又、点線部が結合のないことを示す式（Ｉ）の対応の還
元化合物製造の中間体として使用することもできる。炭
素間の二重結合を還元することが知られている種々の還
元剤を、使って上記オレフィンを還元することができる
が、好適な方法では、貴金属触媒、酢酸中の亜鉛又はメ
タノール中のアマルガムナトリウム又は金属マグネシウ
ムの存在下で水素を使用する。Ｘがｃｏのときには、緩
和な条件下、テトラヒドロフラン中のＰｄＺＣ上で水素
添加するのが好ましい。

貴金属触媒の存在下で水素を使用して還元ステップを実
施するときにこの転換を実施するための便利な方法は、
貴金属水添触媒の存在下、窒素のような不活性希釈剤と
混合した水素又は水素のみの雰囲気下、反応不活性溶媒
中で、点線が結合を表わす式（１）のオレフィン化合物
の溶液を撹拌又は振とうすることである。この反応に適
する溶媒は、出発物質を実質的に溶解するがそれ自身は
水素添加又は加水分解を受けないものである。このよう
な溶媒の例には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキｌサン及び１．２−ジメトキシエタンのよう
なエーテル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアセトアミド及びＮ−メチルピロリドンのよう
な低分子アミド：及びギ酸、酢酸、プロピオン酸及びイ
ソ酪酸のような低級アルキルカルボン酸を含んでいる。

このような溶媒の特に好ましいものはテトラヒドロフラ
ン及び氷酢酸である。

オレフィン化合物、溶媒、触媒及び水素を含有する密封
容器中で反応を実施する！翼ヨ＃ン、通・′常、水素ガ
スを反応媒質に導入する。反応容器内の圧力は約１〜約
ＩＱＯｋｇ／ｃシの範囲に変化しうる。

反応容器内の雰囲気が実質的に純粋な水素であるときに
は、好ましい圧力の範囲は約２〜約５ｋｇ／Ｃ−である
。一般に約０１〜約６０℃、好ましくは約２５’〜約５
０℃の１Ｈ度で水素添加を行う。好適な温度及び圧力を
使用すると、数時間、例えば約２５’〜約２０時間水素
添加が行われる。この水素添加反応に使用する好ましい
貴金属触媒は、この種の転換用に当業界で知られている
型のものであり、とはないために好ましい。触媒量は一
般に、オレフィン化合物の約０．０１〜約２５重量％、
好ましくは利な触媒は炭のような不活性支持体上の／く
ラジウムである。

オレフィン化合物中のＸがカルボニル（又はその保護ケ
タル型）又はカルビノール（Ｃ）（ＯＨ）であるときに
は、より激しい条件下での水素添加も産生ずる。

メチレン二重結合（及び所望であれば他の基）を実質的
に完全に水添したときには、次に、点線が結合ではない
式（１）の所望の生成物を標準法で単離し、例えば触媒
を濾過して回収し、溶媒を蒸発させ、所望であれば、結
晶化又はクロマトグラフィーのような良く知られている
方法で生成物を精製する。

下記に例示するように慣用の酸触媒による加水分解によ
りケタル保護基を容易に除去して、ＸがＣ−Ｏの式（１
）の化合物を形成する。

点線が結合を表わす式（１）のオレフィン化合物のもう
１つの好適な還元方法は、下記のように、通常室温又は
それ以上での慣用のナトリウムアマルガムである。Ｘが
ＣＯのときには、ナトリウムアマルガムもこの基を還元
してＣＨＯＨとするであろう。

式（１）の化合物に存在するときのオレフィン性二重結
合を還元するもう１つの好ましい方法は、酢酸中の亜鉛
であり、側鎖がこの試薬で一般に還Ｊ阻 元される基（例えば、ケトン凶カルボニル、スルホニル
又はＶスルホンアミド以外ｌの３スルホニル）を有して
いないときに特に有用である。下記例示のように、氷酢
酸中の例えば１０倍までモル過剰の、過剰な亜鉛粉、及
び約８０〜１３０℃、便利には常圧での反応混合物の還
流温度が好適な条件である。

更に、ＸがＣＨＯＨ（カルビノール）である化合物も、
又、ＸがＣ−０である対応の化合物の慣用の水素化ホウ
素ナトリウム還元で都合良く製造される。別の方法では
、ＸがＣＯの化合物も、ＸがＣ）（ＯＨの化合物をジョ
ーンズ酸化により酸化して都合よく製造される。

ＸがＳＯ又はＳｏ　　（ＹはＮＲ以外のとき）又はＺが
ＣＨ−Ｓｏ又はＣＨＳｏ　　である化合物は、ＸがＳ又
はＺがＣＨＳである対応の化合物を好適に酸化すること
により好ましく形成される。

スルホキシドが望ましいときには、過度の酸化を避ける
ために、一般に室温又はそれ以下で、メタノール水溶液
のような反応不活性溶媒中で、少なくとも１モル当ｍ＜
通常、２〜３倍モル過剰）の過酸ナトリウムでスルフィ
ドを酸化するのが好ましい。又、一般に、−１０〜ｌＯ
℃のより低い温度、塩化メチレン又はトルエンのような
反応不活性溶媒中で、この目的のために１モル当量に近
いＩ−クロロ過安息香酸を使用することもできる。スル
ホンが望ましいときには、都合の良い酸化剤は前記ａ−
クロロ過安息香酸の少なくとも２モル当量であり、他の
点では前の文章中に特定したと同じ溶媒中及び同じ緩和
な条件である。しかしながら、スルホン形成用の酸化剤
としてより安価なものは、酢酸のような反応不活性溶媒
中のＨＯである。

点線が結合のないことを表わす式（１）の飽和化合物が
所望の場合、別の合成経路では、チアゾリジン−２，４
−ジオンを式： ［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ，Ｘ、Ｘ　　、Ｘ　　、Ｙ、Ｚ及び
ｎは上記定義の通りであり、Ｘ　は塩化物、臭化物、ヨ
ウ化物又はメシレートのような親核性放出基である］の
化合物と反応させる。適当な時間中に反応を完了させる
ためには容易に入手できるチアゾリジン−２，４−ジオ
ンを１０〜２５％過剰に使用するのが好ましいが、これ
らの反応体は一般に当モル量使用する。ジアニオンを予
め形成するためにブチルリチウムのような強塩基２モル
当量と予め反応させたチアゾリジン−２，４−ジオンと
の反応を、テトラヒドロフランのような反応不活性溶媒
の存在下で実施する。塩形成は一般に低温（例えば−５
０〜−８０℃）で実施し、中間の温度で反応体を混合し
、高温（例えば、反応混合物の還流温度）で反応を完結
させる。この方法は、式（ｍ）の化合物中に他の反応基
（例えば、非保ＪＯＨ又はケトン性カルボニル）が存在
しないときにのみ好ましいことは当業者には明らかであ
ろう。

本発明化合物の製薬上許容しうるカチオン塩は、共溶媒
中で、通常１当量の適当な塩基と酸の形のものを反応さ
せることにより容易に製造される。

典型的な塩基は、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリ
ウムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウ
ム、ベンザチン、コリン、ジェタノールアミン、ピペラ
ジン及びトロメタミンである。濃縮乾固又は非溶媒添加
により塩を単離する。多くの場合、酸の溶液と異なるカ
チオンの塩（エチルカプロン酸のナトリウム塩又はカリ
ウム塩、オレイン酸マグネシウム）の溶液とを混合し、
所望のカチオン塩が沈殿する溶媒（例えば、酢酸エチル
）を使用し、又は濃縮及び／又は非溶媒の添加により単
離して塩を製造するのが好ましい。

本発明化合物の酸付加塩は塩基の形を適当な酸と反応さ
せることにより容易に製造される。塩がま体性 硫酸水素、コハク酸塩）念米素↓又は三塩基酸（例えば
、硫酸二水素、クエン酸塩）念：≠キキであるときには
、少なくとも１モル当量、通常はモル過剰の酸を使用す
る。しかしながら、硫酸塩、ヘミコハク酸塩、リン酸水
素又はリン酸塩のような塩が望ましいときには、一般に
適当で正確に化学当量の酸を使用するであろう。所望の
塩が沈殿する、又はそうでなければ、濃縮及び／又は非
溶媒の添加により単、離しうる共溶媒中で遊離塩基と酸
とを通常結合させる。

チアゾリジン−２，４−ジオンは市販されている。

式（ｎ）のアルデヒド及びケトンは種々の慣用法、例え
ば、第一アルコールからアルデヒドを、そして第二アル
コールからケトンを生成することが知られている条件下
で、二酸化マンガン又はクロム酸のような試薬で対応の
第−又は第ニアルコール好適な４−置換ペンズアルデヒ ド又はアセトフェノン（又は対応のビリジンアナローブ
）を好適なベンゼン誘導体と反応させて橋基ニ ー（Ｚ）　　−（Ｙ）　　−Ｘ− ｆｆｌ　　　　　　　　　　　　ｎ を形成する２例えば −ＣＨＮＨ（ＣＨ’）＋　　Ｃ１）ＳＯ−→　−ＣＨＮ
（ＣＨ）Ｓｏ　　− −ＣＨＣＩ　　　ＳＨ＋　　　Ｂｒ　　−→　　　−Ｃ
ＨＣＨ−３− 一３Ｈ＋　　ＢｒＣＨＣＨ− →　　　−５−ＣＨＣＨ− −ＣＨＣＨＮＨ＋　　ＣｐＣＯ− →　　　−ＣＨＣＨＮＨＣＯ− −ＣＨＯ＋　　ＣＨＣｏ　　− →　−ｃａ−ｃＨ−ｅｏ− −ＣＨ−ＣＨ−ＣＯ− →　　　−ＣＩ　　　ＣＨ−ＣＯ− −ＣＨ−ＣＨ−ＣＯ− →　　　−ＣＨＣＨＣＨ− −ＣＨＣＨＣ０ＯＨ →　　　−ＣＨＣＨ−ＣＯ− により製造する。

企 式（ＩＩＩ）ハライド／メシレートも慣用法、例えば、
好適試薬（例えば、ＰＢｒ　　、ＣＨＳＯＣΩ又は対応
のアルコール）の作用、対応のメチル誘導体のハロゲン
化などにより入手しうる。

式（ｎ）のケトン又はアルデヒドの合成について上記し
た合成法の一つを使って、前駆体ケトン又はアルデヒド
（又はメシレート／ハライド）をチアゾリジン−２，４
−ジオンと結合させ、側鎖は後のステップで完成させる
方法でも式（１）の化合物は合成しうろことは、当業者
には明らかであろう。

式（Ｉ）の本発明化合物は血糖降下剤としての臨床用途
に容易に適合する。この臨床用途に必要な活性は次の手
順によるｏｂ１０ｂマウスでの血糖降下作用のテストで
決められる： 標準の動物飼育の条件下で、ケージ１つ当りに５匹の、
５〜８週令Ｃ５７ＢＬ／　６Ｊ　−ｏｂ／　ｏｂｖウス
（Ｊａｃｋｓｏｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｂａｒ　Ｈ
ａｒｂｏｒ、Ｍａｉｎｅから入手）を入れた。１週間順
応させた後、動物の体重を計り、処理を行う前に眼の血
管を介して２５μｇの血液を採取した。血液サンプルを
直ちに、２．５ｍｇ　／　ｍｌフッ化ナトリウムおよび
２％ヘパリンナトリウムを含有する食塩水で１＝５に希
釈し、代謝物分析のために氷上に保持した。次に、動物
に薬剤（５〜５０ｍｇ　／　ｋｇ　）　、活性対照とし
てシグリタゾン（５０＋ｎｇ／ｋｇ）　　（米国特許４
，４６７．９０２号明細書；５ｏｈｄａ　ら、Ｃｈｅｗ
、　　ＰｈａｒＩｌｌ、Ｂｕｌｌ、　　第３２巻　ｐ９
．４４６０〜４４６５、１９１１４）又はベヒクルを５
日間毎日投与した。

全ての薬剤は０．２５％Ｖハメチルセルロースからなる
ベヒクル中で投与した。第５白目に動物の体重を再度計
り、血液代謝物レベル用に（眼から）採血した。集めた
ばかりのサンプルを室温で、２分掌 間、ｌＯ，ｏｏＯＸ　ｇで遠心した。ｌ法、例えば２０
．８０゜１００　ｍｇｌｄ！ｌのスタンダードを用いる
Ａ　−ｇｅｎｔ”グＡ　Ｂ　Ａ　　２００　Ｂ１０Ｃｈ
ｒＯＩａｔｉｅ　Ａｎａｌｙｚｅｒ”でグルコースにつ
いて分析した。次に、式： 血漿グルコース（＋ｏｇ／ｄＲ） −サンプル値ｘ　５　ｘ　１．６７−８．３５Ｘサンプ
ル値［式中、５は希釈因子、１．６７は血漿へマドクリ
ット調整（ヘマトクリットは４０％として）であるコに
より血漿グルコースを計算した。

ＴＨＡはＡｂｂｏｔｔ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　　
（診断薬部門、８２゜旧５ｓｉｏｎ　５ｔｒｅｅｔ、Ｓ
ｏ、Ｐａ５ａｄｅｎａ　ＣＡ　９１０３０）の登録商標
。

本論Ｒ１ｃ　ｈ　ｔ　ｅ　ｒ　ｉ　ｃ　ｈ及びＤａｕｗ
ａｌｄｅｒの方法（Ｓｃｈｖｅｌｚｅｒｌｓｃｈｅ　　
Ｍｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅ　　Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒｉ
ｒｔｊシ ｌＱＬ、８Ｈ（１９７１）の変法。

ベヒクルを投与した動物では高血糖のグルコースレベル
（例えば２５０　ｍｇ　／　ｎ＋１　）は変らないが、
陽性対照の動物ではグルコースレベルは減少した（例え
ば、１３０　ｍｇ／ｄＩ）。被験化合物については、％
グルコース正常化で報告される。例えば、活性対照と同
じグルコースレベルを１００％とする。

下記のような研究から式（Ｉ）の化合物は哺乳類で血清
コレステロールレベルも低下させることが示される。

Ｊａｃｋｓｏｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｌｅｓ、Ｂａｒ　
Ｈａｒｂｏｒ、Ｍａｌｎｅから入手した８〜１２週令の
雄性マウス（種Ｃ５７Ｂｒ／ｃｄ　Ｊ）を、水と標準的
な実験室での飼料とは自由に与えて２〜４週間順応させ
た後に使う。動物を無作為に６〜７匹ずつの３つの群に
分ける。コレステロール０．７５％、蔗糖３１％、でん
ぷん１５．５％、カゼイン２０％、セルロース１７％、
コーン油４．５％、ココナツ油５４％、コール酸０．２
５％、塩４％及びビタミン２％を含む食事を金玉群に与
え、自由に１８日間食事をさせ、最後の５日間は毎日、
午前９時〜１１時に、対照群にはベヒクル（０，１％メ
チルセルロース水溶液）５ｍｌ／ｋｇ、試験群には研究
中の化合物をベヒクル中０．１〜２０ｍｇ　／　ｋｇ　
／日を経口投与する。

投与４日目の後に、動物を午前５時から一晩絶食させる
。次の朝に試験群に５日目の最終の化合物投与を行い、
３時間後に首を切って動物を殺す。

体幹からの血液を集め、凝固させ、Ａｂｂｏｔｔ　ＶＰ
自動分析器で、血清を酵素学的に、ＨＤＬコレステロー
ル、ＬＤＬ及びＶＬＤＬコレステロール並びに全コレス
テロールについて分ｔＪｒした。ＬＤＬ＋ＶＬＤＬコレ
ステロール値、全コレステロール値又はＬＤＬ＋ＶＬＤ
Ｌ／ＨＤＬの比から判断すると、式（Ｉ）の化合物はコ
レステロール値の低下で好ましい結果を示している。

式（１）の本発明化合物は、経口又は非経口経路でヒト
を含む哺乳類に臨床投与する。経口投与は、より便利で
あり、注射による痛みや炎症の可能性を避けるためによ
り好ましい。しかしながら、１沓又は他の異常から、患
者が薬を飲み込めない、１又は経口投与後の吸収が不全
な場合には、薬剤を升 非経口投与することが必須である。どちらの経ａ７によ
っても、約０．１０〜約５０ｍｇ／ｋｇ患者体重７日、
好ましくは、約０．１０〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重７日を
１回でまたは分けて投与する。しかしながら、治療すべ
き個々人の最適量は治療責任者が決めるであろうが、一
般に初めは少量投与が好ましくその後漸増して最適用量
を決める。これは使用する特定の化合物及び治療される
患者によって変化しよう。

化合物は製薬上許容しうる担体又は希釈剤と共に化合物
又はその製薬上許容しうる塩を含む薬剤にも使用できる
。好ましい製薬上許容しうる担体は不活性゛の固体充填
剤又は希釈剤及び滅菌水溶液又は有機溶液を含む。この
ような製薬組成物中には上記の範囲の望ましい用量を提
供するに十分な量の活性化合物が存在しよう。すなわち
、経口投与用には、化合物を好ましい固体又は液体の担
体又は希釈剤と組合せてカプセル、錠剤、粉末、シロッ
プ、溶液、懸濁液などを作ることができる。

所望であれば、製薬組成物は、フレーバー剤、甘味料、
賦形剤などのような他の成分を含むことができる。非経
口投与用には、化合物を滅菌の水又は有機媒質と合せて
、注射しうる溶液又は懸濁液を作ることができる。例え
ば、化合物の水溶性の製薬上許容しうる酸付加塩の水溶
液と同様に、ごま油又はビーナツツ油、プロピレングリ
コール水溶液などの溶液も使用しうる。次いで、この方
法で製造した注射しうる溶液は静脈内、腹腔内、皮下又
は筋肉内投与しえ、ヒトでは筋肉内投与が好ましい。

以下の実施例で本発明を説明する。しかしながら、これ
ら実施例の特別な詳細が本発明を限定するものではない
ことを理解すべきである。ここで使用する命名法はＲｆ
ｇａｕｄｙ及びＫｌｅｓｎｅｙ　、　ｌυＰＡＣ有機化
学命名法、１９７９年版、ＰｅｒｇａＩｌｍｏｎ　Ｐｒ
ｅｓｓ。

Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９７９に基くものである。略号Ｔ
ＨＦ及びＤＭＦは、各々、テトラヒドロフラン及びジメ
版、ページ０ＮＲ−４９）を表わす。

実施例１ ンアミド ２．４−チアゾリジンジオン（１１ｉｎｏ＋、１．３ｇ
　）をテトラヒドロフラン（５１）ｍｌ）に溶解し、−
７８℃に冷却した。１５分間かけてＮ−ブチルリチウム
（２２℃１ｍｏ１ｓヘキサン中１．６河を１３．８ｍ１
）を加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を２０分間撹
拌した。テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解したＮ
−ベンジル−Ｎ−メチル−４−（ブロモメチル）ベンゼ
ンスルホンアミド（ｌｏａｖｏｌ、３．５ｇ　）を２０
分間かけて加えた。

峙 反応混合物を１５分間加熱還流し、冷却し、水（５０ｍ
ｌ）及び６Ｎ　ＨＣｌ　（ｌｏｍｌ）で希釈した。混合
物を酢酸エチル（７５ｍｌ）で抽出し、有機層を乾燥さ
せ（Ｎａ　　Ｓｏ　　）、真空下で除去した。残渣を１
：１へキサン：酢酸エチルを使用するシリカゲルで精製
すると標記化合物がゴムとして３．０ｇ得らヤ中 れた、　ＭＳ　３９０　（ｍ　　）２６９，２０５゜実
施例２ 実施例１の標記化合物（６，９ａ＋ｍｏｌ　、　２．７
　ｇ　）を温めながら酢酸エチル７５　ｍｌに溶解させ
た。酢酸エチル−０ｍ１中の２−エチルカプロン酸ナト
リウム（６，９結晶化が始まった。−装置いて、実施例
２の標記化合物１．１３ｇ　、融点２７９℃（分解）を
濾過して回収し、その１．０３ｇを２０ｍ１ＨＱから再
結晶させると精製された標記化合物、融点２９８℃が０
．４４ｇ−得られた。

Ｃｌ８Ｈ１７０，Ｎ２５２Ｎａについての計算値　Ｃ，
５２，４１；　Ｈ，４，１６；　Ｎ、　６．７９％シｊ
定値　Ｃ，５２，０９、Ｈ，４，１１；　Ｎ、　６．６
８％実施例３ 実施例１の方法に従って、溶出液に１：２酢酸エチル：
ヘキサンを使用して、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニル
エチル）−４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミ
ド（ｉｏ、８ｓｉｏｌ　、　３．９　ｇ　）及びチアゾ
リジン−２，４−ジオン（１１，７＋ｕ＋ｏｌ、１４ｇ
　）を変換し、ゴムとして３．３ｇの精製した標記生成
物を得た。

実施例４ 実施例２の方法に従って、実施例３の生成物（３，７ｓ
ｉｏｌ、　１．５Ｈ）を変換し、再結晶せずに、実施例
４の標記化合物０．７４．　：融点２７９℃（分解）計
算値　Ｃ，５２，丁７　　、　Ｈ，４，５Ｂ、　Ｎ、　
８．４８％測定値　Ｃ，５２，８７、Ｈ，４，５２，Ｎ
、　６．３９％実施例５ １５０℃の油浴中で、３０分間、４−（２−フェニルエ
チルチオ）ベンズアルデヒド（１２，４ｍ１ｏｌ　、　
３．Ｏｇ　）、２．４−チオシリジンジオン（１５，５
＠ｍｏｌ、　１．８１　ｔｒ　）及び無水酢酸ナトリウ
ム（３０，９ｉｍｏｌ　、２．５４ｇ　）を加熱した。

混合物を冷却し、得られた固体を水（１００ｍｌ）で粉
砕し、濾過して収集した。メタノール：酢酸エチル：ア
セトン（１：　１　：　２）から固体を再結晶させ、本
実施例の標記化合物５００＋＊ｇ　；融点１８２〜１８
３℃を得た。

実施例６ 実施例２の方法により、実施例５の生成物（０，１５ｍ
ｍｏｌ、５０ａ＋ｇ）を本実施例の標記化合物４０ｍｇ
５融点２３８℃（分解）に変換した。

Ｃｌ８Ｈ１４０□Ｎ５２Ｎａ： 計算値　Ｃ，５９，４８；　Ｈ，３，８８，Ｎ、　３．
８５％測定値　Ｃ，５９，９５；　Ｈ，４，１Ｂ、　Ｎ
、　３．７９％実施例７ 実施例５の標記化合物（４，１ｍｓ＋ｏｌ、１．４ｇ　
）及び亜鉛粉（４０ｍｍｏｌ　、　２．８　ｇ　）を酢
酸（５０ｍｌ）中で１５分間加熱還流した。反応混合物
を濾過し、溶媒を真空で除去した。溶出液としてヘキサ
ン：酢酸エチル（２：１）に５％酢酸を加えたものを使
用したシリカゲル上で残渣を精製し、本実施例の標記化
合物２３０ｍｇ、融点５８〜６５℃を得た。

Ｃｌ８Ｈ１７Ｎ０２Ｓ２の 計算値　Ｃ，６２，９７、Ｈ，４，９９，Ｎ、　４．０
８％測定値　Ｃ，８２，９４、Ｈ，５，１３；　Ｎ、　
３．９１％実施例２の方法に従って対応のナトリウム塩
を、２３０ｍｇから　２１５ｍｇ得、融点は２５０℃以
上であった。

実施例８ 室温で、実施例７の標記生成物（５，８ｔａ＋ｏｌ。

２．０ｇ）をメタノール（１２５ｍｌ）に溶解し、水（
４０ｍｌ）に溶解した過ヨウ素酸ナトリウム（１７，４
ｍ１Ｉｏｌ。

３．７ｇ）に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次に
５０ｍ１に濃縮した。水（１５０ｍｌ）を加え、溶液を
酢酸エチル（２Ｘ　　１２５ｍ１）で抽出した。有機相
を水（５０ｍｌ）、飽和ＮａＣΩ　（５０ｍｌ）で洗い
、乾燥させ（Ｎａ　　Ｓｏ　　）、溶媒を真空除去した
。溶出液としてヘキサン：酢酸エチル（１：　１）　次
に酢酸エチルを使用したシリカゲルで残渣を精製し、１
、Ｏｇの生成物を得、これを酢酸エチル：四塩化炭素か
ら結晶化させて精製した標記化合物０．７４ｇ。

融点ｔａＯ〜１３２℃を得た。

Ｃｌ８Ｈ１７０３ＮＳ２の 計算値　Ｃ，６０，１４、Ｈ，４，７７、Ｎ、　３．９
０％測定値　Ｃ，８０，０５、Ｈ，４，７７、Ｎ、　３
．８５％実施例９ 実施例２の方法により、実施例８の標記化合物（ｆ３．
６ｓｍｏｌ　、　１．３　ｒ　）を変換し、再結晶させ
ずに本実施例の標記化合物１．１４ｇ　、融点２０５℃
（分解）を得た。

０１８Ｈ１Ｇ０３Ｎ８２Ｎａの 計算値　Ｃ，５Ｂ、６７　　、　Ｈ，４，２３，Ｎ、　
３．６７％測定値　Ｃ，５Ｂ、４０　　、　Ｈ，４，２
５；　Ｎ、　３．６１％実施例１０ 塩 ｍ−りｏｏ過安息香酸（１１，８ｍｍｏ１．２．５ｇ　
、　８０％）を塩化メチレン（７７５ｍｌ）に懸濁し、
０℃に冷却した。実施例５の標記生成物（５，２７ｓｍ
ｏ１．１．８ｓｒ　）を加え、反応混合物を１時間撹拌
した。１０％亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、固体を濾
過して収集した。酢酸エチルから再結晶させ遊離酸の形
の本実施例標記生成物０．４４ｇ、融点２２５〜２２６
℃を得た。

実施例２の方法に従って、再結晶せずに、遊離酸（０，
１３＋ｉｏ＋ｏｌ、　５０ｍｇ）を標記ナトリウム塩３
８Ｉ１ｇに変換した。融点２６５℃（分解）。

Ｃｌ８Ｈ１４０４ＮｌＳ２Ｎａの 計算値　Ｃ，５４，８７、Ｈ，３，５７，Ｎ、　３．５
４％測定値　Ｃ，５４，８９；　Ｈ，３，９２，Ｎ、　
３．４６％実施例１１ ＴＨＦ（５０ｍｌ）中、室温、５０ｐｓ１ｇで、１８時
間、１０％Ｐｄ／Ｃ硫黄耐性触媒（３００ｍｇ）を使っ
てＰａａｒシェ奴 一カー中で、実施例ＩＯの遊離４型の生成物（１，３４
ｍａｏｌ　、５ＱＯｅｇ）を水素添加した。触媒を濾過
して除去し、溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルから
再結晶すると本実施例の標記化合物４００ｍｇ。

融点２０１〜２０３℃が得られた。

Ｃｌ８Ｈ１７ＮＯ４Ｓ２の 計算値　Ｃ，５７，５８、Ｈ，４，５７，Ｎ、　３．７
３％ＤＪ定値　Ｃ，５７，８２、Ｈ，４，８４，Ｎ、　
３．７１％実施例１２ チアゾリジン−２，４−ジオンのナトリウム塩実施例２
の方法により、再結晶せずに、実施例１１の生成物（１
，３３ｉｍｏｌ　、５００ｍｇ）を本実施例標記化合物
３８０ｍｇ、融点２８８℃（分解）に変換した。

Ｃｌ８Ｈ１６０４ＮＳ２Ｎａの 計算値　Ｃ，５４，３９、Ｈ，４，０８；　Ｎ、　３．
５２％測定値　Ｃ，５３，５３、Ｈ，４，１９，Ｎ、　
３．３６％実施例１３ １９０℃の油浴中で、４−（２−フェニルエチルチオ）
アセトフェノン（３０ｉｉｏ１．７．７ｇ　）　、２．
４−チアゾリジンジオン（３０ｉｉｏ１．３．５ｚ　）
及び酢酸ナトリウム（６０ａ＋ＩＩｏｌ、４．９ｇ）を
３０分間溶融させた。固体を冷却し、水（５０ｍｌ）及
び酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解させた。層を分離し、
酢酸エチル層を水（２Ｘ　５０ｍ１）で洗浄し、乾燥さ
せ（Ｎａ　　Ｓｏ　　）そして真空下で、ストリップし
た。残渣をエーテルから結晶化させて、標記生成物１．
７ｇ、融点１８３〜１８７℃を得た。

Ｃ１９Ｈ１７０□ＮＳ２の 計算値　Ｃ，６４，１９；　Ｈ，４，８２，Ｎ、　３．
９４％測定値　Ｃ，８４，７３；　Ｈ，４，８１；　Ｎ
、　３．３８％実施例２の方法に従って、対応のナトリ
ウム塩を製造した。

実施例１４ 実施例７の方法により、実施例１３の標記生成物を変換
し、クロマトグラフィーで精製して、油状の本実施例標
記生成物を得た。

Ｃ１９Ｈ１９０゜ＮＳ２の 計算値　Ｃ，６３，８Ｇ　、　Ｈ，５，３６，Ｎ、　３
．９２％計１定値　Ｃ，６３，６７；　Ｈ，５，４２；
　Ｎ、　３．９４９６実施例２の方法に従い、再結晶さ
せずに対応のナトリウム塩、融点２６０〜２６５℃を得
た。

実施例１５ （５ｍｌ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。溶液を
水（７５ｍｌ）で希釈し、２時間撹拌するとゴム状の沈
殿が得られた。液体を捨て、残渣を水（ＬＯｍｌ）及び
ヘキサン（ＬＯｍｌ）でよ粉砕すると、白色の固体とし
て本実施例の標記生成物２００１ｍｇ、融点１３５〜１
４５℃が得られた。

Ｃ１９Ｈ１９０４ＮＳ２の 計算値　Ｃ，５８，８１、Ｈ，４，９２，Ｎ、　３．６
０％測定値　Ｃ，５８，８６、Ｈ，４，９５，Ｎ、　３
．５５％実施例２の方法に従って対応のナトリウム塩を
製造した。

実施例１６ ０℃で、塩化メチレン（１５ｍｌ）中にスラリー化した
ｍ−クロロ過安息香酸（３，ｌＯａ＋ｍｏｌ、５３５ａ
＋ｇ）の溶液に実施例１３の標記生成物（１，４１ｍｍ
＋ｏｉ　、５００ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で
１時間撹拌した。

混合物をＣＨＣＮ　　　（６０ｍｌ）で希釈し、１０％
Ｎａ　　ＳＯ（２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ（２ｘ２０
ｍ１）及び飽和ＮａＣΩ　（２０ｚｌ）で洗い、乾燥さ
せ（Ｎａ　　Ｓｏ　　）、真空下で溶媒を除去した。

組成生物を酢酸から再結晶させると黄色結晶として本実
施例の標記生成物、融点２０１〜２０２℃が得られた。

Ｃ１９Ｈ１７０４ＮＳ２の 計算値　Ｃ，５８Ｊ９　、　Ｈ，４，４２，Ｎ、　３．
８２％測定値　Ｃ，５８，８５、Ｈ，４，８３，Ｎ、　
３．４８％実施例２の方法に従って、再結晶せずに、対
応のナトリウム塩、融点２６９℃（分解）を得た。

実施例１７ 実施例５の方法に従って、４−［２−（４−クロロフェ
ニル）エチルチオ］ベンズアルデヒド及びチアゾリジン
−２，４−ジオンを結合させて同様の収量で本実施例標
記化合物、融点２１５〜２２５℃を得た。

Ｃｌ８Ｈ１４ＣΩＮ０２Ｓ２の 計算値　Ｃ，５７，５１；　Ｈ，３，７８，Ｎ、　３．
７３％測定値　Ｃ，５７，２７；　）（、３，７７、Ｎ
、　３．５９％実施例１８ リウム塩 実施例２の方法により、再結晶させずに、実施例１７の
標記生成物を同様の収率で本実施例標記生成物に変換し
た。融点は２４０℃以上。

Ｃｌ８Ｈ１３ＣΩＮ０２Ｓ２Ｎａの 計算値　Ｃ，５４，３３、Ｈ，８，２９；　Ｎ、　３．
５２％測定値　Ｃ，５４，３４、Ｈ，３，４５，Ｎ、　
３．３１％実施例１９ 実施例７の方法により、実施例１７の標記生成物（９，
８４ｍｍｏ１．３．７ｇ　）を本実施例標記生成物に還
元し、溶出液として４：１ヘキサン：酢酸エチルを使用
するシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、先ず、
遊離酸型の標記生成物（１，３ｇ）が油として単離され
、これを真空下で圧縮して固化した。

融点１００℃。

温めながら、ＣＨＯＨＬＯｍｌ及び酢酸エチル１０ｍ１
中に遊離酸（２，１４ｍｍｏ１．０．８７５ｇ　）を溶
かし、エタノール（２，１４ｍｍｏｌ）中ＩＭのＮａ０
ＣＨ２Ｓ ２．１４ｍ１を加え、３０分間撹拌し、ストリップして
溶媒を除去し、残渣をエーテルで粉砕することにより、
遊離酸を標記生成物に変換し、０．８ｇの標記生成物を
得た。融点２５０℃以上。

Ｃｌ８Ｈ１５ＣΩＮ０２Ｓ２Ｎａの 計算値　Ｃ，５４，０６；　Ｈ，３，７８，Ｎ、　３．
５０％測定値　Ｃ，５３，７９、Ｈ，３，７６；　Ｎ、
　３．３９％実施例２０ を酸化して２．４ｇの本実施例標記化合物とし、次に酢
酸エチルから再結晶した。融点２４２〜２４３℃。

実施例１９で使用した方法で、遊離酸（１，３ｇ　）を
対応のナトリウム塩１．３８ｇに変換した。融点２５０
℃以上。

実施例２１ ム塩 実施例１１の方法で、実施例２０の標記生成物（１，７
ｇ）を水素添加して本実施例標記生成物とし、４：１．
３：１及び最終的に２＝１のへキサン；酢酸エチルの勾
配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する
と、白色結晶として精製された遊離酸型の標記生成物０
．９３ｇが得られた。融点１６８〜１７１”ｃ。

これ（０，９ｇ）を実施例１９の方法でナトリウム塩０
．８５ｓ−に変換した。融点２５０℃以上。

Ｃｌ８Ｈ１５ＣＩＮＯ４Ｓ２Ｎａの 計算値　Ｃ，５４，０［ｉ　、　Ｈ，３，７８，Ｎ、　
３．５０％測定値　Ｃ，５３，７９；　Ｈ，ａ、’ｙｅ
；　Ｎ、　３．３９％実施例２２ 実施例５の方法に従って、４−（ベンジルチオ）ベンズ
アルデヒド（２０，８ｇ）をチアゾリジン−２，４−ジ
オンと溶融させて本実施例標記生成物１５ｇを得た。融
点２３７〜２３８℃。

実施例２３ 実施例２の方法に従い、再結晶を行わず（こ、実施例２
２の標記生成物を同様の収率で本実施例の標記生成物に
変換した。融点２５０℃以上。

実施例２４ 実施例７の方法に従い、実施例２２の標記生成１勿（１
，３１ｇ）から、エーテル：へキサンで再結晶させた後
に本実施例の標記生成物０．３５ｇ−１融点１０２〜１
０３℃を得た。

Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ２Ｓ２の 計算値　Ｃ，８１，９７；　Ｈ，４，５９；　Ｎ、　４
．２５％測定値　Ｃ，６２，２４；　Ｈ，４，５１；　
Ｎ、　４．１６９６実施例２に従って、対応のナトリウ
ム塩を製造した。融点２５０℃以上。

実施例２５ 実施例１Ｏの方法に従って、酢酸エチルから再結晶させ
た後に、実施例２４の標記生成物（２，Ｏｒ）は本実施
例標記化合物の遊離酸型１．１４ｇ、融点１７５℃に変
換された。

実施例１９の方法に従って、同様の収率でナトリウム塩
を製造した。融点２５０℃以上。

Ｃ１７Ｈ１４ＮＯ１８２Ｎａの 計算値　Ｃ，５３，２５、Ｈ，３，６８；　Ｎ、　３．
８５％測定値　Ｃ，５５，３Ｂ　、　Ｈ，３，７４，Ｎ
、　３．５１１％実施例２６ 実施例５の方法により、酢酸から再結晶させて、４−（
３−フェニルプロピルチオ）ベンズアルデヒド（７，０
ｍ５ｏｌ、１．８ｇ　）から　１．８ｇの標記生成物、
融点１７２〜１７３℃を得た。

Ｃ１９Ｈ１７０２ＮＳ２の 計算値　Ｃ，Ｂ４．１９　；Ｈ，４，８２，Ｎ、　３．
９４％測定値　Ｃ，６４，１８、Ｈ，４，７５；　Ｎ、
　３．７６％実施例２７ 実施例２の方法掟により、再結晶は行わずに、実施例２
Ｂの標記化合物（１，０ｇ）を本実施例標記化合物０．
９８ｔ、融点２４０〜２７５℃（分解）に変換した。

実施例２８ 実施例７の方法により、実施例２６の標記生成物（１，
８ｇ）を還元して本実施例標記生成物０．４９ｇとし、
１：１ヘキサン：イソプロピルエーテルから再結晶させ
た。融点８８〜８９℃。

Ｃ１９Ｈ１９０２ＮＳ２′） 計算値　Ｃ，８３，Ｈ、Ｈ，５，３Ｂ、　Ｎ、　３．９
２％ｎ１定値　Ｃ，６４，２７、Ｈ，５，４３，Ｎ、　
３．８７％実施例２９ 実施例２の方法により、再結晶は行わず、実施例２８の
標記生成物（１，５ｇ）を本実施例標記化合物呼 １、ｏ９ｇｓ融点２８Ｂ”Ｃ（分線）に変換した。

実施例３０ 実施例８の方法で実施例２８の標記生成物（３，９ｍ１
ｏ１．１．４ｇ　）を変換し、クロマトグラフィーにか
けて、ゴムとして遊離酸の形の本実施例標記生成物Ｌ２
ｇ　、　ｔｉｅ　Ｒｆ　Ｏ，３（酢酸エチル）を得た。

実施例２の方法で（再結晶なしで）、これを１．２９ｇ
解 のナトリウム塩に変換した。融点２１０℃（分、ｌ！ｉ
ｋ）、。

Ｃ１９Ｈ１８０３ＮＳ２Ｎａの 計算値　Ｃ，５７，７０、Ｈ，４，５９，Ｎ、　３．５
４％１１＃１定値　Ｃ，５７，３１、Ｈ，４，５７，Ｎ
、　３．４２％実施例３１ 実施例１Ｏの方法により、実施例２６の標記生成物（４
，０ａｉｏ！、１．４２ｚ　）を変換し、酢酸から再結
晶して１．１ｇの本実施例標記生成物、融点２２４〜２
２５℃を得た。

Ｃ１９Ｈ１７０４ＮＳ２′） 計算値　Ｃ，５８，８９、Ｈ，４，４２，Ｎ、　３．８
２％測定値　Ｃ，５９，１Ｇ　、　Ｈ，４，２４，Ｎ、
　３．５５％実施例３２ ム塩 実施例２の方法により、再結晶は行わず、実施例３１の
標記化合物（１，２２ｇ）を本実施例標記化合物１．１
９ｇに変換した。融点２５５℃（分解）。

実施例３３ 実施例１１の方法により、実施例３１の標記化合物（１
，０ｇ）を本実施例標記生成物に変換し、１：１ヘキサ
ン：酢酸エチルを溶出液とするシリカゲルクロマトグラ
フィーで精製すると最初に油として単離され、これを放
置して結晶化すると０．８５ｇが得られた。融点１２８
〜１２７℃。

Ｃ１９Ｈ１９０４ＮＳ２′） 計算値　Ｃ，５８，５９；　Ｈ，４，９２，Ｎ、　３．
６０％測定値　Ｃ，５８，８Ｂ　、　Ｈ，５，００，Ｎ
、　３．４５％実施例３４ 実施例２の方法に従い、再結晶は行わずに、実施例３３
の標記生成物（１，５４ｍｍｏｌ、　Ｏ，ＢＯｒ　）を
本実施例標記生成物０．５２ｇ、融点２８８℃（分解）
に変換した。

Ｃ１９Ｈ１８ｏ、Ｎ５２Ｎａの 計算値　Ｃ，５５，４６、Ｈ，４，４１，Ｎ、　３．４
０％測定値　Ｃ，５５，５３、Ｈ，４，３ｇ、　Ｎ、　
３．１３％実施例３５ 実施例５の方法により、４−［２−（フェニルチオ）エ
チル］ベンズアルデヒド（２ｇｍｍｏｌ、６．３ｇ　）
を本実施例標記生成物に変換し、酢酸から再結晶させ”
Ｃ６，Ｏｔ；ｒを得た。融点１５４−１８１”ｃ。

Ｃｌ８Ｈ１５０２ＮＳ２′） 計算値　Ｃ，８３Ｊｌ　　、　Ｈ，４，４３，Ｎ、　４
．１０％測定値　Ｃ，６３，２５、Ｈ，４，３７，Ｎ、
　４．０２％実施例３６ 実施例２の方法により、再結晶は行わずに、実施例３５
の標記生成物（１，５４ｍ１ｏ！、０．５２！Ｈ）を本
実施例標記生成物０−０−５Ｏ融点２７０℃（分解）に
変換した。

Ｃｌ８Ｈ１４０２ＮＳ２Ｎａの 計算値　Ｃ，５９，４８，Ｈ，３，８８，Ｎ、　３．８
５％測定値　Ｃ，５９，２４、Ｈ，３，８５，Ｎ、　３
．７２％実施例３７ 実施例７の方法により、実施例３５の標記生成物（２，
９ｍｍｏ１．１−Ｏｒ　）を変換し、クロマトグラフィ
ーで精製して、ガムとして精製された遊離酸型の本実施
例標記化合物０．２６ｇを単離した。

Ｃｌ８Ｈ１７０□ＮＳ２の 計算値　Ｃ，６２，９４；　Ｈ，４，９９，Ｎ、　４．
０８％測定値　Ｃ，６２，７３、Ｈ，５，０１，Ｎ、　
３．９５％℃（分解）に変換した。

Ｃｌ８Ｈ１６０２ＮＳ２Ｎａ″ 計算値　Ｃ，５９，１５、Ｈ，４，４１，Ｎ、　３．８
３％測定値　Ｃ，５ｇ、７７　　、　Ｈ，４，３７，Ｎ
、　３．７８％実施例３８ 実施例ＩＯの方法で、実施例３７の標記生成物の遊離酸
型（４，１ｍｍｏ１．１．４ｇ　）を本実施例の標記生
成軸ノ 物の遊離酸型０．７ｇに変換し、溶出液として１：１ヘ
キサン：酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーからゴムとして単離した。

Ｃｌ８Ｈ１７０□ＮＳ２の 計算値　Ｃ，５７，５８；　Ｈ，４，５Ｂ、　Ｎ、　３
．７３％測定値　Ｃ，５７，９Ｂ　、　Ｈ，４，７０，
Ｎ、　３゜４９％実施例２の方法でナトリウム塩を形成
した。融点２８５℃（分解）。

Ｃｌ８Ｈ１６０２ＮＳ２Ｎａの 計算値　Ｃ，５４，３９、Ｈ，４，０Ｂ；　Ｎ、　３．
５２％測定値　Ｃ，５４，１１、Ｈ，４，２０，Ｎ、　
３．４０％実施例３９ エタノール（１０ｍｌ）中の５−（４−アセチルベンジ
ル）チアゾリジン−２，４−ジオン（４，Ｏｎ＋＋ａｏ
ｌ、　１．０ｇ　）及びベンズアルデヒド（４，０ｇｍ
ｏｌ、０．４１ｍ１　）のスラリーにメトキシドナトリ
ウム（４，８ｇｍｏ１．２６０Ｂ）を加えた。溶液を１
．５時間加熱還流し、次にベンズアルデヒドを更に加え
、混合物を更に１．５時間加熱し、次に冷却し、水（８
０ｍｌ）で希釈し、２ＮＩｃＩで酸性化し、酢酸エチル
（２Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合せて水（５０
ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃
縮した。残渣をイソプロパツールから再結晶させると淡
黄色の固体として標記生成物（０，３３ｓｒ、　２４％
）、融点１４７〜１４９℃が得られた。

Ｃ１９Ｈ１５ＮＯ３Ｓの 計算値　Ｃ，８７，６３、Ｈ，４，４８；　Ｎ、　４．
１５％測定値　Ｃ，６７，４０、Ｈ，４゜５７　；　Ｎ
、　４．９０％実施例３９の方法中、ベンズアルデヒド
をモル等量の適当に置換したベンズアルデヒドに置換す
ると次の化合物が得られた： 二　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　〇　国　　　０υ 、４ ａ　　Ｒｘ−再結晶化；Ｃｈ−クロマトグラフィー。

ｂ　エタノールの代りにジメチルスルホキシドを使用し
た。

ＣｌｏｍｌｃＨＯＨ中で遊離酸３ＨＢとモル等量ヨ のＮａ０ＣＨを合わせ、蒸発させて得たナト使用した。

ｅ　　８２％の収率で最初にカリウム塩として単離され
た。

ｆ　　Ｐｈ−フェール；Ｍｅ−メチル；　ＨＯＡ　ｃ　
ｍ酢酸；ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル。

ｇ　実施例２の方法に従って５００ｍｇの遊離酸から３
９５ｍｇ得たナトリウム塩として。

Ｃ１９Ｈ１３Ｎ２０５ＳＮａの 計算値：　Ｃ，５６，４３、Ｈ，３，２４，Ｎ、　６．
９３％測定値：　Ｃ，５Ｂ、２７　　、　Ｈ，３，０２
，Ｎ、　Ｂ。２７％ｈ　　Ｎａ０ＣＨの代りにＮａＯＨ
を、エタノ−ルの代りに１：１のＨＯ：ＣＨＯＨを使用
した。

Ｉ　　ＨＲＭＳ−高分解能質量分析。

実施例５３ づ 実施例４４の生成物（３１０ｓｔ、０．７８■ｏｌ）を
ＴＨＦ（５ｍ１）及び３Ｍ硫酸（３ｍｌ　）に溶解した
。２時間後に溶液を水（７５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチ
ル（２ｘ７５ｍｌ）で抽出した。合せた抽出物を水（２
ｘ　５Ｂｍｌ）　、食塩水（５０ｍｌ）で洗い、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると黄色のゴム
状の泡として本実施例の標記化合物（２４７ｍｌ、　９
０％）が残った。

ナトリウム塩を実施例４２に記載したように製造し、オ
レンジ色の固体として得た。融点１０８℃Ｃ１９Ｈ１４
Ｎ　０７　　Ｓ　Ｎ　ａ　　−ｌ／２ｇ、、の計算値　
Ｃ，５９，３Ｂ、　Ｈ，３，９３，Ｎ、　３．６４％測
定値　Ｃ，５９，０７、Ｈ，４，１２，Ｎ、　３．４３
％同じ方法で、実施例５２の生成物を（Ｅ）−５−［４
−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル
）ベンジルコチアゾリジン−２，４−ジオンに変換した
。

実施例５４ ジクロロメタン（ｌｏｍｌ）中の実施例５３の標記生成
物（２４６ｍｇ、　０．７０ｍｏｌ）の溶液にトリエチ
ルアミン（０，１２ｍ１　、０．８４ｍｎ＋ｏｌ）　、
次いで塩化メタンスルホニル（０，０７０ｍ１．０．８
４ｉＩｌｌｏｌ）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌し
てからジクロロメタン（４０ｍｌ）で希釈し、水（２５
ｍｌ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２８２５ｍ１）
　、水（２５ｍｌ）及び食塩水（２５ｍｌ）で洗い、硫
酸ナトリウム上で乾燥さ＠計、真空濃縮し７ラクシユ た。肯毒クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１
：２）後、黄色の固体として本実施例の標記生成物を得
た（　８２ＩＩ１ｇ、　２７％）ＨＲＭＳ（Ｃ２ｏＨ１
７ＮＯ６Ｓ２） 計算値：　３５２．０６４３ 測定値：　３５２．０８８７ 実施例４２に記載のようにしてナトリウム塩を製造し、
黄色の固体として得た。融点１９８〜２００℃。

実施例５５ エタノール（１５ｍｌ）中の５−（４−アセチルベンジ
ル）チアゾリジン−２，４−ジオン（１，０ｇ　、　４
．０ｍｏ＋ｏｌ）ジノ 及びｐ−アニスアルデヒド（０，５５ｇ　、４．０ｍｏ
ｌ）の水冷溶液に塩化水素を１時間起泡させた。溶液を
室温で一晩撹拌し、次に水で希釈し、本実施例の標記生
成物の黄色の沈殿を集め、乾燥させた（　１．３７ｇ、
９３％）。融点１７７〜１８０℃ ＨＲＭＳ（Ｃ２ｏＨ１６Ｎｏ４Ｓ　　Ｍ−Ｈ”　）計算
値：　３６６．０８００ 測定値二３６６．０９３９ 実施例４２に記載のようにナトリウム塩を製造した。融
点２７５〜２８０℃。

実施例５６ ヱ 実施例５５の方法により、４−アセチル−アミノベンズ
アルデヒド（０，８５ｇ　、　　４．０ｍｍｏｌ）を本
実施例標記生成物（’１．３６ｇ、　Ｈ％）に変換した
。

ＨＲＭＳ　（Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２０．　Ｓ）計算値：　３
９４．０９８８ 測定値：　３９４．１００９ ナトリウム塩を実施例４２に記載のように製造した。融
点２５０℃（分解）。

実施例５７ ５−［４−（３−フェニルプロピオニル）ベンジルコチ
アゾリジン−２，４−ジオン トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）中の実施例３９の標記生
成物（２，０ｇ　、　５．９ｉａ＋ｏｌ）の水冷溶液に
トリエチルシラン（０，９５ｍ１．５．９ｉａ＋ｏｌ）
を加えた。混合物を０℃で２５分間撹拌し、次に水（５
０ｍｌ）で希釈し、エーテル（２ｘ４０ｍｌ）で抽出し
た。合せた抽出物を水（２Ｘ４０ｍｌ）及び５％重炭酸
ナトリウム（２×４０ｍ１）で洗い、硫酸ナトリウム上
で洗い、真空下で濃縮した。残渣をヘキサンで粉砕する
と淡黄色固体として本実施例の標記生成物（１，６５ｇ
、　８２％）が得られた。融点１１９〜１２１℃。

実施例４２に記載のようにナトリウム塩を製造した。融
点２３０℃以上。

実施例５７中の実施例３９の標記生成物を適当な５−［
４−（３−置換フェニル）−２−プロペノイル）ベンジ
ルコチアゾリジン−２，４−ジオンで置換して次の化合
物を得た： 実施例６２ ３−［４−［３−（３−メトキシフェニル）プロピオニ
ル］フェニル］−２−ブロモプロピオン酸（０，７３−
ｇ。

１．９ｍａ＋ｏｌ）及びチオウレア（０，２８ｇ　、３
．７ｉｉｏ１）をスルホラン（１ｍｌ　）に溶解し、１
０５〜１１０℃に５時日 間加熱した。次に、２　Ｎ　役ＣＤ　　（１ｍｌ　）を
加え、溶液を一晩１０５〜１１０℃に加熱した。混合物
を冷却し、水（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２Ｘ
３０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合せて水（４Ｘ３０ｍ
ｌ）及び食塩水（４０ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウム上
でＪ霞５ 乾燥させ、真空濃縮した。清洸クロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル１：１）で生成物を精製すると、ゴ
ム状の固体として本実施例の標記生成物が得られた。

実施例２のようにしてナトリウム塩を製造した。

融点２７４℃（分解）。

実施例６３ メタノール（３５ｍｌ）中の実施例５７の標記化合物（
１，８５ｚ　、４．９ａｕｉｏｌ）の水冷溶液に水素化
硼素ナトリウム（１８５ｍｇ、　４．９ａｓｏｌ）を加
えた。溶液を室温で２時間撹拌し、次にＩＮＨＣ，りで
急冷し、水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３Ｘ
５０ｍｌ）で抽出した。合せた抽出物を水（５０ｍｌ）
及び食塩水（５０ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、真空濃縮すると油として本実施例の標記生成物
（１，６１ｇ。

９７％）が残った。

実施例４２に記載のように、ナトリウム塩を７７％の収
率で製造した。融点２４９〜２５４℃。

実施例６４ ５−［４−（３−フェニルプロピル）ベンジルコチアゾ
リン−２，４−ジオン ０℃に冷却したトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）中の実施
例３９の標記生成物（２，０ｇ　、５．９ａｓｏｌ）の
溶液をトリエチルシラン（２，８ｍｌ　、　１８ｇｍｏ
ｌ）で処理した。０℃で２５分間装いた後、溶液を水（
６０ｍｌ）で希釈し、エーテル（２Ｘ５０ｍｌ）で抽出
した。抽出物を合せ、水（２Ｘ５０ｍｌ）及び食塩水（
５０ｍｌ）で洗い、硫酸酢酸エチル５：１）で、本実施
例標記化合物を油（１，ｌ１ｇ　、５８％）として得た
。

実施例４２に記載のようにナトリウム塩を製造した。融
点２８６℃。

実施例６５ ０℃に冷却したメタノール（４ｍｌ　）中の実施例３９
の標記生成物（０，５ｉｒ　、　１．５ａｓｏｌ）の溶
液に、３０％ＨＯ（０，５ｍｌ、　４．８ａｓｏｌ）次
いで２ＮＮａＯＨ（１，８ｍｌ　、　３．２ａｓｏｌ）
を加えた。０℃、３０分後に、溶液を２ＮＨＣｆＩで酸
性化し、水（１５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２Ｘ１
５ｍｌ）で抽出した。合せた抽出物を食塩水（１５ｍｌ
）で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮す
ると油と１で本実施例標記生成物（４２０Ｂ、　８０％
）が残った。

ＨＲＭＳ　（Ｃ１゜Ｈ１５Ｎｏ、Ｓ） 計算値：　３５３．０７２１ 測定値：　３５３．０７５５ 実施例４２に記載のようにナトリウム塩を製造した。融
点２０７〜２０９℃。

実施例６６ 製造例２０の標記生成物（２，３５ｇ　、　９．３＋＋
＋ｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２，２９ｇ　、２７．９
ａｖｏｌ）及び２．４−チアゾ混合物を１５０℃に３０
分間加熱した。冷却後、フラスコの内容物を冷却し、粉
末とし、水（５０ｍｌ）、次いでエーテル中のメタノー
ル（４０ｍｌ）で洗った。

生成物を乾燥させると黄色の固体として本実施例の標記
生成物２．９２ｇ　（９３％）が得られた。融点２８０
℃以上。

実施例８７ 実施例６６の方法により、実施例２１の標記生成物を９
６％の収率で本実施例標記生成物に変換した。

融点２５０℃以上。

実施例Ｂ８ ５−［（５−（３−フェニルプロピオニル）−２−ピリ
ジル）メチレン］チアゾリジンー２．４−ジオン実施例
６６の方法により、製造例２２の標記生成物を定量的な
収率で本実施例標記生成物に変換した。

融点２５０℃以上。

実施例６９ メタノール（１００ｍｌ）中の実施例６Ｂの標記生成物
（２，８０ｇ　、８．３ｍ１ｏｌ）に３％のアマルガム
ナトリウ水（ｌｏｏｍｌ）で希釈し、２Ｎ　Ｈ（ｌでｐ
Ｈ２に酸性化した。水溶液をＣＨＣＮ　　　（３Ｘ５０
ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、濃縮すると無色の油７９Ｂ
＋ａｇが得られた。放射クロマトグラフィー（ＣＨ２６
１１２９２％のＣＨＯＨ）で精製すると遊離酸の形の本
実施例標記生成物（１７８ｍｇ　、　６％）を油として
単離した。

少量のメタノール中の後者（８５ｍｇ、　０．２５ｍｍ
ｏｌ）の溶液にメトキシドナトリウム（１５ｍｇ、０．
２８ｇｍｏｌ）を加えた。反応液を濃縮乾固し、１：１
０ＣＨＯＨ：エーテル（５ｍｇ）で粉砕し、次に濾過す
ると本実施例標記生成物２７１１ｇ　（２９％）が得ら
れた。融点２４４〜２４８℃。

実施例７０ メタノール（１０ｍｌ）中の実施例６７の標記生成物（
２６０ｍｇ、０．７７ｇｍｏｌ）の溶液に、３％アマル
ガムナトリウム（４ｇ）を加え、反応物を４時間撹拌し
た。

メタノールを静かに注ぎ、蒸発させ、得られた固体を水
（１０ｍｌ）で希釈した。水溶液をｌＮＨＣｌに中和し
た後、次にＣＨＣΩ　　（３ＸｌＯｍｌ）で再抽出した
。これらの有機層を合せて乾燥させ（ＭｇＳＯ）、濾過
し、濃縮すると泡の形で単離される所望の生成物（９４
ｍｇ、　３６％）が得られた。

実施例７１ 実施例６９の方法で、実施例Ｂ８の標記生成物を本実施
例標記生成物に変換し、クロマトグラフィーにかけて３
４％の収率で油として生成物を得た。

実施例７２ の溶液に、２−エチルカプロン酸ナトリウム（３２ｇｇ
、　０．１！ｌＪｓｍｏＬ）及びエーテル＜　１　ｍｌ
　）を加えた。

１時間撹拌した後、真空濾過により白色の固体を収集し
、乾燥させると白色の固体として単離される予期した生
成物（４３ｍｇ、６０％）が得られた。融点２５１℃（
分解）。

実施例７３ ０℃のアセトン（ＩＩ）ｍｌ）中の実施例６８の標記生
成物（１４５ｍｇ、　０．４０８ｎｏ＋ｏｌ）の溶液に
、ジョーンズ試薬（２，６７Ｍ　、　０．３９ｍ１　、
１．Ｏｍｇｏｌ）を滴加した。室温で２時間撹拌した後
、反応液にイソプロパツール（２Ｘ２０ｍりで抽出した
。合せた有機層を水（２０ｍｌ）、食塩水（２０ｍｌ）
で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ）、濾過し、濃縮して本実
施例標記生成物（１２９ａｇ、　９０％）を得た。融点
１２０〜１２２℃。

実施例７４ ５−［４−（３−フェニル−２−プロペノイル）フェニ
ルメＩＮ　ＮａＯＨ（１４ｍｌ）及びメタノール（２５
ｍｌ）中の５−（４−アセチルフェニルメチレン）チア
ゾリジン−２，４−ジオン（１，Ｏｚ　、　４．０ｍ麿
０１）及びベンズアルデヒド（０，８２ｍ１　、８．ｌ
■ｏｌ）の溶液をＯ”Ｃで１時間、次に室温で３日間撹
拌し、沈殿を収集し、水に溶解し９、この溶液を２ＮＨ
Ｃｆｌで酸性化し、酢酸エチル（２Ｘ３０ｍｌ）で抽出
した。合せた抽出物を食塩水（３０ｍｌ）で洗い、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、黄色の固体
として遊離酸の型の標記生成物（０，４ｇ　、　２９％
）が得られた。

実施例４２の方法で、これをナトリウム塩に変換した。

実施例７５ 実施例３２の標記生成物（１，５ｇ）をＴＨＦ（５０ｍ
ｌ）及び３．５％ＨＣＤｏ　　（３０ｍｌ）中、室温で
１８時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出物
を飽和ＮａＣ９で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ）、溶媒を
真空下に除去した。溶出液として１：１へキサン：酢酸
エチルを使用するシリカゲルで残渣を精製すると油とし
て遊離酸型の標記生成物が１゜Ｏｇ得られた。これとモ
ル等量のＣＨＯＨ中のＮａ０ＣＲとを合せ、蒸発させる
ことによりすトリウム塩を製造した。融点８５〜９０℃
。

実施例７Ｂ ０℃で、エーテル（１０ｍｌ）中に、実施例７５の標記
生成物（１，Ｏｍａ＋ｏｌ　、３４３ａ＋ｇ）を溶かし
た。ジョーンズ試薬（１，５ｍ１）を加え、溶液を１時
間撹拌した。

混合物をエーテルで希釈し、ＨＯ，飽和ＮａＣ＃で洗い
、乾燥させ（Ｍｇｓｏ　）、溶媒を真空下で除去すると
、固体として本実施例標記生成物が得られた。融点１７
０−１７４℃。

０１８Ｈ１５０４ＮＳの 計算値：　Ｃ，６３Ｊ３　　；　Ｈ，４，４３；　Ｎ、
　４．１０％。

測定値：　Ｃ，８２，１１９、Ｈ，４，７０；　Ｎ、　
４．１７％。

製造例１ 塩化４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホニル四塩化炭
素（５００ｍｌ）中で、塩化ｐ−）ルエンスルホニル（
０，５２ｍｏ１．１００　ｇ　）　、　Ｎ−プロモサク
シンイミド（０，８２１１０１，１１０，３））及び過
酸化ベンゾイル（５ｇ）を１時間加熱還流した。混合物
を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をイソプロピルエ
ーテルで粉砕して白色の固体として標記生成物４０．１
ｇ、融点７０〜７３℃を得た。

製造例２ ンゼンスルホンアミド 製造例１の標記生成物（３７ａｍｏ１．９．９ｇ　）を
室温で塩化メチレン（１５０ｓ＝ｅ）に溶解した。塩化
メチレン（２５ｍｌ）中に溶解したベンジルメチルアミ
ン下 （７４ｍｉｏｌ、９．Ｏｇ　）を２０分間かけて滴施し
、反応混合物を１時間撹拌した。溶液を水（２Ｘ　１０
０　ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム（ｌｏｏｍｌ）で洗い
、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ１）、溶媒を真空下で除去した
。残渣を酢酸エチルから再結晶させると標記スルホンア
ミド７．１ｇ、融点１２２〜１２３℃が得られた。

Ｃ１５Ｈ１６０２ＮＳＢｒの 計算値：　Ｃ，５０，８５；　Ｈ，４，５５，Ｎ、　３
．９５％。

測定値：　Ｃ，５０，９１：　Ｈ，４，６０，Ｎ、　３
．９３％。

製造例３ ベンジルメチルアミンの代りにモル当量のＮ−メチルフ
ェネチルアミンを使い、製造例２の方法により、製造例
１の塩化スルホニルを本製造側標記生成物に変換し、ゴ
ムとして単離した。

製造例４ ５−（フェニルメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオ
ン ピリジン（２１５ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（４
００ｍｌ）中で、ベンズアルデヒド（０，７８ａｏｌ　
。

８２．８ｇ）及び２．４−チアゾリジンジオン（０，８
５ａｏｌ　。

１００ｇ）を１８時間加熱還流した。反応混合物を５５
℃に冷却し、ヘキサン（３６０ｍｌ）及び水（９００ｍ
ｌ）で希釈し、室温に冷却した後１時間撹拌した。生成
物を収集すると、淡黄色の固体１７５ｇ、融点２４Ｇ−
２４８℃が得られた。

製造例５ ５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオンテトラヒド
ロフラン（７５０ｍｌ）及び酢酸（２５０ｍｌ　）中、
ｉｏ％Ｐ　ｄ／　Ｃ（５０ｖｔ　％Ｈ０２５ｇ）　ヲ使
用し、Ｐａａｒシェーカー中、５０ｐｓ１ｇ、室温で１
８時間、製造例４の標記生成物（０，１２ａｏｌ　、２
５ｇ　）を水素添加した。濾過して触媒を除去し、溶媒
を真製 窓下で除去した。組成固体をエタノール：水（１：、２
）から再結晶させると淡灰色の結晶１５．４ｇ、融点１
０．１〜１０３℃が得られた。

Ｃ１ｏＨ９０２ＮＳの 計算値：　Ｃ，５７，９５、Ｈ，４，３８；　Ｎ、　８
．７８％。

測定値：　Ｃ，５７，９５、Ｈ，４，３０，Ｎ、　６．
７８％。

クロロスルホン酸（５ｍｌ　）をＯ”Ｃに冷却し、上記
で製造した５−ベンジル−２，４−＃アゾリジンジ下 オン（オ９．６■ｏｌ、　２．０　ｇ　）を滴放した。

反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、氷（２５ｇ）に
注ぎ入れた。溶液を塩化メチレン（２Ｘ５０ｍｌ）で抽
出し、溶媒を真空下に除去すると、標記生成物が得られ
、これを更に精製することなく使用した。

製造例７ ４−（２−フェニルエチルチオ）ベンズアルデヒド２−
フェニルエチルメルカプタン（７２，３ａ＋ａ＋ｏｌ。

１０．０ｇ　）、４−プロモベンズアルデビド（７９，
６ｍｍｏｌ。

１４．７ｇ）及び炭酸カリウム（１１６ｍａｏｌ、１８
　ｇ　）の混合物をジメチルホルムアミド（１００ｍｌ
）中、１１０　”Ｃで４８時間撹拌した。溶液を冷却し
、水（２００ｍｌ）で真空濃縮した。溶出液としてヘキ
サン：酢酸エチル（９：　１）を用いるシリカゲルで残
渣を精製すると、黄色の油として本実施例の標記化合物
１１．７ｇ（６７％）が得られた。

’　）１−ＮＭＲ（ＣＤ（１）デルタ（ｐｐｌｌｌ）　
：　３．１ヨ （ｉのｄ　）　、　７．２　（ｓ）、７．３（ｄ）、７
．７（ｄ）、９．９（ｓ）。

ＭＳ（ｍ　　　）２４２゜ 製造例８ ４−（２−フェニルエチルチオ）アセトフェノン２−フ
ェニルエチルメルカプタン（０，１７３ａ＋ｏｌ　、２
４ｇ）、４−ブロモアセトフェノン（０，１９膳ｏ１．
３８ｇ）及び炭酸カリウム（０，２７ｍｏ１．３７ｇ　
）の混合物をジメチルホルムアミ’ＦＣ５０ｍｌ）中で
２４時間１１０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、水
（５００ｍｌ）で希釈した。溶液をエーテル（３００ｍ
ｌ）で抽出し、エーテル層を水（２Ｘ　１５０　ｍｌ）
で洗った。エーテル層を乾燥させ（Ｎａ　ＳＯ）、真空
下で除去した。溶出液としてヘキサン：酢酸エチル（２
０：１）を用いるシリカゲルで粗生成物を精製すると油
として２２．５ｇの標記生成物が得られた。

製造例９ ４−［２−（４−クロロフェニル）エチルチオ］ベンズ
アルデヒド 製造例７の方法に従って、２−（４−クロロフェニル）
エチルメルカプタンと４−ブロモベンズアルデヒドとか
ら標記生成物を製造した。

製造例１０ ４−（ベンジルチオ）ベンズアルデヒド製造例１の方法
に従い、ベンジルメルカプタン（１４５ｍｍｏ１．１７
．９　ｇ）と４−ブロモベンズアルデヒドとから標記生
成物を製造し、溶出液として９：１ヘキサン：酢酸エチ
ルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけると４
ｇの精製生成物が得られた。

製造例１１ ４−（３−フェニルプロピルチオ）ベンズアルデヒド製
造例７の方法により、３−フェニルプロピルメルカプタ
ン（４１，１ｓｒ）と４−ブロモベンズアルデヒド（５
３，７，）とを７０ｇの本実施例標記生成物に変換し、
溶出液として９：１ヘキサン：酢酸エチルを使用するシ
リカゲルクロマトグラフィーにより油として単離した。

ｔｌｃ　Ｒｆ’０．４ｆ　（１：　４酢酸エチル：へキ
サン）。

製造例１２ ４−（２−ブロモエチル）ベンズアルデヒド０℃の塩化
メチレン（１８５ｍｌ）中の（２−ブロモエチル）ベン
ゼン（１００ａ＋ｍｏｌ　、　１８．５　ｇ　）の溶液
に四を１０分間撹拌し、α、α−ジクロロメチルメチル
丁 エーテル（１００Ｉｌｓｏｌ　、　９　ｍｌ　）を滴刺
した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣ
Ｏ（１ｊ２）に注入した。酢酸エチル（７５０ｍｌ）を
加え、珪藻土を通して溶液を濾過し、有機層を分離し、
乾燥させ（Ｎａ　　ＳＯ）、溶媒を真空下に除去した。

残渣をヘキサンで粉砕すると標記生成物８．７ｇ、融点
４９〜５２℃が得られた。

製造例１３ ４−［２−（フェニルチオ）エチル］ベンズアルデヒド
水素化ナトリウム（３１，１ｍｍｏｌ、油中の５０％分
散液１．５ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に
室温で加えた。ベンゼンチオール（２９，８＋ｕ＋ｏ１
．３４ｇ）を加え（発熱性）、混合物を１５分間撹拌し
た。製造例１２のアルデヒド（２９，８ｇ５ｏｌ、８．
３ｇ　）をジメチ下 ルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解して滴倫し、反応混
合物を１１０℃に１８時間加熱した。溶液を冷却し、水
（７５ｍｌ）で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル
層を水（２Ｘ７５ｍｌ）　、ＩＮ　ＮａＯＨ（２Ｘ５０
ｍｌ）、水（２Ｘ５０ｍｌ）及び飽和ＮａＣＪ？　　（
５０ｍｌ）ル（９：　１）を使用するシリカゲルで精製
すると黄色の油として標記生成物５．１　ｇが得られた
。

ｔｌｃ　ＲｆＯ，３３（１：　５酢酸エチル；ヘキサン
）。

製造例１４ ４−（ジェトキシメチル）ベンジルアルコールメタノー
ル（３５ｍｌ）中のテレフタルアルデヒド−Ｆ：／−（
ジエチルアセタル）　　（１，９ｍｌ、　９．６ｍｍｏ
ｌ　）の溶液に、冷却しながら水素化硼素ナトリウム（
１，１ｇ　、　２８．８＠０１０１）を加えた。室温に
５分置いた後、反応液を水（５０ｍｌ）で急冷し、混合
物を酢酸エチル（２Ｘ５Ｑｍｌ）で抽出した。合せた抽
出物を水及び食塩水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、真空濃縮すると、無色の油として標記生成物（１
，８１ｇ、　９０％）が残った。

製造例１５ １−（メトキシメチル）−４−（ジェトキシメチル）ベ
ンゼン ０℃の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の製造例１４の標記化合
物（１，５１ｇ　、　７．２ｍｍｏｌ）に第三ブトキシ
ドカリウム（１，２１ｓｔ　、　ｌｌｎ＋１１ｏ１）を
加え、５分後にヨウ化メタン（０，８９ｍ１　、１４ａ
ａ＋ｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌してから
、水（１５ｍｔ）で希釈し、エーテル（２ＸｌＯｍｌ）
で抽出した。合せた有機層を水（Ｌ（１ｍｌ）、食塩水
（ＬＯｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真
空濃縮すると、無色の油として本製造例標記生成物（１
，４３ｇ、　８９％）が残った。

製造例１６ ４−（メトキシメチル）ベンズアルデヒドＴ　ＨＦ　（
１２，５ｍ１）及びＩＮ　ＨＣｆＩ（１５ｍｌ）中の製
造例１５の標記生成物の溶液を室温で２時間撹拌した。

水（ＬＯｍｌ）を加え、混合物をクロロホルム（２Ｘ１
５ｍｌ）で抽出した。合せた抽出物を水（１５ｍｌ）及
び食塩水（１５ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、真空濃縮すると淡黄色の油として本製造例の標記
化合物（ｉ、８１　ｇ　、９３％）が残った６′製造例
１７ ４−［３−（３−メトキシフェニル）−２−プロペノイ
ルコアニリン メタノール（５００ｍｌ）及びＩ　Ｎ　Ｎ　ａ　ＯＨ（
２６０ｍｌ）中のｐ−アミノアセトフェノン（１４，９
ｇ　、Ｏ，１１ｍｏｌ）及びｍ−アニスアルデヒド（ｌ
ｏ、ｏｇ　、７３ｍｍｏｌ　）の溶液を室温で一晩撹拌
した。沈殿を集め、濾液を３００ｍ１に濃縮し、新しい
沈澱を集めた。合せた固体をイソプロパツールから再結
晶させると黄色の固体として本製造例の標記生成物（１
０，４ｇ、　５８％）を得た。

製造例１８ ４−［３−（３−メトキシフェニル）プロビオニルコア
ニ生之 １０％の炎上パラジウム（０，４０ｇ）を含有するエタ
ノール（１００ｍｌ）中の製造例１７の標記生成物（３
，９ｇ　、１５ａａ＋ｏｌ）の溶液をＰａｒｒシェーカ
ー内、５゜ｐｓｉｇで水素添加した。溶液を濾過し、濾
液を真空濃縮した。生成物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）
に溶かし、この溶液をＩＮ　ＨＣｆｆ　　（２Ｘ７５ｍ
ｌ）　、水（７５ｍｌ）及び食塩水（７５ｍｌ）で洗い
、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると油状の
固体として本製造例標記生成物（２，１ｇ、　５３％）
が得られた。

製造例１９ ４８％ＨＢｒ（２ｍｌ）及びアセトン（３０ｍｌ）中の
製造例１８の標記生成物（１，０ｇ　、　３．９ｍｍｏ
ｌ）の氷冷溶液に、水（２ｍｌ　）中の亜硝酸ナトリウ
ム（０，２７ｇ、　３．９℃１ｍｏｌ）の溶液を加えた
。５分後にアクリル酸（４ｍｌ　、　５８ｇｍｏｌ）を
、更に５分後に臭化第一銅（５ｍｇ）を加えた。溶液を
室温で２０分間撹拌し、次に水（３０ｍｌ）で希釈し、
３０ｍ１まで濃縮し、酢酸エチル（２Ｘ２０ｍｌ）で抽
出した。合せた抽出物を水（２０ｍｌ）及び食塩水（２
０ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下
で濃縮すると暗色の液体とし標記生成物が残った。

製造例２０ メチル４−（ジメトキシメチル）ベンゾエートメタノー
ル（１（１０ｍｌ）及びトリメチルオルトホルメート（
５ｍｌ　）の溶液にメチル４−ホルミル−ベンゾエート
（１０，０ｓｒ、　６０．９１０１０１）を溶かした。

ｐ−トルエンスルホン酸（ｌｏＯｍｇ　）を加え、溶液
を一晩還流した。室温に冷却した後、反応液にトリ（３
Ｘ　１００　ｍｌ）で抽出し、合せた有機溶液を乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ）、濃縮するとメチルアセタルエステル（
１２，２４ｇ、　９８％）が得られた。放置して物質を
結晶化したく融点２ｇ−３０”Ｃ）。

製造例２１ ボキシレート メタノール（１０ｍｌ）及びトリメチルオルトホルメー
ト（２ｍｌ　）中のメチル５−（ジブロモメチル）ピリ
ジン−２−カルボキシレート（９２７■ｇ　、　ａ、ｏ
。

ｍｍｏｌ）に、１５分間で、メタノール（２０ｍｌ）中
のＡｇＮ０３（１，１２ｇ、　６．６ｍｍｏｌ）の溶液
を加えた。

反応液を１時間還流した後に冷却し、少量のＮａＣΩを
含有する水（５０ｍｌ）中のＮ　ａ　ＨＣＯ３Ｃ０，８
４１、ｌＯｍｍｏｌ）溶液に注いだ。濃いスラリーを２
５〜５０ミクロンのフリットを通して濾過し、濾液を１
０ｍ１に濃縮し、酢酸エチル（３ＸＩＯｍｌ）で抽出し
た。合せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ）、濾過し、濃
縮すると標記生成物（５５０ｍｇ　、　９６％）が得ら
れた。

製造例２２ メタノール（２０ｍｌ）及びトリメチルオルトホルメー
ト（５ｍｌ）中のメチル２−ホルミルピリジン−５−カ
ルボキシレート（２，００ｇ　、１２．１ｍｍｏｌ）に
Ｈ３Ｏ（濃、１．５ｍ１）を加えた。−晩還流した後、
反応液を冷却し、濃縮して濃厚なスラリーとし、次に飽
和ＮａＨＣＯ（５０ｍｌ）に注ぎ入れた。後者をエーテ
ル（３Ｘ３０ｍｌ）で抽出し、合せた有機層を乾燥させ
（ＭｇＳＯ）、濃縮すると標記生成物（１，９１ｇ　、
７５％）が得られた。

製造例２３ ４−（４−フェニルブチリル）ベンズアルデヒド−１０
℃のＴＨＦ（３０ｍｌ）にジイソプロピルアミン（８，
０１ｍ１　、５７．１ｍｍｏｌ）を加え、次に内部温度
を−５℃以下に維持するような速度でｎ−ブチルリチウ
ム（ヘキサン中２．０　Ｍ　、　２８．８ｍｌ　、　５
７．２１！１０１）下 を滴凍した。次にＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−フェニル
酪酸（４，７０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の溶液を５分間
で加えた後ヘキサメチルホスホルアミド（４，９８ｍ１
　、２Ｂ、８゜■ｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌
した後、反応混合物を一１Ｏ℃に冷却し、ＴＨＦ（２０
ｍｌ）中の製造例２０の標記生成物（５，０ｇ　、２３
１ｔｍｓ＋ｏｌ）の溶液を滴Ａした。室温で１時間撹拌
した後、反応液を等量の３Ｎ　Ｈ（ｌ中で急冷し５更に
１時間撹拌した。

ＮａＨＣＯでｐＨ８に中和した後、エーテル（３ヨ Ｘ５０ｍ１）で抽出し、合せた有機層を水（５０ｍｌ）
で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ）、濃縮すると黄色の油が
３．９５ｇ得られた。３：１ヘキサン：酢酸エチルを用
いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、所望の標記
生成物及びメチル４−ホルミルベンゾエートを含む白色
の固体が２．５７．得られた。

製造例２４ 製造例２３の方法に従って、３−フェニルーブロビオン
酸及び製造例２１の生成物とを１９％の収率で本実施例
の標記生成物に変換した。

製造例２５ 製造例２３の方法により、３−フェニルプロピオン酸及
び製造例２２の標記生成物を２６％の収率で本製造例の
標記生成物に変換した。

製造例２６ ２−（４−ジェトキシメチルフェニル）エタノール−１
０℃に冷却したエーテル（６５ｍｌ）中の４−（ジェト
キシメチル）ベンズアルデヒド（５，０ｇ、２４（５０
ｍｌ）で希釈し、エーテル（２ｘ７５ｍｌ）で抽出した
。合せた抽出物を水（５０ｍｌ）及び食塩水（５０ｍｌ
）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮する
と、油として本製造例の標記生成物（５，２ｇ　、　９
７％）が得られた。

製造例２７ ＴＨＦ（３０ｍｌ）及びＩＮ　ＨＣＩＪ　　（３０ｍｌ
）中の製造例２６の標記生成物（５，２ｇ　、２３ａ＋
ｍｏｌ）を室温で２時間撹拌し、次いで水（３０ｍｌ）
で希釈し、クロロホルム（２Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。

合せた抽出物を食塩水（３０ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると油として本製造
例の標記生成物（３，２ｇ　、９２％）が得られた。

製造例２８ 製造例２７の標記生成物（３，２ｇ　、２１ｍｍｏｌ）
を２．４−チアゾリジンジオン（３，６ｇ　、３１ｍｍ
ｏｌ）及び酢酸ナトリウム（５，１ｇ　、８２ｍｍｏｌ
）と合せ、１４０℃に１時間加熱した。黄色の固体を水
で３０分間粉砕し、次に濾過し、乾燥させると本製造例
の標記生成物（４，３ｇ、　８１％）が得られた。

製造例２９ ０℃に冷却したアセトン（ｌｏＯｍｌ）中の製造例２８
の標記生成物（３，５ｇ　、１４ｒａｔａｏＩ’）を１
０分間かけて２．６７Ｍのジョーンズ試薬溶液（ｉｏ、
５ｍｌ　、２１１ａ＋ｍｏｌ　）下 に滴廂した。溶液を室温で２時間撹拌し、次に水゛（ｌ
ｏｏｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３Ｘ８０ｍｌ）で抽
出した。合せた抽出物を水（２Ｘ６０ｍｌ）及び食塩水
（８０ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真
空濃縮させると、黄色の固体として本製造例の標記生成
物（３，１ｇ、８１１％）が得られた。

製造例３０ α−フェノキシメチル−４−ベンジルアルコールアセト
ン（５０ｍｌ）中で、フェノール（１５，０ｍｍｏｌ　
。

１．４１ｇ）、α、４−ジブロモアセトフェノン（１５
，０ｍｍｏ１．４．２ｇ）及び炭酸カリウム（３０，０
ｍ１ｌｌｏｌ、４．１５ｇ）を８時間加熱還流した。溶
液を冷却し、濃縮し、水（５０ｍｌ）で希釈し、エーテ
ル（２Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。エーテル層を合せ、
１０％ＮａＯＨ（５０ｍｌ）、次に飽和ＮａＣＮ　　（
５０ｍｌ）で洗い、乾燥させる（ＭｇＳＯ）と、標記生
成物α−フェノキシメチル−４−ベンジルアルコールと
未反応のジブロモアセトフェノンが得られ、これら全て
をＣＨＣΩ　　（２５ｍｌ）及びイソプロパツール（２
５ｍｌ　）に溶かし、０℃に冷却した。水素化硼素ナト
リウム（１５，０＋ｅ＋＊ｏｌ　、　５７０ｍｇ）を加
え、混合物を１時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を加え、
塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和ＮａＣΩで洗い
、乾燥させ（ＭｇＳＯ）、蒸発させた。溶出液として１
：１ヘキサン：塩化メチレンを使うシリカゲルで残渣を
精製すると油として本製造例標記生成物３．０ｇが得ら
れた。

製造例３１ 製造例３０の標記生成物（ｉｏ、ｏｆｆｌｍｏｌ、２．
９３ｇ　）　、＃塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（１２
，５ｍｍｏ１．１．９　ｇ）及びイミダゾール（２５ｍ
ｍｏ１．１．７　ｇ　）をＤＭＦ（４０ｍｌ）中、室温
で３６時間撹拌した。ｌＯ％ＮａＨＣＯ（１５０ｍｌ）
を加え、溶液をヘキサン（２Ｘ　２００　ｍｌ）で抽出
し、有機層を水、飽和ＮａＣ，Ｑで洗い、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ）、蒸発させた。溶出液としてヘキサン：塩化ブ
チル４：１を使用するシリカゲルで生成物を精製すると
無色の油として本製造例の標記生成物２．５ｇが得られ
た。

製造例３２ ２．４−ジオン 製造例３１の標記生成物（６，１ｍｍｏｌ、２．５　ｇ
　）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却し
た。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中６．７＋ｇｍｏｌ
）を加え、混合物を４５分間撹拌した。Ｄ　Ｍ　Ｆ　（
［ｉ、７■ｏ１．０．５２ｍ１）を加え、混合物を一７
８℃で１時間撹拌した後、１０％ＨＣＤ　　（２５ｍｌ
）を加え、混合物を室温に温め、酢酸エチルで抽出した
。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ）、真空下で蒸発させる
と中間体の４−（２−フェノキシ−１−（ジメチル−ｔ
−ブチルシリルオキシ）−ベンズアルデヒドが得られた
。これを全て、チアゾリジン−２，４−ジオン（８，０
ｍａ＋ｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１５，０Ｉ１ｍｏｌ
、１．７３　ｇ）と良く混ぜ、混合物を１６０℃で１時
間溶融させた後に室温まで冷却した。固体を酢酸エチル
（４００ｍｌ）及びＣＨＯＨ（２５ｍｌ）に溶解し、水
、次に飽和ＮａＣ，１７で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ）
、蒸発させると中間体５−［４−（２−フェノキシ−１
−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）エチル）フェ
ニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオンが得られ
た。

これをＣＨＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、３．５％ヨ Ｎａ／Ｈｇ（２０ｇ）と共に２時間撹拌した。珪藻土を
通して濾過して固体を除去し、溶媒を濃縮した。残渣を
酢酸エチルに溶かし、冷たい１０％ＨＣΩ、次に飽和Ｎ
ａＣ，１７で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ）、蒸発させた
。２：１へキサン：鴫 酢酸エチルを使うシリカゲルで残渣を精製すると、浦と
して本製造例の標記生成物１．６　ｇが得られた。

製造例３３ ５−Ｃ（４−アセチルフェニル）メチル〕チアゾリジン
ー２．４−ジオン スルホラン（１００ｍｌ）中の４−アセチル−α−ブロ
モベンゼンプロピオン酸（８７ｇ、０．３２１ｏｆ）及
びを加え、得られた溶液を１０５〜１１０℃に一晩加熱
した。冷却し、水で希釈した後に、固体を集め、水洗し
、乾燥させた（７５ｇ、９４％）。融点１７１〜１７２
℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、点線は結合又は結合のないことを示し；Ａ及び
   Ｂは各々独立してＣＨ又はＮであり、但し、Ａ又はＢが
   Ｎであるときにはもう一方はＣＨであり； ＸはＳ、ＳＯ、ＳＯ＿２、ＣＨ＿２、ＣＨＯＨ又はＣＯ
   であり； ｎは０又は１であり； ＹはＣＨＲ＾１又はＮＲ＾２であり、但し、ｎが１でＹ
   がＮＲ＾２のときにはＸはＳＯ＿２又はＣＯであり； ＺはＣＨＲ、ＣＨ＿２ＣＨ＿２、ＣＨ＝ＣＨ、▲数式、
   化学式、表等があります▼、ＯＣＨ＿２、ＳＣＨ＿２、
   ＳＯＣＨ＿２又はＳＯ＿２ＣＨ＿２であり； Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は各々独立して水素又は
   メチルであり；そして Ｘ＾１およびＸ＾２は各々独立して水素、メチル、トリ
   フルオロメチル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、メ
   トキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ブロモ、クロロ
   又はフルオロである］を有する化合物、その製薬上許容
   しうるカチオン塩；又はＡ又はＢがＮのときには製薬上
   許容しうる酸付加塩。 ２）点線が結合のないことを表わし、Ａ及びＢの各々が
   ＣＨであり、ＸがＣＯであり、ｎが０であり、Ｒが水素
   である請求項１の化合物。 ３）ＺがＣＨ＿２ＣＨ＿２であり、Ｘ＾１が水素であり
   、Ｘ＾１が水素、４−ベンジルオキシ又は４−フェニル
   である請求項２の化合物。 ４）Ｘ＾２が水素であり、Ｚが二重結合についてトラン
   スの幾何配置を有するＣＨ＝ＣＨであり、Ｘ＾１が水素
   、２−メトキシ、４−ベンジルオキシ又は４−メトキシ
   である請求項２の化合物。 ５）点線は結合のないことを表わし、Ａ及びＢの各々が
   ＣＨであり、ＸがＳであり、ｎが０であり、ＺがＣＨ＿
   ２ＣＨ＿２であり、Ｘ＾１及びＸ＾２が各々水素であり
   、Ｒがメチル又は水素である請求項１の化合物。 ６）Ａ及びＢが各々ＣＨであり、ＸがＳＯ＿２であり、
   ｎが０であり、ＺがＣＨ＿２ＣＨ＿２であり、Ｒ、Ｘ＾
   １及びＸ＾２が各々水素である請求項１の化合物。 ７）点線が結合のないことを表わし、Ａ及びＢが各々Ｃ
   Ｈであり、ＸがＳＯ＿２であり、ｎが０であり、ＺがＣ
   Ｈ＿２ＣＨ＿２であり、Ｒ及びＸ＾２が各々水素であり
   、Ｘ＾１が４−クロロである請求項１の化合物。 ８）血中グルコースを低下させる量の請求項１の化合物
   と製薬上許容しうる担体とからなる過血糖症の哺乳類に
   使用する製薬組成物。 ９）血中コレステロールを低下させる量の請求項１の化
   合物と製薬上許容しうる担体とからなる高コレステロー
   ル血症の哺乳類に使用する製薬組成物。