NO177008B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tiazolidinon-derivater - Google Patents

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av visse forbindelser med formel I, vist senere, som er egnet som hypoglykemiske og hypokolesterolemiske midler, og som derfor kan anvendes i farmasøytiske preparater.

På tross av den tidlige oppdagelse av insulin, den etterfølgende utstrakte bruk ved behandlingen av diabetes, og den senere oppdagelse og bruk av sulfonylurea-forbindelser

(f.eks. klorpropamid, tolbutamid, acetohexamide, tolazamide)

og biguanider (f.eks. phenformin) som orale hypoglykemiske midler, er behandlingen av diabetes fortsatt langt fra tilfredsstillende. Bruken av insulin som er nødvendig for ca. 10% av de diabetikerpasienter hvor syntetiske hypoglykemiske midler ikke er virksomme (type I diabetes, insulinavhengig diabetes mellitus), fordrer flere daglige doser, vanligvis injisert av pasienten selv. Fastleggelse av den riktige insulindosering fordrer hyppige bestemmelser av sukkeret i urinen og i blodet. Administrasjon av overdoser av insulin forårsaker hypoglykemi, med effekter som varierer fra svake unormaliteter i blodglukose til koma, og kan endog føre til dødsfall. Behandling av ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (type II diabetes) består vanligvis i en kombinasjon av diett, mosjon, orale medikamenter, f.eks. sulfonylurea-forbindelser, og i mer alvorlige tilfeller, insulin. De klinisk tilgjengelige hypoglykemiske midler er imidlertid beheftet med andre toksiske manifestasjoner som begrenser deres bruk. Svikter et av disse midlene hos en pasient, kan imidlertid et annet være vellykket. Det er derfor et klart behov for hypoglykemiske midler som er mindre toksiske eller som kan gi gunstigere resultater når andre svikter.

Atherosklerose, en arteriesykdom, utgjør den vanligste dødsårsak i U.S.A. og Vest-Europa. De patologiske trinn som fører til atherosklerose og okklusiv hjertesykdom er utførlig beskrevet av Ross og Glomset i New England Journal of Medicine 295. 369-377 (1976). Det første trinn i denne rekke består i dannelse av "fatty streaks" i de karotide, koronare og cerebrale arterier og i aorta. Disse lesjonene er gulfarvet som følge av forekomst av lipidavleiringer, som hovedsakelig finnes i glatte muskelceller og i makrofager i intimalaget av arteriene og aorta. Kolesterol og kolesterylester utgjør det meste av dette lipid. Det har dessuten vært postulert at det meste av kolesterolet i "fatty streaks" er et resultat av opptak fra plasma. Disse "fatty streaks" fører så til utvikling av fibrøst plaque som består av akkumulerte intimale glatte muskelceller belagt med lipid og omgitt med ekstracellulært lipid, kollagen, elastin og proteoglukaner. Cellene pluss matriks danner en fibrøs kappe som dekker en dypere avleiring av cellerester og mer ekstracellulært lipid. Lipidet er hovedsakelig fritt og forestret kolesterol. Det fibrøse plaque dannes langsomt og blir sannsynligvis etter hvert forkalket og nekrotisk og går over til en "complicated lesion" som forårsaker den arterielle okklusjon, tendens til mural trombose og arterielle muskelspasmer som karakteriserer fremskredet atherosklerose.

Epidemiologiske funn har gitt sterke holdepunkter for at hyperlipidemi er en primær risikofaktor for kardiovaskulær sykdom (CVD) som følge av atherosklerose. I senere år har fremtredende medisinere på nytt understreket behovet for å senke plasmakolesterol-nivået, spesielt low density lipo-protein kolesterolet, som et vesentlig trinn for å hindre CVD. De øvre grenser for det "normale" er ut fra det man nå vet, betydelig lavere enn hittil antatt. Som følge av dette ansees store grupper av den vestlige befolkning for å ha stor risiko for dannelse eller progresjon av CVD på grunn av denne faktor. Personer som i tillegg til hyperlipidemi har uavhengige risikofaktorer, er spesielt utsatt. Slike uavhengige risikofaktorer innbefatter glukose-intoleranse, venstresidig ventrikulær hypertrofisk hypertensjon og det å være av hann-kjønn. Kardiovaskulær sykdom er spesielt frem-tredende blant diabetikere, i det minste delvis som følge av fore-komsten av flere uavhengige risikofaktorer. Effektiv behandling av hyperlipidemi i den generelle befolkning, og spesielt blant diabetikere, har derfor ualminnelig stor medisinsk betydning.

Det første trinn i anbefalte terapeutiske forholdsregler ved hyperlipidemi består i diettbehandling. Mens kun diett gir tilstrekkelig respons hos enkelte pasienter, har mange andre fortsatt høy risiko, og disse må i tillegg behandles ad farmakologisk vei. Nye medikamenter for behandling av hyperlipidemi har derfor stor potensiell betydning for et stort antall personer med høy risiko for utvikling av CVD. Effektiv behandling av både hyperlipidemi og hyperglykemi ved diabetiske tilstander med et enkelt terapeutisk middel, er spesielt ønskelig.

I tillegg til de ovenfor nevnte hypoglykemiske midler, er en rekke andre forbindelser, ifølge en oversiktsartikkel av Blank [Burger's Medicinal Chemistry, Fourth Edition, Part II, John Wiley and Sons, N.Y. (1979), s. 1057-1080], angitt å ha denne type aktivitet. Schnur, US-patent 4.3 67.234 har beskrevet hypoglykemiske oksazolidindioner med formel

hvor fenylringen vanligvis er mono- eller flersubstituert i orto/meta-stillingene. Med unntak av den analoge 4-fluorfenyl-forbindelse er derfor de parasubstituerte derivatene enten inaktive, eller de har en lav grad av hypoglykemisk aktivitet.

Schnur, US-patent 4.342.771 beskriver hypoglykemiske midler basert på oksazolidindioner med formel

hvor Y er hydrogen eller alkoksy, Y' er hydrogen eller alkyl og Y" er hydrogen eller halogen. Schnur, US-patent 4.617.312 beskriver hypoglykemiske tiazolidindioner med formel hvor R<c> er lavere alkyl, X<a> er F, Cl eller Br, og Y<a> er hydrogen, klor, lavere alkyl eller lavere alkoksy. Forbindelsene fordrer orto-substitusjon med en alkoksygruppe, mens para-substitusjon er begrenset til hydrogen eller halogen. Kawamatsu et al., US-patent 4.340.605, beskriver hypoglykemiske forbindelser med formel

hvor Re er en binding eller lavere alkylen, og når Rd er en eventuelt substituert 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe innbefattende ett eller to heteroatomer valgt fra N, 0 og S, kan hver av L<1> og L<2> være definert som hydrogen. Som følge av manglende hypoglykemisk og plasmatriglycerid-senkende aktivitet av enkelte analoge ikke-eterforbindelser, har det vært antydet at den innrammede del av strukturformelen,

inkludert eteroks<yg>enet, utgjør et vesentlig moment for å oppnå brukbar aktivitet i denne rekke av forbindelser; Sohda et al., Chem. Pharm. Bull. Japan, Vol. 30, s. 3580-3600

(1982) .

Eggler et al., US-patent 4.703.052 beskriver hypoglykemiske tiazolidindioner med formel

hvor de stiplede linjer representerer en eventuell binding, Rf er H, metyl eller etyl, X<b> er 0, S, SO, S02, CH2, CO, CHOH eller NRk, R<k> er H eller en acylgruppe og de mange definisjonene av R<g>, Rh, R^ og R^ innbefatter R<g>, Rh og Ri som hydrogen eller metyl og R 3 som eventuelt substituert fenyl, benzyl, fenetyl eller styryl.

Sammenfatning av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen hvor den stiplede linje representerer en binding eller ingen binding;

V er -CH=CH-, -N=CH-, -CH=N- eller S;

W er CH2, CHOH, CO, C=NOR eller CH=CH;

X er S, 0, NR<1>, -CH=N- eller -N=CH-;

Y er CH eller N;

Z er hydrogen, (<C>1-C7)alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, fenyl, furyl, tienyl eller fenyl substituert med (0-^3) alkoksy,

Z<1> er hydrogen eller (^-03) alkyl ;

R og R<1> er uavhengig av hverandre hydrogen eller metyl; og

n er 1, 2 eller 3;

farmasøytisk akseptable kationiske salter derav; og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav når forbindelsene inneholder et basisk nitrogen.

Foretrukne forbindelser er slike hvor den stiplede linje representerer ingen binding, spesielt når W er CO eller CHOH. Mer foretrukket er forbindelser hvor V er -CH=CH-, -CH=N-eller S, og n er 2, spesielt forbindelser hvor X er 0 og Y er N, X er S og Y er N, X er S og Y er CH, eller X er -CH=N- og Y er CH. I de mest foretrukne forbindelser er X 0 eller S og Y er N som danner en oksazol-4-yl-, oksazol-5-yl-, tiazol-4-yl-eller tiazol-5-yl-gruppe; særlig en 2-[(2-tienyl)-, (2-furyl)-, fenyl- eller (^-03)alkyl- substituert fenyl]-5-metyl-4-oksazolylgruppe.

På grunn av deres enkle fremstilling og deres aktivitets-nivå, er de mest foretrukne forbindelser: 5-[4-[3-(2-fenyl-5-metyl-4-oksazolyl)propionyl]benzyl]-tiazolidin-2,4-dion;

5-[[5-(l-hydroksy-3-(2-fenyl-5-metyl-4-oksazolyl)propyl)-2-pyridyl]metyl]tiazolidin-2,4-dion;

5-[[5-(3-(2-fenyl-5-mety1-4-oksazolyl)propionyl)-2-tienyl]metyl]tiazolidin-2,4-dion; og

5-[[5-(l-hydroksy-3-(2-fenyl-5-mety1-4-oksazolyl)propyl)-2-tienyl]metyltiazolidion-2,4-dion.

Uttrykket "farmasøytisk akseptable kationiske salter" er ment å angi, uten å være begrenset til, slike salter som alkalimetallsalter (f.eks. natrium og kalium), jordalkalimetaUsalter (f.eks. kalsium og magnesium), aluminiumsalter, ammoniumsalter og salter med organiske aminer som benzatin (N,N'-dibenzyletylendiamin), cholin, dietanolamin, etylendiamin, meglumin (N-metylglukamin), benethamine (N-benzylfenetylamin), dietylamin, piperazin, tromethamine (2-amino-2-hydroksymetyl-l,3-propandiol) og prokain. Et spesielt foretrukket salt av denne type er natriumsaltet.

Uttrykket "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" er ment å angi, uten å være begrenset til, salter som hydroklorid-, hydrobromid-, sulfat-, hydrogensulfat-, fosfat-, hydrogenfosfat-, dihydrogenfosfat-, acetat-, succinat-, citrat-, metansulfonat-, (mesylat-) og p-toluensulfonat-, (tosylat) saltene.

Også omfattet av foreliggende oppfinnelse er farmasøytiske preparater til behandling av et hyperglykemisk pattedyr eller et hyperkolesterolemisk pattedyr som består av en blodglukosesenkende mende eller en blodkolesterol-senkende mengde av en forbindelse med formel (I) og et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel. Oppfinnelsen omfatter dessuten en fremgangsmåte for å senke blodglukose i et hyperglykemisk pattedyr som består i å gi dyret en effektivt blodglukosesenkende mengde av en forbindelse med formel (I); samt en fremgangsmåte for å senke blodkolesterolet i et hyperkolesterolemisk pattedyr som består i å gi dyret en blodkolesterol-senkende mengde av en forbindelse med formel (I).

Detaljert beskrivelse av foreliggende oppfinnelse

De nye forbindelsene med formel (I) lar seg lett fremstille. I den mest generelle form, fremstilles forbindelser med formel (I) hvor den stiplede linje representerer en binding, ved omsetning av tiazolidin-2,4-dion med et aldehyd med formel hvor V, W, X, Y. Z, Z<1> og n er som ovenfor definert. I dette trinn oppvarmes reaktantene i nærvær av en svak base for å gi olefinet med formel (I) hvor den stiplede linje representerer en binding. Vanligvis benyttes et 10-50% molart overskudd av én av de to reaktantene for å fremtvinge avslutning av reaksjonen innen rimelig tid. I det foreliggende tilfelle foretrekkes i alminnelighet bruk av et overskudd av det lett tilgjengelige tiazolidin-2,4-dion. Etter en foretrukket fremgangsmåte kobles aldehydet med formel (II) og tiazolidin-dionet i nærvær av en katalytisk mengde av et sekundært amin, fortrinnsvis pyrrolidin eller piperidin, vanligvis ca. 0,05 til 0,20 molekvivalenter, i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel så som en lavere alkanol (f.eks. metanol, etanol, n-propanol, isopropanol). Temperaturen er ikke av avgjørende betydning, med vil i alminnelighet være høyere enn romtemperatur for å oppnå rimelig rask fullføring av reaksjonen, men lavere enn 100°C for å minimalisere mulige bireaksjoner. Kokepunktet for det lavere alkanol-oppløsnings-middel er særlig hensiktsmessig. Ved denne kondensasjon kan det eventuelt, når Z er CHOH, benyttes en beskyttet form av alkoholen (f.eks. dimetyl-t-butylsilyloksyeter-derivatene) og når W er CO, en beskyttet form av ketonet (f.eks. cykliske ketaler med etylenglykol). Beskyttelsesgruppen fjernes senere på konvensjonell måte (f.eks. ved syrekatalysert hydrolyse). I alminnelighet vil slike beskyttelsesgrupper kun være aktuelle når de allerede forekommer som følge av den valgte syntese av aldehydet med formel (II).

I denne sammenheng og forøvrig, står uttrykket "reaksjons-inert oppløsningsmiddel" for et oppløsningsmiddel som ikke reagerer med utgangsmaterialer, reagenser, mellomprodukter eller produkter på en måte som ugunstig påvirker utbyttet av det ønskede produkt.

Etter en alternativ fremgangsmåte blandes aldehydet med formel (II) og tiazolidin-2,4-dion grundig med et molart overskudd, fortrinnsvis et 2-4 gangers molart overskudd, av vannfri natriumacetat, hvoretter blandingen oppvarmes til en temperatur som er høy nok til å bevirke smelting, i alminnelighet ca. 14 0-170°C, og ved denne temperatur er reaksjonen i det vesentlige fullført i løpet av 5 til 60 minutter. Det ønskede olefin med formel (I) hvor den stiplede linje representerer en binding, isoleres deretter, for eksempel ved blanding med vann og påfølgende filtrering, for å oppnå råproduktet som eventuelt renses, f.eks. ved krystallisasjon eller vanlige kromatografiske metoder. Ved denne fremgangsmåte er det når W er CO, fordelaktig å redusere overskuddet av tiazolidinet og/eller beskytte ketogruppen i form av et ketal, slik som angitt ovenfor.

De resulterende olefiniske produktene er aktive hypoglykemiske midler, men tjener også som mellomprodukter for fremtilling av de tilsvarende reduserte forbindelser med formel (I) hvor den stiplede linje representerer ingen binding. Mens reduksjon av de nevnte olefiner kan utføres ved å benytte en rekke reduksjonsmidler som er kjent for å redusere karbon til karbon dobbeltbindinger, vil det i foretrukne metoder bli benyttet hydrogen i nærvær av en edelmetallkatalysator, eller natriumamalgam i metanol.

Når reduksjontrinnet utføres ved å benytte hydrogen i nærvær av en edelmetallkatalysator, er en hensiktsmessig metode for å utføre denne omdannelse, å røre eller riste en oppløsning av den olefiniske forbindelse (I) hvor den stiplede linje representerer en binding, i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel under hydrogenatmosfære, eller hydrogen blandet med et inert fortynningsmiddel, så som nitrogen, i nærvær av en hydrogeneringskatalysator av et edelmetall. Egnede oppløsningsmidler for denne reaksjon er slike som i det vesentlige løser opp utgangsforbindelsen men som selv ikke blir hydrogenert eller hydrogenolysert. Eksempler på slike oppløsningsmidler er etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan og 1,2-dimetoksyetan; lavmolekylære amider så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og N-metylpyrrolidon; og lavere alkylkarboksylsyrer så som maur-, eddik-, propion- og isosmørsyre. Et spesielt foretrukket oppløsningsmiddel av denne type er tetrahydrofuran, spesielt når W er CO.

Innføringen av hydrogengassen i reaksjonsmediet foretas vanligvis ved å utføre reaksjonen i en lukket beholder som inneholder den olefiniske forbindelse, oppløsningsmiddel, katalysator og hydrogen. Trykket i reaksjonsbeholderen kan variere fra 1 til ca. 100 kg/cm<2>. Det foretrukne trykkområde når atmosfæren i reaksjonsbeholderen i det vesentlige er rent hydrogen, er fra ca. 2 til ca. 5 kg/cm<2>. Hydrogeneringen foretas vanligvis ved en temperatur fra ca. 0° til ca. 60°C, fortrinnsvis fra ca. 2 5 til 50°C. Under bruk av de foretrukne temperatur- og trykkverdier, skjer hydrogeneringen vanligvis i løpet av noen få timer, f.eks. fra ca. 2 til ca. 20 timer. De foretrukne edelmetallkatalysatorer som herunder benyttes, er midler som innen fagområdet er kjent for denne type omdannelse, for eksempel palladium, platina og rhodium. En palladiumkatalysator er å foretrekke siden slike katalysatorer ikke lett forgiftes av svovel. Katalysatoren forekommer i alminnelighet i mengder som utgjør fra ca. 0,01 til ca. 25 vektprosent, fortrinnsvis fra ca. 0,1 til ca. 10 vektprosent av den olefiniske forbindelse. Det er ofte hensiktsmessig å suspendere katalysatoren på en inert bærer. En spesielt hensiktsmessig katalysator er palladium suspendert på en inert bærer, så som kull.

Når W i den olefiniske forbindelse er karbonyl (eller den beskyttede ketalform derav) eller karbinol (CHOH), vil kraftigere hydrongeneringsbetingelser i alminnelighet ikke bare danne forbindelsen med formel (I) hvor den stiplede linje ikke lenger representerer en binding, men hvor også W er metylen (fremstillet fra karbonyl via karbinolet).

Når hydrogeneringen av metylen-dobbeltbindingen (og eventuelt andre grupper) i det vesentlige er fullført, isoleres det ønskede produkt med formel (I) hvor den stiplede linje utgjør ingen binding, etter standardmetoder, f.eks. ved at katalysatoren gjenvinnes ved filtrering, oppløsningsmidlet inndampes og produktet eventuelt renses etter velkjente metoder som krystallisasjon eller kromatografi.

En alternativ fremgangsmåte for reduksjon av den olefiniske forbindelse med formel (I) hvor den stiplede linje representerer en binding, er konvensjonell natriumamalgam-eller metallisk magnesiumreduksjon i metanol, vanligvis ved romtemperatur, som angitt i senere eksempler. Når W i olefinet er CO, vil denne metode i alminnelighet også danne forbindelsen med formel (I) hvor den stiplede linje representerer ingen binding og W er CHOH.

Forbindelsene med formel (I) hvor W er CHOH, fremstilles også lett ved konvensjonell natriumborhydrid-reduksjon av den korreponderende forbindelse hvor W er CO. Forbindelsene med formel (I) hvor W er CO fremstilles lett ved konvensjonell krom(VI)oksydasjon (f.eks. med kromsyre eller pyridiniumdikromat) av den korresponderende forbindelse hvor W er CHOH. Når W er C=NOR, fremstilles forbindelsene med formel (I)' hensiktsmessig ved konvensjonell omsetning av den korresponderende karbonylforbindelse (W=CO) med H2NOR. Når W er CH=CH, fremstilles forbindelsen med formel (I) hensiktsmessig ved konvensjonell dehydratisering av en korresponderende alkoholforbindelse hvor W=CHOH.

Når det er behov for en mettet forbindelse med formel (I) hvor den stiplede linje representerer ingen binding, består en alternativ syntese i å omsette tiazolidin-2,4-dion med en forbindelse med formel

hvor V, W, X, Y, Z, Z<1> og n er som ovenfor definert, og X<1> er en nukleofil utgående gruppe, så som klorid, bromid, jodid eller mesylat. Disse reaktantene benyttes i alminnelighet i tilnærmet ekvimolare mengder selvom 10:25% overskudd av lett tilgjengelig tiazolidin-2,4-dion er å foretrekke for å tvinge reaksjonen til avslutning innen et rimelig tidsrom. Reaksjonen utføres i nærvær av et reaksjons-inert oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, idet tiazolidin-2,4-dionet på forhånd er omsatt med 2 molare ekvivalenter av en sterk base, så som butyllitium, for på forhånd å danne dianionet. Saltdannelsen utføres i alminnelighet ved nedsatt temperatur (f.eks. -50 til -80°C). Reaktantene blandes ved en midlere temperatur, mens reaksjonen fullføres ved høyere temperatur, f.eks. ved kokepunktet for reaksjonsblandingen. Fagmannen vil innse at denne fremgangsmåte bare er å foretrekke når det ikke forekommer andre reaktive grupper (f.eks. OH, CO) i forbindelsen med formel (III). Når W er OH eller CO, vil derfor disse gruppene i alminnelighet foreligge i beskyttet form, som diskutert ovenfor.

De farmasøytisk akseptable kationiske salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles mer generelt ved å omsette de sure former med en passende base, vanligvis 1 ekvivalent, i et med-oppløsningsmiddel. Typiske baser er natriumhydroksyd, natriummetoksyd, natriumetoksyd, natriumhydrid, kaliummetoksyd, magnesiumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, benzatin, cholin, dietanolamin, piperazin, tromethamine. Saltet isoleres ved konsentrering til tørrhet eller ved tilsetning av et ikke-blandbart oppløsningsmiddel. I mange tilfeller fremstilles salter fortrinnsvis ved å blande en oppløsning av syren med en oppløsning av et annet salt av kationet (natrium- eller kaliumetylheksanoat, magnesiumoleat) under bruk av et oppløsningsmiddel (f.eks. etylacetat) hvorfra det ønskede kationiske salt utfelles eller kan isoleres ved konsentrering og tilsetning av et ikke-blandbart oppløsningsmiddel.

Syreaddisjonssaltene av forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilles lett ved å omsette baseformene med den passende syre. Når saltet skriver seg fra en monobasisk syre (f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet, p-toluensulfonatet, acetatet), fra hydrogenformen av en dibasisk syre (f.eks. hydrogensulfatet, succinatet) eller fra dihydrogenformen av en tribasisk syre (f.eks. dihydrogenfosfoatet, citratet), benyttes minst én molar ekvivalent og vanligvis et molart overskudd av syren. Når salter som sulfatet, hemisuccinatet, hydrogenfosfatet eller fosfatet, ønskes, vil imidlertid den passende og eksakte kjemiske ekvivalent av syren bli benyttet. Den frie base og syren kombineres vanligvis i et med-oppløsningsmiddel som det ønskede salt utfelles fra, eller som ellers kan isoleres ved konsentrering og/eller tilsetning av et ikke-blandbart oppløsningsmiddel.

Tiazolidin-2,4-dion er kommersielt tilgjengelig. Aldehydene med formel (II) fremstilles etter en rekke konvensjonelle fremgangsmåter, som for eksempel ved skånsom oksydasjon av den korresponderende primære alkohol med reagenser som mangandioksyd, under betingelser som vanligvis danner aldehyder fra primære alkoholer og ketoner fra sekundære alkoholer; eller ved omsetning av de korresponderende aralkylbromider med n-butyllitium og deretter med N,N-dimetylformamid ved -80°C til -70°C, eller ved omsetning av et passende 4-substituert benzaldehyd (eller en tilsvarende tiofen- eller pyridin-analog) med et passende substituert'heterocyklisk derivat, for å oppnå den brodannende gruppe:

For eksempel med aldehydgruppen vanligvis i beskyttet form eller i form av en aldehyd-forløper:

Halogenidene/mesylatene med formel (III) er også tilgjengelige gjennom konvensjonelle metoder, for eksempel ved innvirkning av et egnet reagens (f.eks. PBr3, CH3S02C1) på den korresponderende alkohol, halogenering av et korresponderende metylderivat, osv.

Det vil dessuten være klart for fagmannen at syntesen av en forbindelse med formel (I) kan varieres gjennom kobling av en aldehyd-(eller mesylat/halogenid)-forløper med tiazolidin-2,4-dion, hvorpå sidekjeden fullføres som et senere trinn ved hjelp av de ovenfor illustrerte syntesemetoder for aldehyder med formel (II).

Foreliggende forbindelser med formel (I) lar seg lett tilpasse klinisk anvendelse som hypoglykemiske eller hypokolesterolemiske midler. Den nødvendige aktivitet for førstnevnte kliniske anvendelse avgjøres av undersøkelsen for hypoglykemisk effekt i ob/ob-mus ved bruk av følgende fremgangsmåte: Fem til åtte uker gamle C57 BL/6J-ob/ob-mus (fra Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine) ble anbragt fem per bur under standardbetingelser for forsøksdyr. Etter en akklimatiserings-periode på en uke, ble dyrene veiet og 2 5 /il blod uttatt fra øyehulen før noen behandling. Blodprøven ble omgående fortynnet 1:5 med en saltoppløsning inneholdende 2,5 mg/ml natriumfluorid og 2% natriumheparin og anbragt på is for metabolittanalyse. Dyrene ble deretter dosert daglig i fem dager med medikament (5-50 mg/kg), en positiv kontroll (50 mg/kg ciglitazone; US-patent 4.4 67.9 02; Sohda et al.-, Chem. Pharm. Bull., vol. 32, s. 4460-4465, 1984), eller med bæremiddel. Samtlige medikamenter ble gitt i et bæremiddel bestående av 0,25% vekt/volum metylcellulose. På den 5. dag ble dyrene igjen veiet og blodprøver uttatt (via øyehulen) for bestemmelse av metabolittnivåer i blodet. De nylig uttatte prøvene ble sentrifugert i 2 minutter ved 10.000 x g ved romtemperatur. Den overstående væske ble analysert på glukose, for eksempel ved ABA 200 Bichromatic Analyzer™ ved bruk av A-gent-™ glukose-UV-reagens-system <*> (heksokinase-metoden) ved å benytte 20, 60 og 100 mg/dl standard.

Et registrert varemerke fra Abbott Laboratories, Diagnostics Division, 820 Mission Street, So. Pasadena, CA 91030, U.S.A. En modifikasjon av metoden etter Richterich & Dauwalder, Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 101, 860 (1971).

Plasmaglukosen ble deretter beregnet etter ligningen: Plasmaglukose (mg/dl) = prøveverdi x 5 x 1,67 =

8,35 x prøveverdi

hvor 5 er fortynningsfaktoren og 1,67 er plasmahematokrit-tilpasningen (idet det antas at hematokritverdien er 40%).

Forsøksdyr dosert med bæremiddel opprettholder i det vesentlige uforandrede hyperglykemiske glukosenivåer (f.eks. 250 mg/dl), mens positive kontrolldyr har nedsatte glukosenivåer (f.eks. 130 mg/dl). Testforbindelsene er uttrykt som normalisert prosent glukose. For eksempel er et glukosenivå som er det samme som den positive kontroll angitt som 100%.

Undersøkelser som de nedenfor beskrevne, viser at forbindelsene med formel (I) bevirker nedsettelse av serum-kolesterolnivået i pattedyr.

8-12 uker gamle hunnmus (stamme C57Br/cd J), fra Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine, U.S.A. ble benyttet etter 2-4 ukers akklimatisering med fri tilgang til vann og standard laboratoriefo<A>r. Dyrene ble vilkårlig delt i 3 grupper på 6-7 dyr. Alle tre gruppene ble satt på en diett som inneholdt 0,75% kolesterol, 31% sukrose, 15,5% stivelse, 20% kasein, 17% cellulose, 4,5% maisolje, 5% kokosolje, 0,25% cholsyre, 4% salt og 2% vitaminer; og fikk anledning til å innta fo<A>r ad lib i 18 dager; og daglig dosert via mavesonde kl. 9-11 i de resterende 5 dager, idet kontrollgruppen fikk 5 ml/kg bæremiddel (0,1% vandig metylcellulose) og testgruppene den aktuelle forbindelse i doser som varierte fra 0,1 til 10 mg/kg/dag i bæremidlet. Etter dosering i 4 dager, ble dyrene fastet natten over fra kl. 17. Den etterfølgende morgen ble testgruppen gitt en 5. og avsluttende dose av testforbindelsen, og 3 timer senere ble dyrene avlivet ved dekapitasjon. Blod fra dyrekroppene ble oppsamlet og fikk anledning til å koagulere, og serumet ble bestemt enzymatisk ved bruk av en Abbott VP automatisert analysator, for bestemmelse av HDL-kolesterol, LDL- og VLDL-kolesterol, samt total-kolesterol, enten vurderingen foretas på basis av LDL + VLDL-kolesterolnivåer, total-kolesterolnivåer eller forholdet LDL + VLDL/HDL, oppviser forbindelsene i henhold til

oppfinnelsen generelt gunstige resultater når det gjelder å senke kolesterolnivåene.

Prosent glukose-normalisering ble bestemt i henhold til den undersøkelsesmetode på mus som er beskrevet ovenfor. Forbindelse 49 i artikkelen av T. Sohda et al. i Chem Pharm Bul., er Ciglitazone som ble anvendt i en mengde på 50 mg pr. kg som en positiv kontroll som beskrevet ovenfor.Dette betyr at forbindelsen ifølge eksempel 4, som viser 100% glukose-normalisering, er minst 50 ganger så aktiv som Ciglitazone. De oppnådde resultater fremgår av den nedenstående tabell.

Foreliggende forbindelser med formel (I) administreres klinisk til pattedyr, inkludert mennesket, enten oralt eller parenteralt. Oral administrasjon er å foretrekke som en mer lettvint metode hvor mulig smerte og irritasjon ved injeksjonen unngås. I de tilfeller hvor pasienten ikke kan svelge medikamentet eller absorbsjon ved oral administrasjon er svekket, som ved sykdom eller andre uvanlige omstendigheter, er det imidlertid nødvendig at medikamentet gis parenteralt. Ved begge administrasjonsmåter benyttes en dosering i et område fra ca. 0,10 til ca. 50 mg/kg legemsvekt per dag, fortrinnsvis ca. 0,10 til ca. 10 mg/kg legemsvekt per dag gitt som en enkelt eller som en avdelt dose. Den optimale dosering for pasienten vil bli bestemt av den person som er ansvarlig for behandlingen. Generelt gis mindre doser initialt, hvorpå dosene økes for å fastlegge den mest passende dosering. Denne vil avhenge av den aktuelle forbindelse og av pasienten.

Forbindelsene kan benyttes i farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsen eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt bære- eller fortynningsmiddel. Egnede farmasøytisk akseptable bæremidler inkluderer inerte faste fyllstoffer eller fortynningsmidler og sterile vandige eller organiske oppløsninger. Virkestoffet vil i slike farmasøytiske preparater foreligge i mengder som er tilstrekkelige til å gi den ønskede dosering innenfor det ovenfor beskrevne området. For oral administrasjon kan forbindelsene således kombineres med et egnet fast eller flytende bæremiddel eller fortynningsmiddel for å danne kapsler, tabletter, pulvere, siruper, oppløsninger, suspensjoner og lignende. De farmasøytiske preparatene kan, om ønskes, inneholde ytterligere komponenter så som smaksforbedrende midler, søtningsmidler, hjelpestoffer og lignende. For parenteral administrasjon kan forbindelsene blandes med sterile vandige eller organiske medier for å danne injiserbare oppløsninger eller suspensjoner. For eksempel kan det benyttes oppløsninger i sesam- eller jordnøttolje, vandig propylenglykol og lignende, samt vandige oppløsninger av vann-oppløselige farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene. De således fremstillede injiserbare oppløsninger kan administreres intravenøst, intraperitonealt, subkutant eller intramuskulært, hvorav intramuskulær administrasjon er å foretrekke ved human anvendelse.

Foreliggende oppfinnelse illustreres gjennom de etter-følgende eksempler. Det er imidlertid underforstått at oppfinnelsen ikke er begrenset til spesifikke detaljer i disse eksemplene. Den nomenklatur som her er benyttet er basert på Rigaudy & Klesney, IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Ed., Pergammon Press, New York, 1979. Forkortelsene THF, DMF og DMSO står for henholdsvis tetrahydrofuran, dimetylformamid og dimetylsulfoksyd.

Eksempel 1

5-[4-(3-(5-metyl-2-feny1-4-oksazolyl)propionyl)fenylmetylen]-tiazolidin- 2, 4- dion

4-[3-(5-metyl-2-feny1-4-oksazolyl)propionyl]benzaldehyd, tittelproduktet fra Fremstilling 4, (16 g, 0,05 mol), tiazolidin-2,4-dion (11,7 g, 0,10 mol) og piperidin (0,85 g, 0,01 mol) ble blandet i 300 ml absolutt etanol og blandingen tilbakeløpsbehandlet i 24 timer, avkjølt til 0°C, fortynnet langsomt med 600 ml eter, hvorpå råproduktet ble frafiltrert etter omrøring i 1 time ved 0°C. Råproduktet ble utgnidd med 150 ml varm eddiksyre (40-50°C). Den resulterende oppslemming ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 3 00 ml eter og 14,2 g (71%) renset tittelprodukt oppnådd etter filtrering; smp. 224-225°C.

Ved å benytte en molar ekvivalent 4-[3-(l-metyl-2-pyrrolyl)propionyl]benzaldehyd eller 4-[3-(2-imidazolyl)-propionyl]benzaldehyd i stedet for foreliggende aldehyd, ble denne fremgangsmåte benyttet for å fremstille 5-[4-(3-(l-metyl-2-pyrrolyl)propionyl)fenylmetylen]tiazolidin-2,4-dion og 5-[4-(3-(2-imidazolyl)propionyl)fenylmetylen]tiazolidin-2,4-dion.

Eksempel 2- 8

5-[4-(3-(substituert)propionyl)fenylmetylen]tiazolidin-2. 4- dioner

Ved å benytte en molar ekvivalent av det passende substituerte benzaldehyd fra Fremstilling 5-11 i stedet for det substituerte benzaldehyd i foregående eksempel, ble tiazolidin-2,4-dion omdannet til følgende produkter:

Eksempel 9

5-[4-(3-(5-mety1-2-feny1-4-oksazolyl)propionyl)benzyl]-tiazolidin- 2, 4- dion

Tittelproduktet fra Eksempel 1 (14,2 g) ble hydrogenert i 800 ml THF i nærvær av 10 g Pd/C i et Parr-risteapparat ved 3,5 kg/cm<2> ved romtemperatur i 24 timer. Katalysatoren ble frafiltrert over kiselgur og vasket med THF. Kombinasjonen av filtrat og vaskevæske ble inndampet til en gummi, som ble krystallisert ved utgnidning med 250 ml 1:1 heksan:etylacetat for å gi 11,4 g omkrystallisert tittelprodukt; smp. 145-146°C.

Analyse beregnet for C23H18N204S:

Beregnet: C, 65,7 0; H, 4,79; N, 6,66.

Funnet: C, 65,67; H, 4,76; N, 6,59.

På samme måte ble de andre produktene i Eksempel 1 omdannet til 5-[4-(3-(l-metyl-2-pyrrolyl)propionyl)benzyl]-tiazolidin-2,4-dion og 5-[4-(3-(2-imidazolyl)propionyl)-benzyl]tiazolidin-2,4-dion; og 5-[[5-(l-hydroksy-3-(2-fenyl-5-metyl-4-oksazolyl)propyl)-l-benzyl-2-pyrrolyl]metylen]tiazolidin-2,4-dion fra Eksempel 23 ble omdannet til 5-[[5-(l-hydroksy-3-(2-fenyl-5-metyl-4-oksazolyl)propyl)-2-pyrrolyl]metyl]tiazolidin-2,4-dion.•

Eksempel 10- 16

5-[ 4-( 3-( substituert) propionyl) benzyl1tiazolidin- 2, 4- dioner

Etter fremgangsmåten i foregående Eksempel ble produktene fra Eksempel 2-8 omdannet til følgende ytterligere produkter:

Eksempel 17

5-[4-(3-(2-fenyl-5-metyl-4-oksazolyl)-1-hydroksy-propyl) benzyl!- tiazolidin- 2, 4- dion

Tittelproduktet fra Eksempel 9 (0,70 g) ble suspendert i 50 ml isopropanol ved romtemperatur. NaBH4 (0,15 g) ble tilsatt og blandingen omrørt i 2 timer, konsentrert i vakuum til et lite volum, fortynnet med 50 ml vann og ekstrahert 2 x 200 ml etylacetat. De organiske lagene ble kombinert, vasket med saltvann, tørket (MgS04), inndampet i vakuum og residuet kromatografert ved bruk av 1:1 etylacetat:heksan - 1% eddiksyre for å gi 0,32 g av foreliggende tittelprodukt; smp. 50-55°C; tic Rf 0,4 0 (1:1 heksan:etylacetat - 2,5% eddiksyre), 0,28 (2:1 CH2C12:eter) .

Eksempel 18

5-[[5-(3-(2-fenyl-5-metyl-4-oksazolyl)propionyl)-2-pyridyl]-metylen1tiazolidin- 2, 4- dion

Til tittelproduktet fra Fremstilling 17 (0,42 g,

1,35 mmol) i 2 ml etanol ble det tilsatt tiazolidin-2,4-dion (0,315 g, 2,7 mmol) og 0,03 ml piperidin. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 18 timer og avkjølt, hvorpå 0,14 g (25%) av foreliggende tittelprodukt ble gjenvunnet ved filtrering; smp. 228-230°C.

Eksempel 19

5-[[5-(3-(2-fenyl-5-metyl-4-oksazolyl)-1-hydroksypropyl)-2-pyridyllmetylltiazolidin- 2, 4- dion

Til tittelproduktet fra foregående eksempel (0,14 g) i

20 ml CH30H ble det tilsatt 1% Na/Hg amalgam (10 g), hvorpå blandingen ble omrørt i 3 timer. Den organiske fase ble avdekantert og befridd for oppløsningsmiddel i vakuum og residuet ble tatt opp i 10 ml vann, pH justert til 4,5 med IN HC1 og ekstrahert 3 x 10 ml CH2C12. De organiske lagene ble kombinert, tørket (MgS04) , inndampet i vakuum og residuet (130 mg) tatt opp i 3:17 CH30H:CHC13 og filtrert gjennom et lag silikagel under eluering med det samme oppløsningsmiddelsystem for å gi 92 mg av foreliggende tittelprodukt som et skum.

<1>H-NMR (CDCI3) delta (ppm): 8,53 (d, J=l,8Hz, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,74 (dd, J=2,2, 8,1Hz, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,18 (d, J=8,0Hz, 1H), 4,91 (dd, J=3,9, 8,3Hz, 1H), 4,83 (ddd, J=l,4, 3,8, 10,2Hz, 1H), 3,77 (ddd, J=3,5, 3,5 16Hz, 1H), 3,34 (ddd, J=l,6, 9,8, 16Hz, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,08 (m, 2H) .

Eksempel 2 0

5-[[5-(l-(dimetyl-t-butylsilyloksy)-3-(2-fenyl-5-metyl

- 4- oksazolyl) propyl)- 2- tienvllmetylen1tiazolidin- 2, 4- dion

Tittelproduktet fra Fremstilling 23 (1,81 g, 4,1 mmol), tiazolidin-2,4-dion (0,96 g, 8,2 mmol) og piperidin (0,1 ml, 0,82 mmol) ble blandet i 40 ml etanol og kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble avdrevet i vakuum og residuet tatt opp i 40 ml etylacetat, vasket 2 x 25 ml 0,5N HC1 og 3 x 25 ml vann, tørket (MgS04) og inndampet for å gi 2,17 g av foreliggende tittelprodukt som en olje; tic Rf 0,35 (CHC13).

Etter samme fremgangsmåte ble de andre produktene fra Fremstilling 23 omdannet til 5-[[5-(1-dimetyl-t-butylsilyloksy)-3-(2-fenyl-5-metyl-4-oksazolyl)propyl)-1-(metyl- eller benzyl)]metylen]tiazolidin-2,4-dion.

Eksempel 21

5-[[5-(1-(dimetyl-t-butylsilyloksy)-3-(2-fenyl-5-metyl-4-oksazolyl) propyl)- 2- tienvllmetvlltiazolidin- 2, 4- dion

Tittelproduktet fra foregående eksempel (2,17 g,

4,0 mmol) og 1,2% Na/Hg amalgam (40 g) ble blandet med metanol (100 ml) og blandingen omrørt i 3,5 timer ved romtemperatur. Den organiske fase ble avdekantert og inndampet i vakuum til en olje, som ble suspendert i 50 ml vann, surgjort til pH 2 med 6N HC1 og ekstrahert 3 x 50 ml CH2C12. De organiske lagene ble kombinert, tørket (MgS04) og inndampet for å gi 1,56 g av tittelproduktet som en olje; tic Rf 0,60 (1:19 CH3OH:CHC13).

Eksempel 22

5-[[5-(l-hydroksy-3-(2-fenyl-5-metyl-4-tiazolyl)propyl)-2-tienyl") metyl] tiazolidin- 2 , 4- dion

Tittelproduktet fra foregående eksempel (1,28 g), 6N HCl (50 ml) og THF (50 ml) ble blandet og omrørt i 1 time ved romtemperatur. pH ble justert til 3 med mettet NaHC03 og blandingen ekstrahert 3 x 75 ml etylacetat. De kombinerte organiske lagene ble vasket 1 x 75 ml vann, tørket (MgS04), inndampet i vakuum, hvorpå residuet ble kromatografert på en 4 mm silikagelplate ved bruk av 1:9 etylacetat:heksan som eluent, idet produktet ved Rf 0,1 ble eluert for å gi 0,51 g av foreliggende tittelprodukt som en olje; tic Rf 0,2 (1:19 CH30H:CHC13) .

Etter samme fremgangsmåte ble de forskjellige produktene i Eksempel 20 omdannet til 5-[[5-(l-hydroksy-3-(2-fenyl-5-metyl-4-oksazolyl)propyl)-2-tienyl]metylen]tiazolidin-2,4-dion, 5-[[5-(l-hydroksy-3-(2-feny1-5-mety1-4-oksazolyl)propyl)-1-mety1-2-pyrrolyl]metylen]tiazolidin-2,4-dion og 5-[[5-(l-hydroksy-3-(2-fenyl-5-metyl-4-oksazolyl)propyl)-1-benzy1-2-pyrrolyl]metylen]tiazolidin-2,4-dion.

Eksempel 2 3

Natriumsalt av 5-[[5-(l-hydroksy-3-(2-fenyl-5-metyl-4-tiazolvl) propyl)- 2- tieny1] metyl] tiazolidin- 2. 4- dion

Tittelproduktet fra foregående eksempel (169 mg,

0,40 mmol) ble oppløst i 5 ml eter. Natrium 2-etylheksanoat (69 mg, 0,41 mmol) ble tilsatt. Den resulterende oppslemming ble omrørt samtidig med at tilstrekkelig etylacetat (5 ml) ble tilsatt for å oppnå oppløsning. Etter omrøring over natten ved romtemperatur, ble 63 mg av foreliggende tittelprodukt gjenvunnet ved filtrering; smp. 206-2lO°C.

Eksempel 24

5-[[5-(3-(2-fenyl-5-metyl-4-tiazolyl)propionyl)tienyl]metyl]-tiazolidin- 2, 4- dion

Til tittelproduktet fra Eksempel 22 (0,16 g, 0,37 mmol) oppløst i CH2C12 (10 ml) ble det tilsatt pyridiniumdikromat (281 mg, 0,75 mmol). Etter omrøring over natten ble det tilsatt kiselgur (3 g) og eter (40 ml), og blandingen ble filtrert gjennom et lag kiselgur og vasket med eter. Kombinasjonen av filtrat og vaskevæske ble inndampet i vakuum og residuet kromatografert på en 2 mm silikagelplate ved bruk av gradienteluering med fra 1:19 til 1:1 etylacetat:heksan, hvorunder det fjerde eluerte bånd utgjorde det ønskede produkt. Foreliggende tittelprodukt (110 mg) ble gjenvunnet som et hvitt faststoff, omkrystallisert fra etylacetat/cykloheksan for å gi 88 mg renset tittelprodukt; smp. 164-166°C.

Analyse beregnet for C21<H>18<N>204S2:

Beregnet: C, 59,14; H, 4,25; N, 6,57.

Funnet: C, 58,89; H, 4,23; N, 6,30.

Eksempel 2 5

Kaliumsalt av 5-[4-(3-(2-furyl)-2-propenoyl)benzyl]tiazolidin-2, 4- dion

Kalium-t-butoksyd (123 mg, 1,1 mmol) ble under omrøring oppløst i 10 ml etanol. 5-(4-acetylbenzyl)tiazolidin-2,4-dion (249 mg, 1,0 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt kraftig i 15 minutter, hvoretter 2-furfural (106 mg, 1,1 mmol) ble tilsatt og den resulterende suspensjon kokt under tilbakeløps-kjøling. Etter- 10 minutter var blandingen en klar oppløsning. Etter 20 minutter begynte utfelling av produkt. Etter tilbake-løpsbehandling i 1 time ble blandingen avkjølt til romtemperatur og 182 mg av tittelproduktet gjenvunnet ved fitrering og vask med eter; smp. 270-275oC (dekomp.); tic Rf 0,5 (1:1 etylacetat:heksan/5% eddiksyre).

Eksempel 2 6

5- f 4-( 3-( 2- furyl) propionyl) benzyl] tiazolidin- 2, 4- dion

Tittelproduktet fra foregående eksempel (420 mg) og 10% Pd/C (420 mg) ble blandet i 40 ml metanol og blandingen hydrogenert i et Parr-risteapparat ved 3,5 kg/cm<2> i 4 timer, og på dette tidspunkt viste tic at utgangsmaterialet var oppbrukt og omdannet til det ønskede produkt (Rf 0,8 i tlc-systemet i foregående eksempel). Katalysatoren ble frafiltrert og vasket med CH2C12. Kombinasjonen av filtrat og vaskevæske ble befridd for oppløsningsmiddel og residuet kromatografert på 30 g silikagel ved bruk av 1:1 etylacetat:heksan/2,5% eddiksyre som eluent, under tlc-overvåking, for å gi 127 mg av foreliggende tittelprodukt som en gummi, med tlc-egenskaper som angitt ovenfor.

Eksempel 27

Natriumsalt av 5-[4-(3-(2-furyl)propionyl)benzyl]tiazolidin-2. 4- dion

Tittelproduktet fra foregående eksempel (127 mg,

0,47 mmol) ble oppløst under oppvarming i 2 ml etylacetat. Natrium 2-etyl-heksanoat (79 mg, 0,47 mmol) oppløst for seg i 2 ml etylacetat, ble tilsatt. Foreliggende tittelprodukt

(90 mg) utskiltes som et hvitt faststoff, og ble gjenvunnet ved filtrering og vasket med eter; smp. 265-270°C (dekomp.).

Eksempel 28

5-[4-(3-(l-hydroksy-3-(2-pyridyl)propyl)benzyl]tiazolidin-2. 4- dion

En blanding av 4-[3-(2-pyridyl)propionyl)benzaldehyd (345 mg, 1,44 mmol), tiazolidin-2,4-dion (210 mg, 1,8 mmol) og natriumacetat (300 mg, 3,6 mmol) ble oppvarmet til 140°C i 30 minutter. Den resulterende masse ble avkjølt, brutt opp og utgnidd med vann, og mellomproduktet 5-[4-(3-(2-pyridyl)-propionyl)benzyl]tiazolidin-2,4-dion ble gjenvunnet ved filtrering. Mellomproduktet ble oppløst i metanol (15 ml) og behandlet med 3% natrium-amalgam (3 g) og blandingen omrørt over natten. Oppløsningen ble avdekantert, fortynnet med vann (20 ml), nøytralisert med IN HC1 og deretter ekstrahert med etylacetat (3 x 15 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann (15 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Produktet ble renset ved hurtigkromatografi (flash chrornatography)

(diklormetan:metanol, 15:1) og ble oppnådd som et gult faststoff (60 mg, 12%).

HRMS Beregnet for C18<H>19<N>203S: 343,1116

Funnet: 343,1055

Eksempel 29

5-[4-[3-(5-mety1-2-feny1-4-oksazolyl)-1-propenyl]benzyl]-tiazolidin- 2, 4- dion

En oppløsning av tittelproduktet fra Eksempel 17 (0,25 g) i 3 ml F3CCOOH ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 timer, avkjølt, inndampet og residuet hurtigkromatografert på silikagel ved bruk av CH2C12:CH30H 30:1 som eluent for å gi 225 mg (94%) av foreliggende tittelprodukt; smp. 55-57°C.

Eksempel 3 0

5-[4-[3-(5-metyl-2-feny1-4-oksazolyl)propyl]benzyl]tiazolidin-2, 4- dion

Tittelproduktet fra foregående eksempel (225 mg) i 25 ml etylacetat ble hydrogenert over 225 mg Pd/C i 18 timer. Katalysatoren ble frafiltrert over kiselgur, filtratet inndampet og residuet hurtigkromatografert på silikagel under bruk av 3:2 heksan:etylacetat som eluent for å gi 130 mg (57%) av foreliggende tittelprodukt som en olje;

%-NMR (300 MHz, CDC13) delta (ppm): 1,96 (q, J=7,5Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,49 (t, J=7,6Hz, 2H), 2,63 (t, J=7,7Hz, 2H), 3,07 (dd, J=14,l, 9,7Hz, 1H), 3,47 (dd, J=14,l, 4,0Hz, 1H), 4,47 (dd, J=9,9, 4,0Hz, 1H), 7,11 (AB, J=8,5Hz, 2H), 7,15 (AB, J=8,6Hz, 2H), 7,37-7,42 (m, 3H), 7,94-7,97 (m, 2H), 8,64 (br, 1H) .

Eksempel 31

5-[4-(3-(5-metyl-2-feny1-4-oksazolyl)-1-oksiminopropyl) benzvlltiazolidin- 2, 4- dion

Tittelproduktet fra Eksempel 9 (0,10 g, 0,238 mmol), hydroksylamin-hydroklorid (0,041 g, 0,595 mmol) og 2 ml pyridin ble blandet i 3 ml etanol og blandingen omrørt i 18 timer ved romtemperatur, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet tatt opp i 7,5 ml etylacetat, vasket med 5 ml kald 18% HC1 og deretter med 5 ml saltvann, tørket (MgS04) og inndampet for å gi 0,086 g av foreliggende tittelprodukt som et hvitt faststoff; smp. 202-205°C; tic Rf 0,53 (1:1 heksan:etylacetat).

Eksempel 32

5-[4-(3-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-1-metoksyimino)propyl)-benzyl] tiazolidin- 2, 4- dion

Etter fremgangsmåten i foregående eksempel og benytte 0,05 g metoksylamin-hydroklorid i stedet for hydroksylamin-hydrokloridet, ble tittelproduktet fra Eksempel 9 (0,100 g, 0,238 mmol) omdannet til 0,090 g av foreliggende tittelprodukt, som ble ytterligere renset ved

omkrystallisasjon fra etylacetat og heksan; smp. 138-140°C.

FREMSTILLING 1

1- r 4- Cdietoksymetyl) fenyl1etanol 4-(dietoksymetyl)benzaldehyd (104 g, 0,5 mol) ble oppløst i 300 ml eter og den resulterende oppløsning avkjølt til -75°C i et aceton/tørris-bad. Under kraftig omrøring ble metyllitium (390 ml av l,4M i eter, 0,55 mol) tilsatt med en hastighet som holdt temperaturen på under -60°C. Reaksjonsblandingen fikk

oppvarmes til romtemperatur, ble omrørt i 2 timer ved denne temperatur, helt over i 500 ml is og vann, omrørt i 10 minutter, hvoretter lagene ble separert. Det vandige lag ble ekstrahert med 500 ml eter. De organiske lagene ble kombinert, vasket med porsjoner å 500 ml H20 og saltvann, tørket (MgS04) og inndampet i vakuum for å gi 110-111,5 g (98-100%) av foreliggende tittelprodukt som en viskøs, lysegul olje.

FREMSTILLING 2 '

4-( dietoksymetyl) acetofenon Tittelproduktet fra foregående eksempel (22 3 g, 1,0 mol) og Mn02 (480 g, 5,5 mol) ble under kraftig omrøring blandet i 2,5 liter toluen, den resulterende mørke suspensjon tilbake-løpsbehandlet i 18 timer, avkjølt til romtemperatur og klarnet ved filtrering over kiselgur, som så ble vasket med etylacetat. Kombinasjonen av filtrat og vaskevæske ble inndampet i vakuum for å gi 196 g av det rå tittelprodukt som en lysegul sirup. Sistnevnte ble destillert for å gi 134 g (60%) av foreliggende, rensede tittelprodukt, kp. 113-115°C ved 0,2-0,7 mm (kolbetemperatur 155-157°C).

FREMSTILLING 3

Etyl 2- r 4- f dietoksymetyl) benzovl1 acetat

Eter (400 ml) ble avkjølt til 0-5°C. Under kraftig omrøring ble NaH (97%, 32,4 g, 1,35 mol) og umiddelbart deretter dietylkarbonat (95,6 g, 0,81 mol) tilsatt. Etter omrøring i 25 minutter ved romtemperatur ble en blanding av tittelproduktet fra foregående fremstilling (120 g, 0,54 mol) og 1 ml absolutt etanol i 300 ml eter tilsatt i løpet av 25 minutter under fortsatt kraftig omrøring ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet til kokepunktet og tilbakeløpsbehandleti 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter langsomt helt over i en blanding av 500 ml 10% HC1 og 500 ml eter, på forhånd avkjølt til 0°C. Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert med 500 ml frisk eter. De organiske lagene ble kombinert, vasket med 500 ml vann og deretter med 500 ml saltvann, tørket (MgS04) og inndampet i vakuum for å gi 158 g (99%) av foreliggende tittelprodukt som en viskøs olje.

FREMSTILLING 4

4-\ 3-( 5- metyl- 2- fenyl- 4- oksazolvl) propionyl1benzaldehyd

Natriumhydrid (3,4 g, 0,14 mol) ble blandet med 250 ml THF og avkjølt til 0°C. Tittelproduktet fra foregående fremstilling (41,5 g, 0,14 mol) i 250 ml THF ble porsjonsvis tilsatt under omrøring i løpet av 0,5 timer, mens temperaturen ble holdt lavere enn 25°C. Etter omrøring i ytterligere 0,5 timer ved romtemperatur ble (5-metyl-2-feny1-4-oksazolyl)metylklorid (25,8 g, 0,125 mol) tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 48 timer, avkjølt og inndampet i vakuum for å gi det forventede mellomprodukt. Hele porsjonen mellomprodukt ble tatt opp i en blanding av 3 60 ml eddiksyre og 90 ml konsentrert HC1, kokt under tilbakeløpskjøling i 5 timer, avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 600 ml vann og ekstrahert 2x1 liter 1:1 etylacetat:eter. De organiske lagene ble kombinert, vasket med 1 liter hver av vann og saltvann, tørket (MgS04), befridd for oppløsningsmiddel i vakuum og residuet hurtigkromatografert på silikagel ved bruk av 1:19 eter:CHCl3 som eluent for å gi 34 g (85%) av foreliggende tittelprodukt som en olje, som størknet ved henstand; smp. 76-80°C.

FREMSTILLING 5- 11

4- f 3-( substituert) propionyl1benzaldehyder

Etter fremgangsmåten i foregående eksempel og bruk av en molar ekvivalent av det passende substituerte (oksalyl)metyl eller (tiazolyl)metylklorid i stedet for (5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)metylklorid, ble tittelproduktet fra Fremstilling 3 omdannet til de følgende ytterligere produkter:

FREMSTILLING 12

Metyl 2-( dimetyl- t- butylsilyloksymetyl) pyridin- 5- karboksylat

Til metyl 2-(hydroksymetyl)pyridin-5-karboksylat (0,77 g, 4,61 mmol) i 10 ml DMF ble det tilsatt dimetyl-t-butylsilyl-klorid (0,77 g, 1,1 ekvivalenter) og imidazol (0,47 g,

1,5 ekvivalenter). Etter 1 time ble reaksjonsblandingen helt over i 30 ml vann og ekstrahert 3 x 20 ml eter. De organiske lagene ble kombinert, vasket 2 x 20 ml vann, tørket (MgS04) og inndampet i vakuum for å gi 1,32 g (100%) av foreliggende tittelprodukt.

FREMSTILLING 13

t-butyl 3-[2-(dimetyl-t-butylsilyloksymetyl)-5-pyridyl]-3-oksopropionat

n-butyllitium (4,75 ml av 2,OM i heksan, 9,5 mmol) og diisopropylamin (1,36 ml, 9,7 mmol) ble blandet i 10 ml THF ved -78°C, oppvarmet til romtemperatur og igjen avkjølt til -78°C og ble på dette tidspunkt tilsatt t-butylacetat (1,28 ml, 9,5 mmol), hvoretter blandingen ble omrørt ved -78°C i 15 minutter for å danne det enoliske litiumsalt av t-butylacetatet. Hele produktet fra foregående fremstilling (4,61 mmol) i 5 ml THF ble tilsatt til den kalde oppløsningen av det enoliske salt. Etter oppvarming og omrøring i 2 timer ved romtemperatur, ble reaksjonen stanset med 50 ml vann og blandingen ekstrahert med 4 x 20 ml eter. De organiske lagene ble kombinert, tørket (MgS04), inndampet i vakuum og residuet kromatografert på en 4 mm silikagelplate med 3:7 eter:heksan som eluent for å gi 0,94 g (56%) av foreliggende tittelprodukt.

FREMSTILLING 14

2-[(dimetyl-t-butylsilyloksy)metyl]-5-[3-(2-fenyl-5-metyl-4-oksazolyl)- 2-( t- butoksykarbonyl) propionyl1 pyridin

Natriumhydrid (107 mg av 60% i olje, 2,68 mmol) ble vasket 3 x 3 ml heksan og deretter blandet med 5 ml tørr DMF. En oppløsnig av tittelproduktet fra foregående fremstilling (0,89 g, 2,44 mmol) i 4 ml DMF ble tilsatt i løpet av 2 minutter og blandingen omrørt ved romtemperatur i 15 minutter og ved 50°C i 5 minutter for å danne det intermediære beta-keto-ester-anionet. Ved 50°C ble (2-fenyl-5-metyl-2-oksazolyl)metylklorid (0,506 g, 2,44 mmol) tilsatt og blandingen omrørt ved 7 0°C i 3 timer, deretter avkjølt, helt over i 50 ml vann og ekstrahert med 3 x 30 ml etylacetat. De organiske lagene ble kombinert, vasket 2 x 20 ml vann, tørket (MgS04), inndampet i vakuum og residuet kromatografert på en 4 mm silikagelplate med 2:3 eter:heksan som eluent for å gi 0,71 g (54%) av foreliggende tittelprodukt.

Denne fremgangsmåte ble gjentatt i 4,7 6 x skala, uten kromatografi, for å gi 6,43 g (100%) av foreliggende tittelprodukt .

FREMSTILLING 15

2-[(dimetyl-t-butylsilyloksy)metyl]-5-[3-(2-fenyl-5-metyl-4-oksazolyl) propionylIpyridin

Tittelproduktet fra foregående fremstilling (6,43 g) ble blandet med 50 ml CH2C12, tilsatt 50 ml trifluoreddiksyre, hvoretter blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum og residuet kombinert med 250 ml mettet NaHC03 og ekstrahert 3 x 250 ml etylacetat. De organiske lagene ble kombinert, vasket 1 x 250 ml vann, tørket (MgS04) og inndampet i vakuum for å gi 4,58 g råprodukt. Dette ble kromatografert på silikagel med 1:1 heksan:etylacetat for å gi 2,53 g (48%) renset tittelprodukt.

FREMSTILLING 16

5- r 3- f 2- fenvl- 5- metyl- 4- oksazolyl) propionyllPvridin- 2- metanol

Tittelproduktet fra foregående fremstilling (2,53 g) i

50 ml THF ble fortynnet med 50 ml IN HCl og blandingen omrørt i 1 time ved romtemperatur, deretter befridd for THF i vakuum og det vandige residuum nøytralisert med NaHC03 og ekstrahert 3 x 100 ml etylacetat. De organiske lagene ble kombinert, vasket 2 x 50 ml vann, tørket (MgS04) og inndampet i vakuum (til slutt ved 50°C under høyvakuum for å fjerne eventuelt silylalkohol-biprodukt) for å gi 1,8 g (97%) av foreliggende tittelprodukt som et faststoff; smp. 97-99°C.

FREMSTILLING 17

5-[3-(2-fenyl-5-metyl-4-oksazolyl)propionyl]pyridin-2-karbaldehyd

CH2C12 (2,5 ml) og oksalylklorid (0,075 ml, 1,10 mmol) ble blandet og avkjølt til -60°C. DMSO (0,17 ml, 2,40 mmol) i 1 ml CH2C12 ble tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter, hvorunder temperaturen ble holdt ved -60°C. Etter 1 minutt ble tittelproduktet fra foregående fremstilling (0,32 g, 1,00 mmol) i 1 ml CH2C12 tilsatt i løpet av 2 minutter og omrøringen fortsatt i 15 minutter ved -60°C, hvorpå trietylamin (0,70 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til romtemperatur, helt over i 20 ml vann og det vandige lag fraskilt og ekstrahert med 1 x 20 ml CH2C12. De organiske lagene ble kombinert, tørket (MgS04) og inndampet for å gi 0,34 g råprodukt som en brun olje. Reaksjonen ble oppskalert ved bruk av 0,24 ml oksalylklorid i 8 ml CH2C12, 0,55 ml DMSO i 3 ml CH2C12, 1,04 g av tittelproduktet fra foregående fremstilling i 3 ml CH2C12 og 2,2 6 ml trietylamin for å gi ytterligere 1,21 g råprodukt. Råproduktene ble kombinert og kromatografert på en 4 mm silikagelplate for å gi 0,44 g (32%) av foreliggende tittelprodukt, som på grunn av dets dårlige stabilitet, omgående ble benyttet i den videre behandling.

FREMSTILLING 18

Met<y>l 3-( 5- brom- 2- tienvl)- 3- oksopropionat Natriumhydrid (1,95 g av 60% dispersjon i olje,

0,045 mol), dimetylkarbonat (50 ml) og THF (40 ml) ble tilsatt til en flammetørket kolbe forsynt med en rører og en dråpetrakt. 2-acetyl-5-bromtiofen (5,0 g, 0,024 mol) i 20 ml THF ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer, deretter helt over i 250 ml vann, surgjort til pH 2,0 med IN HC1 og ekstrahert 3 x 200 ml eter. De organiske lagene ble kombinert, tørket (MgS04) og inndampet for å gi 6,4 g (99%) av foreliggende tittelprodukt som en olje; tic Rf 0,42 (CHC13).

Etter samme fremgangsmåte ble 2-acetyl-5-brom-l-(metyl-eller benzyl)pyrrol omdannet til metyl 3-(5-brom-l-(metyl-eller benzyl)-2-pyrrolyl)-3-oksopropionat.

FREMSTILLING 19

Metyl 3-(5-brom-2-tienyl)-3-okso-2-[(2-fenyl-5-metyl-4-oksazoly1) metyl1propionat

Tittelproduktet fra foregående fremstilling (4,43 g, 0,0168 mol) i 15 ml DMF ble dråpevis tilsatt til NaH (0,74 g av en 60% dispersjon i olje, på forhånd vasket med heksan, 0,0185 mol) under omrøring i 15 ml DMF. Kraftig H2-utvikling ble observert. Etter omrøring i 0,75 timer ved romtemperatur, hvorunder H2-utviklingen hadde opphørt, ble (2-fenyl-5-metyl-4-oksazolyl)metylklorid (3,5 g, 0,0168 mol) tilsatt i én porsjon og den resulterende blanding oppvarmet til 70°C i 18 timer, avkjølt, fortynnet med 60 ml vann, surgjort til pH 3 med IN HCl og ekstrahert 3 x 90 ml 1:1 eter:etylacetat. De organiske lagene ble kombinert, tørket (MgS04) og inndampet for å gi 6,89 g av foreliggende tittelprodukt som en mørkfarvet olje som var tilstrekkelig ren til direkte bruk i det neste trinn. Om ønskes, kan produktet renses ved kromatografi på silikagel med bruk av 1:19 etylacetat:heksan som eluent for å gi et mer omhyggelig renset tittelprodukt som en svakt farvet olje.

Etter samme fremgangsmåte ble de andre produktene fra foregående fremstilling omdannet til metyl 3-(5-brom-l-(metyl-eller benzyl)-2-pyrrolyl)-3-okso-2-[(2-fenyl-5-metyl-4-oksazolyl)metyl]propionat.

FREMSTILLLING 2 0

5- brom- 2- r 3-( 2- fenyl- 5- metyl- 4- oksazolyl) propionyl1tiofen

Til tittelproduktet fra foregående fremstilling (6,64 g, 0,0153 mol) i 1:1 CH3OH:THF (250 ml) ble det tilsatt IN NaOH (125 ml) og blandingen omrørt i 4 timer ved romtemperatur for å gi mellomproduktet 3-(5-brom-2-tienyl)-3-okso-2-(2-fenyl-5-metyl-4-oksazolyl)propionsyre. Blandingen ble gjort sterkt sur med 10% HCl (12 5 ml). Den sure blandingen ble omrørt i 4 timer til og deretter ekstrahert 3 x 400 ml etylacetat. De organiske lagene ble kombinert, tørket (MgS04) og inndampet for å gi

4,7 g (82%) av foreliggende tittelprodukt som en olje; tic Rf 0,55 (CHCI3) .

Etter samme fremgangsmåte ble de andre produktene fra foregående fremstilling omdannet til 5-brom-2-[3-(2-fenyl-5-metyl-4-oksazolyl)propionyl]-1-(metyl- eller benzyl)pyrrol.

FREMSTILLING 21

5-brom-2-[l-hydroksy-3-(2-fenyl-5-metyl-4-oksazolyl)-propylltiofen

Tittelproduktet fra foregående fremstilling (0,25 g, 0,66 mmol) og NaBH4 (9 mg, 0,22 mol) ble blandet i 5 ml etanol og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Etanolen ble fordampet i vakuum og residuet løst opp i 5 ml vann, justert til pH 2 med IN HCl og ekstrahert 3 x 5 ml CHC13. De organiske lagene ble kombinert, tørket (MgS04) og inndampet for å gi 0,18 g (73%) av foreliggende tittelprodukt som en olje; tic Rf 0,20 (CHC13), 0,40 (1:19 etylacetat:heksan).

Etter samme fremgangsmåte ble de andre produktene fra foregående fremstilling omdannet til 5-brom-2-[1-(dimetyl-t-butylsilyloksy)-3-(2-fenyl-5-metyl-4-oksazolyl)propyl]-1-(metyl- eller- benzyl)pyrrol.

FREMSTILLING 22

5-brom-2-[1-(dimetyl-t-butylsilyloksy)-3-(2-fenyl-5-metyl-4-oksazolyl) propyl1tiofen

Tittelproduktet fra foregående fremstilling (0,47 g, 1,24 mmol), imidazol (0,21 g, 3,12 mmol) og dimetyl-t-butylsilyl-klorid (0,24 g, 1,56 mmol) ble blandet med 10 ml tørr DMF og blandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter helt over i 50 ml mettet NaHC03 og ekstrahert 3 x 60 ml heksan. De organiske lagene ble kombinert, vasket 2 x 50 ml 5% HCl og 1 x 50 ml vann, tørket (MgS04) og inndampet for å gi 0,22 g (36%) av foreliggende tittelprodukt som en olje; tic Rf 0,75 (1:19 etylacetat:heksan).

FREMSTILLING 2 3

5-[1-(dimetyl-t-butylsilyloksy)-3-(2-fenyl-5-metyl-4-oksazolyl) propyl1tiofen- 2- karbaidehyd

Tittelproduktet fra foregående fremstilling (0,22 g, 0,45 mmol) oppløst i 10 ml THF, ble avkjølt til -78°C. n-butyllitium (0,25 ml av 2M i heksan; 0,49 mmol) ble tilsatt via en sprøyte og den resulterende blanding omrørt i 20 minutter ved -78°C. DMF (0,3 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til romtemperatur, omrørt i 15 minutter, helt over i 25 ml vann og ekstrahert 3 x 30 ml eter. De organiske lagene ble kombinert, tørket (MgS04) og inndampet i vakuum for å gi 0,17 g (85%) av foreliggende tittelprodukt som en olje.

Etter samme fremgangsmåte ble de andre produktene fra foregående fremstilling omdannet til 5-[1-(dimetyl-t-butylsilyloksy) -3-(2-fenyl-5-metyl-4-oksazolyl)propyl]-1-(metyl- eller benzyl)-2-karbaldehyd.

FREMSTILLING 24

5-( 4- acetylbenzyl) tiazolidin- 2, 4- dion

En oppløsning av 3-(4-acetylfenyl)-2-brompropansyre

(87 g, 0,32 mol fremstillet ifølge Cleland, Org. Synth. vol. 51, s. 1, 1971) og tiourea (48,7 g, 0,64 mol) i sulfolan (100 ml) ble oppvarmet til 105-110°C i 5 timer. Til denne blandingen ble det tilsatt en 2N HCl-oppiøsning (162 ml) og den resulterende oppløsningen oppvarmet til 105-110°C over natten. Etter avkjøling og fortynning med vann, ble foreliggende tittelprodukt oppsamlet, vasket med vann og tørket (75 g, 94%); smp. 171-172°C.

FREMSTILLING 2 5

4- r 3-( 2- pyridyl)- 2- propenoyl) benzaldehyd- dietylacetal

En oppløsning av 4-(dietoksymetyl)acetofenon (1 g,

4,5 mmol) og 2-pyridinkarbaldehyd (0,64 ml, 6,75 mmol) i metanol (20 ml) og IN NaOH (13,5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningen ble fortynnet med vann (30 ml) og ekstrahert med eter (2 x 2 0 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Produktet ble renset ved hurtigkromatografi (heksan:etylacetat, 2:1) og oppnådd som en olje (0,78 g, 56%).

Etter samme fremgangsmåte ble N-metylpyrrol-2-karbaldehyd og l-benzyl-imidazol-2-karbaldehyd omdannet til 4-[3-(l-metyl-2-pyrrolyl)-2-propenoyl)benzaldehyd-dietylacetal og 4-[3-(l-benzyl-2-imidazolyl)-2-propenoyl)benzaldehyd.

FREMSTILLING 26

4 — f 3 — f2- pyridyl) propionyl] benzaldehyd

En oppløsning av tittelproduktet fra foregående fremstilling (0,78 g, 2,5 mmol) i etanol (50 ml) inneholdende 10% palladium på kull (80 mg), ble hydrogenert i et Parr-apparat ved 3,5 kg/cm<2> i 1 time. Katalysatoren ble frafiltrert og oppløsningen konsentrert i vakuum.

Den resulterende olje ble oppløst i THF (10 ml) og IN HCl (5 ml) og oppløsningen omrørt ved romtemperatur over natten, hvorpå den ble nøytralisert med IN NaOH (5 ml), fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 15 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann (15 ml) og saltvann (15 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi foreliggende tittelprodukt som en olje (345 mg, 58%).

Etter samme fremgangsmåte ble de andre produktene fra foregående fremstilling omdannet til 4-[3-(l-metyl-2-pyrrolyl)propionyl]benzaldehyd og 4-[3-(2-imidazolyl)propionyl]benzaldehyd.

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel hvor den stiplede linje representerer en binding eller ingen binding; V er -CH=CH-, -N=CH-, -CH=N- eller S; W er CH2, CHOH, CO, C=NOR eller CH=CH; X er S, 0, NR<1>, -CH=N- eller -N=CH-; Y er CH eller N; Z er hydrogen, ( C^ C- y) alkyl, (C3-C7) cykloalkyl, fenyl, furyl, tienyl eller fenyl substituert med (C1-C3)alkoksy; Z<1> er hydrogen eller (C-^C-j) alkyl ; R og R<1> uavhengig av hverandre er hydrogen eller metyl; og n er 1, 2 eller 3; et farmasøytisk akseptabelt kationisk salt derav; eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav når forbindelsen inneholder et basisk nitrogen; karakterisert ved(a) når den stiplede linje representerer en binding, kondensasjon av tiazolidin-2,4-dion med et aldehyd med formel hvor X, Y, Z, Z<1>, V, W og n har samme betydning som ovenfor, eventuelt beskyttet i form av en silyleter når W er CHOH; (b) når den stiplede linje representerer ingen binding, reduksjon av en forutgående dannet forbindelse med formel (I) hvor den stiplede linje representerer en binding; (c) når den stiplede linje representerer ingen binding, omsetning av tiazolidin-2,4-dion med en forbindelse med formel hvor X, Y, Z, Z<1>, V, W og n har samme betydning som ovenfor, og X<1> er en nukleofil utgående gruppe, så som klorid, bromid, jodid eller mesylat; og om ønskes: (d) omdannelse av en forutgående dannet forbindelse med formel (I), til et farmasøytisk akseptabelt kationisk salt; (e) omdannelse av en forutgående dannet forbindelse med formel (I) som inneholder et basisk nitrogen, til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt; (f) reduksjon av en forutgående dannet forbindelse med formel (I), hvor W er CO eller CHOH, for å danne en forbindelse med formel (I) hvor W er henholdsvis CHOH eller CH2; (g) oksydasjon av en forutgående dannet forbindelse med formel (I), hvor W er CHOH, for å danne en forbindelse med formel (I) hvor W er CO; (h) dehydratisering av en forutgående dannet forbindelse med formel (I), hvor W er CHOH og n er 2 eller 3, for å danne en forbindelse med formel (I), hvor W er CH=CH og n er 1 eller 2; eller (i) omsetning av en forutgående dannet forbindelse med formel (I), hvor W er CO, med H2NOR, for å danne en forbindelse med formel (I), hvor W er C=NOR.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse hvor den stiplede linje representerer ingen binding, og W er CO eller CHOH, V er -CH=CH-, -CH=N- eller S, og n er 2,karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av en forbindelse hvor X er 0 og Y er N som sammen danner en oksazol-4-yl-gruppe, Z er (2-tienyl), (2-furyl), fenyl, eller (C2-C3)alkoksy-substituert fenyl, og Z<1> er 5-metyl, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, for fremstilling av.en forbindelse hvor V er -CH=N- eller S, og Z er 2-fenyl, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av en forbindelse hvor X er 0 eller S og Y er N som sammen danner en oksazol-5-yl-gruppe, en tiazol-4-yl- eller en tiazol-5-yl- . gruppe, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av en forbindelse hvor X er -CH=N- og Y er CH som sammen danner en pyrid-2-ylgruppe, eller X er 0 og Y er CH som sammen danner en fur-2-yl-gruppe, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.