KR910000723B1 - 혈당감소제 티아졸리딘디온 유도체 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

혈당감소제 티아졸리딘디온 유도체
본 발명은 혈당감소제 및 저콜레스테린혈제로서 유용성을 갖는 하기 구조식(Ⅰ)에 특정 화합물, 및 그 사용방법 및 이 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
초기 인슐린의 발견과 당뇨병 치료에 있어서 그의 뒤이은 광범위한 사용, 및 뒤에 경구 저혈당제로서 술포닐우레아(예, 클로르프로파미드, 톨부타미드, 아세토핵사미드, 톨라자미드) 및 비구아니드(예, 펜포르민)의 발견 및 사용에도 불구하고, 당뇨병의 치료는 여전히 만족스럽지 못하다. 합성 저혈당제가 효력이 없는 약 10
Figure kpo00001
의 당뇨병 환자(유형Ⅰ당뇨병, 인슐린 의존성 진성 당뇨병)에 있어서, 필요한 인슐린의 사용은 통상적으로 자가 주사에 의해 1일 다회 투여를 필요로 한다. 적당한 인슐린 투여량의 결정은 요(尿) 또는 혈액중에서 당의 빈번한 정량을 필요로 한다. 과다한 인슐린 투여량의 투여는 저혈당증을 초래하며, 영향은 혈중 글루코오스의 가벼운 이상 또는 혼수 또는 심지어 사망에 이른다. 비인슐린 의존성 진성 당뇨병(유형 Ⅱ 당뇨병)의 치료는 통상적으로 식이요법, 운동, 경구제(예를 들면 술포닐우레아 및 보다 중한 경우에 인슐린)의 배합으로 된다. 그러나, 임상적으로 이용할 수 있는 저혈당체는 유감스럽게도 그들의 사용을 제한하는 다른 독성 발현을 내포하고 있다. 어쨌든, 이들 약제중의 하나가 개별적인 경우에 실패할 수 있는 경우 다른 약제는 성공할 수 있다. 독성이 덜하거나 다른 약제가 실패한 경우에 성공할 수 있는 저혈당체에 대한 지속적인 필요성이 멍백해진다.
또한, 동맥의 질병인 아테롬성 동맥 경화증은 미합중국과 서유럽에서 주요한 사망 원인으로 인정되고 있다. 아테롬성 동맥 경화증 및 폐색성 심장 질환에 이르는 병리적 순서는 로스(Ross)와 글롬세트(Glomset)에 의해 New England Journal of Medicine 제295호, 제369-377페이지(1976년)에 상세히 기재되어 있다. 이 순서에서 최초의 단계는 경동맥, 관상 및 뇌 동맥 및 대동맥에서 "지방 선조"의 형성이다. 이들 병변은 평활근 세포내 및 동맥과 대동맥의 동맥내막층의 대식 세포에서 주로 발견되는 지질 침착물의 존재로 인해 색상이 황색이다. 콜레스테롤과 콜레스테릴 에스테르는 이 지질의 대부분을 설명한다. 또한, 지방 선조내에서 발견되는 콜레스테롤의 대부분은 혈장으로부터의 흡수로 인한 것임을 가정한다. 이들 지방 선조는 지질이 함유되고, 세포외 지질, 콜라겐, 엘라스틴 및 프로테오글리칸스로 둘러싸인 축적된 동맥내막 평활근 세포로 되는, "섬유반"의 발달을 초래한다. 세포+기질은 세포 부스러기와 세포외 지질의 심층 침착물을 덮는 섬유 덮개를 형성한다. 지질은 주로 유리 및 에스테르화 콜레스테롤이다. 섬유반은 서서히 형성되며, 시간이 경과하면서 석회화하고 회사되어 진전된 아테롬성 동맥경화증의 특색을 이루는 동맥 폐색 및 벽 혈전증의 경향 및 동맥 근육 경련에 의한 "복합적 병변"으로 진전되기 쉽다.
역학적 증거는 아테롬성 동맥 경화증으로 인한 심장 혈관 질환(CVD)을 초래함에 있어서 주요 위험 요인으로서 과유지질혈증을 입증하였다. 최근에 의학계에서는 특히 CVD를 방지하는데 필수 단계로서 혈장 콜레스테롤 농도 및 저밀도 지방 단백질 콜레스테롤 강하를 새롭게 강조하였다. "정상"의 상한치는 지금까지 인정된 것보다 상당히 낮은 것으로 알려지고 있다. 그 결과로서, 대다수의 서양인은 현재 이러한 요인 때문에 CVD의 발달 또는 진행의 위험에 처한 것으로 인식되고 있다. 과유지질혈증 이외에 독자적인 위험 요인을 갖고 있는 개인은 특히 높은 위험에 처해 있다. 이와 같은 독자적인 위험 요인에는 글루코오스 불내성, 좌심실 비대 고혈압 및 남성화가 포함된다. 심장혈관 질환은 다수의 독자적인 위험요인의 존재때문에 당뇨병 환자중 적어도 일부에서는 특히 만연되어 있다. 그러므로 일반인 및 특히 당뇨병환자에 있어서 과유지질혈증의 성공적인 치료는 의학계에서 특별히 중요하다.
과유지질혈증의 권장 치료 양생법에 있어서 제1단계는 식이요법이다. 몇몇 사람에 있어서는 식이요법만으로 적당한 응답을 일으키나, 다수의 다른 사람들은 여전히 높은 위험에 처하게 되며, 반드시 약물학적 방법으로 더 치료해야만 한다. 그러므로, 과유지질혈증 치료용 신규 약제는 CVD를 발전시킬 높은 위험에 처해 있는 다수의 사람들에게 잠재적으로 크게 유익하다. 추가로, 단일 치료제에 의한, 당뇨 상태와 관련된 과유지질혈증 및 과혈당증 모두의 성공적인 치료가 특히 바람직하다.
상기 저혈당제 이외에, 여러가지 다른 화합물이 블랭크(Blank)에 의해 재고된 바와 같이, 이런 종류의 작용을 갖는 것으로 보고되었다[Burger's Medicinal Chemistry, 제4판, 제Ⅱ부, 존 윌리 앤드 선즈(John Wiley and Sons), 뉴욕(1979년) 제1057-1080페이지 참조].
쉬누어(Schnur)의 미합중국 특허 제4,367,234호에는 하기 구조식
Figure kpo00002
(식중, 페닐 고리는 일반적으로 오르토/메타 위치에서 일- 또는 다치환됨)의 혈당감소제 옥사졸리딘디온이 기재되어 있다. 특히 4-플루오로페닐 동족체 외에는 파라 치환 유도체가 불활성이거나 또는 낮은 수준의 혈당감소 작용을 갖는다.
쉬누어의 미합중국 특허 제4,342,771호에는 하기 구조식
Figure kpo00003
(식중, Y는 수소 또는 알콕시이고, Y'는 수소 또는 알킬이며, Y"는 수소 또는 할로임)의 옥사졸리딘디온 혈당감소제가 기재되어 있다.
쉬누어의 미합중국 특허 제4,617,312호에는 하기 구조식
Figure kpo00004
(식중, Rc는 저급 알킬이고, Xa는 F,Cl 또는 Br이며, Ya는 수소, 클로로, 저급 알킬 또는 저급 알콕시임)의 혈당감소제 티아졸리딘디온이 기재되어 있다. 특히, 화합물은 알콕시기에 의한 오르토-치환을 필요로 하며, 파라-치환을 수소 또는 할로겐에 한정된다.
가와마쓰(Kawamatsu)등의 미합중국 특허 제4,340,605호에는 하기 구조식
Figure kpo00005
(식중, Re는 결합이거나 저급 알킬렌기이며, Rd가 N,O 및 S중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릭기이고, L1및 L2는 각각 수소로 정의할 수 있음)의 혈당감소 화합물이 기재되어 있다. 특정 비에테르 동족체의 혈당감소 작용 및 혈장 트리글리세리드 강하 작용의 결핍에 기초해서, 에테르 산소를 포함하여 구조식의 테를 한 부분은 이러한 일련의 화합물에서 유용한 작용을 위해 중요한 특징을 나타냄을 암시한다. 소다(Sohda)등의 Chem, Pharm, Bull. Japan 제30권, 제3580-3600페이지(1982년) 참조.
이글러(Eggler)등의 미합중국 특허 제4,703,052호에는 하기 구조식
Figure kpo00006
(식중, 점선은 임의의 결합이고, Rf,H,메틸 또는 에틸이고, Xb는 O,S,SO,SO2,CH2,CO,CHOH 또는 NRk이고, Rk는 H 또는 아실기이며, Rg,Rh,Ri및 Rj의 다수의 정의는 수소 또는 메틸로서 Rg,Rh및 Ri및 임의로 치환된 페닐, 벤질, 페네틸 또는 스티릴로서 Rj를 포함함)의 혈당감소제 티아졸리딘디온이 기재되어 있다.
본 발명은 하기 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 양이온염, 및 화합물이 염기성 질소를 함유할 경우 그의 제약상 허용되는 산 부가염에 관한 것이다.
Figure kpo00007
상기 식중, 점선은 결합이거나 결합이 아니고, V는 -CH=CH-, -N=CH-, -CH=N- 또는 S이고, W는 CH2, CHOH, CO, C=NOR 또는 CH=CH이고, X는, S, O, NR1, -CH=N- 또는 -N=CH-이고, Y는 CH 또는 N이고, Z는 수소, (C1-C7)일킬, (C3-C7)시클로알킬, 페닐, 나프틸, 피리틸, 푸릴, 티에닐 또는 페닐(이 기는 (C1-C3)알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C3알콕시, 플루오로, 클로로 또는 보로모인 동일하거나 상이한 기에 의해 일치환 또는 이치환됨)이고, Z1은 수소 또는 (C1-C3)알킬이고, R 및 R1은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, n은 1, 2 또는 3이다.
바람직한 화합물은 점선이 결합이 아닌 것이며, 특히 W가 CO 또는 CHOH인 화합물이다. 더욱 바람직한 화합물은 V가 -CH=CH-, -CH=N- 또는 S이며, n이 2인 화합물이고, 특히 X가 0이고 Y가 N이며, X가 S이고 Y가 N이며, X가 S이고 Y가 CH이거나 X가 -CH=N-이고 Y가 CH인 화합물이다. 가장 바람직한 화합물에서는 X는 0 또는 S이며, Y는 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 티아졸-4-일 또는 티아졸-5-일 기를 생성하는 N이며, 구체적으로는 2-[(2-티에닐), (2-푸릴), 페닐 또는 치환 페닐]-5-메틸-4-옥사졸릴기이다.
이들의 제조의 용이함과 작용 수준에 있어서 가장 바람직한 화합물은 다음과 같다. 즉, 5-[4-[3-(2-페닐-5-메틸-4-옥사졸릴)프로피오닐)벤젠]티아졸리딘-2,4-디온, 5-[[5-(1-히드록시-3-(2-페닐-5-메틸-4-옥사졸릴)프로필)-2-피리딜]메틸]티아졸리딘-2,4-디온, 5-[[5-(3-(2-페닐-5-메틸-4-옥사졸릴)프로피오닐)-2-티에닐]메틸]티아졸리딘-2,4-디온, 및 5-[[5-(1-히드록시-3-(2-페닐-5-메틸-4-옥사졸릴)프로필)-티에닐]메틸티아졸리딘-2,34-디온.
"제약상 허용되는 양이온염"이란 표현은 이에 한정되는 것은 아니나, 알칼리 금속염(예, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속염(예, 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄염, 암모늄염과 같은 염 및 벤자틴(N,N'-디벤질에틸렌디아민), 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 베네타민(N-벤질페네틸아민) 디에틸아민, 피페라진, 트로메타민(2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올) 및 프로카인과 같은 유기 아민과의 염을 의미한다. 특히 바람직한 염은 나트륨염이다.
"제약상 허용되는 산 부가염"이란 표현은 이에 한정되는 것은 아니나, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소인산염, 아세트산염, 숙신산염, 시트르산염, 메탄술폰산염(메실레이트) 및 p-톨루엔술폰산염(토실레이트)염과 같은 염을 의미한다.
본 발명에는 과혈당중 포유 동물 또는 과콜레스테린혈증 포유 동물의 치료에서 사용하기 위해 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 제약상 허용되는 담체의 혈중 글루코오스 강하량 또는 혈중 콜레스테롤 강하량으로 되는 제약조성물이 포함된다. 본 발명은 추가로 과혈당중 포유동물에 구조식(Ⅰ)의 화합물의 혈중 글루코오스의 강하 유효량을 투여하는 것으로 되는 상기 포유 동물에 있어서 혈중 글루코오스 강하 방법 및 과콜레스테린혈증 포유동물에 구조식(Ⅰ)의 화합물의 혈중 콜레스테롤 강하량을 투여하는 것으로 되는 상기 포유 동물에 있어서, 혈중 콜레스테롤 강하 방법으로 된다.
본 발명에 의한 구조식(Ⅰ)의 화합물은 용이하게 제조된다. 가장 일반적으로는 구조식(Ⅰ)에서 점선이 결합을 표시하는 화합물은 티아졸리딘-2,4-디온을 하기 구조식(Ⅱ)
Figure kpo00008
(식중, V,W,X,Y,Z,Z1및 n은 상기 정의한 바와 같음)의 알데히드와 반응시켜서 제조한다. 이 단계에서, 반응물을 약 염기 존재하에서 가열하여 점선이 결합을 표시하는 구조식(Ⅰ)의 올레핀을 제공한다. 통상적으로, 2종의 반응물중 1종의 10-50
Figure kpo00009
몰 과량을 사용하여 반응을 적당한 시간내에 종결시킨다. 이 경우에 일반적으로는 쉽게 구입할 수 있는 티아졸리딘-2,4-디온을 과량으로 사용하는 것이 바람직하다. 바람직한 방법에 있어서 구조식(Ⅱ)의 알데히드와 티아졸리딘이온을 저급 알칸올(예, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올)과 같은 반응-불활성 용매에서 2차 아민, 바람직하게는 피롤리딘 또는 피페리딘의 촉매량, 통상적으로는 약 0.05 내지 0.20몰당량 존재하에서 커플링시킨다. 온도는 특별히 중요하지 않으나, 일반적으로는 반응을 적당히 신속하게 종결시키기 위해 실온 이상이나, 가능한 부반응을 최소화하기 위해 100℃이하이다. 저급 알칸올 용매의 환류 온도가 특히 편리하다. 이 방법에 있어서, 목적하는 경우, W가 CHOH인 경우, 알코올의 보호된 형태(예, 디메틸-t-부틸실릴옥시 에테르 유도체) 및 W가 CO인 경우 케톤의 보호된 형태(예, 에틸렌 글리콜과의 시클릭케탄)를 이 축합에서 사용할 수 있다. 보호기는 나중에 통상적인 방법(예, 산 촉매화 가수분해)으로 제거한다. 일반적으로, 이와 같은 보호기는 구조식(Ⅱ)의 알데히드를 합성하는 방법의 일부로서 이미 이동이 적절하게 존재하는 경우에만 사용된다.
본 명세서에서 사용된, "반응 불활성 용매"라는 표현은 목적 생성물의 수율에 역으로 영향을 미치는 방법으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 상호 작용하지 않는 용매를 의미한다.
별법으로, 구조식(Ⅱ)의 알데히드와 티아졸리딘-2,4-디온을 무수 아세트산 나트륨의 몰 과량, 비람직하게는 2-4배 몰과량과 혼합하고, 혼합물을 용해시키기에 충분히 높은 온도, 일반적으로 약 140°-170℃에서 가열하고, 그 온도에서 반응은 약 5 내지 60분내에 실질적으로 종결된다. 이어서, 예를 들면 물과 혼합하고, 여과시켜, 조 생성물을 얻고, 이것을 목적하는 경우, 예를 들면 결정화시키거나, 표준 크로마토그래피법으로 정제하여 구조식(Ⅰ)에서 점선이 결합을 표시하는 목적 올레핀을 단리시킨다. 이 방법에 있어서, W가 CO인 경우, 과량의 티아졸리딘을 최소화하거나, 상기한 바와 같이 케탈의 형태에서 케톤기를 보호하는 것이 바람직하다.
생성된 올레핀 생성물은 유효한 혈당감소제이나, 또한 구조식(Ⅰ)에서 점선이 결합을 표시하지 않는 대응하는 환원된 화합물의 제조용 중간체로서도 제공된다. 상기 올레핀의 환원은 탄소 대 탄소 이중 결합을 환원시키는 것으로 알려진 다수의 환원제를 사용하여 행할 수 있으나, 바람직한 방법은 메탄올중에서 귀금속 촉매 또는 나트륨 아밀감 존재하에서 수소를 사용하는 것이다.
환원 단계를 귀금속 촉매 존재하에서 수소를 사용하여 행할 경우, 이러한 변형을 행하는데 편리한 방법은 귀금속 수소 첨가 반응 촉매 존재에서, 수소 분위기 또는 질소와 같은 불활성 희석제와 혼합된 수소하에 반응 불활성 용매중에서 구조식(Ⅰ)에서 점선이 결합을 표시하는 올레핀 화합물의 용액을 교반 또는 진탕시키는 것이다. 이 반응에 적합한 용매는 출발 화합물을 실질적으로 용해시키거나, 자신은 수소 첨가 반응 또는 가수소 분해 반응을 하지 않는 용매이다. 이와 같은 용매의 예로는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈과 같은 저분자량 아미드, 및 포름산, 아세트산, 프로피온산 및 이소부티프산과 같은 저급 알킬 카르복실산을 들 수 있다. 특히 W가 CO인 경우에 특히 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다.
수소, 가스를 반응 매질에 투입하는 것은 통상적으로 올레핀 화합물, 용매, 촉매 및 수소를 함유하는 밀폐용기에서 반응을 행함으로써 성취한다. 반응 용기 내부의 압력은 약 1 내지 약 100kg/㎠로 변화시킬 수 있다. 반응 용기 내부의 분위기가 실질적으로 순수한 수소인 경우에 바람직한 압력 범위는 약 2 내지 약 5kg/㎠이다. 수소 첨가 반응은 일반적으로 약 0°내지 약 60℃, 바람직하게는 약 25°내지 50℃의 온도에서 행한다. 바람직한 온도와 압력 값을 사용하면, 수소 첨가 반응은 일반적으로 수 시간, 예를 들면 약 2 시간 내지 약 20시간내에 일어난다. 이 수소 첨가 반응에서 사용된 바람직한 귀금속 촉매는 이러한 종류의 변형을 위해 당업계에 공지된 시약으로, 예를 들면 팔라듐, 백금 및 로듐이다. 팔라듐 촉매는 황에 의해 쉽게 피독되지 않으므로 바람직하다. 촉매는 통상적으로 올레핀 화합물에 기초해서 약 0.01 내지 약 25중량
Figure kpo00010
이다. 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10중량
Figure kpo00011
의 양으로 존재한다. 불활성 지지체 상에서 촉매를 현탁시키는 것이 흔히 편리하며, 특히 편리한 촉매는 탄소와 같은 불활성 지지체상에서 현탁시킨 팔라듐이다.
올레핀 화합물에서 W가 카르보닐(또는 그의 보호된 케탈 형태) 또는 카르비놀(CHOH)인 경우, 보다 격렬한 수소 첨가 반응 조건은 일반적으로 구조식(Ⅰ)에서 점선이 더 이상 결합을 표시하지 않는 화합물 뿐만아니라 W가 메틸렌인 화합물(카르비놀을 통하여 카르보닐로부터 생성됨)을 생성한다.
메틸렌 이중 결합(목적하는 경우, 다른기들)의 수소 첨가 반응이 실질적으로 종결된 경우, 구조식(Ⅰ)에서 점선이 결합이 아닌 목적 생성물은 표준 방법으로 단리시키며, 예를 들면 촉매는 여과시켜 회수하고, 용매를 증발시키고, 목적하는 경우, 생성물은 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 공지된 방법으로 정제한다.
구조식(Ⅰ)에서 점선이 결합을 표시하는 올레핀 화합물의 또 다른 환원 방법은 이하에서 예시하는 바와 같이 실온에서 또는 대략 실온에서, 메탄올중에서 통상의 나트륨 아말감 또는 금속 마그네슘 환원법이다. 올레핀에서 W가 CO인 경우, 이 방법으로 구조식(Ⅰ)에서 점선이 결합을 표시하지 않고, W가 CHOH인 화합물을 생성한다.
구조식(Ⅰ)에서 W가 CHOH인 화합물은 W가 CO인 화합물을 통상적인 수소화 붕소나트륨 환원으로 쉽게 제조하며, 구조식(Ⅰ)에서 W가 CO인 화합물은 W가 CHOH인 대응하는 화합물을 통상적인 크롬산화(예, 크롬산 또는 중크롬산 피리디늄)로 쉽게 제조한다. W가 C=NOR인 경우, 구조식(Ⅰ)의 화합물은 대응하는 카르보닐 화합물(W=CO)과 H2NOR의 통상적인 반응으로 편리하게 제조한다. W가 CH=CH인 경우, 구조식(Ⅰ)의 화합물은 W=CHOH인 대응하는 알코올 화합물의 통상적인 탈수로 편리하게 제조한다.
구조식(Ⅰ)에서 점선이 결합을 표시하지 않는 포화 화합물을 목적하는 경우, 또 다른 합성 경로는 티아졸리딘-2,4-디온을 하기 구조식
Figure kpo00012
(식중, V,W,X,Y,Z,Z1및 n은 상기 정의한 바와 같고, X1은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 또는 메실레이트와 같은 친핵성 이탈기임)은 화합물과 반응시키는 것이다. 일반적으로 이들 반응물은 실질적으로 등몰량으로 사용하나, 적당한 시간 이내에 반응을 종결시키기 위해서는 쉽게 구입할 수 있는 티아졸리딘-2,4-디온의 10-25
Figure kpo00013
과량이 바람직하다. 반응은 이음이온을 미리 형성하기 위해 부틸 리튬과 같은 강염기 2몰 당량과 미리 반응시킨 티아졸리딘-2,4-디온과 함께, 테트라히드로푸란과 같은 반응 불활성 용매 존재하에서 행한다. 염 생성은 일반적으로 저온(예, -50°내지 -80℃)에서 행하며, 중간 온도에서 반응물을 혼합하고, 반응을 고온(예, 반응 혼합물의 환류 온도)에서 행하여 종결시킨다. 당 업계의 숙련가들에게는 이 방법이 구조식(Ⅲ)의 화합물중에 존재하는 다른 반응성기(예, OH,CO)가 없는 경우에만 바람직함이 명백하다. 그리하여, W가 OH 또는 CO인 경우, 이들 기는 일반적으로 상기한 바와 같이 보호된 형태이다.
본 발명에 의한 화합물의 제약상 허용되는 양이온염은 산 형태를 공용매중에서 적합한 염기, 통상적으로 1당량과 반응시켜 쉽게 제조한다. 대표적인 염기는 수산화나트륨, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 수소화나트륨, 칼륨 메톡시드, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 벤자틴, 콜린, 디에탄올아민, 피페라진 및 트로메타민이다. 염은 농축 건조시키거나 비용매를 첨가하여 단리한다. 많은 경우에, 염은 바람직하게는 산 용액을 목적하는 양이온염을 침전시키는 용매(예, 에틸아세테이트)를 사용하여 상이한 양이온염(예, 나트륨 또는 칼륨 에틸헥사노에이트, 마그네슘 올레에이트)과 혼합하여 제조하거나, 또는 농축 및(또는) 비염 첨가에 의해 달리 단리할 수 있다.
본 발명의 화합물의 산부가염은 염기 형태를 적당한 산과 반응시켜 쉽게 제조한다. 염기 일염기산(예, 염산염, 브롬화수소산염, p-톨루엔술폰산염, 아세트산염)인 경우, 이염기산의 수소 형태(예, 수소 황산염, 숙신산염) 또는 삼염기산의 이수소 형태(예, 이수소 인산염, 시트르산염), 산 적어도 1몰 당량 및 일반적으로 몰 과량을 사용한다. 그러나, 황산염, 헤이숙신산염, 수소 인산염 또는 인산염과 같은 염이 바람직한 경우, 일반적으로 적당한 산을 정확한 화학 당량으로 사용한다. 유리 염기 및 산은 일반적으로 바람직한 염의 침전물을 얻는 공용매중에 혼합하거나, 또는 농축 및(또는) 비용매를 참가하여 달리 단리할 수 있다.
티아졸리딘-2,4-디온은 상품으로 구입할 수 있다. 구조식(Ⅱ)의 알데히드는 여러가지 통상적인 방법에 의해, 예를 들면, 일차 알코올에서 알데히드 및 이차 알코올에서 케톤을 제조하기 위해 공지된 조건하에서 대응하는 일차 알코올을 이산화망간과 같은 시약으로 적당히 산화시키고, -80℃ 내지 -7℃에서 대응하는 아랄킬 브로마이드를 n-부틸리튬, 이어서 N,N-디메틸포름아미드와 반응시키고, 적합하게는 4-치환 벤즈알데히드(또는 대응하는 티오펜 또는 피리딘 동족체를 적합하게하는 치환된 헤테로시클릭 유도체와 반응시켜 연결기 -(CH2)n-W-를 형성하여 제조한다.
예를 들면, 알데히드는 임으로 보호된 형태 또는 알데히드의 전구체 형태이다.
Figure kpo00014
또한 구조식(Ⅲ)의 할라이드/메실레이트는 통상적인 방법에 의해, 예를 들면 대응하는 알코올 상의 적합한 시약(예, PBr3,CH3SO2Cl)의 작용, 대응하는 메틸 유도체의 할로겐화 반응등에 의해 얻을 수 있다.
구조식(Ⅰ)의 화합물의 합성은 알데히드 전구체(또는 메실레이트/할라이드)와 티아졸리딘-2,4-디온과의 커플링, 다음 단계로서 상기한 구조식(Ⅱ)의 알데히드 합성 방법중 하나에 의한 측쇄 완성에 의해 다양할 수 있음을 당업계의 기술자들이 명백히 알 수 있다.
구조식(Ⅰ)의 화합물은 혈당 감소제 또는 저콜레스테롤혈제로서 임상 용도에 용이하게 사용한다. 혈당 감소제로 사용하기 위해 필요한 작용은 하기 방법에 의한 ob/ob 쥐에서 혈당 감소 효과에 대한 검사에 의해 동정한다.
5내지 8주된 C57 BL/6J-ob/ob종 쥐[미합중국 메인주 바 하버(Bar Harbor, Maine)소재, 잭슨 레버러토리(Jackson Laboratory)에서 구입]를 표준 동물 취급 관례하에서 우리당 5마리씩 기거시켰다. 1주일의 적응기간 후, 쥐의 체중을 측정하고, 임의의 처리 전에 안구 출혈을 통해 25㎕를 모았다. 혈액 시료를 불화나트륨 2.5mg/ml 및 2
Figure kpo00015
나트륨 헤파린이 함유된 식염수로 희석(1:5)하고, 대사산물 분석을 위해 얼음 위에 놓았다. 이어서 쥐에 약품 5-50mg/kg, 시글리타존 양성 대조물 50mg/kg[미합중국 특허 제4,467,902호, 소다(Sohda)등의 Chem. Pharm. Bull. 제32권, 제4460-제4465페이지, (1984년) 참조], 또는 부형제를 5일 동안 매일 투여하였다. 모든 약품은 메틸 셀루로오스 0.25
Figure kpo00016
(w/v)가 함유된 부형제중에서 투여하였다. 5일째, 쥐의 체중을 다시 측정하고, 혈액내 대사 산물의 양을 측정하기 위해 출혈(안구를 통해)시켰다. 새로이 모은 시료를 실온에서 10,000×g로 2분 동안 원심 분리하였다. 상징액을 예를 들면, ABA 200 Bichromatic AnalyzerTM에 의해, 표준 시료 20, 60 및 100mg/dl을 이용하고, A-gentTM글루코오스 UV 시약 시스템*(헥소키나제 방법)을 사용하여 글루코오스에 대해 분석하였다. 이어서 하기 방정식에 의해 혈장의 글루코오스를 계산하였다. 혈장 글루코오스(mg/dl)=시료값×5 ×1.67=8.35×시료값 여기에서, 5는 희석 인자이고, 1.67은 혈장 헤마토크릿트 조절치(헤마토크릿트를 40
Figure kpo00017
로 가정함)이다. TM은 미합중국 91030 캘리포니아주 사우스 패서디너 미션 스트리트 820 소재 다이어그노스틱스 디비젼(Diagnostics Division), 애봇트 레버러토리즈(Abbott Laboratories)의 등록 상표명이다.
*는 리히테리히(Richterich)와 다우발더(Dauwalder)의 방법의 변형이다[Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 제101호, 제860페이지(1971년) 참조].
쥐에 실질적으로 불변의 저혈당 글루코오스 농도를 유지하면서(예, 250mg/dl) 부형제를 투여하는 반면, 양성 대조용 쥐에는 감소된 글루코오스 농도를 유지시켰다(예, 130mg/dl). 피시험 화합물을 글루코오스 표준화 백분율로 기재하였다. 예를 들면, 양성 대조물과 동일한 글루코오스 농도를 100
Figure kpo00018
로서 기재하였다.
하기하는 바와 같은 연구에 의해 구조식(Ⅰ)의 화합물이 포유 동물에서 혈청 콜레스테롤의 농도를 강화시키는데 효과적임을 입증한다.
미합중국 메인주 바 하버 소재 잭슨 레버러토리즈에서 구입한 암컷 쥐(C57Br/cd J종)를 물과 실험실의 표준 먹이에 자유로이 대할 수 있는 2-4주 적응 기간후, 8-12주된 상태에서 사용한다. 쥐를 무작위로 6-7마리씩 3군으로 분류한다. 3군의 쥐 모두에 0.75
Figure kpo00019
콜레스테롤, 31
Figure kpo00020
슈크로오스, 15.5
Figure kpo00021
전분, 20
Figure kpo00022
카제인, 17
Figure kpo00023
셀룰로오스, 4.5
Figure kpo00024
옥수수유, 5
Figure kpo00025
코코넛유, 0.25
Figure kpo00026
콜산, 4
Figure kpo00027
염 및 2
Figure kpo00028
비타민이 함유된 먹이를 18일 동안 임의로 공급하고, 대조군에는 부형제 5ml/kg(0.1
Figure kpo00029
수용성 메틸 셀룰로오스) 및 시험군에는 부형제중의 연구하의 화합물을 0.1-1mg/kg/1일의 투여량으로 최종 5일 동안 오전 9-11시에 매일 경구 투여하였다. 4일째 투여후, 쥐를 철야 단식시키고, 오후 5시에 먹이 공급을 재개하였다. 다음날 아침 5번째의 최종 화합물 투여량을 피시험 군에 투여하고, 3시간 후, 쥐를 단두시켜 죽였다.
체간(體幹)에서 얻은 혈액을 모으고, 응혈시키고, Abbott VP 자동 분석기를 사용하여, HDL 콜레스테롤, LDL 및 VLDL 콜레스테롤, 및 총 콜레스테롤에 대해 혈청을 효소학적으로 분석하였다. LDL+VLDL 콜레스테롤 농도, 총 콜레스테롤의 농도에 기초하여 또는 LDL+VLDL/HDL의 비율에 기초하여 판단하는가의 여부에 따라, 본 발명의 화합물은 일반적으로 콜레스테롤 농도의 강하에 양호한 결과를 보인다.
구조식(Ⅰ)의 화합물을 경구 또는 비경구 경로를 통해, 사람을 포함한 포유 동물에 임상적으로 투여한다. 경구 경로에 의한 투여가, 더 편리하고 가능한 고통 및 주사에 의한 자극을 피하므로 바람직하다. 그러나, 질병 또는 기타 비정상적인 상태에 의하여, 환자가 약제를 섭취할 수 없거나, 경구 투여에 의한 흡수가 손상을 받을 경우, 약품을 비경구 투여하는 것이 필수적이다. 임의의 투여 경로에 의하여, 투여량은 1일 약 0.10 내지 약 50mg/kg(환자의 체중), 바람직하게는 약 0.10 내지 약 10mg/kg(환자의 체중)을 단일 투여량으로 또는 분할 투여량으로 투여한다. 그러나, 각 피처리 환자를 위한 최적 투여량은 치료 담당자에 의해 결정되고, 일반적으로는 초기에 다소 소량을 투여한 후 증가시켜 가장 적합한 투여량을 결정한다. 이 투여량은 사용하는 구체적인 화합물 및 피처리 대상에 따라 변화시킬 수 있다.
이 화합물은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 산염이 함유된 약제로, 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합하여 사용할 수 있다. 제약상 허용되는 적합한 담체에는 불활성 고상 충전제 또는 희석제 및 멸균 수용액 또는 유기 용액이 포함된다. 유효 화합물은 상기한 범위의 목적하는 투여량을 제공하기에 충분한 양의 제약 조성물로 존재한다. 따라서, 경구 투여를 위해 이 화합물을 적합한 고상물 또는 액체 담체 또는 희석제와 혼합하여 캡슐제, 정제, 분제, 시럽제, 액제, 현탁제등을 형성할 수 있다. 바람직하게는, 이 제약 조성물에 향미제, 감미제, 부형제등과 같은 첨가 성분을 함유시킬 수 있다. 비경구 투여를 위해 이 화합물을 멸균 수용액 또는 유기 매질과 혼합하여 주사용수 또는 현탁제를 형성할 수 있다. 예를 들면, 참깨유 또는 땅콩유, 프로필렌 글리콜 수용액등중의 액체, 및 이 화합물의 제약상 허용되는 수용성 산부가염의 수용액을 사용할 수 있다. 이어서 이와 같은 방법으로 제조한 주사용액은 정맥내, 복강내, 피하, 또는 근육내 투여할 수 있고, 인체에서는 근육내 투여가 바람직하다.
하기 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명을 하기 실시예의 구체적인 설명에 제한하여 해석해서는 안된다. 본 명세서에서 사용한 명명법은 리고디(Rigaudy) 및 클레스니(Klesney), IUPAC Nomenclature OF Organic Chemistry, 1979년판[1979년, 미합중국 뉴욕 소재, 퍼가몬 출판사(Pergammon Press)]에 기초한 것이다. 약자 THF, DMF 및 DMSO는 각각 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드를 나타낸다.
[실시예 1]
[5-[4-(3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)프로피오닐)페닐메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온]
제조예 4의 표제 생성물인 4-[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)프로피오닐]벤즈알데히드 16g(0.05몰), 티아졸리딘-2,4-디온 11.7g(0.10몰) 및 피페리딘 0.85g(0.01몰)을 무수 에탄올 300ml 중에서 합한 후, 혼합물을 24시간 동안 환류시키고, 0℃로 냉각시키고, 에테르 600ml로 서서히 희석하고, 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 조 생성물을 여과시켜 회수하였다. 조 생성물을 가온시킨 아세트산(40°-50℃) 150ml로 처리하였다. 생성된 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 에테르 300ml로 희석한 후, 정제시킨 표제 생성물 14.2g(71
Figure kpo00030
)를 여과시켜 회수하였다. 융점 224°-225℃.
동일한 방법으로, 4-[3-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)-4-옥사졸릴)프로피오닐]벤즈알데히드 1.55g(4.65밀리몰), 4-[3-[5-메틸-2-(2-나프틸)-4-옥사졸릴]프로피오닐]벤즈알데히드 2.20g(6밀리몰), 4-[3-(5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸)페닐-4-옥사졸릴)프로피오닐]벤즈알데히드 780mg(2.01밀리몰), 4-[3-(5-메틸-2-(5-메틸-2-푸릴)-4-옥사졸릴)프로피오닐]벤즈알데히드 470mg(1.45밀리몰), 4-[3-(2-(4-메틸페닐)-4-옥사졸릴)프로피오닐]벤즈알데히드 3.60g(11.3밀리몰) 및 4-[3-(1,4-디메틸-2-페닐-5-이미다졸릴)프로피오닐]벤즈알데히드 800mg(2.4밀리몰)을 티아졸리딘-2,4-디온과 반응시켜 각각 560mg, 융점 250°융점 250°-251℃, 5-[4-[3-(5-메틸-2-(2-나프틸)-4-옥사졸릴)프로피오닐]페닐메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온, 1.0g, 융점 221°-222℃, 5-[4-[3-(5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸)페닐)-4-옥사졸릴)프로피오닐]페닐메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온, 300mg, 융점 244°-245℃, 5-[4-[3-(5-메틸-2-(5-메틸-2-푸릴)-4-옥사졸릴)프로피오닐]페닐메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온, 310mg, 융점 236°-238℃, 5-[4-[3-(2-(4-메틸페닐)-4-옥사졸릴)프로피오닐]페닐메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온, 1.30g, 융점 220°-223℃, 및 5-[4-[3-(1,4-디메틸-2-페닐-5-이미다졸릴)프로피오닐]페닐메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온, 670mg을 얻었다.
[실시예 2-8]
[5-[4-(3-(치환)프로피오닐)페닐메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온]
상기 실시예의 치환 벤즈알데히드 대신 제조예 5-11의 적합하게 치환된 벤즈알데히드 몰당량을 사용하여, 티아졸리딘-2,4-디온을 하기의 추가 생성물로 전환시켰다.
Figure kpo00031
(a)1H-NMR(DMSO-d6) 델타(ppm) 1.2-2.0(m, 10), 2.2(s, hH), 2.7(m, 3H), 3.3(t, 2H), 7.7(d, 2H), 7.8(s, 1H), 8.1(d, 2H)
[실시예 9]
[5-[4-(3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)프로피오닐)벤질]티아졸리딘-2,4-디온]
실시예 1의 표제 생성물 14.2g을 50psig 및 실온에서 Paar 진탕기에서 Pd/C 10g 존재하에 THF 800ml 중에서 24시간 동안 수소 첨가 반응시켰다. 촉매를 THF 세척과 함께 규조토를 사용하여 여과시켜 회수하였다. 합한 여액과 세척물 모액을 고무로 압착시키고, 이것을 1 : 1 헥산 : 에틸 아세테이트 250ml로 처리하여 결정화시켜 재결정된 표제 생성물 11.4g을 얻었다. 융점 145°-146℃.
C23H18N2O4S에 대한 원소 분석
계산치(
Figure kpo00032
) : C ; 65.70, H ; 4.79, N ; 6.66
실측치(
Figure kpo00033
) : C ; 65.67, H ; 4.76, N ; 6.59
동일한 방법으로 실시예 1의 추가 생성물을 5-[4-[3-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)-4-옥사졸릴)프로피오닐]벤질]티아졸리딘-2,4-디온, 520mg으로 부터 150mg, 융점 240°-242℃.
5-[4-[3-(5-메틸-2-(4-나프틸)-4-옥사졸릴)프로피오닐]벤질]티아졸리딘-2,4-디온, 900mg으로 부터 635mg, 융점 188°-189℃. 5-[4-[3-(5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸)페닐)-4-옥사졸릴)프로피오닐]벤질]티아졸리딘-2,4-디온, 250mg으로 부터 95mg, 융점 150°-153℃, 및 5-[4-[3-(5-메틸-2-(5-메틸-2-푸릴)-4-옥사졸릴)프로피오닐]벤질]티아졸리딘-2,4-디온, 250mg으로 부터 오일 180mg, 에틸 아세테이트 중에서 압착 및 잔류물의 리펄프(repulp)와 함께 메탄올 중에서 NaOCH3의 작용에 의해 나트륨으로 전환됨, 120mg, 융점 225℃(분해), 및 5-[4-[3-(2-(4-메틸페닐)-4-옥사졸릴)프로피오닐]벤질]티아졸리딘-2,4-디온, 1.12g으로 부터 301mg, 융점 143°-144℃로 전환시켰다.
[실시예 10-16]
[5-[4-(3-치환)프로피오닐)벤질]티아졸리딘-2,4-디온]
상기 실시예의 방법으로, 실시예 2-8의 생성물을 하기의 추가 생성물로 전환시켰다.
Figure kpo00034
(a) 하기 실시예 23의 방법에 의하여 얻은 나트륨염임.
[실시예 17]
[5-[4-(3-(2-페닐-5-메틸-4-옥사졸릴)-1-히드록시프로필)벤질]티아졸리딘-2,4-디온]
실시예 9의 표제 생성물 0.70g을 실온에서 이소프로판을 50ml 중에 현탁시켰다. NaBH40.15g을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 진공 중에서 소량의 용적으로 농축시키고, 물 50ml를 사용하여 희석시킨 후, 에틸 아세테이트(2회 ×200ml)로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 진공 중에서 압착시킨 후, 잔류물을 1 : 1 에틸 아세테이트 : 헥산-1
Figure kpo00035
아세트산을 사용하여 크로마토그래피시켜 표제 생성물 0.32g을 얻었다. 융점 50°-55℃, tlc Rf 0.40(1 : 1 헥산 : 에틸 아세테이트-2.5
Figure kpo00036
아세트산), 0.28(2 : 1 CH2Cl2: 에테르).
[실시예 18]
[-[[5-(3-(2-페닐-5-메틸-4-옥사졸릴)프로피오닐)2-피리딘]메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온]
에탄올 2ml 중의 제조예 17의 표제 생성물 0.42g(1.35밀리몰)에 티아졸리딘-2,4-디온 0.315g(2.7밀리몰)과 피페리딘 0.03ml를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 후, 표제 생성물 0.14g(25
Figure kpo00037
)을 여과시켜 회수하였다. 융점 228°-230℃.
[실시예 19]
[2-[[5-(3-(2-페닐-5-메틸-4-옥사졸릴)-1-히드록시프로필)-2-피리딜]메틸]티아졸리딘-2,4-디온]
CH3OH 20ml 중의 상기 실시예의 표제 생성물 0.14g에 1
Figure kpo00038
Na/Hg 아말감 10g을 첨가한 후, 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 유기상을 따라내고, 용매를 진공 중에서 압착시키고, 잔류물을 물 10ml 중에 용해시키고, 여기에 1NHCl를 첨가하여 pH를 4.5로 조절한 후, CH2Cl2(3회 ×10ml)로 추출하였다. 유기층들을 합하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 진공 중에서 압착시킨 후 잔류물 130mg을 3 : 17 CH3OH : CHCl3중에 용해시키고, 동일한 용매제로 용출시키면서 실리카겔 플러그를 통해 여과시켜 포말체로서 표제 생성물 92mg을 얻었다.
Figure kpo00039
동일한 방법으로, 5-[4-[3-(1,4-디메틸-2-페닐-5-이미다졸릴)프로피오닐]페닐메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온 480mg을 5-[4-[1-히드록시-3-(1,4-디메틸-2-페닐-5-이미다졸릴)프로필]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 166mg으로 전환시켰다.
Figure kpo00040
을 포함하였다.
[실시예 20]
[5-[[5-(1-디메틸-t-부틸실리옥시)-3-(2-페닐-5-메틸-4-옥사졸릴)프로필)-2-티에닐]메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온]
제조예 23의 표제 생성물 1.81g(4.1밀리몰), 티아졸리딘-2,4-디온 0.96g(8.2밀리몰) 및 피페리딘 0.1ml(0.82밀리몰)을 에탄올 40ml 중에서 합한 후, 환류온도에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중에서 압착시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 40ml 중에 용해시키고, 0.5N HCl(2회 × 25ml)과 물(3회 × 25ml)로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시킨 후, 압축시켜서 오일로서 표제 생성물 2.17g을 얻었다. tlc. Rf 0. 35(CHCl3).
동일한 방법으로, 하기 5-[1-[디메틸-t-부틸실릴옥시]-3-[치환-4-옥사졸릴]프로필]티오펜-2-카르브알데히드 :
Figure kpo00041
을 다음과 같은 대응하는 5-[[5-1-(디메틸-t-부틸실릴옥시)-3-(치환-4-옥사졸릴)프로필)-2-티에닐]메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온;
Figure kpo00042
으로 전환시켰다.
[실시예 21]
[5-[[5-(1-디메틸-t-부틸실릴옥시)-3-(2-페닐-5-메틸-4-옥사졸릴)프로필)-2-티에닐]메틸]티아졸리딘-2,4-디온]
상기 실시예의 표제 생성물 2.17g(4.0밀리몰)과 1.2
Figure kpo00043
Na/Hg 아말감 40g을 메탄올 100ml와 합한 후, 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반시켰다. 유기상을 따라내고 진공 중에서 오일로 압착시키고, 이것을 물 50ml 중에 현탁시키고, 여기서 6N HCl을 첨가하여 pH 2로 산성화한 후, CH2Cl2(3회 × 50ml)로 추출하였다. 유기층들을 합하고, MgSO4를 사용하여 건조시킨 후, 압착시켜 오일로서 표제 생성물 1.56g을 얻었다. tlc Rf 0.60(1 : 19 CH3OH : CHCl3).
방향족 Cl의 부분 손실, 및 CF3기의 CH3기로의 동시전환과 함께, 상기 실시예의 다른 생성물을 다음과 같은 5-[[5-(1-디메틸-t-부틸실릴옥시)-3-(치환-4-옥사졸릴)프로필)-2-티에닐]메틸]티아졸리딘-2,4-디온:
Figure kpo00044
으로 전환시켰다.
[실시예 22]
[5-[[5-(1-히드록시-3-(2-페닐-5-메틸-4-티아졸릴)프로필)-2-티에닐]메틸]티아졸리딘-2,4-디온]
상기 실시예의 표제 생성물 1.28g, 6N HCl 50ml 및 THF 50ml를 합한 후, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 여기에 포화 NaHCO3를 첨가하여 pH를 3으로 조절하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3회 × 75ml)로 추출하였다. 합한 유기층들을 물(1회 × 75ml)로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 진공 중에서 압착시킨 후, 잔류물을 Rf 0.1에서 생성물을 용출시키는 용출제로서 1 : 9 에틸 아세테이트 : 헥산을 사용하여 4mm 실리카겔 플레이트 상에서 크로마토그래피시켜, 오일로서 표제 생성물 0.51g을 얻었다. tlc Rf 0.2(1 : 19 CH3OH : CHCl3).
동일한 방법으로, 상기 실시예의 다른 생성물을 다음과 같은 대응하는 5-[[5-(1-히드록시-3-(치환-4-옥사졸릴)프로필)-2-티에닐]메틸]티아졸리딘-2,4-디온 :
Figure kpo00045
으로 전환시켰다.
동일한 방법으로 실시예 19의 적합한 디메틸-t-부틸실릴 에테르 화합물 600mg(0.99밀리몰)을 5-[[5-(1-히드록시-3-(5-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-옥사졸릴)프로필]-2-티에닐]메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온 250mg을 얻었다. tlc Rf 0.2(1 : 3 에틸 아세테이트 : 헥산).
[실시예 23]
[5-[[5-(1-히드록시-3-(2-페닐-5-메틸-4-티아졸릴)프로필)-2-티에닐]메틸]티아졸리딘-2,4-디온의 나트륨염.]
상기 실시예의 표제 생성물 169mg(0.04밀리몰)을 에테르 5ml 중에 용해시켰다. 2-에틸헥산산 나트륨 69mg(0.41밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 교반시키고, 충분한 에틸 아세테이트 5ml를 얻은 용액에 첨가하였다. 실온에서 철야 교반시킨 후, 표제 생성물 63mg을 여과시켜 회수하였다. 융점 206°-210℃.
[실시예 24]
[5-[[5-(3-(2-페닐-5-메틸-4-티아졸릴)프로피오닐)-티에닐]메틸]티아졸리딘-2,4-디온]
CH2Cl210ml 중에 용해시킨 실시예 22의 표제 생성물 0.16g(0.37밀리몰)에 중크롬산 피리디늄 281mg(0.75밀리몰)을 첨가하였다. 철야 교반시킨 후, 규조토 3g과 에테르 40ml를 첨가하고, 혼합물을 에테르 세척과 함께 규조토의 패드 상에서 여과시켰다. 합한 여액과 세척물을 진공 중에서 압착시킨 후, 잔류물을 1 : 19 내지 1 : 1 에틸 아세테이트 : 헥산으로 구배 용출을 사용하여 2mm 실리카겔 플레이트 상에서 크로마토그래피시켰으며, 용출되는 4번째 띠가 목적 생성물이었다. 표제 생성물 110mg을 백색 고상물로서 회수하고, 에틸 아세테이트/시클로헥산 중에서 재결정시켜 정제된 표제 생성물 88mg을 얻었다. 융점 164°-166℃.
C21H18N2O4S2에 대한 원소 분석
계산치(
Figure kpo00046
) : C ; 59.14, H ; 4.25, N ; 6.57
실측치(
Figure kpo00047
) : C ; 58.99, H ; 4.23, N ; 6.30
동일한 방법으로 실시예 22의 다른 생성물을 다음과 같은 대응하는 5-[[5-(3-치환-4-옥사졸릴)프로피오닐)티에닐]메틸]티아졸리딘-2,4-디온으로 전환시켰다.
Figure kpo00048
및 5-[[5-(3-(5-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-옥사졸릴)프로피오닐]-2-티에닐]메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온, 240mg으로부터 80mg, 융점 171°-175℃.
[실시예 25]
[5-[4-(3-(2-푸릴)-2-프로페노일)벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 칼륨염]
칼륨 t-부톡시드 123mg(1.1밀리몰)을 교반시키면서 에탄올 10ml중에 용해시켰다. 여기에 5-[4-(아세틸 벤질)티아졸리딘-2,4-디온 249mg(1.0밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 격렬하게 교반시킨 후, 2-푸르푸랄 106mg(1.1밀리몰)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 환류온도에서 가열하였다. 10분 후, 혼합물은 맑은 용액이었다. 20분 후, 생성물은 침전되기 시작하였다. 환류 1시간 후, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 표제 생성물 182mg을 에테르 세척과 함께 여과시켜 회수하였다. 융점 270°-275℃(분해). tlc Rf 0.5(1 : 1 에틸 아세테이트 : 헥산/5
Figure kpo00049
아세트산).
[실시예 26]
[5-[4-(3-(2-푸릴)프로피오닐)벤질]티아졸리딘-2,4-디온]
상기 실시예의 표제 생성물 420mg과 10
Figure kpo00050
Pd/C 420mg을 메탄올 40ml중에서 합하고, 혼합물을 Paar 진탕기에서 50psig에서 4시간 동안 수소 첨가 반응시키고, 이때 tlc는 목적 생성물로의 전환과 함께 출발 물질의 소비를 나타내었다(상기 실시예 tlc 계에서 Rf 0.8). 촉매는 CH2Cl2세척과 함께 여과시켜 회수하였다. 합한 여액과 세척물의 용매를 압착시키고, 잔류물을 tlc로 모니터하면서 용출제로서 1 : 1 에틸 아세테이트 : 헥산/2.5
Figure kpo00051
아세트산을 사용하여 실리카겔 3g상에서 크로마토그래피시켜 상기한 tlc 특성을 갖는, 표제 생성물 127mg을 검으로서 얻었다.
[실시예 27]
[5-[4-(3-(2-푸릴)프로피오닐)벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 나트륨염]
상기 실시예의 표제 생성물 127mg(0.47밀리몰)을 가온시키면서 에틸 아세테이트 2ml중에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 2ml중에 분리해서 용해시킨 2-에틸 헥산산 나트륨 79mg(0.47밀리몰)을 첨가하였다. 백색 고상물로서 분리된 표제 생성물 90mg을 에테르 세척과 함께 여과시켜 회수하였다. 융점 265°-270℃(분해).
[실시예 28]
[5-[4-(3-(1-히드록시-3-(2-피리딜)프로필)벤질]티아졸리딘-2,4-디온]
4-[3-(2-피리딜)프로피오닐)벤즈알데히드 345mg(1.44밀리몰), 티아졸리딘-2,4-디온 210mg(1.8밀리몰) 및 아세트산 나트륨 300mg(3.6밀리몰)의 혼합물을 140℃까지 30분 동안 가열하였다. 생성된 덩어리를 냉각시키고, 분쇄한 후 물로 처리하고, 중간체 5-[4-(3-(2-피리딜)프로피오닐)벤질]티아졸리딘-2,4-디온을 여과시켜 회수하였다. 이 중간체를 메탄올 15ml중에 용해시키고, 3
Figure kpo00052
나트륨 아말감 3g으로 처리한 후, 혼합물을 철야 교반시켰다. 용액을 따라내고, 물 20ml로 희석하고, 1N HCl로 중화시킨 후, 에틸 아세테이트(3회 × 15ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 15ml로 세척하고, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시킨 후, 진공중에서 농축시켰다. 생성물을 플래쉬-크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올, 15 : 1)로 정제한 후, 황색 고상물로서 60mg(12
Figure kpo00053
)을 얻었다.
C18H19N2O3S에 대한 HRMS
계산치(
Figure kpo00054
) : 343.1116
실측치(
Figure kpo00055
) : 343.1055
[실시예 29]
[5-[4-[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-1-프로페닐]벤질]티아졸리딘-2,4-디온]
F3CCOOH 3ml중에 용해시킨 실시예 17의 표제 생성물 0.25g의 용액을 환류 온도에서 5시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 압착시킨 후, 잔류물을 용출제로서 CH2Cl2: CH3OH 30 : 1을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜 표제 생성물 225mg(94
Figure kpo00056
)을 얻었다. 융점 55°-57℃.
[실시예 30]
[5-[4-[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)프로필]벤질]티아졸리딘-2,4-디온]
에틸 아세테이트 25ml중의 상기 실시예의 표제 생성물 225mg을 Pd/C 225mg을 사용하여 18시간 동안 수소 첨가 반응시켰다. 촉매를 규조토상에서 여과시켜 회수하고, 여액을 압착시키고, 잔류물을 용출제로서 3 : 2 헥산 : 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜 오일로서 표제 생성물 130mg(57
Figure kpo00057
)을 얻었다.
Figure kpo00058
[실시예 31]
[5-[4-(3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-1-옥시미노프로필)벤질]티아졸리딘-2,4-디온]
실시예 9의 표제 생성물 0.10g(0.238밀리몰), 히드록실아민 염산염(0.041g, 0.595밀리몰) 및 피리딘 2ml를 에탄올 3ml중에서 합하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후, 용매를 압착시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 7.5ml중에 용해시키고, 냉각시킨 18
Figure kpo00059
HCl 5ml와 이어서 염수 5ml로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시킨 후, 압착시켜 백색 고상물로서 표제 생성물 0.086g을 얻었다. 융점 202°-205℃, tlc Rf 0.53(1 : 1 헥산 : 에틸 아세테이트).
[실시예 32]
[5-[4-(3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-1-메톡시이미노)프로필)벤질]티아졸리딘-2,4-디온]
상기 실시예의 방법으로, 히드록실아민 염산염 대신 메톡실아민 염산염 0.05g을 사용하여 실시예 9의 표제 생성물 0.100g(0.238밀리몰)을 표제 생성물 0.090g을 전환시키고, 이것을 에틸 아세테이트와 헥산중에서 재결정시켜 정제하였다. 융점 138°-140℃.
[제조예 1]
[1-[4-(디에톡시메틸)페닐]에탄올]
4-(디에톡시메틸)벤즈알데히드 104g(0.5몰)을 에테르 300ml중에 용해시키고, 생성된 용액을 아세톤-건조 빙욕조에서 -75℃까지 냉각시켰다. 격렬하게 교반시키면서, 에테르중의 1.4M 메틸리튬 390ml(0.55몰)을 첨가하고, 온도를 -60℃ 미만에서 유지시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 이 온도에서 2시간 동안 교반시키고, 얼음과 물 500ml에 붓고, 10분 동안 교반시킨 후, 층들을 분리시켰다. 수용액층을 에테르 500ml로 추출하였다. 유기층들을 합하여 H2O와 이어서 염수 각각 500ml로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 진공중에서 압착시켜 점성의 옅은 황색 오일로서 표제 생성물 110-111.5g(98-100
Figure kpo00060
)을 얻었다.
[제조예 2]
[4-(디에톡시메틸)아세토페논]
상기 실시예의 표제 생성물 223g(1.0몰)과 MnO2480g(5.5몰)을 툴루엔 2.5ℓ중에서 합하고, 격렬하게 교반시키면서, 생성된 진한 현탁액을 18시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 세척과 함께 규조토상에서 여과시켜 청징시켰다. 합한 여액과 세척 모액을 진공중에서 압착시켜 옅은 황색 시럽으로서 조 표제 생성물 196g을 얻었다. 후자의 생성물을 증류시켜 정제된 표제 생성물 134g(60
Figure kpo00061
)을 얻었다. 0.2-0.7mm에서 비점 113°-115℃(포트 온도 155°-157℃).
[제조예 3]
[에틸 2-[4-(디에톡시메틸)벤조일]아세테이트]
에테르 400ml를 0°-5℃까지 냉각시켰다. 격렬하게 교반시키면서, 97
Figure kpo00062
NaH 32.4g(1.35밀리몰), 이어서 탄산디에틸 95.6g(0.81몰)을 첨가하였다. 실온에서 25분 동안 교반시킨 후, 에테프 300ml중의 상기 제조에서 표제 생성물 120g(0.54몰)과 무수 에탄올 1ml의 혼합물을 실온에서 지속적으로 격렬하게 교반시키면서 25분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도까지 서서히 가열하고, 6시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 미리 0℃까지 냉각시킨 10
Figure kpo00063
HCl 500ml와 에테르 500ml의 혼합물에 서서히 부었다. 수용액 층을 분리시키고, 새로운 에테르 500ml로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 물 500ml와 이어서 염수 500ml로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시킨 후, 진공중에서 압착시켜 점성 오일로서 표제 생성물 158g(99
Figure kpo00064
)를 얻었다.
[제조예 4]
[4-[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)프로피오닐]벤즈알데히드]
수소화나트륨 3.4g(0.14몰)을 THF 250ml와 합한 후, 0℃까지 냉각시켰다. THF 250ml중의 상기 제조예의 표제 생성물 41.5g(0.14몰)을 교반시키면서 0.5시간에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 온도를 25℃ 이하로 유지하였다. 실온에서 추가로 0.5시간 동안 교반시킨 후, 염화(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)메틸 25.8g(0.125몰)을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 48시간 동안 가열하고, 냉각시킨 후, 진공중에서 압착시켜 예상 중간체 생성물을 얻었다. 중간체 생성물의 완전한 배취(batch)를 아세트산 360ml와 진한 HCl 90ml의 혼합물중에 용해시키고, 환류 온도에서 5시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 물 600ml로 희석한 후, 1 : 1 에틸 아세테이트 : 에테르(2회 × 1ℓ)로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 물과 염수 각각 1ℓ로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 진공중에서 용매를 압착시킨 후, 잔류물을 용출제로서 1 : 19 에테르 : CHCl3을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜 오일로서 표제 생성물 34g(85
Figure kpo00065
)을 얻고, 이것을 방치한 후에 응고시켰다. 융점 76°-80℃.
[제조예 5-11]
[4-[3-(치환)프로피오닐]벤즈알데히드
상기 실시예의 방법으로, 염화(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)메틸 대신 적합하게 치환된 염화(옥사졸릴)메틸 또는 (티아졸릴)메틸 몰당량을 사용하여 제조예 3의 표제 생성물을 다음과 같은 추가 생성물로 전환시켰다.
Figure kpo00066
[제조예 12]
[메틸 2-(디메틸-t-부틸실릴옥시메틸)피리딘-5-카르복실레이트]
DMF 100ml중의 메틸 2-(히드록시메틸)피리딘-5-카르복실레이트 0.77g(4.61밀리몰)에 염화 디메틸-t-부틸실릴 0.77g(1.1당량)과 이미다졸 0.47g(1.5당량)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물 30ml에 붓고, 에테르(3회 × 20ml)로 추출하였다. 유기층들을 합하고 물(2회 × 20ml)로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시킨 후, 진공중에서 압착시켜 표제 생성물 1.32g(100
Figure kpo00067
)을 얻었다.
[제조예 13]
[t-부틸 3-[2-(디메틸-t-부틸실릴옥시메틸)-5-피리딜]-3-옥소프로피오네이트]
헥산중의 2.0M n-부틸리튬 4.75ml(9.5밀리몰)과 디이소프로필아민 1.36ml(9.7밀리몰)을 -78℃에서 THF 10ml중에서 합하고, 실온에서 가온시킨 후, -78℃까지 다시 냉각시키고, 이때 t-부틸 아세테이트 1.28ml(9.5밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반시켜 t-부틸 아세테이트의 엔올 리튬염을 생성시켰다. THF 5ml중의 상기 제조예의 완전한 생성물 4.61밀리몰을 엔올염의 냉각 용매에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 가온시키고, 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 50ml를 사용하여 급냉시키고, 에테프(4회 × 20ml)로 추출하였다. 유기층들을 합하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 진공중에서 압착시킨 후, 잔류물을 용출제로서 3 : 7 에테프 : 헥산을 사용하여 4mm 실리카겔 플레이트상에서 크로마토그래피시켜 표제 생성물 0.94g(56
Figure kpo00068
)을 얻었다.
[제조예 14]
[2-[(디메틸-t-부틸실릴옥시)메틸]-5-[3-(2-페닐-5-메틸-4-옥사졸릴)-2-(t-부톡시카르보닐)프로피오닐]피리딘]
오일중의 60
Figure kpo00069
수소화나트륨 107mg(2.68밀리몰)을 헥산(3회 × 3ml)으로 세척한 후, 건조 DMF 5ml로 합하였다. DMF 4ml중에 용해시킨 상기 제조에서 표제 생성물 0.89g(2.44밀리몰)의 용액을 2분에 걸쳐 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 15분, 50℃에서 5분 동안 교반시켜서 중간체 베타-케토 에스테르 음이온을 생성시켰다. 50℃에서 염화(2-페닐-5-메틸-2-옥사졸릴)메틸 0.506g(2.44밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반시킨 후, 냉각시키고, 물 50ml에 부은 후, 에틸 아세테이트(3회 × 30ml)로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 물(2회 × 20ml)로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 진공중에서 압착시킨 후, 잔류물을 용출제로서 2 : 3 에테르 : 헥산을 사용하여 4mm 실리카겔 플레이트상에서 크로마토그래피시켜 표제 생성물 0.71g(54
Figure kpo00070
)을 얻었다.
이 제조예를 크로마토그래피시키지 않고 4.76배 비율로 반복하여 표제 생성물 6.43g(100
Figure kpo00071
)을 생성시켰다.
[제조예 15]
[2-[(디메틸-t-부틸실릴옥시)메틸]-5-[3-(2-페닐-5-메틸-4-옥사졸릴)프로피오닐]피리딘]
상기 제조예의 표제 생성물 6.43g을 CH2Cl250ml와 합하고, 트리플루오로아세트산 50ml를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공중에서 압착시키고, 잔류물을 포화 NaHCO3250ml와 합하고, 에틸 아세테이트(3회 × 250ml)로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 물(1회 × 250ml)로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 진공중에서 압착시켜 조 생성물 4.58g을 얻었다. 후자의 생성물을 1 : 1 헥산 : 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 정제된 표제 생성물 2.53g(48
Figure kpo00072
)을 얻었다.
[제조예 16]
[5-[3-(2-페닐-5-메틸-4-옥사졸릴)프로피오닐]피리딘-2-메탄올]
THF 50ml중의 상기 제조예의 표제 생성물 2.53g을 1N HCl 50ml로 희석하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 진공중에서, THF를 압착시키고, 수용성 잔류물을 NaHCO3로 중화시키고, 에틸 아세테이트(3회 × 100ml)로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 물(2회 × 50ml)로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시킨 후, 진공(임의의 부산물인 실릴 알코올을 제거하기 위해 50℃에서, 고진공하)중에서 압착시켜 고상물로서 표제 생성물 1.8g(97
Figure kpo00073
)을 얻었다. 융점 97°-99℃.
[제조예 17]
[5-[3-(2-페닐-5-메틸-4-옥사졸릴)프로피오닐]피리딘-2-카르브알데히드]
CH2Cl22.5ml와 염화옥살릴 0.075ml(1.10밀리몰)을 합한 후, -60℃까지 냉각시켰다. CH2Cl21ml중의 DMSO 0.17ml(2.40밀리몰)을 5분에 걸쳐 적가하고, 교반시킨 혼합물을 -60℃에서 유지하였다. 1분 후, CH2Cl21ml중의 상기 제조예의 표제 생성물 0.32g(1.00밀리몰)을 2분에 걸쳐 첨가하고, -60℃에서 15분 동안 계속 교반시키고, 이때 트리에틸아민 0.70ml를 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온시키고, 물 20ml에 부은 후, 수용액 층을 분리시키고, CH2Cl2(1회 × 20ml)로 추출하였다. 유기층들을 합하고, MgSO4를 사용하여 건조시킨 후, 압착시켜 갈색 오일로서 조 생성물 0.34g을 얻었다. CH2Cl28ml중의 염화옥살릴 0.24ml, CH2Cl23ml중의 DMSO 0.55ml, CH2Cl23ml중의 상기 제조예의 표제 생성물 1.04g 및 트리에틸아민 2.26ml를 사용하여 반응을 일정한 비율로 만들어 추가의 조 생성물 1.21g을 얻었다. 조 생성물을 합한 후 4mm 실리카겔 플레이트상에서 크로마토그래피시켜 표제 생성물 0.44g(32
Figure kpo00074
)을 얻었는데, 이것은 안정성이 나쁘기 때문에 추가 공정에서 즉시 사용하였다.
[제조예 18]
[메틸 3-(5-브로모-2-티에닐)-3-옥소프로피로네이트]
오일중의 60
Figure kpo00075
분산액의 수소화나트륨 1.95g(0.045몰), 탄산디메틸 50ml 및 THF 40ml를 교반봉과 적가 펀낼이 장치된, 화염 건조시킨 플라스크에 첨가하였다. THF 20ml중의 2-아세틸-5-브로모티오펜 5.0g(0.24몰)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열한 후, 물 250ml에 붓고, 1N HCl을 첨가하여 pH 2.0으로 산성화한 후, 에테르(3회 × 200ml)로 추출하였다. 유기층들을 합하고, MgSO4를 사용하여 건조시킨 후, 압착시켜 오일로서 표제 생성물 6.4g(99
Figure kpo00076
)을 얻었다. tlc Rf 0.42(CHCl3).
동일한 방법으로, 2-아세틸-5-브로모-1-(메틸-또는 벤질)피롤을 메틸 3-(5-브로모-1-(메틸-또는 벤질)-2-피롤릴)-3-옥소프로피오네이트로 전환시켰다.
[제조예 19]
[메틸 3-(5-브로모-2-티에닐)-3-옥소-2-[(2-페닐-5-메틸-4-옥사졸릴)메틸]프로피오네이트]
DMF 15ml중의 상기 제조예의 표제 생성물 4.43g(0.0168몰)을 DMF 15ml중의, 오일중의 60
Figure kpo00077
분산액으로서 NaH 0.74g(헥산으로 미리 세척함, 0.0185몰)에, 교반시키면서 적가하였다. 격렬한 H2방출을 주의하였다. 실온에서 0.75시간 동안 교반시킨 후, H2방출이 멈출때까지 염화(2-페닐-5-메틸-4-옥사졸릴)메틸 3.5g(0.0168몰)을 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 물 60ml로 희석하고, 1N HCl을 첨가하여 pH 3으로 산성화한 후, 1 : 1 에테르 : 에틸 아세테이트(3회 × 90ml)로 추출하였다. 유기층들을 합하고, MgSO4를 사용하여 건조시킨 후, 압착시켜 표제 생성물 6.89g을 얻었으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용하기에 충분한 순도의 짙은색 오일이었다. 목적하는 경우, 생성물을 용출제로서 1 : 19 에틸 아세테이트 : 헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 옅은색 오일로서 보다 더 정제된 표제 생성물을 생성하였다.
동일한 방법으로 상기 제조예의 기타 생성물을 메틸 3-(5-브로모-1-(메틸-또는 벤질)-2-피롤릴)-3-옥소-2-[(2-페닐-5-메틸-4-옥사졸릴)메틸]프로피오네이트로 전환시켰다.
[제조예 20]
[5-브로모-2-[3-(2-페닐-5-메틸-4-옥사졸릴)프로피오닐]티오펜]
1 : 1 CH3OH : THF 250ml중의 상기 제조예의 표제 생성물 6.64g(0.0153몰)을 1N NaOH 125ml에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켜 중간체인 3-(5-브로모-2-티에닐)-3-옥소-2-(2-페닐-5-메틸-4-옥사졸릴)프로피온산을 얻었다. 혼합물에 10
Figure kpo00078
HCl 125ml를 첨가하여 강한 산성으로 만들었다. 산성 혼합물을 추가로 4시간 동안 교반시킨 후, 에틸 아세테이트(3회 × 400ml)로 추출하였다. 유기층들을 합하고, MgSO4를 사용하여 건조시킨 후, 압착시켜 오일로서 표제 생성물 4.7g(82
Figure kpo00079
)을 얻었다. tlc Rf 0.55(CHCl3).
동일한 방법으로, 상기 제조예의 기타 생성물을 5-브로모-2-[3-(2-페닐-5-메틸-4-옥사졸릴)프로피오닐]-1-(메틸-또는 벤질)피롤로 전환시켰다.
[제조예 21]
[5-브로모-2-[1-히드록시-3-(2-페닐-5-메틸-4-옥사졸릴)프로필]티오펜]
상기 제조예의 표제 생성물 0.25g(0.66밀리몰)과 NaBH49mg(0.22몰)을 에탄올 5ml중에서 합하고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 에탄올을 진공중에서 압착시키고, 잔류물을 물 5ml중에 용해시키고, 1N HCl을 첨가하여 pH 2로 조절한 후, CHCl3(3회 × 5ml)로 추출하였다. 유기층들을 합하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 압착시켜 오일로서 표제 생성물 0.18g(73
Figure kpo00080
)을 얻었다. tlc Rf 0.20(CHCl3), 0.40(1 : 19 에틸 아세테이트 : 헥산).
동일한 방법으로, 상기 제조예의 다른 생성물을 5-보로모-2-[1-(디메틸-t-부틸실릴옥시)-3-(2-페닐-5-메틸-4-옥사졸릴)프로필]-1-(메틸-또는 벤질)피롤로 전환시켰다.
[제조예 22]
[5-브로모-2-[1-(디메틸-t-부틸실릴옥시)-3-(2-페닐-5-메틸-4-옥사졸릴)프로필]티오펜]
상기 제조예의 표제 생성물 0.47g(1.24밀리몰), 이미다졸 0.21g(3.12밀리몰) 및 염화 디메틸-t-부틸실릴 0.24g(1.56밀리몰)을 건조 DMF 10ml와 합하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후, 포화 NaHCO350ml에 붓고, 헥산(3회 × 60ml)로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 5
Figure kpo00081
HCl(2회 × 50ml) 및 물(1회 × 50ml)로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시킨 후, 압착시켜 오일로서 표제 생성물 0.22g(36
Figure kpo00082
)을 얻었다. tlc Rf 0.75(1 : 19 에틸 아세테이트 : 헥산).
[제조예 23]
[5-[1-(디에틸-t-부틸실릴옥시)-3-(2-페닐-5-메틸-4-옥사졸릴)프로필]티오펜-2-카르브알데히드]
THF 10ml중에 용해시킨 상기 제조예의 표제 생성물 0.22g(0.45밀리몰)을 -78℃까지 냉각시켰다. 헥산중의 2M n-부틸리튬 0.25ml(0.49밀리몰)을 주사기를 통해 첨가한 후, 생성된 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반시켰다. DMF 0.3ml를 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온시키고, 15분 동안 교반시키고, 물 25ml에 부은 후, 에테르(3회 × 30ml)로 추출하였다. 유기층들을 합하고, MgSO4를 사용하여 건조시킨 후, 진공중에서 압착시켜 오일로서 표제 생성물 0.17g(85
Figure kpo00083
)을 얻었다.
동일한 방법으로, 상기 제조예의 다른 생성물을 5-[1-(디메틸-t-부틸실릴옥시)-3-(2-페닐-5-메틸-4-옥사졸릴)프로필]-1-(메틸-또는 벤질)-2-카르브알데히드로 전환시켰다.
[제조예 24]
[5-(4-아세틸벤질)티아졸리딘-2,5-디온]
술폴란 100ml중에 용해시킨 3-(4-아세틸페닐)-2-브로모프로판산[클리랜드(Cleland)의 Org. Synth. 제51권, 제1페이지, 1971년에 의해 제조함]87g(0.32몰) 및 티오우레아 48.7g(0.64몰)의 용액을 105°-110℃까지 5시간 동안 가열하였다. 이 혼합물에 2N HCl용액 162ml를 첨가하고, 생성된 용액을 105°-110℃까지 철야 가열하였다. 냉각시키고, 물로 희석한 후, 표제 생성물 75g(94
Figure kpo00084
)을 모아서, 물로 세척하고, 건조시켰다. 융점 171°-172℃.
[제조예 25]
[4-[3-(2-피리딜)-2-프로페노일)벤즈알데히드 디에틸 아세탈]
메탄올 20ml와 1N NaOH 13.5ml중에 용해시킨 4-(디에톡시메틸)아세토페논 1g(4.5밀리몰)과 2-피리딘 카르브알데히드 0.64ml(6.75밀리몰)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용액을 물 30ml로 희석한 후, 에테르(2회 × 20ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘을 사용하여 건조시킨 후, 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트, 2 : 1)로 정제하여 오일로서 0.78g(56
Figure kpo00085
)을 얻었다.
[제조예 26]
[4-[3-(2-피리딜)프로피오닐]벤즈알데히드]
탄소 기재 10
Figure kpo00086
팔라듐 80mg을 함유하는 에탄올 50ml중에 용해시킨 상기 제조예의 표제 생성물 0.78g(2.5밀리몰)의 용액을 50psig에서 Parr 장치에서 1시간 동안 수소 첨가 반응시켰다. 촉매를 여과시켜 회수한 후, 용액을 진공중에서 농축시켰다.
생성된 오일을 THF 10ml와 1N HCl 5ml중에 용해시키고, 용액을 실온에서 철야 교반시킨 후, 1N NaOH 5ml를 첨가하여 중화시키고, 물 10ml로 희석한 후, 에틸 아세테이트(3회 × 15ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 15ml와 염수15ml로 세척하고, 황산마그네슘을 사용하여 건조시킨 후, 진공중에서 농축시켜 오일로서 표제 생성물 345mg(58
Figure kpo00087
)을 얻었다.

Claims (10)

  1. 하기 구조식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 양이온염, 또는 화합물이 염기성 질소를 함유할 경우 그의 제약상 허용되는 산 부가염.
    Figure kpo00088
    상기 식중, 점선은 결합이거나 결합이 아니고, V는 -CH=CH-, -N=CH-, -CH=N- 또는 S이고, W는 CH2, CHOH, CO, C=NOR 또는 CH=CH이고, X는 S, O, NR1, -CH=N- 또는 -N=CH-이고, Y는 CH 또는 N이고, Z는 수소, (C1-C7)알킬, (C1-C7)시클로알킬, 페닐, 나프틸, 피리딜, 푸릴, 티에닐 또는 페닐(이 기는 (C1-C3)알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알콕시, 플루오로, 클로로 또는 브로모인 동일하거나 상이한 기에 의해 일치환 또는 이치환됨)이고, Z1은 수소 또는 (C1-C3)알킬이고, R 및 R1은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, n은 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, 점선이 결합이 아니며, W가 CO 또는 CHOH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, V가 -CH=CH-, -CH=N- 또는 S이며, n이 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, X가 0이고, Y가 옥사졸-4-일기를 형성하는 N이고, Z가 (2-티에닐), (2-푸릴), 페닐, 치환 페닐 또는 나프틸이며 Z1이 5-메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, V가 -CH=N- 또는 S이며 Z가 2-페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제8항에 있어서, V가 -CH=CH-이고, W가 CO이며 Z가 2-(2-푸릴), 2-페닐, 2-(4-메틸페닐) 또는 2-(2-나프틸)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제3항에 있어서, X가 O 또는 S이며 Y가 옥사졸-5-일기, 티아졸-4-일 또는 티아졸-5-일기를 형성하는 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제3항에 있어서, X가 -CH=N-이며 Y가 피리드 -2-일기를 형성하는 CH이거나, X가 O이며 Y가 푸르-2-일기를 형성하는 CH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항의 화합물의 혈중 글루코오스 강하량과 제약상 허용되는 담체로 되는 것을 특징으로 하는 과혈당증 포유 동물에서 사용하기 위한 제약 조성물.
  10. 제1항의 화합물의 혈중 콜레스테롤 강하량과 제약상 허용되는 담체로 되는 것을 특징으로 하는, 과콜레스테린혈증 포유 동물에서 사용하기 위한 제약 조성물.
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