KR20090006853A - 페록시좀 증식제 활성화 수용체 δ 의 활성화제 - Google Patents

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노부타카 모치두키
마사토시 우시오다
리에 다카하시
도미오 야마카와
세이이치로 마스이
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닛뽕 케미파 가부시키가이샤
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Abstract

다음 일반식 (Ⅱ)
Figure 112008079167518-PCT00119
(식 중, Ga 는 O, CH2 외를 나타내고, Aa 는 치환기로서 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기 등에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 티아졸, 옥사졸 또는 티오펜을 나타내고,
Ba 는 탄소수 1∼8 의 알킬렌 사슬을 나타내고, 여기서, 탄소수가 2 이상인 알킬렌 사슬의 경우에는, 이중 결합을 갖고 있어도 되고,
그리고 R1a 및 R2a 는 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기 외를 나타낸다)
로 나타내는 화합물 또는 그 염을 PPARδ 의 활성화제로서 사용한다.

Description

페록시좀 증식제 활성화 수용체 δ 의 활성화제 {ACTIVATING AGENT FOR PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR δ}
본 발명은 페록시좀 증식제 활성화 수용체 (PPAR) 의 활성화제에 관한 것이다.
페록시좀 증식제 활성화 수용체 (peroxisome proliferator activated receptor : PPAR) 는 3 개의 서브타입의 존재가 알려져 있고, PPARα, PPARγ 및 PPARδ 로 불리고 있다 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, p7335-7359, 1994 : 이하, 비특허 문헌 1 이라고 약기한다).
그리고, 지금까지 여러 가지의 화합물에 대해서, PPAR 각 서브타입의 전사 활성화 작용, 나아가서는 혈당 강하, 지질 대사 개선 작용 등에 관해 보고되어 있다. 예를 들어, 지질 대사 개선 작용을 갖는 선택적인 α agonist 로서, GW-590735 (GSK), KRP-101 (쿄린) 및 NS-220 (Roche-닛폰 신약) 등이 보고되어 있다 (J Pharmacol Exp Ther 309 (3) : 970, Jun 2001 : 이하, 비특허 문헌 2 라고 약기한다).
또, PPARγ 와 PPARα 의 dual agonist 활성을 나타내는 약물도 다수 알려져 있고, TZD (티아졸리딘디온) 유도체의 다음 식
Figure 112008079167518-PCT00001
으로 나타내는 KRP-297 (Kyorin) 이나 비(非) TZD 유도체의 Muraglitazar (BMS), Tesaglitazar (AstraZeneca) 등이 보고되어 있다. 또한, 이들 화합물은 PPARγ 의 작용을 주작용으로 하여 당뇨병 치료약으로서 개발되어 있고, PPARα 의 활성은 반드시 강하지는 않다고 보고되어 있다.
또, PPARδ 선택적 agonist 로는 페녹시아세트산 타입의 다음 식
Figure 112008079167518-PCT00002
으로 나타내는 GW-501516 (GSK) 이 알려져 있고, 현재 지질 대사 개선제로서 개발이 진행중이라고 보고되어 있다 (WO 01/603 : 이하, 특허 문헌 1 이라고 약기하고, Bioorg Med Chem Lett 13 (2003) 1517-1521 : 이하, 비특허 문헌 3 이라고 약기한다).
또, 이 특허 문헌 1 에는, 다음 식
Figure 112008079167518-PCT00003
으로 나타내는 페닐프로피온산 타입 및 페닐글리신 타입의 화합물도 기재되어 있다.
한편, 본 발명자들도, 다음 식
Figure 112008079167518-PCT00004
으로 나타내는 페닐아세트산 타입의 화합물이, PPARδ 의 전사 활성화 작용을 갖는 것을 알아내어 특허 출원하고 있다 (WO 02/76957 : 이하, 특허 문헌 2 라 고 약기한다). 마찬가지로, 치환 페녹시아세트산 타입의 화합물도 우수한 PPARδ 의 전사 활성화 작용을 갖는 것을 알아내어 특허 출원하고 있다 (WO 03/16291 : 이하, 특허 문헌 3 이라고 약기한다).
또한, 최근, 페닐프로피온산 타입의 화합물로, 식 중에 티오펜을 갖는 PPAR 모듈레이터에 관한 특허 출원도 되어 있다 (WO 04/63184 : 이하, 특허 문헌 4 라고 약기한다).
그런데, 상기 비특허 문헌 3 에는, 페닐프로피온산 타입의 PPARδ 활성은 페녹시아세트산 타입에 비교하여 30 배 정도 약하다는 기재가 있다.
또, 상기 특허 문헌 1 및 비특허 문헌 3 에는, 페닐글리신 타입에 대해서는 구체적인 약효가 기재되어 있지 않다.
후기 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ) 으로 나타내는 본 발명 화합물은 상기 GW-501516 등과는 구조상의 명확한 차이가 있고, 또한 상기 서술한 공지 문헌에도 이들 화합물의 기재는 되어 있지 않다.
발명의 개시
본 발명의 목적은 페록시좀 증식제 활성화 수용체의 활성화 작용을 갖는 하기 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ) 으로 나타내는 화합물을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 예의 연구한 결과, 페닐프로피온산 타입의 화합물이 의외로 상기 비특허 문헌 3 의 기재와는 달리 우수한 페록시좀 증식제 활성화 수용체 δ 의 활성화 작용을 갖는 것을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 다음 일반식 (Ⅰ)
Figure 112008079167518-PCT00005
(식 중, W1 및 W2 는 동일하거나 또는 상이해도 되고 CH 또는 질소 원자를 나타내고, X 는 NR5 또는 CR6R7 을 나타내고, 여기서, R5 는 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 3∼7 원자 고리의 시클로알킬기, 3∼7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 페닐기로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 2∼8 의 아실기 또는 탄소수 2∼8 의 알케닐기를 나타내고, R6 및 R7 은 동일하거나 또는 상이해도 되고 수소 원자 또는 탄소수 1∼8 의 알킬기를 나타내고,
Y 는 -(CR8R9)n- 를 나타내고, 여기서 R8 및 R9 는 동일하거나 또는 상이해도 되고 수소 원자 또는 탄소수 1∼8 의 알킬기를 나타내고, 그리고 n 은 1∼4 를 나타내거나, 또는 X 와 Y 가 함께 -CR10=CR11- 또는 에티닐렌을 나타내도 되고, 여기서 R10 및 R11 은 동일하거나 또는 상이해도 되고 수소 원자 또는 탄소수 1∼8 의 알킬기를 나타내고,
Z 는 카르복실기 또는 테트라졸릴기를 나타내고,
G 는 O, S 또는 CR12R13 을 나타내고, 여기서 R12 및 R13 은 동일하거나 또는 상이해도 되고 수소 원자 또는 탄소수 1∼8 의 알킬기를 나타내고,
A 는 치환기로서 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 2∼8 의 알케닐기, 탄소수 2∼8 의 알키닐기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 수산기, 니트로기, 탄소수 2∼8 의 아실기, 탄소수 6∼10 의 아릴기 또는 5 혹은 6 원자 고리의 복소고리기에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 피라졸, 티오펜, 푸란 또는 피롤에서 선택되는 헤테로 5 원자 고리를 나타내고,
B 는 치환기로서 탄소수 1∼8 의 알킬기, 3∼7 원자 고리의 시클로알킬기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 또는 할로겐 원자에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 탄소수 1∼8 의 알킬렌 사슬을 나타내고, 여기서, 탄소수가 2 이상인 알킬렌 사슬의 경우에는, 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖고 있어도 되고,
R1 및 R2 는 동일하거나 또는 상이해도 되고 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 2∼8 의 알케닐기, 탄소수 2∼8 의 알키닐기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 수산기, 니트로기, 탄소수 2∼8 의 아실기, 탄소수 6∼10 의 아릴기 또는 5 혹은 6 원자 고리의 복소고리기를 나타내고,
R3 및 R4 는 동일하거나 또는 상이해도 되고 수소 원자 또는 탄소수 1∼8 의 알킬기를 나타내고,
그리고, m 은 0∼3 의 정수를 나타낸다)
로 나타내는 화합물 또는 그 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 다음 일반식 (Ⅱ)
Figure 112008079167518-PCT00006
(식 중, Ga 는 O, S 또는 CH2 를 나타내고, Aa 는 치환기로서 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 수산기, 니트로기, 또는 탄소수 2∼8 의 아실기에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 티아졸, 옥사졸, 또는 티오펜에서 선택되는 헤테로 5 원자 고리를 나타내고,
Ba 는 탄소수 1∼8 의 알킬렌 사슬을 나타내고, 여기서, 탄소수가 2 이상인 알킬렌 사슬의 경우에는, 이중 결합을 갖고 있어도 되고,
그리고 R1a 및 R2a 는 동일하거나 또는 상이해도 되고 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 수산기, 니트로기, 또는 탄소수 2∼8 의 아실기를 나타낸다)
로 나타내는 화합물 또는 그 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 다음 일반식 (Ⅲ)
Figure 112008079167518-PCT00007
(식 중, Gb 는 O, S 또는 CH2 를 나타내고, Ab 는 치환기로서 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 수산기, 니트로기, 또는 탄소수 2∼8 의 아실기에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 티아졸, 옥사졸, 또는 티오펜에서 선택되는 헤테로 5 원자 고리를 나타내고,
Bb 는 탄소수 1∼8 의 알킬렌 사슬을 나타내고, 여기서, 탄소수가 2 이상인 알킬렌 사슬의 경우에는, 이중 결합을 갖고 있어도 되고,
R1b 및 R2b 는 동일하거나 또는 상이해도 되고 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 수산기, 니트로기, 또는 탄소수 2∼8 의 아실기를 나타내고, 그리고 R3b 는 수소 원자 또는 탄소수 1∼8 의 알킬기를 나타낸다)
로 나타내는 화합물 또는 그 염에 관한 것이다.
또, 본 발명은 상기 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 페록시좀 증식제 활성화 수용체 δ 의 활성화제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로서 투여하는 것을 특징으로 하는 PPARδ 의 활성화 방법에 관한 것이다.
또, 본 발명은 상기 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로서 투여하는 것을 특징으로 하는 PPARδ 에 매개되는 질환인 여러 가지의 지질 이상, 메타볼릭·신드롬, 비만, 아테롬 동맥 경화증 및 그 관련 질환, 당뇨병의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 PPARδ 에 매개되는 질환인 여러 가지의 지질 이상, 메타볼릭·신드롬, 비만, 아테롬 동맥 경화증 및 그 관련 질환, 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 으로 나타내는 화합물 또는 그 염의 사용에 관한 것이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
다음으로 본 발명을 상세하게 설명한다.
상기 일반식 (Ⅰ) 에 있어서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기 및 B 의 탄소수 1∼8 의 알킬렌 사슬이 갖고 있어도 되는 치환기의 탄소수 1∼8 의 알킬기로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기 또는 헥실기 등을 들 수 있다.
R1, R2, R5 및 A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기의 탄소수 2∼8 의 알케닐기로는, 비닐기 또는 알릴기 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기의 탄소수 2∼8 의 알키닐기로는, 프로파르길기 등을 들 수 있다.
R1, R2, A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기 및 B 의 탄소수 1∼8 의 알킬렌 사슬이 갖고 있어도 되는 치환기의 탄소수 1∼8 의 알콕시기로는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, i-부톡시기, t-부톡시기, 펜틸옥시기 또는 헥실옥시기 등을 들 수 있다.
R1, R2, A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기 및 B 의 탄소수 1∼8 의 알킬렌 사슬이 갖고 있어도 되는 치환기의 할로겐 원자로는, 불소 원자, 염소 원자, 또는 브롬 원자 등을 들 수 있다.
R1, R2, R5 및 A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기로는, 1∼3 개의 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자 등의 할로겐 원자에 의해 치환된 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기 또는 t-부틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메틸기, 클로로메틸기, 2-클로로에틸기, 2-브로모에틸기 또는 2-플루오로에틸기 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기로는 1∼3 개의 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자 등의 할로겐 원자에 의해 치환된 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로필옥시기, 부틸옥시기 또는 t-부틸옥시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메틸옥시기, 클로로메틸옥시기, 2-클로로에틸옥시기, 2-브로모에틸옥시기 또는 2-플루오로에틸옥시기 등을 들 수 있다.
R1, R2, R5 및 A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기의 탄소수 2∼8 의 아실기로는, 아세틸기 또는 프로피오닐기 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기의 탄소수 6∼10 의 아릴기로는, 페닐기 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기의 5 또는 6 원자 고리의 복소고리기로는, 피리딜기 등을 들 수 있다.
R5 의 탄소수 1∼8 의 알콕시기로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기로는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, i-부톡시기, t-부톡시기, 펜틸옥시기 또는 헥실옥시기 등으로 치환된 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기 또는 헥실기 등을 들 수 있다.
R5 의 3∼7 원자 고리의 시클로알킬기로는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 또는 시클로헥실기 등을 들 수 있다.
R5 의 3∼7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기로는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등으로 치환된 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기 또는 헥실기 등을 들 수 있다.
R5 의 페닐기로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기로는, 벤질기, 페네틸기 등을 들 수 있다.
B 의 탄소수 1∼8 의 알킬렌 사슬이 갖고 있어도 되는 치환기의 3∼7 원자 고리의 시클로알킬기로는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다.
상기 일반식 (Ⅱ) 중의 R1a, R2a 및 Aa 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기의 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기 및 탄소수 2∼8 의 아실기의 예시로는, 상기 일반식 (Ⅰ) 중의 R1, R2 및 A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기에서 예시한 것과 동일한 것을 들 수 있다.
또, 상기 일반식 (Ⅲ) 중의 R1b, R2b 및 Ab 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기의 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 및 탄소수 2∼8 의 아실기의 예시로는, 상기 일반식 (Ⅰ) 중의 R1, R2 및 A 의 헤테로 5 원자 고리가 갖고 있어도 되는 치환기에서 예시한 것과 동일한 것을 들 수 있다.
또한, 상기 일반식 (Ⅲ) 중의 R3b 의 탄소수 1∼8 의 알킬기의 예시로는, 상기 일반식 (Ⅰ) 중의 R5 에서 예시한 것과 동일한 것을 들 수 있다.
또, 상기 일반식 (Ⅰ) 중의 R1, R2, 일반식 (Ⅱ) 중의 R1a, R2a 및 일반식 (Ⅲ) 중의 R1b, R2b 에 대해서는, R1 등이 치환되어 있는 벤젠 고리 등에 동일하거나 또는 상이한 것이 1∼3 개 존재하고 있어도 된다.
또한, 본 발명 화합물로는, 다음에 나타내는 화합물이 바람직하다.
(1) 본 발명 화합물로는, W1 및 W2 가 모두 CH 인 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(2) 본 발명 화합물로는, X 가 CR6R7 인 상기 일반식 (Ⅰ), 또는 상기 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(3) 본 발명 화합물로는, X 가 CH2 인 상기 일반식 (Ⅰ), 또는 상기 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(4) 본 발명 화합물로는, X 가 NR5 인 상기 일반식 (Ⅰ), 또는 상기 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(5) 본 발명 화합물로는, X 가 NH 인 상기 일반식 (Ⅰ), 또는 상기 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(6) 본 발명 화합물로는, X 가 N-(탄소수 1∼8 의 알킬기) 인 상기 일반식 (Ⅰ), 또는 상기 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(7) 본 발명 화합물로는, Y 가 CH2 인 상기 일반식 (Ⅰ), 또는 상기 (1)∼(6) 에 기재된 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(8) 본 발명 화합물로는, Z 가 카르복실기인 상기 일반식 (Ⅰ), 또는 상기 (1)∼(7) 에 기재된 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(9) 본 발명 화합물로는, G 가 O 인 상기 일반식 (Ⅰ), 또는 상기 (1)∼(8) 에 기재된 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(10) 본 발명 화합물로는, A 가 치환기로서 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 2∼8 의 알케닐기, 탄소수 2∼8 의 알키닐기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 수산기, 니트로기, 탄소수 2∼8 의 아실기, 탄소수 6∼10 의 아릴기 또는 5 혹은 6 원자 고리의 복소고리기에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 티아졸인 상기 일반식 (Ⅰ), 또는 상기 (1)∼(9) 에 기재된 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(11) 본 발명 화합물로는, B 가 에틸렌 사슬인 상기 일반식 (Ⅰ), 또는 상기 (1)∼(10) 에 기재된 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(12) 본 발명 화합물로는, R1 및 R2 가 동일하거나 또는 상이해도 되고 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 2∼8 의 알케닐기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기인 상기 일반식 (Ⅰ), 또는 상기 (1)∼(11) 에 기재된 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(13) 본 발명 화합물로는, R1 및 R2 가 동일하거나 또는 상이해도 되고 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자, 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기인 상기 일반식 (Ⅰ), 또는 상기 (1)∼(11) 에 기재된 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(14) 본 발명 화합물로는, R3 및 R4 가 모두 수소 원자인 상기 일반식 (Ⅰ), 또는 상기 (1)∼(13) 에 기재된 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(15) 본 발명 화합물로는, m 이 0 인 상기 일반식 (Ⅰ), 또는 상기 (1)∼(13) 에 기재된 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(16) 본 발명 화합물로는, Ga 가 O 인 상기 일반식 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(17) 본 발명 화합물로는, Aa 가 치환기로서 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 수산기, 니트로기, 또는 탄소수 2∼8 의 아실기에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 티아졸인 상기 일반식 (Ⅱ), 또는 상기 (16) 에 기재된 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(18) 본 발명 화합물로는, Ba 가 에틸렌 사슬인 상기 일반식 (Ⅱ), 또는 상기 (16) 또는 (17) 에 기재된 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(19) 본 발명 화합물로는, R1a 및 R2a 가 동일하거나 또는 상이해도 되고 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기인 상기 일반식 (Ⅱ), 또는 상기 (16)∼(18) 에 기재된 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(20) 본 발명 화합물로는, Gb 가 O 인 상기 일반식 (Ⅲ) 으로 나타내는 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(21) 본 발명 화합물로는, Ab 가 치환기로서 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 수산기, 니트로기, 탄소수 2∼8 의 아실기에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 티아졸인 상기 일반식 (Ⅲ), 또는 상기 (20) 에 기재된 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(22) 본 발명 화합물로는, Bb 가 에틸렌 사슬인 상기 일반식 (Ⅲ), 또는 상기 (20) 또는 (21) 에 기재된 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
(23) 본 발명 화합물로는, R1b 및 R2b 가 동일하거나 또는 상이해도 되고 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기인 상기 일반식 (Ⅲ), 또는 상기 (20)∼(22) 에 기재된 화합물 또는 그 염이 바람직하다.
상기 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 으로 나타내는 본 발명 화합물은, 약리학적으로 허용되는 염이어도 되고, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬 등의 알칼리 금속염을 들 수 있다.
또한 본 발명 화합물에는, 광학 활성체, 라세미체 등의 광학 이성체나 시스, 트랜스의 기하 이성체 등이 존재하는 경우도 있지만, 모두 본 발명에 포함된다.
다음으로 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 본 발명 화합물의 합성 방법을 이하에 나타낸다.
제법 1 (G=O, B=에틸렌, Z=카르복실기인 경우)
Figure 112008079167518-PCT00008
(식 중, R 은 저급 알킬기를 나타내고, 그리고 W1, W2, X, Y, A, R1, R2, R3, R4 및 m 은 상기와 동일)
일반식 (c) 로 나타내는 화합물은, 일반식 (a) 의 알데히드체와 일반식 (b) 의 아세토페논 유도체를 THF, 메탄올, 에탄올 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드 등의 염기의 존재하, 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
얻어진 일반식 (c) 로 나타내는 화합물을 THF, 메탄올 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중, 팔라듐-활성탄의 존재하에서 접촉 수소화 환원 반응에 제공함으로써 일반식 (d) 로 나타내는 에스테르체를 얻을 수 있다. 이어서, 일반식 (d) 로 나타내는 에스테르체를 수산화리튬 등의 존재하, 가수분해 반응에 제공함으로써 본 발명 화합물인 일반식 (e) 로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
또, X-Y-CO2H 가 프로피온산인 경우에는, 상기 일반식 (b) 로 나타내는 화합물로서, 아크릴산에스테르를 사용하는 것이 가능하고, 이 경우에는 얻어진 일반식 (c) 를 환원하여 일반식 (d) 를 얻는 공정에서, 아크릴산에스테르가 프로피온산에스테르로 환원된다.
제법 2 (G=CH2, Z=카르복실기인 경우)
Figure 112008079167518-PCT00009
(식 중, R 은 저급 알킬기를 나타내고, 그리고 W1, W2, X, Y, A, B, R1, R2, R3, R4 및 m 은 상기와 동일)
일반식 (g) 로 나타내는 에스테르체는, 일반식 (f) 로 나타내는 케톤체에, THF 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중, 메틸트리페닐포스포늄브로마이드, 나트륨아미드를 작용시킴으로써 얻을 수 있다. 이어서, 일반식 (g) 로 나타내는 에스테르체를 수산화리튬 등의 존재하, 가수분해 반응에 제공함으로써 본 발명 화합물인 일반식 (h) 로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
제법 3 (X=NR5, Z=카르복실기인 경우)
Figure 112008079167518-PCT00010
(식 중, R 은 저급 알킬기를 나타내고, hal 은 할로겐 원자를 나타내고, 그리고 W1, W2, Y, A, B, R1, R2, R3, R4, R5 및 m 은 상기와 동일)
일반식 (k) 로 나타내는 에스테르체는, 일반식 (i) 로 나타내는 아민체와 일반식 (j) 로 나타내는 지방산 에스테르 유도체를 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 이어서, 일반식 (k) 로 나타내는 에스테르체를 수산화리튬 등의 존재하, 가수분해 반응에 제공함으로써 본 발명 화합물인 일반식 (l) 로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
여기서, 출발 원료인 일반식 (i) 로 나타내는 아민체 중, R5=알킬기인 화합물은 예를 들어 이하의 합성 방법으로 얻을 수 있다.
Figure 112008079167518-PCT00011
(식 중, R5 는 알킬기를 나타내고, Q 는 o-니트로벤젠술포닐기 등의 보호기를 나타내고, 그리고 W1, W2, A, B, R1, R2, R3, R4 및 m 은 상기와 동일)
또한, 출발 원료인 일반식 (i) 로 나타내는 아민체 중, R5=H 인 화합물은 예를 들어 이하의 합성 방법으로 얻을 수 있다.
Figure 112008079167518-PCT00012
(식 중, W1, W2, A, R1, R2, R3, R4 및 m 은 상기와 동일)
상기 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ) 으로 나타내는 본 발명 화합물은, 상기 합성 방법, 후기의 실시예 외에, 상기 특허 문헌 및 공지 문헌 등을 참고로 하여 제조할 수도 있다.
본 발명 화합물예를 표 1∼37 에 나타낸다.
(1)
Figure 112008079167518-PCT00013
(식 중, X, Y, Ra, Rb, Rc 및 n 은 표 1∼3 에 기재된 것을 나타낸다)
Figure 112008079167518-PCT00014
Figure 112008079167518-PCT00015
Figure 112008079167518-PCT00016
(2)
Figure 112008079167518-PCT00017
(식 중, X, Y, Ra, Rb, Rd, Re 및 G 는 표 4 에 기재된 것을 나타낸다)
Figure 112008079167518-PCT00018
(3)
Figure 112008079167518-PCT00019
(식 중, X, Y, Ra, Rb, Rc 및 n 은 표 5 및 6 에 기재된 것을 나타낸다)
Figure 112008079167518-PCT00020
Figure 112008079167518-PCT00021
(4)
Figure 112008079167518-PCT00022
(식 중, X, Y, Ra, Rb, Rd, Re 및 G 는 표 7 에 기재된 것을 나타낸다)
Figure 112008079167518-PCT00023
(5)
Figure 112008079167518-PCT00024
(식 중, X, Y, Ra, Rb, Rc 및 n 은 표 8 및 9 에 기재된 것을 나타낸다)
Figure 112008079167518-PCT00025
Figure 112008079167518-PCT00026
(6)
Figure 112008079167518-PCT00027
(식 중, X, Y, Ra, Rb, Rd, Re 및 G 는 표 10 에 기재된 것을 나타낸다)
Figure 112008079167518-PCT00028
(7)
Figure 112008079167518-PCT00029
(식 중, X, Y, Ra, Rb, Rc 및 n 은 표 11∼13 에 기재된 것을 나타낸다)
Figure 112008079167518-PCT00030
Figure 112008079167518-PCT00031
Figure 112008079167518-PCT00032
(8)
Figure 112008079167518-PCT00033
식 중, X, Y, Ra, Rb, Rd, Re 및 G 는 표 14 에 기재된 것을 나타낸다)
Figure 112008079167518-PCT00034
(9)
Figure 112008079167518-PCT00035
(식 중, X, Y, Ra, Rb, Rc 및 n 은 표 15∼17 에 기재된 것을 나타낸다)
Figure 112008079167518-PCT00036
Figure 112008079167518-PCT00037
Figure 112008079167518-PCT00038
(10)
Figure 112008079167518-PCT00039
(식 중, X, Y, Ra, Rb, Rd, Re 및 G 는 표 18 에 기재된 것을 나타낸다)
Figure 112008079167518-PCT00040
(11)
Figure 112008079167518-PCT00041
(식 중, X, Y, Ra, Rb, Rc 및 n 은 표 19 및 20 에 기재된 것을 나타낸다)
Figure 112008079167518-PCT00042
Figure 112008079167518-PCT00043
(12)
Figure 112008079167518-PCT00044
(식 중, X, Y, Ra, Rb, Rd, Re 및 G 는 표 21 에 기재된 것을 나타낸다)
Figure 112008079167518-PCT00045
(13)
Figure 112008079167518-PCT00046
(식 중, X, Y, Ra, Rb, Rc 및 n 은 표 22 및 23 에 기재된 것을 나타낸다)
Figure 112008079167518-PCT00047
Figure 112008079167518-PCT00048
(14)
Figure 112008079167518-PCT00049
(식 중, X, Y, Ra, Rb, Rd, Re 및 G 는 표 24 에 기재된 것을 나타낸다)
Figure 112008079167518-PCT00050
(15)
Figure 112008079167518-PCT00051
(식 중, X, Y, Ra, Rb, Rc 및 n 은 표 25 및 26 에 기재된 것을 나타낸다)
Figure 112008079167518-PCT00052
Figure 112008079167518-PCT00053
(16)
Figure 112008079167518-PCT00054
(식 중, X, Y, Ra, Rb, Rd, Re 및 G 는 표 27 에 기재된 것을 나타낸다)
Figure 112008079167518-PCT00055
(17)
Figure 112008079167518-PCT00056
(식 중, X, Y, Ra, Rb, Rc 및 n 은 표 28 및 29 에 기재된 것을 나타낸다)
Figure 112008079167518-PCT00057
Figure 112008079167518-PCT00058
(18)
Figure 112008079167518-PCT00059
(식 중, X, Y, Ra, Rb, Rd, Re 및 G 는 표 30 에 기재된 것을 나타낸다)
Figure 112008079167518-PCT00060
(19)
Figure 112008079167518-PCT00061
(식 중, X, Y, Ra, Rb, Rc 및 n 은 표 31 및 32 에 기재된 것을 나타낸다)
Figure 112008079167518-PCT00062
Figure 112008079167518-PCT00063
(20)
Figure 112008079167518-PCT00064
(식 중, X, Y, Ra, Rb, Rd, Re 및 G 는 표 33 에 기재된 것을 나타낸다)
Figure 112008079167518-PCT00065
(21)
Figure 112008079167518-PCT00066
(식 중, A, R1, R2, m, n 및 G 는 표 34 및 35 에 기재된 것을 나타낸다)
Figure 112008079167518-PCT00067
Figure 112008079167518-PCT00068
(22)
Figure 112008079167518-PCT00069
(식 중, A, R1, R2, n 및 G 는 표 36 및 37 에 기재된 것을 나타낸다)
Figure 112008079167518-PCT00070
Figure 112008079167518-PCT00071
다음으로 본 발명의 약리 효과에 대해서 서술한다.
본 발명 화합물의 PPAR 활성화 작용은, 이하와 같이 측정하였다.
CV-1 세포 (ATCC) 에 수용체 발현 플라스미드 (pSG5-GAL4-hPPARα or γ or δ (LBD), 루시페라아제 발현 플라스미드 (MH100×4-TK-Luc) 및 β-갈락토시다아제 발현 플라스미드 (pCMX-β-GAL) (Kliewer, S. A. et. al., (1992) Nature, 358 : 771-774) 를 도입하였다. 리포펙션 시약 Lipofectamine (2000 (Invitrogen)) 을 사용하여 유전자 도입을 실시한 후, 공시 화합물 존재하에서 약 40 시간 배양하였다. 가용화 세포를 루시페라아제 활성 및 β-GAL 활성 측정에 사용하였다. 루시페라아제 활성은 β-GAL 활성으로 보정하고, PPARα 는 GW-590735 (PPARα 선택적 agonist) 를, PPARγ 는 Rosiglitazone 을, PPARδ 는 GW-501516 으로 처리한 세포의 루시페라아제 활성값을 100% 로 하여, 상대적인 리간드 활성을 산출하고, EC50 을 구하였다 (후기의 실시예 14 및 15).
페닐프로피온산 타입의 PPARδ 활성화 작용이 약하다는 비특허 문헌 3 의 기재에 반하여, 본 발명 화합물은, 표 38, 39 로부터 명확한 바와 같이, 우수한 PPARδ 전사 활성화 작용을 나타냈다. 이와 같이 본 발명의 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ) 으로 나타내는 화합물은 강력한 PPARδ 애고니스트이다.
본 발명의 PPARδ 애고니스트 의약 조성물은 PPARδ 에 의해 매개되는 질환 전반의 치료 또는 예방에 유용하다. 그들 질환에는, 고지혈증, 지질 이상증, 고콜레스테롤혈증, 고 TG 혈증, 저 HDL 혈증, 고 LDL 및/또는 non-HDL 혈증, 고 VLDL 혈증, 리포단백이상증, 저아폴리포단백 A-I 혈증, 아테롬 동맥 경화증, 동맥 경화성 질환, 관동맥성 질환, 뇌혈관 장해, 말초 혈관 장해, 메타볼릭·신드롬, 신드롬 X, 내장 지방형 비만을 포함하는 비만, 당뇨병, 고혈당, 인슐린 저항성, 내당능 이상, 고인슐린혈증, 당뇨병성 합병증, 심부전, 심근경색, 심근증, 고혈압, 지방간, 비알코올성 지방간염, 혈전, 알츠하이머병, 신경변성질환, 탈수성 (脫髓性) 질환, 다발성 경화증, 부신백질 디스트로피, 피부염, 건선, 여드름, 피부 노화, 발모 이상, 염증, 관절염, 천식, 과민성 장증후군, 궤양성 대장염, 클론병, 췌장염, 결장암, 대장암, 피부암, 유방암, 전립선암, 난소암, 폐암을 포함하는 암이 포함된다.
본 발명 화합물은, 인간에 대하여 일반적인 경구 투여 또는 비경구 투여와 같은 적당한 투여 방법에 의해 투여할 수 있다.
제제화하기 위해서는, 제제의 기술 분야에서의 통상의 방법으로 정제, 과립제, 산제, 캡슐제, 현탁제, 주사제, 좌약 등의 제형으로 제조할 수 있다.
이들의 조제에는, 통상의 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 색소, 희석제 등이 사용된다. 여기서, 부형제로는 젖당, D-만니톨, 결정 셀룰로오스, 포도당 등을, 붕괴제로는 전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 (CMC-Ca) 등을, 활택제로는 스테아르산마그네슘, 탤크 등을, 결합제로는 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 등을 들 수 있다.
투여량은 통상 성인에 있어서는, 주사제로 유효 성분인 본 발명 화합물을 1 일 약 0.1㎎∼100㎎, 경구 투여로 1 일 1㎎∼2000㎎ 인데, 연령, 증상 등에 따라 증감할 수 있다.
다음으로, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
3-[4-[3-[4-헥실-2-(4-메틸페닐)티아졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산
(1) 4-헥실-2-(4-메틸페닐)티아졸-5-카르보알데히드
[4-헥실-2-(4-메틸페닐)티아졸-5-일]메탄올 (500㎎, 1.727mmol) 을 무수 염화메틸렌 (6㎖) 에 용해시키고, 몰레큘러시브스 (3A 파우더, 890㎎) 및 클로로크롬 산피리디늄 (745㎎, 3.455mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 30 분 교반한 후, 디에틸에테르 (20㎖) 및 실리카겔 (Wako-gel, C-300HG, 2g) 을 첨가하여 다시 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을, 글래스 필터를 사용하여 여과하고, 잔류물을 디에틸에테르로 세정한 후에 얻어진 여과액으로부터 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 제공하여 헥산:아세트산에틸 (8:1, v/v) 유분 (流分) 으로부터 표제 화합물 (346㎎, 수율 70%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
Figure 112008079167518-PCT00072
(2) 3-(4-아세틸-2-메틸페닐)-2-브로모프로피온산메틸
1-(4-아미노-3-메틸페닐)에탄온 (1.70g, 11.39mmol) 을 메탄올 (15㎖)-아세톤 (38㎖) 에 용해시키고, 0℃ 로 냉각시켰다. 48% 브롬화수소산 (5.15㎖, 45.56mmol) 을 1 분간에 걸쳐 적하하고, 추가로 물 (1.8㎖) 에 용해한 아질산나트륨 (943㎎, 13.67mmol) 을 첨가하고, 동 온도에서 30 분간 교반하였다. 실온까지 방치 후, 아크릴산메틸 (7.23㎖, 80.30mmol) 및 산화제 1 구리 (117㎎) 를 첨가 하였다. 40℃ 에서 30 분간 교반한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔류물에 빙냉수 (150㎖) 를 첨가하고, 암모니아수에 의해 중화시킨 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하 용매를 증류 제거하고, 표제 화합물 (2.79g, 수율 82%) 을 갈색 유상물로서 얻었다.
Figure 112008079167518-PCT00073
(3) 3-(4-아세틸-2-메틸페닐)아크릴산
상기에서 얻은 3-(4-아세틸-2-메틸페닐)-2-브로모프로피온산메틸 (2.79g, 9.33mmol) 을 메탄올 (80㎖) 에 용해 후, 5℃ 로 냉각시키고, 나트륨메톡사이드 (1.51g, 27.98mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 20 분간 교반 후, 1 시간 가열 환류시켰다. 실온까지 방랭시킨 후, 1N 염산을 첨가하여 산성화하였다. 또한 물 (50㎖) 을 첨가한 후, 감압하에 메탄올을 증류 제거하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하 용매를 증류 제거하고, 표제 화합물 (657㎎, 수율 34%) 을 황색 결정으로서 얻었다.
Figure 112008079167518-PCT00074
(4) 3-(4-아세틸-2-메틸페닐)아크릴산메틸
상기에서 얻은 3-(4-아세틸-2-메틸페닐)아크릴산 (657㎎, 3.22mmol) 을 메탄올 (20㎖) 에 용해시키고, 진한 황산 (250㎕) 을 첨가하고, 2 시간 가열 환류시켰다. 실온까지 방랭 후, 물 (50㎖) 을 첨가하고, 감압하에 메탄올을 증류 제거하였다. 아세트산에틸로 추출 후, 포화 중조수, 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 제공하여 헥산:아세트산에틸 (9:1, v/v) 유분으로부터 표제 화합물 (665㎎, 수율 95%) 을 황색 결정으로서 얻었다.
Figure 112008079167518-PCT00075
(5) 3-[4-[3-[4-헥실-2-(4-메틸페닐)티아졸-5-일]프로페노일]-2-메틸페닐]아 크릴산메틸
상기에서 얻어진 3-(4-아세틸-2-메틸페닐)아크릴산메틸 (200㎎, 0.916mmol) 을 질소 분위기하, 무수 테트라히드로푸란 (1㎖) 에 용해시키고, 몰레큘러시브스 (3A 파우더, 200㎎) 를 첨가하였다. 빙랭하 교반하면서, 0.5M 나트륨메톡사이드메탄올 용액 (1.83㎖, 0.916mmol) 을 첨가하고, 동 온도에서 10 분간 교반한 후, 실시예 1 (1) 에서 얻어진 4-헥실-2-(4-메틸페닐)티아졸-5-카르보알데히드 (132㎎, 0.458mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 용액 (1㎖) 을 천천히 첨가하였다. 빙랭하 3 시간 교반한 후, 반응 혼합물을 1N 염산 수용액으로 중화시켜 셀라이트 여과하였다. 여과액을 물로 세정하고, 유기층을 분리 채취하여 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 헥산 및 아세트산에틸로부터 재결정하여 표제 화합물 (185㎎, 수율 83%) 을 황색 결정으로서 얻었다.
Figure 112008079167518-PCT00076
(6) 3-[4-[3-[4-헥실-2-(4-메틸페닐)티아졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산메틸
상기에서 얻어진 3-[4-[3-[4-헥실-2-(4-메틸페닐)티아졸-5-일]프로페노일]-2-메틸페닐]아크릴산메틸 (112㎎, 0.230mmol) 을 메탄올 (1㎖) 및 테트라히드로푸란 (1㎖) 에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소 (22㎎) 를 첨가하고, 계내를 수소 치환하였다. 실온에서 3 시간 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 제공하여 헥산:아세트산에틸 (5:1, v/v) 유분으로부터 표제 화합물 (46㎎, 수율 41%) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112008079167518-PCT00077
(7) 3-[4-[3-[4-헥실-2-(4-메틸페닐)티아졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산
상기에서 얻은 3-[4-[3-[4-헥실-2-(4-메틸페닐)티아졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산메틸 (45㎎, 0.0915mmol) 을 에탄올 (2㎖) 및 물 (1㎖) 에 현탁시키고, 수산화리튬 1 수화물 (12㎎, 0.275mmol) 을 첨가하였다. 1 시간 가열 환류시킨 후, 1N 염산 (5㎖) 및 빙수 (2㎖) 를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 분리 채취하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 헥산 및 아세트산에틸을 사용하고 재결정하여 표제 화합물 (38㎎, 수율 87%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
Figure 112008079167518-PCT00078
실시예 2
3-[4-[3-[3-이소프로필-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산
(1) 3-이소프로필-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오펜-2-카르보알데히드
[3-이소프로필-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오펜-2-일]메탄올을 사용하고, 실시예 1 (1) 과 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
담황색 결정
수율 57%
Figure 112008079167518-PCT00079
(2) 3-[4-[3-[3-이소프로필-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오펜-2-일]프로페노일]-2-메틸페닐]아크릴산메틸
실시예 1 (5) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
황색 결정
수율 67%
Figure 112008079167518-PCT00080
(3) 3-[4-[3-[3-이소프로필-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오펜-2-일]프로 피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산메틸
실시예 1 (6) 과 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
담황색 결정
수율 58%
Figure 112008079167518-PCT00081
(4) 3-[4-[3-[3-이소프로필-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오펜-2-일]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산
실시예 1 (7) 과 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
백색 결정
수율 79%
실시예 3
3-[4-[3-(5-이소프로필-2-페닐-4-옥사졸릴)프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산
(1) 5-이소프로필-2-(2,4-디클로로페닐)옥사졸-4-카르보알데히드
5-이소프로필-2-(2,4-디클로로페닐)옥사졸-4-메탄올을 실시예 1 (1) 과 동일한 수법을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
담황색 결정
Figure 112008079167518-PCT00083
(2) 3-[4-[3-[5-이소프로필-2-(2,4-디클로로페닐)-4-옥사졸릴]프로페노일]-2-메틸페닐]아크릴산메틸
상기에서 얻어진 5-이소프로필-2-(2,4-디클로로페닐)옥사졸-4-카르보알데히드와 3-(4-아세틸-2-메틸페닐)아크릴산메틸을 실시예 1 (5) 와 동일한 수법을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
담황색 결정
Figure 112008079167518-PCT00084
(3) 3-[4-[3-(5-이소프로필-2-페닐-4-옥사졸릴)프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산메틸
상기 3-[4-[3-[5-이소프로필-2-(2,4-디클로로페닐)-4-옥사졸릴]프로페노일]-2-메틸페닐]아크릴산메틸을 실시예 1 (6) 과 동일한 수법을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
무색 유상물
Figure 112008079167518-PCT00085
(4) 3-[4-[3-(5-이소프로필-2-페닐-4-옥사졸릴)프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산
상기에서 얻어진 3-[4-[3-(5-이소프로필-2-페닐-4-옥사졸릴)프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산메틸을 실시예 1 (7) 과 동일한 수법을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
무색 유상물
Figure 112008079167518-PCT00086
실시예 4
3-[4-[3-[4-이소프로필-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-5-일]프로페노일]-2-메틸페닐]아크릴산
3-(4-아세틸-2-메틸페닐)아크릴산메틸 및 [4-이소프로필-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-5-일]카르보알데히드를 사용하고, 실시예 1 (5) 와 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
황색 결정
Figure 112008079167518-PCT00087
실시예 5
3-[4-[3-[4-이소프로필-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산
실시예 4 에서 얻어진 3-[4-[3-[4-이소프로필-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-5-일]프로페노일]-2-메틸페닐]아크릴산을 실시예 1 (6) 과 동일한 수법을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
백색 결정
Figure 112008079167518-PCT00088
실시예 6
3-[4-[1-[2-[4-이소프로필-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-5-일]에틸]비닐]-2-메틸페닐]프로피온산
(1) 3-[4-[1-[2-[4-이소프로필-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-5-일]에틸]비닐]-2-메틸페닐]프로피온산메틸
질소 분위기하, 메틸트리페닐포스포늄브로마이드 (89㎎, 0.250mmol) 를 무수 테트라히드로푸란 (3.5㎖) 에 현탁시키고, 나트륨아미드 (13㎎, 0.332mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 3-[4-[3-[4-이소프로필-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-5-일]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산메틸 (84㎎, 0.167mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 용액 (1.5㎖) 을 적하하였다. 동 온도에 서 19 시간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 분리 채취하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 제공하여 헥산:아세트산에틸 (8:1, v/v) 유분으로부터 표제 화합물 (70㎎, 수율 84%) 을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112008079167518-PCT00089
(2) 3-[4-[1-[2-[4-이소프로필-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-5-일]에틸]비닐]-2-메틸페닐]프로피온산
실시예 1 (7) 과 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
백색 결정
Figure 112008079167518-PCT00090
실시예 7
N-[4-[3-[4-이소프로필-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-5-일]프로피오닐]페닐]-N-메틸글리신
(1) 3-[4-이소프로필-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-5-일]-1-(4-니트로페닐)프로페논
4-이소프로필-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-5-카르보알데히드 (4.53g, 15.14mmol), 4-니트로아세토페논 (2.50g, 15.14mmol) 을 무수 메탄올 (30㎖)-무수 테트라히드로푸란 (30㎖) 혼합액에 용해시키고, 나트륨메톡사이드 (258㎎, 3.79mmol) 를 첨가하고, 질소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 클로로포름에 현탁시켰다. 불용물을 여과 분리 후, 물, 포화 중조수, 포화 식염수로 세정하고, 다시 감압하 용매를 증류 제거하였 다. 잔류물을 n-헥산-아세트산에틸 (1:1) 로부터 재결정하여 표제 화합물 (4.08g, 수율 60%) 을 황색 결정으로서 얻었다.
Figure 112008079167518-PCT00091
(2) 1-(4-아미노페닐)-3-[4-이소프로필-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-5-일]-프로판-1-온
상기에서 얻은 3-[4-이소프로필-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-5-일]-1-(4-니트로페닐)프로페논 (4.08g, 9.14mmol) 을 테트라히드로푸란 (120㎖) 및 메탄올 (100㎖) 에 용해 후, 10% 팔라듐탄소 (400㎎) 의 메탄올 현탁액 (20㎖) 을 첨가하고, 수소 분위기하, 60℃ 에서 2 시간 교반하였다. 실온까지 방랭시킨 후, 불용물을 여과하고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 제공하여 헥산:아세트산에틸 (7:3, v/v) 유분으로부터 표제 화합물 (2.31g, 수율 60%) 을 황색 결정으로서 얻었다.
Figure 112008079167518-PCT00092
(3) N-[4-[3-[4-이소프로필-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-5-일]프로피오닐]페닐]-2-니트로벤젠술폰아미드
상기에서 얻은 1-(4-아미노페닐)-3-[4-이소프로필-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-5-일]-프로판-1-온 (250㎎, 0.597mmol) 을 무수 피리딘 (5㎖) 에 용해시키고, o-니트로페닐술포닐클로라이드 (146㎎, 0.659mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반 후, 외온을 80℃ 까지 승온시키고, 추가로 16 시간 교반하였다. 실온까지 방랭 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 분리 채취하고, 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 제공하여 헥산:아세트산에틸 (8:2, v/v) 유분으로부터 표제 화합물 (265㎎, 수율 74%) 을 황색 결정으로서 얻었다.
Figure 112008079167518-PCT00093
(4) N-[4-[3-[4-이소프로필-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-5-일]프로피오닐]페닐]-N-메틸-2-니트로벤젠술폰아미드
상기에서 얻어진 N-[4-[3-[4-이소프로필-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-5-일]프로피오닐]페닐]-2-니트로벤젠술폰아미드 (265㎎, 0.439mmol) 를 무수 디메틸포름아미드 (10㎖) 에 용해시키고, 요오드메탄 (30㎕, 0.483mmol) 및 탄산칼륨 (121㎎, 0.875mmol) 을 첨가하여 실온에서 16 시간 교반하였다. 0.2N 염산 수용액을 첨가하여 중화 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 분리 채취하고, 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 제공하여 헥산:아세트산에틸 (7:3, v/v) 유분으로부터 표제 화합물 (230㎎, 수율 85%) 을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112008079167518-PCT00094
(5) 3-[4-이소프로필-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-5-일]-1-(4-메틸아미노페닐)프로판-1-온
상기에서 얻은 N-[4-[3-[4-이소프로필-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-5-일]프로피오닐]페닐]-N-메틸-2-니트로벤젠술폰아미드 (230㎎, 0.372mmol) 를 무수 디메틸포름아미드 (5㎖) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (154㎎, 1.116mmol), 티오페놀 (46㎕, 0.446mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 물로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 분리 채취하고, 물, 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 제공하여 헥산:아세트산에틸 (8:2, v/v) 유분으로부터 표제 화합물 (154㎎, 수율 95%) 을 황색 결정으로서 얻었다.
Figure 112008079167518-PCT00095
(6) N-[4-[3-[4-이소프로필-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-5-일]프로피오닐]페닐]-N-메틸글리신 에틸에스테르
상기에서 얻어진 3-[4-이소프로필-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-5-일]-1-(4-메틸아미노페닐)프로판-1-온 (40㎎, 0.0931mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (80㎕, 0.462mmol) 을 무수 디메틸포름아미드 (2㎖) 에 용해시킨 후, 브로모아세트산에틸 (66㎎, 0.393mmol) 을 첨가하고, 110℃ 에서 16 시간 교반하였다. 실온까지 방랭 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 분리 채취하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 제공하여 헥산:클로로포름 (7:3, v/v) 유분으로부터 표제 화합물 (56㎎, 수율 47%) 을 황색 결정으로서 얻었다.
Figure 112008079167518-PCT00096
(7) N-[4-[3-[4-이소프로필-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-5-일]프로피오닐]페닐]-N-메틸글리신
상기에서 얻어진 N-[4-[3-[4-이소프로필-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-5-일]프로피오닐]페닐]-N-메틸글리신 에틸에스테르 (54㎎, 0.104mmol) 를 에탄올 (1㎖)-THF (1㎖) 에 용해시킨 후, 1N 수산화나트륨 (208㎕, 0.208mmol) 을 첨가하고, 실온에서 20 분간 교반하였다. 물 (2㎖) 로 희석 후, 1N 염산 수용액으로 중화시켰다. 또한 5℃ 에서 30 분간 교반 후, 석출물을 여과 채취하고, 물로 세정하였다. 감압하 60℃ 에서 2 시간 건조시켜 표제 화합물 (40㎎, 수율 78%) 을 황색 결정으로서 얻었다.
Figure 112008079167518-PCT00097
실시예 8
N-[4-[3-[4-이소프로필-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-5-일]프로피오닐]페닐]글리신
(1) N-[4-[3-[4-이소프로필-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-5-일]프로피오닐]페닐]글리신 에틸에스테르
1-(4-아미노페닐)-3-[4-이소프로필-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-5-일]-프로판-1-온을 사용하고, 실시예 7 (6) 과 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
담황색 아모르퍼스
수율 83%
Figure 112008079167518-PCT00098
(2) N-[4-[3-[4-이소프로필-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-5-일]프로피오닐]페닐]글리신
N-[4-[3-[4-이소프로필-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-5-일]프로피오닐]페닐]글리신 에틸에스테르를 사용하고, 실시예 7 (7) 과 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
황색 결정
수율 75%
Figure 112008079167518-PCT00099
실시예 9
N-[4-[3-[3-이소프로필-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오펜-2-일]프로피오닐]페닐]-N-메틸글리신
(1) N-(4-아세토페닐)-N-메틸글리신 에틸에스테르
4-메틸아미노아세토페논 (277㎎, 1.86mmol), 디이소프로필에틸아민 (485㎕, 2.79mmol) 을 무수 DMF (10㎖) 에 용해시키고, 브로모아세트산에틸 (372㎎, 2.23mmol) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 110℃ 에서 16 시간 교반하였다. 실온까지 방랭 후, 추가로 디이소프로필에틸아민 (162㎕, 0.93mmol), 브로모아세트산에틸 (155㎎, 0.93mmol) 을 첨가하고, 110℃ 에서 16 시간 교반하였다. 실온까지 방랭시킨 후, 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조 후에 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 제공하여 헥산:클로로포름 (1:1, v/v) 유분으로부터 표제 화합물 (274㎎, 수율 63%) 을 갈색 유상물로서 얻었다.
Figure 112008079167518-PCT00100
(2) N-[4-[3-[3-이소프로필-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오펜-2-일]프로페노일]페닐]-N-메틸글리신 에틸에스테르
상기에서 얻은 N-(4-아세토페닐)-N-메틸글리신 에틸에스테르 (92㎎, 0.389mmol) 를 무수 THF (2㎖) 에 용해시키고, 추가로 몰레큘러시브스 (3A, 분말상) (200㎎) 를 첨가하고, 5℃ 로 냉각시켰다. 질소 분위기하, 21wt% 나트륨에톡사이드 에탄올 용액 (145㎕, 0.389mmol) 을 적하하고, 동 온도에서 10 분간 교반하였다. 거기에 3-이소프로필-5-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜-2-카르보알데히드 (116㎎, 0.389mmol) 의 무수 THF (10㎖) 용액을 첨가하고, 동 온도에서 30 분간 교반하였다. 1N 염산 수용액으로 중화 후, 클로로포름으로 희석하였다. 불용물을 여과 분리 후, 0.2N 염산 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 제공하여 헥산:아세트산에틸 (9:1, v/v) 유분으로부터 표제 화합물 (100㎎) 을 조물질로서 얻었다.
(3) N-[4-[3-[3-이소프로필-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오펜-2-일]프로피오닐]페닐]-N-메틸글리신 에틸에스테르
상기에서 얻은 N-[4-[3-[3-이소프로필-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오펜-2-일]프로페노일]페닐]-N-메틸글리신 에틸에스테르의 조물질 (100㎎) 을 테트라히드로푸란 (5㎖) 및 메탄올 (4㎖) 에 용해 후, 10% 팔라듐-활성탄 (10㎎) 의 메탄올 현탁액 (1㎖) 을 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 불용물을 여과하고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 제공하여 헥산:아세트산에틸 (9:1, v/v) 유분으로부터 표제 화합물 (37㎎, 2 공정 수율 18%) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112008079167518-PCT00101
(4) N-[4-[3-[3-이소프로필-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오펜-2-일]프로피오닐]페닐]-N-메틸글리신
상기에서 얻어진 N-[4-[3-[3-이소프로필-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오 펜-2-일]프로피오닐]페닐]-N-메틸글리신 에틸에스테르 (37㎎, 0.071mmol) 를 에탄올 (0.5㎖)-THF (0.5㎖) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 (143㎕, 0.143mmol) 을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 1N 염산 수용액을 첨가하여 중화 후, 5℃ 에서 20 분간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하고, 물 및 냉에탄올로 세정 후, 감압하, 50℃ 에서 1 시간 건조시켜 표제 화합물 (26㎎, 수율 75%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
Figure 112008079167518-PCT00102
실시예 10
N-[4-[3-[2-(4-클로로-2-히드록시페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]페닐]-N-메틸글리신
(1) N-[4-[3-[2-(4-클로로-2-히드록시페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로페노일]페닐]-N-메틸글리신 에틸에스테르
2-(4-클로로-2-히드록시페닐)-5-이소프로필옥사졸-4-카르보알데히드 및 N-(4-아세토페닐)-N-메틸글리신 에틸에스테르를 사용하고, 실시예 9 (2) 와 동일한 수법을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
황갈색 결정
수율 49%
Figure 112008079167518-PCT00103
(2) N-[4-[3-[2-(4-클로로-2-히드록시페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]페닐]-N-메틸글리신 에틸에스테르
상기에서 얻어진 N-[4-[3-[2-(4-클로로-2-히드록시페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로페노일]페닐]-N-메틸글리신 에틸에스테르를 실시예 9 (3) 과 동일한 수법을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
미황색 결정
수율 53%
Figure 112008079167518-PCT00104
(3) N-[4-[3-[2-(4-클로로-2-히드록시페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]페닐]-N-메틸글리신
상기에서 얻어진 N-[4-[3-[2-(4-클로로-2-히드록시페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]페닐]-N-메틸글리신 에틸에스테르를 실시예 9 (4) 와 동일한 수법을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
담황색 결정
수율 85%
융점 166-168℃
Figure 112008079167518-PCT00105
실시예 11
3-[4-[3-[4-이소프로필-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-에틸페닐]프로피온산
(1) 3-[2-에틸-4-[3-[4-이소프로필-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-티아졸릴]프로페노일]페닐]아크릴산메틸
4-이소프로필-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-5-카르보알데히드 및 3-(4-아세틸-2-에틸페닐)아크릴산메틸을 실시예 1 (5) 와 동일한 수법을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
황색 결정
수율 55% (2 steps)
Figure 112008079167518-PCT00106
(2) 3-[2-에틸-4-[3-[4-이소프로필-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-티아졸릴]프로피오닐]페닐]프로피온산메틸
상기에서 얻어진 3-[2-에틸-4-[3-[4-이소프로필-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-티아졸릴]프로페노일]페닐]아크릴산메틸을 실시예 1 (6) 과 동일한 수법을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
황색 유상물
수율 60%
Figure 112008079167518-PCT00107
(3) 3-[4-[3-[4-이소프로필-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-티아졸릴]프로피오닐]-2-에틸페닐]프로피온산
상기에서 얻어진 3-[2-에틸-4-[3-[4-이소프로필-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-티아졸릴]프로피오닐]페닐]프로피온산메틸을 실시예 1 (7) 과 동일한 수법을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
담황색 결정
수율 74%
Figure 112008079167518-PCT00108
실시예 12
3-[4-[3-[2-(4-클로로-2-히드록시페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산
(1) 3-[4-[3-[2-(4-클로로-2-히드록시페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로페노일]-2-메틸페닐]아크릴산메틸
2-(4-클로로-2-히드록시페닐)-5-이소프로필옥사졸-4-카르보알데히드 및 3-(4-아세틸-2-에틸페닐)아크릴산메틸을 실시예 1 (5) 와 동일한 수법을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
담갈색 결정
수율 61%
Figure 112008079167518-PCT00109
(2) 3-[4-[3-[2-(4-클로로-2-히드록시페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산메틸
상기에서 얻어진 3-[4-[3-[2-(4-클로로-2-히드록시페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로페노일]-2-메틸페닐]아크릴산메틸을 실시예 1 (6) 과 동일한 수법을 사용함으로써 표제 화합물을 얻었다.
무색 유상물
수율 47%
Figure 112008079167518-PCT00110
(3) 3-[4-[3-[2-(4-클로로-2-히드록시페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산
상기에서 얻어진 3-[4-[3-[2-(4-클로로-2-히드록시페닐)-5-이소프로필-4-옥사졸릴]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산메틸을 실시예 1 (7) 과 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
백색 결정
수율 93%
융점 141-144℃
Figure 112008079167518-PCT00111
실시예 13
3-[4-[3-[5-이소프로필-2-(2-히드록시페닐)-4-옥사졸릴]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산
(1) 3-[4-[3-[5-이소프로필-2-(2-히드록시페닐)-4-옥사졸릴]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산메틸
3-[4-[3-[5-이소프로필-2-(2-메톡시페닐)-4-옥사졸릴]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산메틸 (24㎎, 0.0534mmol) 을 염화메틸렌 (1.2㎖) 에 용해시키고, 0℃ 에서 1M 트리클로로보란-디클로로메탄 용액 (127㎕, 0.127mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 24 시간 교반한 후, 빙수 (5㎖) 를 첨가하여 클로로포름으로 추출하였 다. 유기층을 포화 탄산나트륨 수용액 및 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 제공하여 헥산:아세트산에틸 (3:1, v/v) 유분으로부터 표제 화합물 (4㎎, 수율 17%) 을 백색 결정으로서 얻었다.
백색 결정
수율 17%
Figure 112008079167518-PCT00112
(2) 3-[4-[3-[5-이소프로필-2-(2-히드록시페닐)-4-옥사졸릴]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산
상기에서 얻어진 3-[4-[3-[5-이소프로필-2-(2-히드록시페닐)-4-옥사졸릴]프로피오닐]-2-메틸페닐]프로피온산메틸을 실시예 1 (7) 과 동일한 수법을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
백색 분말
수율 75%
Figure 112008079167518-PCT00113
실시예 14 약리 실험 (1)
Ⅰ. 시험 방법
시험 화합물 (실시예 화합물) 의 PPAR 활성화 작용을 이하와 같이 측정하였다.
CV-1 세포 (ATCC) 에 수용체 발현 플라스미드 (pSG5-GAL4-hPPARα or γ or δ (LBD), 루시페라아제 발현 플라스미드 (pUC8-MH100×4-TK-Luc) 및 β-갈락토시다아제 발현 플라스미드 (pCMX-β-GAL) (Kliewer, S. A. et. al., (1992) Nature, 358 : 771-774) 를 도입하였다. 리포펙션 시약 (Lipofectamine 2000 (Invitrogen)) 을 사용하여 유전자 도입을 실시한 후, 공시 화합물 존재하에서 약 40 시간 배양하였다. 가용화 세포를 루시페라아제 활성 및 β-GAL 활성 측정에 사용하였다. 루시페라아제 활성은 β-GAL 활성으로 보정하고, PPARα 는 GW-590735 (PPARα 선택적 agonist) 를, PPARγ 는 Rosiglitazone 을, PPARδ 는 GW-501516 으로 처리한 세포의 루시페라아제 활성값을 100% 로 하여, 상대적인 리간드 활성을 산출하여 E50 을 구하였다.
Ⅱ. 시험 결과
시험 결과를 표 38 에 나타낸다.
Figure 112008079167518-PCT00114
PPAR 활성 : 대조약을 100% 로 했을 때의 시험 화합물 10-7M 에서의 상대값
α : GW-590735 10-6M
γ : Rosiglitazone 10-5M
δ : GW-501516 10-7M
(단, 실시예 3 및 8 의 시험 화합물은 10-6M 에서의 측정값)
표 38 로부터 명확한 바와 같이, 시험 화합물은 우수한 PPARδ 의 애고니스트 작용을 나타내고, 특히 실시예 5 의 화합물은 강력하고 또한 선택적인 PPARδ 애고니스트 작용을 나타냈다.
실시예 15 약리 실험 (2)
실시예 14 의 (1) 과 동일한 시험 방법에 의해 시험하고, 그 결과를 표 39 에 나타낸다.
시험 결과
Figure 112008079167518-PCT00115
PPAR 활성 : 대조약을 100% 로 했을 때의 시험 화합물 10-7M 에서의 상대값
α : GW-590735 10-6M
γ : Rosiglitazone 10-5M
δ : GW-501516 10-7M
(단, 실시예 13 의 시험 화합물은 10-6M 에서의 측정값)
표 39 로부터 명확한 바와 같이, 시험 화합물은 우수한 PPARδ 의 애고니스트 작용을 나타냈다.

Claims (35)

  1. 다음 일반식 (Ⅰ)
    Figure 112008079167518-PCT00116
    (식 중, W1 및 W2 는 동일하거나 또는 상이해도 되고 CH 또는 질소 원자를 나타내고, X 는 NR5 또는 CR6R7 을 나타내고, 여기서, R5 는 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 3∼7 원자 고리의 시클로알킬기, 3∼7 원자 고리의 시클로알킬기로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 페닐기로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 2∼8 의 아실기 또는 탄소수 2∼8 의 알케닐기를 나타내고, R6 및 R7 은 동일하거나 또는 상이해도 되고 수소 원자 또는 탄소수 1∼8 의 알킬기를 나타내고,
    Y 는 -(CR8R9)n- 를 나타내고, 여기서 R8 및 R9 는 동일하거나 또는 상이해도 되고 수소 원자 또는 탄소수 1∼8 의 알킬기를 나타내고, 그리고 n 은 1∼4 를 나타내거나, 또는 X 와 Y 가 함께 -CR10=CR11- 또는 에티닐렌을 나타내도 되고, 여기서 R10 및 R11 은 동일하거나 또는 상이해도 되고 수소 원자 또는 탄소수 1∼8 의 알킬기를 나타내고,
    Z 는 카르복실기 또는 테트라졸릴기를 나타내고,
    G 는 O, S 또는 CR12R13 을 나타내고, 여기서 R12 및 R13 은 동일하거나 또는 상이해도 되고 수소 원자 또는 탄소수 1∼8 의 알킬기를 나타내고,
    A 는 치환기로서 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 2∼8 의 알케닐기, 탄소수 2∼8 의 알키닐기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 수산기, 니트로기, 탄소수 2∼8 의 아실기, 탄소수 6∼10 의 아릴기 또는 5 혹은 6 원자 고리의 복소고리기에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 피라졸, 티오펜, 푸란 또는 피롤에서 선택되는 헤테로 5 원자 고리를 나타내고,
    B 는 치환기로서 탄소수 1∼8 의 알킬기, 3∼7 원자 고리의 시클로알킬기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 또는 할로겐 원자에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 탄소수 1∼8 의 알킬렌 사슬을 나타내고, 여기서, 탄소수가 2 이상인 알킬렌 사슬의 경우에는, 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖고 있어도 되고,
    R1 및 R2 는 동일하거나 또는 상이해도 되고 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 2∼8 의 알케닐기, 탄소수 2∼8 의 알키닐기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 수산기, 니트로기, 탄소수 2∼8 의 아실기, 탄소수 6∼10 의 아릴기 또는 5 혹은 6 원자 고리의 복소고리기를 나타내고,
    R3 및 R4 는 동일하거나 또는 상이해도 되고 수소 원자 또는 탄소수 1∼8 의 알킬기를 나타내고,
    그리고, m 은 0∼3 의 정수를 나타낸다)
    로 나타내는 화합물 또는 그 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    W1 및 W2 가 모두 CH 인 화합물 또는 그 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X 가 CR6R7 인 화합물 또는 그 염.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X 가 CH2 인 화합물 또는 그 염.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X 가 NR5 인 화합물 또는 그 염.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X 가 NH 인 화합물 또는 그 염.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X 가 N-(탄소수 1∼8 의 알킬기) 인 화합물 또는 그 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y 가 CH2 인 화합물 또는 그 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z 가 카르복실기인 화합물 또는 그 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    G 가 O 인 화합물 또는 그 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 가 치환기로서 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 2∼8 의 알케닐기, 탄소수 2∼8 의 알키닐기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 수산기, 니트로기, 탄소수 2∼8 의 아실기, 탄소수 6∼10 의 아릴기 또는 5 혹은 6 원자 고리의 복소고리기에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 티아졸인 화합물 또는 그 염.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B 가 에틸렌 사슬인 화합물 또는 그 염.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2 가 동일하거나 또는 상이해도 되고 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 2∼8 의 알케닐기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기인 화합물 또는 그 염.
  14. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2 가 동일하거나 또는 상이해도 되고 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자, 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기인 화합물 또는 그 염.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4 가 모두 수소 원자인 화합물 또는 그 염.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m 이 0 인 화합물 또는 그 염.
  17. 다음 일반식 (Ⅱ)
    Figure 112008079167518-PCT00117
    (식 중, Ga 는 O, S 또는 CH2 를 나타내고, Aa 는 치환기로서 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 수산기, 니트로기, 또는 탄소수 2∼8 의 아실기에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 티아졸, 옥사졸, 또는 티오펜에서 선택되는 헤테로 5 원자 고리를 나타내고,
    Ba 는 탄소수 1∼8 의 알킬렌 사슬을 나타내고, 여기서, 탄소수가 2 이상인 알킬렌 사슬의 경우에는, 이중 결합을 갖고 있어도 되고,
    그리고 R1a 및 R2a 는 동일하거나 또는 상이해도 되고 수소 원자, 탄소수 1∼ 8 의 알킬기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 수산기, 니트로기, 또는 탄소수 2∼8 의 아실기를 나타낸다)
    로 나타내는 화합물 또는 그 염.
  18. 제 17 항에 있어서,
    Ga 가 O 인 화합물 또는 그 염.
  19. 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서,
    Aa 가 치환기로서 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 수산기, 니트로기, 또는 탄소수 2∼8 의 아실기에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 티아졸인 화합물 또는 그 염.
  20. 제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ba 가 에틸렌 사슬인 화합물 또는 그 염.
  21. 제 17 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1a 및 R2a 가 동일하거나 또는 상이해도 되고 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기인 화합물 또는 그 염.
  22. 다음 일반식 (Ⅲ)
    Figure 112008079167518-PCT00118
    (식 중, Gb 는 O, S 또는 CH2 를 나타내고, Ab 는 치환기로서 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 수산기, 니트로기, 또는 탄소수 2∼8 의 아실기에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 티아졸, 옥사졸, 또는 티오펜에서 선택되는 헤테로 5 원자 고리를 나타내고,
    Bb 는 탄소수 1∼8 의 알킬렌 사슬을 나타내고, 여기서, 탄소수가 2 이상인 알킬렌 사슬의 경우에는, 이중 결합을 갖고 있어도 되고,
    R1b 및 R2b 는 동일하거나 또는 상이해도 되고 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알 킬기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 수산기, 니트로기, 또는 탄소수 2∼8 의 아실기를 나타내고, 그리고 R3b 는 수소 원자 또는 탄소수 1∼8 의 알킬기를 나타낸다)
    로 나타내는 화합물 또는 그 염.
  23. 제 22 항에 있어서,
    Gb 가 O 인 화합물 또는 그 염.
  24. 제 22 항 또는 제 23 항에 있어서,
    Ab 가 치환기로서 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 수산기, 니트로기, 탄소수 2∼8 의 아실기에서 선택되는 것을 갖고 있어도 되는 티아졸인 화합물 또는 그 염.
  25. 제 22 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Bb 가 에틸렌 사슬인 화합물 또는 그 염.
  26. 제 22 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1b 및 R2b 가 동일하거나 또는 상이해도 되고 수소 원자, 탄소수 1∼8 의 알킬기, 탄소수 1∼8 의 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8 의 알콕시기인 화합물 또는 그 염.
  27. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 페록시좀 증식제 활성화 수용체 δ 의 활성화제.
  28. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염과 적어도 1 개의 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 제약 조성물.
  29. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 필요로 하는 환자에게 치료학적인 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 PPARδ 의 활성화 방법.
  30. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 필요로 하는 환자에게 치료학적인 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 PPARδ 에 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
  31. 제 30 항에 있어서,
    PPARδ 에 매개되는 질환이, 고지혈증, 지질 이상증, 고콜레스테롤혈증, 고 TG 혈증, 저 HDL 혈증, 고 LDL 및/또는 non-HDL 혈증, 고 VLDL 혈증, 리포단백이상증, 저아폴리포단백 A-I 혈증, 아테롬 동맥 경화증, 동맥 경화성 질환, 관동맥성 질환, 뇌혈관 장해, 말초 혈관 장해, 메타볼릭·신드롬, 신드롬 X, 내장 지방형 비만을 포함하는 비만, 당뇨병, 고혈당, 인슐린 저항성, 내당능 이상, 고인슐린혈증, 당뇨병성 합병증, 심부전, 심근경색, 심근증, 고혈압, 지방간, 비알코올성 지방간염, 혈전, 알츠하이머병, 신경변성질환, 탈수성 (脫髓性) 질환, 다발성 경화증, 부신백질 디스트로피, 피부염, 건선, 여드름, 피부 노화, 발모 이상, 염증, 관절염, 천식, 과민성 장증후군, 궤양성 대장염, 클론병, 췌장염 및 결장암, 대장암, 피부암, 유방암, 전립선암, 난소암 및 폐암을 포함하는 암인 것을 특징으로 하는 치료 및/또는 예방 방법.
  32. 제 30 항에 있어서,
    PPARδ 에 매개되는 질환이 여러 가지의 지질 이상증, 메타볼릭·신드롬, 내장 지방형 비만을 포함하는 비만, 아테롬 동맥 경화증 및 그 관련 질환 또는 당뇨병인 것을 특징으로 하는 치료 및/또는 예방 방법.
  33. PPARδ 에 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 사용.
  34. 제 33 항에 있어서,
    PPARδ 에 매개되는 질환이 고지혈증, 지질 이상증, 고콜레스테롤혈증, 고 TG 혈증, 저 HDL 혈증, 고 LDL 및/또는 non-HDL 혈증, 고 VLDL 혈증, 리포단백이상증, 저아폴리포단백 A-I 혈증, 아테롬 동맥 경화증, 동맥 경화성 질환, 관동맥성 질환, 뇌혈관 장해, 말초 혈관 장해, 메타볼릭·신드롬, 신드롬 X, 내장 지방형 비만을 포함하는 비만, 당뇨병, 고혈당, 인슐린 저항성, 내당능 이상, 고인슐린혈증, 당뇨병성 합병증, 심부전, 심근경색, 심근증, 고혈압, 지방간, 비알코올성 지방간염, 혈전, 알츠하이머병, 신경변성질환, 탈수성 질환, 다발성 경화증, 부신백질 디스트로피, 피부염, 건선, 여드름, 피부 노화, 발모 이상, 염증, 관절염, 천식, 과민성 장증후군, 궤양성 대장염, 클론병, 췌장염 및 결장암, 대장암, 피부암, 유방암, 전립선암, 난소암 및 폐암을 포함하는 암인 사용.
  35. 제 33 항에 있어서,
    PPARδ 에 매개되는 질환이 여러 가지의 지질 이상증, 메타볼릭·신드롬, 내장 지방형 비만을 포함하는 비만, 아테롬 동맥 경화증 및 그 관련 질환 또는 당뇨병인 사용.
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