BRPI0710266B1 - Composto, medicamento, e, uso de um composto - Google Patents

Composto, medicamento, e, uso de um composto Download PDF

Info

Publication number
BRPI0710266B1
BRPI0710266B1 BRPI0710266-6A BRPI0710266A BRPI0710266B1 BR PI0710266 B1 BRPI0710266 B1 BR PI0710266B1 BR PI0710266 A BRPI0710266 A BR PI0710266A BR PI0710266 B1 BRPI0710266 B1 BR PI0710266B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
compound
formula
phenyl
salt
propionyl
Prior art date
Application number
BRPI0710266-6A
Other languages
English (en)
Inventor
Shogo Sakuma
Nobutaka Mochiduki
Masatoshi Ushioda
Rie Takahashi
Tomio Yamakawa
Seiichiro Masui
Original Assignee
Nippon Chemiphar Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Chemiphar Co., Ltd. filed Critical Nippon Chemiphar Co., Ltd.
Publication of BRPI0710266A2 publication Critical patent/BRPI0710266A2/pt
Publication of BRPI0710266B1 publication Critical patent/BRPI0710266B1/pt
Publication of BRPI0710266B8 publication Critical patent/BRPI0710266B8/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Abstract

composto ou um sal do mesmo, ativador de receptor delta ativado por proliferador de peroxissoma, medicamento, métodos para ativar receptor delta ativado por proliferador de peroxissoma, e para tratamento e/ou profilaxia de uma doença, e, uso de um composto ou um sal. um composto representado pela fórmula geral seguinte (ii) abaixo ou um sal do mesmo é usado como um agente de ativação para ppar <sym>. na fórmula (ii), g^a^ representa o, ch~2~ ou semelhante; a^a^ representa um tiazol, oxazol, ou tiofeno que pode ter um substituinte selecionado de um grupo alquila tendo 1-8 átomos de carbono, um grupo alcóxi tendo 1-8 átomos de carbono, um átomo de halogênio, um grupo alquila tendo 1-8 átomos de carbono e substituído por um átomo de halogônio e semelhantes; b^a^ representa uma cadeia de alquileno tendo 1-8 átomos de carbono, e quando a cadeia de alquileno tem um ou mais átomos de carbono, pode ter uma ligação dupla; e r^1a^ e r^2a^ respectivamente representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila tendo 1-8 átomos de carbono, um grupo alcóxi tendo 1-8 átomos de carbono, um átomo de halogênio, um grupo alquila tendo 1-8 átomos de carbono e substituído por um átomo de halogênio ou semelhantes.

Description

CAMPO TÉCNICO
[0001] A presente invenção refere-se a um ativador de receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR).
TÉCNICA ANTERIOR
[0002] Como o ativador de receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR), três subtipos, a saber PPARa, PPARy e PPARÕ foram identificados (Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 91, p7335-7359, 1994).
[0003] Vários compostos foram relatados com relação a funções de transcrição da ativação dos subtipos de PPAR, reduzindo o nível de açúcar sanguíneo ou melhorando o metabolismo lipídico. Por exemplo, GW-590735 (GSK), KRP-101 (Kyorin) e NS-220 (Roche-Nippon Shinyaku) foram relacionados como um agonista-a seletivo tendo a função de melhorar o metabolismo lipídico (J Pharmacol Exp Ther 309 (3): 970, Jun 2001).
[0004] Outros agentes têm uma função como um duplo agonista para PPARy e PPARa. Por exemplo, derivados de TZD (tiazolidinodiona), tal como KRP-297 (Kyorin) e outros tais como Muraglitazar (BMS) e Tesaglitazar (AstraZeneca), que são mostrados abaixo, têm sido conhecidos como os agentes tendo a função. Os compostos foram desenvolvidos como agentes para tratamento de diabetes tendo a função principal para PPARa. Desse modo é informado que os compostos não têm uma função forte para PPARy. Tesaglitazar (AstraZeneca)
Figure img0001
Figure img0002
[0005] Como um agonista seletivo para PPARÕ, GW-501516 (GSK) tendo a seguinte fórmula do tipo de ácido fenoxiacético tem sido conhecido. WO 01/603 e Bioorg Med Chem Lett 13 (2003) 1517-1521 informa que o composto foi desenvolvido como um agente para melhorar o metabolismo lipídico.
Figure img0003
[0006] WO 01/603 ainda descreve os seguintes compostos do tipo da fenilglicina e tipo ácido fenilpropiônico.
Figure img0004
[0007] Os presentes inventores depositaram ainda o WO 02/76957, que descreve que o seguinte composto do tipo de ácido fenilacético tem uma função de transcrição da ativação de PPARÕ.
Figure img0005
[0008] Os presentes inventores depositaram ainda o WO 03/16291, que descreve um composto do tipo de ácido fenoxiacético substituído também tem uma excelente função de transcrição da ativação de PPARÕ.
[0009] WO 04/63184 descreveu recentemente um composto do tipo de ácido fenilpropiônico tendo tiofeno em sua fórmula como um modulador de PPAR.
[0010] Bioorg Med Chem Lett 13 (2003) 1517-1521 descreve que a função de ativação do tipo de ácido fenilpropiônico para PPARÕ é cerca de 30 vezes mais fraca do que a função do tipo de ácido fenoxiacético.
[0011] WO 01/603e Bioorg Med Chem Lett 13 (2003) 1517-1521 não faz nenhuma referência a um efeito médico do tipo da fenilglicina.
[0012] Os compostos representados pela fórmula (I), (II) e (III) de acordo com a presente invenção diferem dos compostos acima mencionados, tais como GW- 501516. Os documentos acima mencionados não fazem nenhuma referência a compostos.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
[0013] Um objetivo da invenção é fornecer compostos representados pela fórmula (I), (II) e (III), que tenham a função de ativar o receptor ativado por proliferador de peroxissoma.
[0014] Os presentes inventores estudaram e descobriram que compostos do tipo de ácido fenilpropiônico inesperadamente têm uma excelente função de ativar o receptor õ ativado por proliferador de peroxissoma, que é diferente das descrições de Bioorg Med Chem Lett 13 (2003) 1517-1521. A presente invenção foi completada com base na descoberta.
[0015] A presente invenção consiste em um composto tendo a seguinte fórmula (I) ou um seu sal:
Figure img0006
[0016] em que cada um de W1 e W2é independentemente CH ou nitrogênio;
[0017] X é NR5 ou CR6R7, em que R5é hidrogênio, Ci-8 alquila, Ci-8 alquila substituída por halogênio, Ci-8 alquila substituída por C1-8 alcóxi, cicloalquila de anel de três membros a sete membros, Ci-8 alquila substituída por cicloalquila de anel de três membros a sete membros, Ci-8 alquila substituída por fenila, C2-8 acila, ou C2-8 alquenila, e cada um de R6 e R7 é independentemente hidrogênio ou C1-8 alquila;
[0018] Y é — (CR8R9)n-, em que cada um de R8 e R9 é independentemente hidrogênio ou C1-8 alquila, e n é de 1 a 4; ou
[0019] X e Y são combinados para formar -CR10=CR11- ou etinileno, em que cada um de R10 e R11 é independentemente hidrogênio ou C1-8 alquila;
[0020] Z é carboxila ou tetrazolila;
[0021] G é O, S ou CR12R13, em que cada um de R12 e R13 é independentemente hidrogênio ou C1-8 alquila;
[0022] A é anel heterocíclico de cinco membros selecionado do grupo consistindo de tiazol, oxazol, imidazol, pirazol, tiofeno, furano e pirrol, que pode ser substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo de C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2- 8 alquinila, C1-8 alcóxi, halogênio, C1-8 alquila substituída por halogênio, C1-8 alcóxi substituído por halogênio, hidroxila, nitro, C2-8 acila, C6-10 arila, e um grupo heterocíclico de cinco membros ou seis membros;
[0023] B é uma cadeia de Ci-salquileno, C2-8 alquenileno ou C2-8alquinileno, em que a cadeia pode ser substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo de C1-8 alquila, cicloalquila de anel de três membros a sete membros, C1-8 alcóxi, e halogênio;
[0024] cada um de R1 e R2 é independentemente hidrogênio, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 alcóxi, halogênio, C1-8 alquila substituída por halogênio, C1-8 alcóxi substituído por halogênio, hidroxila, nitro, C2-8 acila, Ce-w arila ou um grupo heterocíclico de cinco membros ou seis membros;
[0025] cada um de R3 e R4 é independentemente hidrogênio ou C1-8 alquila; e
[0026] m é um número inteiro de 0 a 3.
[0027] A invenção também consiste em um composto tendo a seguinte fórmula (II) ou um seu sal:
Figure img0007
[0028] em que Ga é O, S ou CH2,
[0029] Aa é anel heterocíclico de cinco membros selecionado do grupo consistindo de tiazol, oxazol e tiofeno, que pode ser substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo de C1-8 alquila, C1-8 alcóxi, halogênio, C1-8 alquila substituída por halogênio, C1-8 alcóxi substituído por halogênio, hidroxila, nitro, e C2-sacila;
[0030] Ba é uma cadeia de C1-8 alquileno ou 02-salquenileno; e
[0031] cada um de R1a e R2a é independentemente hidrogênio, C1-8 alquila, C1-8 alcóxi, halogênio, C1-8 alquila substituída por halogênio, C1-8 alcóxi substituído por halogênio, hidroxila, nitro, ou C2-sacila.
[0032] A invenção ainda consiste em um composto tendo a seguinte fórmula (III) ou um seu sal:
Figure img0008
[0033] em que G é O, S ou CH2;
[0034] A é anel heterocíclico de cinco membros selecionado do grupo consistindo de tiazol, oxazol e tiofeno, que pode ser substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo de C1-8 alquila, C1-8 alcóxi, halogênio, C1-8 alquila substituída por halogênio, C1-8 alcóxi substituído por halogênio, hidroxila, nitro, e C2-8acila.
[0035] Bb é uma cadeia de Ci-s alquileno ou C2-salquenileno;
[0036] cada um de R1b e R2b é independentemente hidrogênio, Ci-8 alquila, Ci-8 alcóxi, halogênio, Ci-8 alquila substituída por halogênio, Ci-8 alcóxi substituído por halogênio, hidroxila, nitro, ou C2-sacila; e
[0037] R3b é hidrogênio ou Ci-8 alquila.
[0038] A presente invenção refere-se a um ativador do receptor õ ativado por proliferador de peroxissoma que contém como um componente eficaz um composto tendo a fórmula (I), (II) ou (III) ou um seu sal.
[0039] A invenção também refere-se a um método de ativar o receptor õ ativado por proliferador de peroxissoma, caracterizado pelo fato de que a dose eficaz de um composto tendo a fórmula (I), (II), ou (III) ou um seu sal é administrada como um componente eficaz.
[0040] A invenção ainda refere-se a um método para tratamento e/ou profilaxia de uma doença mediada por receptor õ ativado por proliferador de peroxissoma, tais como dislipidemia, síndrome metabólica, obesidade incluindo o tipo de gordura dos orgãos internos, aterosclerose ou doença associada a ela, ou diabetes, caracterizada pelo fato de que a dose eficaz de um composto tendo a fórmula (I), (II), ou (III) ou um seu sal é administrada como um componente eficaz.
[0041] A invenção além disso refere-se ao uso de um composto tendo a fórmula (I), (II), ou (III) ou um seu sal para tratamento e/ou profilaxia de uma doença mediada pelo receptor õ ativado por proliferador de peroxissoma, tais como dislipidemia, síndrome metabólica, obesidade incluindo o tipo de gordura dos orgãos internos aterosclerose ou doença associada a ela, ou diabetes. Melhores formas de realização da invenção
[0042] A presente invenção é descrita abaixo mais detalhadamente.
[0043] Na fórmula (I), R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO_ RH_R12_ RI3 UM substituinte do anel heterocíclico de cinco membros representado por A c um substituinte da cadeia de Ci-s alquileno, C2-8 alquenileno ou C2-8 alquinileno representado por B, podem ser C1-8 alquila. Exemplos da Ci-s alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, t-butila, pentila e hexila.
[0044] R1, R2, R5, e um substituinte do anel heterocíclico de cinco membros representado por A, podem ser C2-8 alquenila. Exemplos da C2-8 alquenila incluem vinila e alila.
[0045] R1, R2, e um substituinte do anel heterocíclico de cinco membros representado por A, podem ser C2-8 alquinila. Exemplos da C2-8 alquinila incluem propargila.
[0046] R1, R2, um substituinte do anel heterocíclico de cinco membros representado por A, e um substituinte da cadeia de Ci-salquileno, C2-8 alquenileno ou C2-8 alquinileno representado por B, podem ser C1-8 alcóxi. Exemplos do C1-8 alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, t-butóxi, pentilóxi, e hexilóxi.
[0047] R1, R2, um substituinte do anel heterocíclico de cinco membros representado por A, e um substituinte da cadeia de Ci-ealquileno, C2-8 alquenileno ou C2-8 alquinileno representado por B, podem ser halogênio. Exemplos do halogênio incluem fluor, cloro e bromo.
[0048] R1, R2, R5 e um substituinte do anel heterocíclico de cinco membros representando por A, podem ser C1-8 alquila substituída por halogênio. Exemplos da C1-8 alquila substituída por halogênio incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, e t-butila, que são substituídas por 1 a 3 halogênios, tais como fluor, cloro e bromo. As preferidas são trifluorometila, clorometila, 2-cloroetila, 2-bromoetila, e 2-fluoroetila.
[0049] R1, R2 e um substituinte do anel heterocíclico de cinco membros representado por A, podem ser C1-8 alcóxi substituído por halogênio. Exemplos de Ci- 8 alcóxi substituído por halogênio incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi e t-butóxi que são substituídos por 1 a 3 átomos de halogênios, tais como átomo de fluor, átomo de cloro ou átomo de bromo. Os preferidos são trifluorometóxi, clorometóxi, 2-cloroetóxi, 2-bromoetóxi e 2-fluoroetóxi.
[0050] R1, R2, R5 e um substituinte do anel heterocíclico de cinco membros representado por A, podem ser C2-8 acila. Exemplos de C2-8 acila incluem acetila e propionila.
[0051] R1, R2, e um substituinte do anel heterocíclico de cinco membros representado por A, podem ser Ce-warila. Exemplos de C6-10 arila incluem fenila.
[0052] R1, R2 e um substituinte do anel heterocíclico de cinco membros representado por A, podem ser um grupo heterocíclico de cinco membros ou seis membros. Exemplos do grupo heterocíclico de cinco membros ou seis membros incluem piridila.
[0053] R5 pode ser Ci-8 alquila substituída por Ci-8 alcóxi. Exemplos de Ci-8 alquila substituída por Ci-8 alcóxi incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, t- butila, pentila e hexila que são substituídas por metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, t-butóxi, pentilóxi, ou hexilóxi.
[0054] R5 pode ser cicloalquila de anel de três membros a sete membros. Exemplos des cicloalquilas de anel de três membros a sete membros incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.
[0055] R5 pode ser Ci-8 alquila substituída por cicloalquila de anel de três membros a sete membros. Exemplos de Ci-8 alquila substituída por cicloalquila de anel de três membros a sete membros incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, t- butila, pentila e hexila, que são substituídas por ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.
[0056] R5 pode ser Ci-8 alquila substituída por fenila. Exemplos de Ci-8 alquila substituída por fenila incluem benzila e fenetila.
[0057] Um substituinte da cadeia de Ci-8 alquileno, C2-8 alquenileno ou C2-8 alquinileno representado por B pode ser cicloalquila de anel de três membros a sete membros. Exemplos de cicloalquila de anel de três membros a sete membros incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e ciclo-hexila.
[0058] Na fórmula (II), R1a, R2a, e um substituinte de anel heterocíclico de cinco membros representado por Aa podem ser C1-8 alquila, C1-8 alcóxi, halogênio, C1-8 alquila substituída com halogênio, C1-8 alcóxi substituído por halogênio, e C2-8 acila. Exemplos deles são os mesmos que os exemplos de R1, R2 e o substituinte do anel heterocíclico de cinco membros representado por A na fórmula (I).
[0059] Na fórmula (III), R1b, R2b e um substituinte do anel heterocíclico de cinco membros representado por Ab podem ser C1-8 alquila, C1-8 alcóxi, halogênio, C1-8 alquila substituída por halogênio, C1-8 alcóxi substituído por halogênio, e C2-8 acila. Exemplos deles são os mesmos que os exemplos de R1, R2, e o substituinte do anel heterocíclico de cinco membros representado por A na fórmula (I).
[0060] Na fórmula (III), R3b pode ser C-i-salquila. Os exemplos são os mesmos que os exemplos de R5 na fórmula (I).
[0061] Cada um de R1, R2 da fórmula (I), R1a, R2a da fórmula (II), R1b e R2b da fórmula (III) pode ser um a três grupos fixados aos anéis, tal como anel de benzeno. Os dois ou três grupos podem ser diferentes entre si.
[0062] Os compostos preferidos da presente invenção são mostrados abaixo.
[0063] (1) Um composto tendo a fórmula (I) ou um seu sal, em que cada um de W1 e W2 é CH
[0064] (2) Um composto tendo a fórmula (I), um seu sal, um composto definido em (1), ou um seu sal, em que X é CR6R7
[0065] (3) Um composto tendo a fórmula (I), um seu sal, um composto definido em (1), ou um seu sal, em que X é CH2
[0066] (4) Um composto tendo a fórmula (I), um seu sal, um composto definido em (1), ou um seu sal, em que X é NR5
[0067] (5) Um composto tendo a fórmula (I), um seu sal, um composto definido em (1), ou um seu sal, em que X é NH
[0068] (6) Um composto tendo a fórmula (I), um seu sal, um composto definido em (1), ou um seu sal, em que X é NR5, e R5 é C1-8 alquila
[0069] (7) Um composto tendo a fórmula (I), um seu sal, um composto definido em um de (1) a (6), ou um seu sal, em que Y é CH2
[0070] (8) Um composto tendo a fórmula (I), um seu sal, um composto definido em um de (1) a (7), ou um seu sal, em que Z é carboxila
[0071] (9) Um composto tendo a fórmula (I), um seu sal, um composto definido em um de (1) a (8), ou um seu sal, em que G é O
[0072] (10) Um composto tendo a fórmula (I), um seu sal, um composto definido em um de (1) a (9), ou um seu sal, em que A é tiazol, que pode ser substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo de Ci-e alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 alcóxi, halogênio, C1-8 alquila substituída por halogênio, C1-8 alcóxi substituído por halogênio, hidroxila, nitro, acila C2-8, arila C6-10, e um grupo heterocíclico de cinco membros ou seis membros
[0073] (11) Um composto tendo a fórmula (I), um seu sal, um composto definido em um de (1) a (10), ou um seu sal, em que B é cadeia de etileno
[0074] (12) Um composto tendo a fórmula (I), um seu sal, um composto definido em um de (1) a (11), ou um seu sal, em que cada um de R1 e R2 é independentemente hidrogênio, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C1-8 alcóxi, halogênio, C1-8 alquila substituída por halogênio ou C1-8 alcóxi substituído por halogênio
[0075] (13) Um composto tendo a fórmula (I), um seu sal, um composto definido em um de (1) a (11), ou um seu sal, em que cada um de R1 e R2 é independentemente hidrogênio, C1-8alquila, halogênio, ou C1-8 alquila substituída por halogênio
[0076] (14) Um composto tendo a fórmula (I), um seu sal, um composto definido em um de (1) a (13), ou um seu sal, em que cada um de R3 e R4 é hidrogênio
[0077] (15) Um composto tendo a fórmula (I), um seu sal, um composto definido em um de (1) a (14), ou um seu sal, em que m é 0
[0078] (16) Um composto tendo a fórmula (II) ou um seu sal, em que Ga é O.
[0079] (17) Um composto tendo a fórmula (II), um seu sal, um composto definido em (16), ou um seu sal, em que Aa é tiazol, que pode ser substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo de C1-8alquila, C1-8alcóxi, halogênio, Ci- 8 alquila substituída por halogênio, C1-8 alcóxi substituído por halogênio, hidroxila, nitro, e C2-8 acila.
[0080] (18) Um composto tendo a fórmula (II), um seu sal, um composto definido em (16) ou (17), ou um seu sal, em que Ba é cadeia de etileno.
[0081] (19) Um composto tendo a fórmula (II), um seu sal, um composto definido em um de (16) a (18), ou um seu sal, em que cada um de R1a e R2a é independentemente hidrogênio, C1-8 alquila, C1-8 alcóxi, halogênio, C1-8 alquila substituída por halogênio ou C1-8 alcóxi substituído por halogênio.
[0082] (20) Um composto tendo a fórmula (III) ou um seu sal, em que Gb é O.
[0083] (21) Um composto tendo a fórmula (III), um seu sal, um composto definido em (20), ou um seu sal, em que Ab é tiazol, que pode ser substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo de Ci-8alquila, Ci-8alcóxi, halogênio, Ci- 8 alquila substituída por halogênio, Ci-8 alcóxi substituído por halogênio, hidroxila, nitro, e C2-8acila.
[0084] (22) Um composto tendo a fórmula (III), um seu sal, um composto definido em (20) ou (21), ou um seu sal, em que Bbé cadeia de etileno.
[0085] (23) Um composto tendo a fórmula (III), um seu sal, um composto definido em um de (20) a (22), ou um seu sal, em que cada um de R1b e R2b é independentemente hidrogênio, Ci-8 alquila, Ci-8 alcóxi, halogênio, Ci-s alquila substituída por halogênio, ou Ci-8 alcóxi substituído por halogênio.
[0086] O composto tendo a fórmula (I), (II), ou (III) pode estar presente na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais incluem um sal de metal alcalino, tais como sal de sódio, sal de potássio e sal de lítio.
[0087] Os compostos da presente invenção podem também estar presentes na forma de um isômero óptico, tal como um enantiômero ou corpo racêmico, ou um isômero geométrico, tal como cis ou trans. Estes isômeros são incluídos no escopo da presente invenção.
[0088] Os processos para preparação dos compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção são descritos abaixo.
[0089] Processo sintético 1 (em que G é O, B é etileno, e Z é carboxila)
Figure img0009
Figure img0010
[0090] Nas fórmulas, R é alquila inferior, e cada um de W1, W2, X, Y, A, R1, R2, R3, R4, e m são descritos acima.
[0091] O composto da fórmula (c) pode ser preparado reagindo-se o aldeído da fórmula (a) com o derivado de acetofenona da fórmula (b) na presença de uma base, tal como metóxido de sódio ou etóxido de sódio, em um solvente inerte, tais como THF, metanol ou etanol.
[0092] A reação de redução catalítica de hidrogênio do composto obtido da fórmula (c) é realizada na presença de carbono ativado por paládio em um solvente inerte, tal como THF ou metanol, para obter um éster da fórmula (d). Uma reação hidrolítica do éster da fórmula (d) é realizada na presença de hidróxido de lítio ou similar, para obter o composto da fórmula (e) de acordo com a presente invenção.
[0093] No caso em que X-Y-CO2H é ácido propiônico, um éster acrílico pode ser usado como o composto da fórmula (b). Neste caso, o éster acrílico é reduzido a éster propiônico na etapa de redução da fórmula (c), para obter a fórmula (d).
[0094] Processo sintético 2 (em que G é CH2, e Z é carboxila)
Figure img0011
[0095] Nas fórmulas, R é alquila inferior, e cada um de W1, W2, X, Y, A, B, R1, R2, R4, e m são descritos acima.
[0096] O éster da fórmula (g) pode ser preparado reagindo-se a cetona da fórmula (f) com brometo de metil-trifenilfosfônio, amida de sódio em um solvente inerte, tal como THF. Uma reação hidrolítica do éster da fórmula (g) é realizada na presença de hidróxido de lítio, para obter o composto da fórmula (h), de acordo com a presente invenção.
[0097] Processo sintético 3 (em que X é NR5, e Zé carboxila)
Figure img0012
Figure img0013
[0098] Nas fórmulas, R é alquila inferior, hal é halogênio, e cada um de W1, W2, Y, A, B, R1, R2, R3, R4, R5 e m são descritos acima.
[0099] O éster da fórmula (k) pode ser preparado reagindo-se a amina da fórmula (i) com o éster alifático da fórmula (j). Uma reação hidrolítica do éster da fórmula (k) é realizada para obter o composto da fórmula (1) de acordo com a presente invenção.
[0100] A amina da fórmula (i), como um material de partida em que R5 é alquila, pode ser preparada de acordo com a seguinte reação.
Figure img0014
Figure img0015
[0101] Nas fórmulas, R5 é alquila, Q é um grupo de proteção para o- nitrobenzenossulfonila ou similar, e cada um de W1, W2, A, B, R1, R2, R3, R4, e m estão descritos acima.
[0102] A amina da fórmula (i), como um material de partida em que R5 é H, pode ser preparada de acordo com a seguinte reação.
Figure img0016
[0103] Nas formulas, cada um de W1, W2, A, R1, R2, R3, R4, e m estão descritos acima.
[0104] O composto da presente invenção das fórmulas (I), (II) ou (III), pode ser preparado por referência aos processos sintéticos acima mencionados, aos exemplos acima mencionados e à patente acima mencionada ou documentos conhecidos.
[0105] Exemplos dos compostos da presente invenção são mostrados nas seguintes Tabelas 1 a 37.
Figure img0017
[0106] Na fórmula, X, Y, Ra, Rb, Rc e n são fornecidos nas Tabelas 1 a 3. Tabela 1
Figure img0018
Figure img0019
Figure img0020
Figure img0021
Figure img0022
[0107] Na fórmula, X, Y, Ra, Rb, Rd, Re, e G são fornecidos na Tabela 4.
Figure img0023
Figure img0024
[0108] Na fórmula, X, Y, Ra, Rb, Rc, e n são fornecidos nas Tabelas 5 e 6.
Figure img0025
Figure img0026
Figure img0027
[0109] Na formula X, Y, Ra, Rb, Rd, Re, e G sao fornecidos na Tabela 7.
Figure img0028
Figure img0029
[0110] Na fórmula, X, Y, Ra, Rb, Rc, e n são fornecidos nas Tabelas 8 e 9.
Figure img0030
Figure img0031
Figure img0032
[0111] na formula X, Y,Ra,Rd,Re, e G sao fornecidas na Tabela 10.
Figure img0033
Figure img0034
[0112] Na fórmula, X, Y, Ra, Rb, Rc, e n são fornecidos nas Tabelas 11 a 13.
Figure img0035
Figure img0036
Figure img0037
Figure img0038
[0113] Na fórmula, X, Y, Ra, Rb, Rc, e n são fornecidos nas Tabelas 15 a 17.
Figure img0039
[0114] Na fórmula, X, Y, Ra, Rb, Rc, Re, e G são fornecidos na Tabela 14.
Figure img0040
Figure img0041
Figure img0042
Figure img0043
Figure img0044
[0115] Na fórmula, X, Y, Ra, Rb, Rd, Re, e G são fornecidos na Tabela 18.
Figure img0045
Figure img0046
[0116] Na fórmula, X, Y, Ra, Rb, Rc, e n são fornecidos nas Tabelas 19 e 20.
Figure img0047
Figure img0048
Figure img0049
[0117] Na fórmula, X, Y, Ra, Rb, Rd, Re, e G são fornecidos na Tabela 21.
Figure img0050
Figure img0051
[0118] Na fórmula, X, Y, Ra, Rb, Rc, e n são fornecidos na Tabelas 22 e 23.
Figure img0052
Figure img0053
Figure img0054
[0119] Na formula X,Y,Ra,Rb,Rd,Re, e G sao fornecidos na Tabela 24.
Figure img0055
Figure img0056
[0120] Na fórmula, X, Y, Ra, Rb, Rc, e n são fornecidos nas Tabelas 25 e 26.
Figure img0057
Figure img0058
[0121]Na formula X,Y,Ra,Rb,Rd,Re, e G sao fornecidos na Tabela 27.
Figure img0059
Figure img0060
[0122] Na fórmula, X, Y, Ra, Rb, Rc, e n são fornecidos nas Tabelas 28 e 29.
Figure img0061
Figure img0062
[0123]Na formula X,Y,Ra,Rb,Rd,Re, e G sao fornecidos na Tabela 30.
Figure img0063
Figure img0064
[0124] Na fórmula, X, Y, Ra, Rb, Rc, e n são fornecidos nas Tabelas 31 e 32.
Figure img0065
Figure img0066
[0125] Na fórmula, X, Y, Ra, Rb, Rd, Re, e G são fornecidos na Tabela 33.
Figure img0067
Figure img0068
[0126] Na formula, A, R1, R2, m, n, e G sao fornecidos nas Tabelas 34 e 35.
Figure img0069
Figure img0070
[0127] Na formula A, R1,R2,m,n, e G sao fornecidos nas Tabelas 36 e 37.
Figure img0071
Figure img0072
Figure img0073
Figure img0074
[0128] Os efeitos famacológicos da invenção são descritos abaixo.
[0129] O efeito de ativação do PPAR do composto da invenção foi determinado pelo seguinte método:
[0130] Um plasmídeo de expressão de receptor (pSG5-GAL4-hPPARa ou y ou õ (LBD)), um plasmídeo de expressão da luciferase (MH100x4-TK-Luc) e um plasmídeo de expressão da P-galactosidase (pCMX-P-GAL) são transfectados dentro de células CV-1 (ATCC) (Kliewer, S. A. Et al., (1992) Nature, 358: 771-774). Em seguida, a transferência de gene é conduzida utilizando-se um reagente de lipofecção (Lipofectamine 2000, Invitrogen), ele é encubado por cerca de 40 horas na presença de um composto para ser testado. A atividade da luciferase e a atividade da P-GAL são medidas nas células solúveis.
[0131] A atividade da luciferase é calibrada pela atividade de 0-GAL. Uma atividade de ligando relativa é calculada sob a condição de que a atividade da luciferase das células tratadas por GW-590735 para PPARa, Rosiglitazona para PPARy, ou GW-501516 para PPARÕ é ajustada para 100% para determinar ECso (vide os Exemplos abaixo mencionados 14 e 15).
[0132] Ao contrário da descrição da Bioorg Med Chem Lett 13 (2003) 1517-1521, de que a função de ativação do tipo de ácido fenilpropiônico para PPARÕ é fraca, os compostos da invenção mostram um efeito de ativação excelente para transcrição de PPARÕ, como é mostrado nas Tabelas 38 e 39. Como é descrito acima, os compostos representados pela fórmula (I), (II), e (III) são fortes agonistas de PPARÕ.
[0133] Um medicamento do agonista de PPARÕ da presente invenção é eficaz para tratamento ou profilaxia de doenças mediadas por PPARÕ. As doenças incluem hiperlipidemia, dislipidemia, hiperclolesterolemia, hipertrigliceridemia, HDL hipocolesterolemia, LDL hipercolesterolemia e/ou HLD não-colesterolemia, VLDL hiperproteinemia, dislipoproteinemia, apolipoproteína A-l hipoproteinemia, aterosclerose, doença de esclerose arterial, doença de sistemas cardiovasculares, doenças cerebrovasculares, doenças circulatórias periféricas, síndrome metabólica, síndrome X, obesidade incluindo o tipo de gordura dos orgãos internos, diabetes, hiperglicemia, resistência a insulina, tolerância a glicose enfraquecida, hiperinsulinismo, complicação diabética, insuficiência cardíaca, infarto cardíaco, cardiomiopatia, hipertensão, fígado gorduroso, hepatite gordurosa não alcóolica, trombus, doença de Alzheimer, doença neurodegenerativa, doença de desmielinização, esclerose múltipla, leucodistrofia adrenal, dermatite, psoríase, acne, envelhecimento da pele, tricose, inflamação, artrite, asma, síndrome do intestino hipersensível, colite ulcerativa, doença de Crohn’s, pancreatite, ou câncer, incluindo câncer de cólon, câncer de intestino grosso, câncer de pele, câncer de de mama, carcinoma de próstata, câncer de ovário, e câncer de pulmão.
[0134] O composto da invenção pode ser administrado a seres humanos por métodos de administração comuns, tais como adminitração oral ou administração parenteral.
[0135] O composto pode ser granulado de maneiras comuns para a preparação de farmacêuticos. Por exemplo, o composto pode ser processado para fornecer pelotas, grânulo, pó, cápsula, suspensão, injeção, supositório, e similares.
[0136] Para a preparação destes farmacêuticos, aditivos comuns, tais como veículos, desintegradores, aglutinantes, lubrificantes, corantes e diluentes podem ser usados. Como veículos, lactose, D-manitol, celulose cristalina e glicose podem ser mencionadas. Além disso, podem ser mencionados amido e carboximetilcelulose cálcio (CMC-Ca) como desintegradores, estearato de magnésio e talco como lubrificantes, e hidroxipropilcelulose (HPC), gelatina e polivinilpirrolidona (PVP) como aglutinantes.
[0137] O composto da invenção pode ser administrado a um adulto geralmente em uma quantidade de 0,1 mg a 100 mg por dia por administração parenteral e 1 mg a 2.000 mg por dia por administração oral. A dosagem pode ser ajustada em relação a idade e condições do paciente.
[0138] A invenção é ainda descrita pelos seguintes exemplos não limitativos.Exemplos Exemplo 1 Ácido 3-[4-[3-[4-Hexil-2-(4-metilfenil)tiazol-5-il] propionil]-2-metilfenil] propiônico
[0139] (1) 4-Hexil-2-(4-metilfenil)tiazol-5-carboaldeído[4-Hexil-2-(4-metilfenil)tiazol-5-il]metanol (500 mg, 1,727 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno anidro (6 ml_). Peneiras moleculares (3A powder, 890 mg) e clorocromato de piridínio (745 mg, 3,455 mmol) foram adicionados à solução. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Éter dietílico (20 ml_) e gel de sílica (Wako-gel, C-300HG, 2 g) foram adicionados à mistura. A mistura resultante foi ainda agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de filtro de vidro. O resíduo foi lavado com éter dietílico. O solvente foi removido do filtrado obtido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica com hexano/acetato de etila (8:1, v/v), para fornecer o composto desejado (346 mg) como produto cristalino branco (70% de produção).
[0140] 1HNMR(CDCl3, 400MHz): õ=
[0141] 0,89 (3H, t, J=7 Hz),
[0142] 1,3-1,4 (6H, m),
[0143] 1,8-1,9 (2H, m),
[0144] 2,41 (3H, s),
[0145] 3,09 (2H, t, J=7 Hz),
[0146] 7,27 (2H, d, J=8 Hz),
[0147] 7,90 (2H, d, J=8 Hz),
[0148] 10,08 (1H,s).
[0149] (2) Metil 3-(4-acetil-2-metilfenil)-2-bromopropionato
[0150] 1-(4-Amino-3-metilfenil)etanona (1,70 g, 11,39 mmol) foi dissolvida em metanol (15 ml) -acetona (38 ml_). A solução foi esfriada a 0°C. 48% Ácido bromídrico (5,15 ml_, 45,56 mmol) foi adicionado em gotas à solução por 1 minuto. Uma solução de nitrito de sódio (943 mg, 13,67 mmol) em água (1,8 ml_) foi ainda adicionada à solução. A mistura foi agitada à mesma temperatura por 30 minutos. A mistura foi mantida à temperatura ambiente. Acrilato de metila (7,23 ml_, 80,30 mmol) e óxido de cobre(l) (117 mg) foram adicionados à mistura. A mistura resultante foi agitada a 40°C por 30 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Água gelada (150 ml_) foi adicionada ao resíduo. A mistura foi neutralizada com água de amónia e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, para fornecer o composto desejado (2,79 g) como um óleo marrom (82% de produção).
[0151] 1HNMR(CDCl3, 400MHz): õ=
[0152] 2,41 (3H,s),
[0153] 2,58 (3H,s),
[0154] 3,33 (1H, dd, J=7,15 Hz),
[0155] 3,52 (1H, dd, J=7,15 Hz),
[0156] 3,74 (3H,s),
[0157] 4,43 (1H, t, J=7 Hz),
[0158] 7,2-7,9 (3H, m).
[0159] (3) Ácido 3-(4-Acetil-2-metilfenil)acrílico
[0160] O 3-(4-acetil-2-metilfenil)-2-bromopropionato de metila obtido (2,79 g, 9,33 mmol) foi dissolvido em metanol (80 ml_). A solução foi esfriada a 5 °C. Metóxido de sódio (1,51 g, 27,98 mmol) foi adicionado à solução. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos, refluxada por 1 hora, esfriada à temperatura ambiente e tornada ácida com ácido clorídrico 1N. Água (50 ml_) foi adicionada à mistura. A mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, para fornecer 657 mg do composto desejado como produto cristalino amarelo (34% de produção).
[0161] 1HNMR(CD3OD, 400MHz): õ=
[0162] 2,49 (3H,s),
[0163] 2,59 (3H,s),
[0164] 6,49 (1H, d, J=16 Hz),
[0165] 7,73 (1H, d, J=8 Hz),
[0166] 7,8-7,9 (3H, m),
[0167] 7,97 (1H, d, J=16 Hz).
[0168] (4) 3-(4-acetil-2-metilfenil)acrilato de metila
[0169] O ácido 3-(4-acetil-2-metilfenil)acrílico obtido (657 mg, 3,22 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL). O ácido sulfúrico concentrado (250 pL) foi adicionado à solução. A mistura foi refluxada por 2 horas, e esfriada à temperatura ambiente. Água (50 mL) foi adicionada à solução. Metanol foi removido sob pressão reduzida. A solução foi extraída com acetato de etila, lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa e salmoura saturada. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica com hexano/acetato de etila (9:1, v/v), para fornecer o composto desejado (665 mg) como produto cristalino amarelo (95% de produção).
[0170] 1H NMR (CDCb, 400MHz): õ=
[0171] 2,49 (3H,s),
[0172] 2,60 (3H,s),
[0173] 3,83 (3H,s),
[0174] 6,43 (1H, d, J=16 Hz),
[0175] 7,62 (1H, d, J=9 Hz),
[0176] 7,7-7,8 (2H, m),
[0177] 7,96 (1H, d, J=16 Hz).
[0178] (5) 3-[4-[3-[4-hexil-2-(4-metilfenil)tiazol-5-il]propenoil]-2-metilfenil]acrilato de metila
[0179] O 3-(4-acetil-2-metilfenil)acrilato de metila (200 mg, 0,916 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano anidro (1 mL) sob atmosfera de nitrogênio. Peneiras moleculares (3A powder, 200 mg) foram adicionadas à solução. Solução 0,5 M de metóxido de sódio em metanol (1,83 mL, 0,916 mmol) foi adicionada à solução esfriada com gelo enquanto agitando. A mistura foi agitada à mesma temperatura por 10 minutos. Uma solução (1 mL) de 4-hexil-2-(4-metilfenil)tiazol-5-carboaldeído obtida em (1) do Exemplo 1 (132 mg, 0,458 mmol) em tetraidrofurano anidro, foi lentamente adicionada à mistura. A mistura resultante foi agitada enquanto esfriando com gelo por 3 horas. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado com hexano e acetato de etila, para fornecer o composto desejado (185 mg) como produto cristalino amarelo (83% de produção).
[0180] 1H NMR (CDCh, 400MHz): õ=
[0181] 0,89 (3H, t, J=7 Hz),
[0182] 1,3-1,5 (6H, m),
[0183] 1,7-1,8 (2H, m),
[0184] 2,41 (3H,s),
[0185] 2,53 (3H,s),
[0186] 2,93 (2H, t, J=7 Hz),
[0187] 3,84 (3H,s),
[0188] 6,46 (1H, d, J=16 Hz),
[0189] 7,20 (1H, d, J=16 Hz),
[0190] 7,8-7.9 (2H, m).
[0191] 7.66 (1H, d, J=8 Hz),
[0192] 7,8-7,9 (4H, m),
[0193] 7,99 (1H, d, J=16 Hz),
[0194] 8,02 (1H, d, J=16 Hz).
[0195] (6) 3-[4-[3-[4-hexi l-2-(4-meti Ife n i I )tiazo l-5-i I] p ropio n i l]-2-metilfenil]propionato de metila
[0196] O 3-[4-[3-[4-hexil-2-(4-metilfenil)tiazol-5-il]propenoil]-2-metilfenil]acrilato de metila obtido (112 mg, 0,230 mmol) foi dissolvido em metanol (1 ml_) e tetraidrofurano (1 ml_). 10% paládio carbono (22 mg) foram adicionados à solução para causar substituição de hidrogênio no sistema. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi filtrada com Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica com hexano/acetato de etila (5:1, v/v), para fornecer o composto desejado (46 mg) como um óleo incolor (41% de produção).
[0197] 1H NMR (CDCh, 400MHz): õ=
[0198] 0,88 (3H, t, J=7 Hz),
[0199] 1,2-1,4 (6H, m),
[0200] 1,6-1,8 (2H, m),
[0201] 2,37 (3H, s),
[0202] 2,38 (3H, s),
[0203] 2,61 (2H, t, J=8 Hz),
[0204] 2,72 (2H, t, J=8 Hz),
[0205] 2,99 (2H, t, J=8 Hz),
[0206] 3,2-3,3 (4H, m),
[0207] 3,68 (3H, s),
[0208] 7,19 (2H, d, J=8 Hz),
[0209] 7,23 (1H, d, J=8 Hz),
[0210] 7,7-7,8 (4H, m).
[0211] (7) Ácido 3-[4-[3-[4-Hexil-2-(4-metilfenil)tiazol-5-il] propionil]-2-metilfenil] propiônico
[0212] O 3-[4-[3-[4-hexil-2-(4-metilfenil)tiazol-5-il]propionil]-2-metilfenil]propionato de metila obtido (45 mg, 0,0915 mmol) foi suspenso em etanol (2 mL) e água (1mL). Hidróxido de litio monoidratado (12 mg, 0,275 mmol) foi adicionado à suspensão. A mistura foi refluxada por 1 hora. Ácido clorídrico 1N (5 mL) e água gelada (2 mL) foram adicionados à mistura. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi recristalizado com hexano e acetato de etila, para fornecer o composto desejado (38 mg) como produto cristalino branco (87% de produção).
[0213] FAB-MS (m/e): 478 (M + 1)
[0214] 1HNMR(CDCl3, 400MHz): õ=
[0215] 0,88 (3H, t, J=7 Hz),
[0216] 1,3-1,4 (6H, m),
[0217] 1,6-1,8 (2H, m),
[0218] 2,37 (3H,s),
[0219] 2,38 (3H, s),
[0220] 2,6-2,8 (4H, m),
[0221] 3,00 (2H, t, J=8 Hz),
[0222] 3,1-3,3 (4H, m),
[0223] 7,19 (2H, d, J=8 Hz),
[0224] 7,24 (1H,s),
[0225] 7,7-7,8 (4H, m). Exemplo 2 Ácido 3-[4-[3-[3-lsopropil-5-[4-(trifluorometil)fenil] tiofen-2-il]propionil]-2- metilfenil]propiônico
[0226] (1) 3-lsopropil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-carboaldeido
[0227] O presente composto foi obtido de uma maneira análoga a (1) do Exemplo 1 de [3-lsopropil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tiofen-2-il]metanol.
[0228] Produto cristalino amarelo pálido
[0229] 57% de produção
[0230] 1H NMR (CDCb, 400MHz): õ=
[0231] 1,39 (6H, d, J=7 Hz),
[0232] 3,6-3,8 (1H, m),
[0233] 7,37 (1H,s),
[0234] 7,68 (2H, d, J=8 Hz),
[0235] 7,77 (2H, d, J=8 Hz),
[0236] 10,11 (1H,s).
[0237] (2) 3-[4-[3-[3-isopropil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-il]propenoil]-2-metilfenil]acrilato de metila
[0238] O presente composto foi obtido de uma maneira análoga a (5) do Exemplo 1.
[0239] Produto cristalino amarelo
[0240] 67% de produção
[0241] 1H NMR (CDCb, 400MHz):õ=
[0242] 1,32 (6H, d, J=7 Hz),
[0243] 2,54 (3H, s),
[0244] 3,3-3,5 (1H, m),
[0245] 3,84 (3H, s),
[0246] 6,46 (1H, d, J=16 Hz),
[0247] 7,3-7,4 (1H, m),
[0248] 7,6-7,9 (8H, m), 8,00 (1H, d, J=15 Hz),
[0249] 8,11 (1H, d, J=15 Hz).
[0250] (3) 3-[4-[3-[3-isopropil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-il]propionil]-2-metilfenil]propionato
[0251] O presente composto foi obtido de uma maneira análoga a (6) do Exemplo 1.
[0252] Produto cristalino amarelo pálido
[0253] Produção de 58%
[0254] 1H NMR (CDCh, 400MHz): õ=
[0255] 1,26 (6H, d, J=7 Hz),
[0256] 2,38 (3H, s),
[0257] 2,61 (2H, t, J=8 Hz),
[0258] 2,99 (2H, t, J=8 Hz),
[0259] 3,0-3,1 (1H, m),
[0260] 3,2-3,4 (4H, m),
[0261] 3,68 (3H, s),
[0262] 7,20 (1H,s),
[0263] 7,23 (1H, d, J=8 Hz),
[0264] 7,58 (2H, d, J=8 Hz),
[0265] 7,64 (2H, d, J=8 Hz),
[0266] 7,7-7,8 (2H, m).
[0267] (4) Ácido 3-[4-[3-[3-isopropil-5-[4-(trifluorometil)fenil] tiofeno-2-il]propionil]-2-metilfenil]propiônico
[0268] O presente composto foi obtido de uma maneira análoga a (7) do Exemplo 1.
[0269] Produto cristalino branco.
[0270] Produção de 79%.
[0271] FAB-MS (m/e): 488 (M)
[0272] 1H NMR (CDCb, 400MHz): õ=
[0273] 1,25 (6H, d, J=7 Hz),
[0274] 2,38 (3H, s),
[0275] 2,67 (2H, t, J=8 Hz),
[0276] 3,01 (2H, t, J=8 Hz),
[0277] 3,0-3,1 (1H, m),
[0278] 3,2-3,4 (4H, m),
[0279] 7,20 (1H,s),
[0280] 7,24 (1H,s),
[0281] 7,58 (2H, d, J=8 Hz),
[0282] 7,64 (2H, d, J=8 Hz),
[0283] 7,7-7,8 (1H, m),
[0284] 7,77 (1H,s). Exemplo 3 Ácido 3-[4-[3-(5-lsopropil-2-fenil-4-oxazolil)propionil]-2-metilfenil] propiônico
[0285] (1) 5-lsopropil-2-(2,4-diclorofenil)oxazol-4-carboaldeído
[0286] O presente composto foi obtido de uma maneira análoga a (1) do Exemplo 1 de 5-isopropil-2-(2,4-diclorofenil)oxazol-4-metanol.
[0287] Produto cristalino amarelo pálido
[0288] 1H NMR (CDCb, 400MHz): õ=
[0289] 1,39 (6H, d, J=7 Hz),
[0290] 3,72 (1H, dq, J=7, 7 Hz),
[0291] 7,37 (1H, dd, J=2, 8 Hz),
[0292] 7,55 (1H, d, J=2 Hz),
[0293] 7,99 (1H, d, J=8 Hz),
[0294] 10,06 (1H,s).
[0295] (2) 3-[4-[3-[5-isopropil-2-(2,4-diclorofenil)-4-oxazolil] propenoil] -2- metilfenil]acrilato de metila
[0296] O presente composto foi obtido de uma maneira análoga a (5) do Exemplo 1 de 5-isopropil-2-(2,4-diclorofenil)oxazol-4-carboaldeído e 3-(4-acetil-2- metilfenil)acrilato de metila obtidos.
[0297] Produto cristalino amarelo pálido
[0298] 1H NMR (CDCb, 400MHz): õ=
[0299] 1,39 (6H, d, J=7 Hz),
[0300] 2,52 (3H, s),
[0301] 3,39 (1H, dq, J=7, 7 Hz),
[0302] 3,83 (3H, s),
[0303] 6,46 (1H, d, J=16 Hz),
[0304] 7,38 (1H, dd, J=2, 8 Hz),
[0305] 7,55 (1H, d, J=2 Hz),
[0306] 7,66 (1H, d, J=8 Hz),
[0307] 7.75 (1H, d, J=15 Hz),
[0308] 7,80 (1H, d, J=15 Hz),
[0309] 7,9-8,0 (2H, m),
[0310] 7,99 (1H, d, J=16 Hz),
[0311] 8,01 (1H, d, J=8 Hz),
[0312] (3) 3-[4-[3-(5-isopropil-2-fenil-4-oxazolil)propionil]-2-metilfenil]propionato de metila
[0313] O presente composto foi obtido de uma maneira análoga a (6) do Exemplo 1 de 3-[4-[3-[5-isopropil-2-(2,4-diclorofenil)-4-oxazolil]propenoil]-2-metilfenil]acrilato de metila.
[0314] Óleo incolor
[0315] 1H NMR (CDCb, 400MHz): õ=
[0316] 1,30 (6H, d, J=7 Hz),
[0317] 2,35 (3H,s),
[0318] 2,59 (2H, t, J=78 Hz),
[0319] 2,9-3,1 (4H, m),
[0320] 3.17 (1H, dq, J=7, 7 Hz),
[0321] 3,36 (2H, t, J=7 Hz),
[0322] 3,67 (3H, s),
[0323] 7,20 (1H, d, J=8 Hz),
[0324] 7.3-7.5 (3H, m),
[0325] 7,7-7,9 (2H, m),
[0326] 7,9-8,1 (2H, m).
[0327] (4) Ácido 3-[4-[3-(5-lsopropil-2-fenil-4-oxazolil)propionil]-2metilfenil]propiônico
[0328] O presente composto foi obtido de uma maneira análoga a (7) do Exemplo 1 do 3-[4-[3-(5-isopropil-2-fenil-4-oxazolil)propionil]-2-metilfenil]propionato de metila.
[0329] Óleo incolor
[0330] FAB-MS (m/e): 406 (M + 1)
[0331] 1H NMR (CDCh, 400MHz): õ=
[0332] 1,30 (6H, d, J=7 Hz),
[0333] 2,35 (3H, s),
[0334] 2,63 (2H, t, J=7 Hz),
[0335] 2,9-3,1 (4H, m),
[0336] 3,17 (1H, dq, J=7, 7 Hz),
[0337] 3,34 (2H, t, J=7 Hz),
[0338] 7,21 (1H, d, J=8 Hz),
[0339] 7,3-7,5 (3H, m),
[0340] 7,7-7,9 (2H, m),
[0341] 7,9-8,1 (2H, m). Exemplo 4 Ácido 3-[4-[3-[4-lsopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil] tiazol-5-il]propenoil]-2- metilfenil]acrílico
[0342] O composto desejado foi obtido de uma maneira análoga a (5) do Exemplo 1 de 3-(4-acetil-2-metilfenil)acrilato e [4-isopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5- il]carboaldeído.
[0343] Produto cnstahno amarelo
[0344] FAB-MS (m/e): 486 (M + 1)
[0345] 1H NMR (CDCIs, 400MHz): 5=
[0346] 1,40 (6H, d, 3=7 Hz),
[0347] 2,56 (3H,s),
[0346] 3,4-3,5 (1H, m),
[0349] 6,49 (1H, d, 3=16 Hz),
[0350] 7,28 (1H, d, J=16 Hz),
[0351] 7,7-7,8 (3H, m),
[0352] 7,8-7,9 (2H, m),
[0353] 8,0-8,2 (4H, m). Exemplo 5 Ácido 3-[4-[3-[4-lsopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil] tiazol-5-il]propionil]-2-metilfenil]Propiônioo
[0354] Ooompostod^fo,obt,dodeum mane.raanal gaa( )doExemp. , usando-se o ao,do ^4-l^prop,-2 [4-(tr,fluoromet,IXen,l]t,azol-5-,l]propeno,l]- —0,13001,00 preparado no Exemplo 4.
[0355] Produto onstal.nobranoo
[0356] FAB-MS (m/e): 490 (M + 1)
[0357] 1H NMR (CDCh, 400MHz): 5=
[0356] 1,33 (6H, d, 3=7 HZ),
[0359] 2,38 (3H,s),
[0360] 2,66 (2H, t, J=8 Hz),
[0361] 3,00 (2H, t, J=8 Hz),
[0362] 3,1-3,2 (1H, m),
[0363] 3,2-3,3 (4H, m),
[0364] 7,25 (1H, d, J=7 Hz),
[0365] 7,64 (2H, d, J=8 Hz),
[0366] 7,7-7,8 (2H, m),
[0367] 8,00 (2H, d, J=8 Hz). Exemplo 6 Ácido 3-[4-[1 -[2-[4-lsopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil] tiazol-5-i l]eti I] vi n i l]-2-metilfenil]propiônico
[0368] (1) 3-[4-[1-[2-[4-lsopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5-il]etil]vinil]-2 metilfenil]propionato de metila
[0369] Brometo de metiltrifenilfosfônio (89 mg, 0,250 mmol) foi suspenso em tetraidrofurano anidro (3,5 ml_) sob atmosfera de nitrogênio. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Uma solução (1,5 ml_) de 3-[4-[3-[4-lsopropil- 2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5-il]propionil]2-metilfenil]propionato de metila (84 mg, 0,167 mmol) em tetraidrofurano anidro, foi adicionada em gotas à suspensão. A mistura foi agitada à mesma temperatura por 19 horas. Uma solução de cloreto de amónio saturada aquosa foi adicionada em gotas à mistura. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica com hexano/acetato de etila (8:1, v/v), para fornecer o composto desejado (70 mg) como óleo amarelo pálido (84% de produção).
[0370] 1H NMR (CDCh, 400MHz): õ=
[0371] 1,28 (6H, d, J=7 Hz),
[0372] 2,34 (3H, s),
[0373] 2,5-2,7 (2H, m),
[0374] 2,8-2,9 (2H, m),
[0375] 2,9-3,1 (5H, m),
[0376] 3,69 (3H, s),
[0377] 5,06 (1H,s),
[0378] 5,31 (1H,s),
[0379] 7,13 (1H, d, J=9 Hz),
[0380] 7,1-7,3 (2H, m),
[0381] 7,64 (2H, d, J=8 Hz),
[0382] 8,01 (2H, d, J=8 Hz).
[0383] (2) Ácido 3-[4-[1-[2-[4-lsopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil] tiazol-5-il]etil]vinil]-2-metilfenil]propiônico
[0384] O composto desejado foi obtido de uma maneira análoga a (7) do Exemplo 1.
[0385] Produto cristalino branco
[0386] FAB-MS (m/e): 488 (M + 1)
[0387] 1H NMR (CDCb, 400MHz): õ=
[0388] 1,28 (6H, d, J=7 Hz),
[0389] 2,35 (3H, s),
[0390] 2,66 (2H, dd, J=7, 8 Hz),
[0391] 2,82 (2H, dd, J=7, 8 Hz),
[0392] 2,9-3,0 (5H, m),
[0393] 5,07 (1H,s),
[0394] 5,32 (1H,s),
[0395] 7,1-7,3 (3H, m),
[0396] 7,64 (2H, d, J=8 Hz),
[0397] 8,00 (2H, d, J=8 Hz). Exemplo 7 N-[4-[3-[4-lsopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5-il]propionil]fenil]-N-metilglicina
[0398] (1) 3-[4-lsopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5-il]-1-(4-nitrofenil)propenona
[0399] 4-lsopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5-carboaldeído (4,53 g, 15,14 mmol) e 4-nitroacetofenona (2,50 g, 15,14 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de metanol anidro (30 mL) e tetraidrofurano anidro (30 mL). Metóxido de sódio (258 mg, 3,79 mmol) foi adicionado à solução. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora sob atmosfera de nitrogênio. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi suspensa em clorofórmio. Matérias insolúveis foram filtradas, lavadas com água, uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa, e salmoura saturada. O solvente foi novamente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado com n-hexano e acetato de etila (1:1), para fornecer o composto desejado (4,08 g) como produto cristalino amarelo (60% de produção).
[0400] 1H NMR (CDCh, 400MHz): õ=
[0401] 1,40 (6H, d, J=7 Hz),
[0402] 3,4-3,5 (1H, m),
[0403] 7,24 (1H, d, J=12 Hz),
[0404] 7,73 (2H, d, J=8 Hz),
[0405] 8,14 (5H, m),
[0406] 8,37 (2H, d, J=8 Hz).
[0407] (2) 1-(4-Aminofenil)-3-[4-isopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil] tiazol-5-il]-propan-1-ona
[0408] A 3-[4-isopropil-2-[4-(trifIuorometil)fenil]tiazol-5-il]-1 -(4-nitrofenil)propenona obtida (4,08 g, 9,14 mmol) foi dissolvida em tetraidrofurano (120 ml_) e metanol (100 ml_). 10% suspensão (20 ml_) de paládio carbono (400 mg) foram adicionados à solução. A mistura foi agitada a 60°C por 2 horas sob atmosfera de hidrogênio. A mistura foi esfriada à temperatura ambiente. Matérias insolúveis foram filtradas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica com hexano/acetato de etila (7:3, v/v), para fornecer o composto desejado (2,31 g) como produto cristalino amarelo (60% de produção).
[0409] 1H NMR (CDCh, 400MHz): õ=
[0410] 1,33 (6H, d, J=7 Hz),
[0411] 3,1-3,3 (5H, m),
[0412] 4,12 (2H, brs),
[0413] 6,65 (2H, td, J=2, 8Hz),
[0414] 7,63 (2H, d, J=8Hz),
[0415] 7,82 (2H, td, J=2, 8Hz),
[0416] 8,00 (2H, d, J=8 Hz).
[0417] (3) N-[4-[3-[4-lsopropi l-2-[4-(trif I uorometi I )fen i l]tiazol-5-i I] propion i l]fen i l]-2-nitrobenzenossulfonamida
[0418] A 1 -(4-Aminofenil)-3-[4-isopropil-2-[4-(trifluorometil) fen i l]tiazol-5-i l]-propan- 1-ona (250 mg, 0,597 mmol) obtida foi dissolvida em piridina anidra (5 mL). Cloreto de O-nitrofenilsulfonila (146 mg, 0,659 mmol) foi adicionado à solução. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A temperatura externa foi aquecida a 80°C, e a mistura foi agitada por mais 16 horas. A mistura foi esfriada à temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa e salmoura saturada, e secada com sulfato de sódio anidro para remover o solvente. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica com hexano/acetato de etila (8:2, v/v), para fornecer o composto desejado (265 mg) como produto cristalino amarelo. (74% de produção).
[0419] 1H NMR (CDCb, 400MHz): õ=
[0420] 1,32 (6H, d, J=7 Hz),
[0421] 3,0-3,2 (1H, m),
[0422] 3,2-3,3 (4H, m),
[0423] 7,32 (2H, d, J=8 Hz),
[0424] 7,45 (1H,s),
[0425] 7,6-7,7 (4H, m),
[0426] 7,87 (1H, d, J=8 Hz),
[0427] 7,90 (2H, d, J=8 Hz),
[0428] 7,94 (1H, dd, J=1,8 Hz),
[0429] 7,99 (2H, d, J=8 Hz).
[0430] (4) N-[4-[3-[4-lsopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5-il]propionil]fenil]-N-metil-2-nitrobenzenossulfonamida
[0431] A N-[4-[3-[4-isopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5-il]propionil]fenil]-2- nitrobenzenossulfonamida obtida (265 mg, 0,439 mmol) foi dissolvida em dimetilformamida anidra (10 mL). lodometano (30 pL, 0,483 mmol) e carbonato de potássio (121 mg, 0,875 mmol) foram adicionados à solução. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi neutralizada com solução aquosa 0,2N de ácido clorídrico, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa e salmoura saturada, e secada com sulfato de sódio anidro para remover o solvente. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica com hexano/acetato de etila (7:3, v/v), para fornecer o composto desejado (230 mg) como óleo amarelo (produção de 85%).
[0432] 1H NMR (CDCh, 400MHz): õ=
[0433] 1,34 (6H, d, J=7 Hz),
[0434] 3,1-3,2 (1H, m),
[0435] 3,2-3,4 (4H, m),
[0436] 3,41 (3H, s),
[0437] 7,38 (2H, d, J=8 Hz),
[0438] 7,5-7,8 (6H, m),
[0439] 7,94 (2H, d, J=8 Hz),
[0440] 8,00 (2H, d, J=8 Hz).
[0441] (5) 3-[4-lsopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5-il]-1-(4-metilaminofenil)propan-1 -ona
[0442] A N-[4-[3-[4-isopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5-il]propionil]fenil]-N-metil-2-nitrobenzenossulfonamida obtida (230 mg, 0,372 mmol) foi dissolvida em dimetilformamida anidra (5 ml_). Carbonato de potássio (154 mg, 1,116 mmol) e tiofenol (46 pL, 0,446 mmol) foram adicionados à solução. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi diluída com água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa, e salmoura saturada, e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica com hexano/acetato de etila (8:2, v/v), para fornecer o composto desejado (154 mg) como produto cristalino amarelo (95% de produção).
[0443] 1H NMR (CDCh, 400MHz): õ=
[0444] 1,33 (6H, d, J=7 Hz),
[0445] 2,90 (3H, d, J=5 Hz),
[0446] 3,1-3,3 (5H, m),
[0447] 4,26 (1H, brs),
[0448] 6,56 (2H, d, J=8 Hz),
[0449] 7,63 (2H, d, J=8 Hz),
[0450] 7,85 (2H, d, J=8 Hz),
[0451] 8,00 (2H, d, J=8 Hz).
[0452] (6) Etil éster de N-[4-[3-[4-isopropil-2-[4-(trifluorometil) fenil]tiazol-5-il]propionil]fenil]-N-metilglicina
[0453] As 3-[4-lsopropil-2-[4-(trif luorometi I )fen i l]tiazol-5-i l]-1 -(4-metilaminofenil)propan-1-ona (40 mg, 0,0931 mmol) e diisopropiletilamina (80 pL, 0,462 mmol) obtidas, foram dissolvidas em dimetilformamida anidra (2 mL). Bromoacetato de etila (66 mg, 0,393 mmol) foi adicionado à solução. A mistura foi agitada a 110°C por 16 horas. A mistura foi esfriada à temperatura ambiente, diluída com água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de sódio anidro para remover o solvente. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica com hexano/clorofórmio (7:3, v/v), para fornecer o composto desejado (56 mg) como produto cristalino amarelo (47% de produção).
[0454] 1H NMR (CDCb, 400MHz): õ=
[0455] 1,25 (3H, t, J=7 Hz),
[0456] 1,33 (6H, d, J=7 Hz),
[0457] 3,14 (3H, s),
[0458] 3,1-3,2 (1H, m),
[0459] 3,2-3,3 (4H, m),
[0460] 4,12 (2H,s),
[0461] 4,19 (2H, q, J=7 Hz),
[0462] 6,65 (2H, d, J=8 Hz),
[0463] 7,63 (2H, d, J=8 Hz),
[0464] 7,88 (2H, d, J=8 Hz),
[0465] 8,00 (2H, d, J=8 Hz).
[0466] (7) N-[4-[3-[4-lsopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5-il]propionil]fenil]-N-metilglicina
[0467] O etil éster de N-[4-[3-[4-isopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5- il]propionil]fenil]-N-metilglicina obtido (54 mg, 0,104 mmol) foi dissolvido em etanol (1 mL) e THF (1 mL). Hidróxido de sódio 1N (208 pL, 0,208 mmol) foi adicionado à solução. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos, diluída com água (2 mL), neutralizada com solução aquosa 1N de ácido clorídrico, e agitada a 5 °C por 30 minutos. O precipitado foi filtrado, lavado com água, e secado a 60°C por 2 horas sob pressão reduzida, para fornecer o composto desejado (40 mg) como produto cristalino amarelo (78% de produção).
[0468] FAB-MS (m/e): 491 (M + 1)
[0469] 1H NMR (CDCb, 400MHz): õ=
[0470] 1,32 (6H, d, J=7 Hz),
[0471] 3,1-3,2 (4H, m),
[0472] 3,2-3,3 (4H, m),
[0473] 4,17 (2H,s),
[0474] 6,66 (2H, d, J=8 Hz),
[0475] 7,63 (2H, d, J=8 Hz),
[0476] 7,89 (2H, d, J=8 Hz),
[0477] 7,99 (2H, d, J=8 Hz). Exemplo 8 N-[4-[3-[4-lsopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5-il]propionil]fenil]glicina
[0478] (1) Etil éster de N-[4-[3-[4-lsopropil-2-[4-(trifluorometil) fenil]tiazol-5-il]propionil]fenil]glicina
[0479] O composto desejado foi obtido de uma maneira análoga a (6) do Exemplo 7 de 1 -(4-aminofenil)-3-[4-isopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5-il]-propan-1 -ona.
[0480] Forma amorfa amarelo pálido
[0481] 83% de produção
[0482] 1H NMR (CDCb, 400MHz): õ=
[0483] 1,31 (3H, t, J=7 Hz),
[0484] 1,33 (6H, d, J=7 Hz),
[0485] 3,1-3,3 (5H, m),
[0486] 3,95 (2H, d, J=5 Hz),
[0487] 4,27 (2H, q, J=7 Hz),
[0488] 4,82 (1H, m),
[0489] 6,58 (2H, d, J=8 Hz),
[0490] 7,63 (2H, d, J=8 Hz),
[0491] 7,86 (2H, d, J=8 Hz),
[0492] 8,00 (2H, d, J=8 Hz).
[0493] (2) N-[4-[3-[4-lsopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5-il]propionil]fenil]glicina
[0494] O composto desejado foi obtido de uma maneira análoga a (7) do Exemplo 7 de etil éster de N-[4-[3-[4-lsopropil-2-[4-(trifluorometil) fenil]tiazol-5- il]propionil]fenil]glicina.
[0495] Produto cristalino amarelo
[0496] 75% de produção
[0497] 1H NMR (CDCh, 400MHz): õ=
[0498] 1,33 (6H, d, J=7 Hz),
[0499] 2,17 (1H,s),
[0500] 3,1-3,3 (5H, m),
[0501] 4,06 (2H, s),
[0502] 6,60 (2H, d, J=8 Hz),
[0503] 7,63 (2H, d, J=8 Hz),
[0504] 7,87 (2H, d, J=8 Hz),
[0505] 7,99 (2H, d, J=8 Hz), Exemplo 9 N-[4-[3-[3-lsopropil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tiofen-2-il]propionil]fenil]-N-metilglicina
[0506] (1) Etil éster de N-(4-acetofenil)-N-metilglicina
[0507] 4-Metilaminoacetofenona (277 mg, 1,86 mmol) e diisopropiletilamina (485 pL, 2,79 mmol) foram dissolvidas em DMF anidro (10 ml_). Bromoacetato de etila (372 mg, 2,23 mmol) foi adicionado à solução. A mistura foi agitada a 110°C por 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi esfriada à temperatura ambiente. Diisopropiletilamina (162 pL, 0,93 mmol) e bromoacetato de etila (155 mg, 0,93 mmol) foram adicionados à mistura. A mistura resultante foi agitada a 110°C por 16 horas. A mistura foi esfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, lavada com água, salmoura saturada, e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica com hexano/clorofórmio (1:1, v/v), para fornecer o composto desejado (274 mg) como óleo marrom (63% de produção).
[0508] 1H NMR (CDCb, 400MHz): õ=
[0509] 1,26(3H, t, J=7 Hz),
[0510] 2,51 (3H,s),
[0511] 3,14 (3H,s),
[0512] 4,12 (2H,s),
[0513] 4,20 (2H, q, J=7 Hz),
[0514] 6,65 (2H, d, J=8 Hz),
[0515] 7,87 (2H, d, J=8 Hz).
[0516] (2) Etil éster de N-[4-[3-[3-isopropil-5-[4-(trifluorometil)fenil tiofen-2-il]propenoil]fenil]-N-metilglicina
[0517] O etil éster de N-(4-acetofenil)-N-metilglicina obtido (92 mg, 0,389 mmol) foi dissolvido em THF anidro (2 mL). Peneira molecular (3A powder, 200 mg) foi adicionada à solução. A mistura foi esfriada a 5 °C. 21 % em peso de solução de etanol de etóxido de sódio (145 pL, 0,389 mmol) foram adicionados em gotas à mistura sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada à mesma temperatura por 10 minutos. Uma solução (10 mL) de 3-isopropil-5-(4-trifluorometilfenil)tiofeno-2- carboaldeído (116 mg, 0,389 mmol) em THF anidro foi adicionada à mistura. A mistura resultante foi agitada à mesma temperatura por 30 minutos. A mistura foi neutralizada com solução aquosa 1N de ácido clorídrico, e diluída com clorofórmio. As matérias insolúveis foram filtradas, lavadas com solução aquosa 0,2N de ácido clorídrico e salmoura saturada, e secadas com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica com hexano/acetato de etila (9:1, v/v), para fornecer o composto desejado (100 mg) como não refinado.
[0518] (3) Etil éster de N-[4-[3-[3-isopropil-5-[4-(trifluorometil) fenil]tiofen-2- il]propionil]fenil]-N-metilglicina
[0519] O bruto obtido de N-[4-[3-[3-isopropil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tiofen-2- il]propenoil]fenil]-N-metilglicina (100 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano anidro (5 mL) e metanol (4 mL). Suspensão de metanol (1 mL) de 10% carbono ativado por paládio (10 mg) foi adicionada à solução. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas sob atmosfera de hidrogênio. Matérias insolúveis foram filtradas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica com hexano/acetato de etila (9:1, v/v), para fornecer o composto desejado (37 mg) como óleo incolor (produzido através de duas etapas de 18%).
[0520] 1H NMR (CDCb, 400MHz): õ=
[0521] 1,2-1,3 (9H, m),
[0522] 3,0-3,1 (1H, m),
[0523] 3,14 (1H,s),
[0524] 3,2-3,3 (4H, m),
[0525] 4,12 (2H,s),
[0526] 4,19 (2H, q, J=7 Hz),
[0527] 6,65 (2H, d, J=9 Hz),
[0528] 7, 20 (1H, s),
[0529] 7,57 (2H, d, J=8 Hz),
[0530] 7,64 (2H, d, J=8 Hz),
[0531] 7,90 (2H, d, J=9 Hz).
[0532] (4) N-[4-[3-[3-lsopropil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-il]propionil]fenil]- N-metilglicina
[0533] O etil éster de N-[4-[3-[3-isopropil-5-[4-(trifluorometil) fenil]tiofen-2- il]propionil]fenil]-N-metilglicina obtido (37 mg, 0,071 mmol) foi dissolvido em etanol (0,5 mL) e THF (0,5 mL). Hidróxido de sódio 1N (143 pL, 0,143 mmol) foi adicionado à solução. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, neutralizada com solução aquosa 1N de ácido clorídrico, e agitada a 5 °C por 20 minutos. O precipitado cristalino foi filtrado, lavado com água e esfriado com etanol, e secado a 50°C por 1 hora sob pressão reduzida, para fornecer o composto desejado (26 mg) como produto cristalino branco (75% de produção).
[0534] FAB-MS (m/e): 490 (M + 1)
[0535] 1H NMR (CDCh, 400MHz): õ=
[0536] 1,25 (6H, d, J=7 Hz),
[0537] 3,0-3,1 (1H, m),
[0538] 3,14 (3H, s),
[0539] 3,1-3,3 (4H, m),
[0540] 4,18 (2H,s),
[0541] 6,67 (2H, d, J=8 Hz),
[0542] 7,19 (1H,s),
[0543] 7,57 (2H, d, J=8 Hz),
[0544] 7,63 (2H, d, J=8 Hz),
[0545] 7,91 (2H, d, J=8 Hz), Exemplo 10 N-[4-[3-[2-(4-cloro-2-hidroxifenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]fenil]-N-metilglicina
[0546] (1) Etil éster de N-[4-[3-[2-(4-cloro-2-hidroxifenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]fenil]-N-metilglicina
[0547] O composto desejado foi obtido de uma maneira análoga a (2) do Exemplo 9 de 2-(4-cloro-2-hidroxifenil)-5-isopropiloxazol-4-carboaldeído e etil éster de N-(4- acetofenil)-N-metilglicina.
[0548] Produto cristalino marrom amarelado
[0549] 49% de produção
[0550] 1H NMR (CDCh, 400MHz): õ=
[0551] 1,27 (3H, t, J=7 Hz),
[0552] 1.39 (6H, d, J=7 Hz),
[0553] 3.18 (3H,s).
[0554] 3.3-3.5 (1H, m),
[0555] 4,16 (2H, s),
[0556] 4,22 (2H, q, J=7 Hz),
[0557] 6,71 (2H, d, J=9 Hz),
[0558] 6,97 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz),
[0559] 7,13 (1H, d, J=2 Hz),
[0560] 7,66 (1H, d, J=15 Hz),
[0561] 7,71 (1H, d, J=15 Hz),
[0562] 7,76 (1H, d, J=8 Hz),
[0563] 8,03 (2H, d, J=9 Hz),
[0564] 11,38 (1H,s).
[0565] (2) Etil éster de N-[4-[3-[2-(4-cloro-2-hidroxifenil)-5-isopropiM-oxazolil]propionil]fenil]-N-metilglicina
[0566] O composto desejado foi obtido de uma maneira análoga a (3) do Exemplo 9 do etil éster de N-[4-[3-[2-(4-cloro-2-hidroxifenil)-5-isopropil-4- oxazolil]propionil]fenil]-N-metilglicina obtido.
[0567] Produto cristalino ligeiramente amarelo
[0568] 53% de produção
[0569] 1H NMR (CDCb, 400MHz): õ=
[0570] 1,25(3H, t, J=7 Hz),
[0571] 1,31 (6H, d, J=7 Hz),
[0572] 2,93 (2H, t, J=7 Hz),
[0573] 3,13 (3H,s),
[0574] 3,1-3,3 (1H, m),
[0575] 3,25 (2H, t, J=7 Hz),
[0576] 4,11 (2H,s),
[0577] 4,19 (2H, q, J=7 Hz),
[0578] 6,64 (2H, d, J=9 Hz),
[0579] 6,90 (1H, dd, J=1 Hz, 8 Hz),
[0580] 7,05 (1H, d, J=1 Hz),
[0581] 7,68 (1H, d, J=8 Hz),
[0582] 7,88 (2H, d, J=9 Hz),
[0583] 11,53 (1H,s).
[0584] (3) N-[4-[3-[2-(4-cloro-2-hidroxifenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]fenil]-N-metilglicina
[0585] O composto desejado foi obtido de uma maneira análoga a (4) do Exemplo 9 do etil éster de N-[4-[3-[2-(4-cloro-2-hidroxifenil)-5-isopropil-4- oxazolil]propionil]fenil]-N-metilglicina obtido.
[0586] Produto cristalino amarelo pálido
[0587] 85% de produção
[0588] Ponto de fusão 166-168 °C
[0589] FAB-MS (m/e): 457 (M + 1)
[0590] 1H NMR (CDCb, 400MHz): õ=
[0591] 1,31 (6H, d, J=7 Hz),
[0592] 2,93 (2H, t, J=7 Hz),
[0593] 3,14 (3H, s),
[0594] 3,1-3,3 (1H, m),
[0595] 3,26 (2H, t, J=7 Hz),
[0596] 4,18 (2H,s),
[0597] 6,66 (2H, d, J=9 Hz),
[0598] 6,90 (1H, dd, J=2 Hz, 9 Hz),
[0599] 7,04 (1H, d, J=2 Hz),
[0600] 7,68 (1H, d, J=9 Hz),
[0601] 7,89 (2H, d, J=9 Hz). Exemplo 11 Ácido 3-[4-[3-[4-lsopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-5-tiazolil]propionil]-2-etilfenil]propiônico
[0602] (1) 3-[2-etil-4-[3-[4-isopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-5tiazolil]propenoil]fenil]acrilato de metila
[0603] O composto desejado foi obtido de uma maneira análoga a (5) do Exemplo 1 de 4-isopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5-carboaldeído e 3-(4-acetil-2- etilfenil)acrilato de metila.
[0604] Produto cristalino amarelo
[0605] 55% de produção (2 etapas)
[0606] 1H NMR (CDCh, 400MHz): õ=
[0607] 1,29(3H, t, J=8 Hz),
[0608] 1,39 (6H, d, J=7 Hz),
[0609] 2,88 (2H, q, J=8 Hz),
[0610] 3,4-3,5 (1H, m),
[0611] 3,84 (3H,s),
[0612] 6,47 (1H, d, J=15 Hz),
[0613] 7,28 (1H, d, J=15 Hz),
[0614] 7,7-7,8 (3H, m),
[0615] 7,8-7,9 (2H, m),
[0616] 8,0-8,2 (4H, m).
[0617] (2) 3-[2-eti l-4-[3-[4-isopropi l-2-[4-(trif I uorometi I )fen i l]-5-tiazolil]propionil]fenil]propionato de metila
[0618] O composto desejado foi obtido de uma maneira análoga a (6) do Exemplo 1 do 3-[2-etil-4-[3-[4-isopropil-2-[4-(trifluorometil) fenil]-5-tiazolil]propionil]fenil]acrilato de metila obtido.
[0619] Óleo amarelo
[0620] 60% de produção
[0621] 1H NMR (CDCh, 400MHz): õ=
[0622] 1,26(3H, t, J=8 Hz),
[0623] 1,34 (6H, d, J=7 Hz),
[0624] 2,61 (2H, t, J=8 Hz),
[0625] 2,72 (2H, q, J=8 Hz),
[0626] 3,02 (2H, t, J=8 Hz),
[0627] 3,1-3,2 (1H, m),
[0628] 3,2-3,4 (4H, m),
[0629] 3,68 (3H, s),
[0630] 7,24 (1H, d, J=8 Hz),
[0631] 7,64 (2H, d, J=8 Hz),
[0632] 7,73 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz),
[0633] 7,80 (1H, d, J=2 Hz),
[0634] 8,00 (2H, d, J=8 Hz).
[0635] (3) Ácido 3-[4-[3-[4-isopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-5-tiazolil]propionil]-2-etilfenil]propiônico
[0636] O composto desejado foi obtido de uma maneira análoga a (7) do Exemplo 1 do 3-[2-etil-4-[3-[4-isopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-5-tiazolil]propionil]fenil]propionato de metila obtido.
[0637] Produto cristalino amarelo pálido
[0638] 74% de produção
[0639] FAB-MS (m/e): 504 (M + 1)
[0640] 1H NMR (CDCb, 400MHz): õ=
[0641] 1,26(3H, t, J=7 Hz),
[0642] 1,33 (6H, d, J=7 Hz),
[0643] 2,6-2,8 (4H, m),
[0644] 3,03 (2H, t, J=8 Hz),
[0645] 3,1-3,2 (1H, m),
[0646] 3,2-3,4 (4H, m),
[0647] 7,26 (1H, d, J=8 Hz),
[0648] 7,64 (2H, d, J=8 Hz),
[0649] 7,74 (1H, dd, J=8Hz, 2 Hz),
[0650] 7,80 (1H, d, J=2 Hz),
[0651] 8,00 (2H, d, J=8 Hz). Exemplo 12 Ácido 3-[4-[3-[2-(4-Cloro-2-hidroxifenil)-5-isopropil-4-oxazolil] propionil]-2- metilfenil]propiônico
[0652] (1) 3-[4-[3-[2-(4-cloro-2-hidroxifenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propenoil]-2- metilfenil]acrilato de metila
[0653] O composto desejado foi obtido de uma maneira análoga a (5) do Exemplo 1 de 2-(4-cloro-2-hidroxifenil)-5-isopropiloxazol-4-carboaldeído e 3-(4-acetil-2- etilfenil)acrilato de metila.
[0654] Produto cristalino marrom claro.
[0655] 61% de produção
[0656] 1H NMR (CDCb, 400MHz): õ=
[0657] 1,41 (6H, d, J=7 Hz),
[0658] 2,54 (3H, s),
[0659] 3,3-3,5 (1H, m),
[0660] 3,84 (3H, s),
[0661] 6,47 (1H, d, J=16 Hz),
[0662] 6,98 (1H, dd, J=2Hz, 9 Hz),
[0663] 7,13 (1H, d, J=2 Hz),
[0664] 7,64 (1H, d, J=15 Hz),
[0665] 7,67 (1H, d, J=9 Hz),
[0666] 7,73 (1H, d, J=15 Hz),
[0667] 7,77 (1H, d, J=8 Hz),
[0668] 7,8-7,9 (2H, m),
[0669] 7,99 (1H, d, J=16 Hz),
[0670] 11,27 (1H,s).
[0671] (2) 3-[4-[3-[2-(4-cloro-2-hidroxifenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]-2-metilfenil]propionato de metila
[0672] O composto desejado foi obtido de uma maneira análoga a (6) do Exemplo 1 do 3-[4-[3-[2-(4-cloro-2-hidroxifenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propenoil]-2- metilfenil]acrilato de metila obtido.
[0673] Óleo incolor
[0674] Produção de 47%
[0675] 1H NMR (CDCb, 400MHz): õ=
[0676] 1,32 (6H, d, J=7 Hz),
[0677] 2,36 (3H, s),
[0678] 2,59 (2H, t, J=8 Hz),
[0670] 2,94 (2H, t, J=7 Hz),
[0680] 2,98 (2H, t, J=8 Hz),
[0681] 3,1-3,3 (1H, m),
[0682] 3,33 (2H, t, J=7 Hz),
[0683] 3,68 (3H, s),
[0684] 6,90 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz),
[0685] 7,04 (1H, d, J=2 Hz),
[0686] 7,21 (1H, d, J=8 Hz),
[0687] 7,68 (1H, d, J=8 Hz),
[0688] 7,7-7,8 (2H, m),
[0689] 11,47 (1H,s).
[0690] (3) Ácido 3-[4-[3-[2-(4-cloro-2-hidroxifenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]-2-metilfenil]propiônico
[0691] O composto desejado foi obtido de uma maneira análoga a (7) do Exemplo 1 do 3-[4-[3-[2-(4-cloro-2-hidroxifenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]-2- —iUpropionato de metila obtido.
[0692] Produto cnstahno branco
[0693] Produção de 93%
[0694] Ponto de fusão 141-144 °C
[0695] FAB-MS (m/e): 456 (M + 1)
[0696] 1H NMR (CDCh, 400MHz): õ=
[0697] 1,32 (6H, d, J=7 Hz),
[0698] 2,37 (3H, s),
[0699] 2,65 (2H, t, J=8 Hz),
[0700] 2,95 (2H, t, J=7 Hz),
[0701] 2,99 (2H, t, J=8 Hz),
[0702] 3,1-3,3 (1H, m),
[0703] 3,33 (2H, t, J=7 Hz),
[0704] 6,90 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz),
[0705] 7,04 (1H, d, J=2 Hz),
[0706] 7,24 (1H, d, J=8 Hz),
[0707] 7,68 (1H, d, J=8 Hz),
[0708] 7,7-7,8 (2H, m). Exemplo 13 Ácido 3-[4-[3-[5-lsopropil-2-(2-hidroxifenil)-4-oxazolil] propionil]-2-metilfenil]propiônico
[0709] (1) 3-[4-[3-[5-isopropil-2-(2-hidroxifenil)-4-oxazolil] propionil]-2-metilfenil]propionato de metila
[0710] 3-[4-[3-[5-isopropil-2-(2-metoxifenil)-4-oxazolil] propion i l]-2-metilfenil]propionato de metila (24 mg, 0,0534 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (1,2 mL). Solução de diclorometano 1M de tricloroborano (127 pL, 0,127 mmol) foi adicionada à solução a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. Água gelada (5 mL) foi adicionada à mistura. A mistura resultante foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de carbonato de sódio e água, e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica com hexano/acetato de etila (3:1, v/v), para fornecer o composto desejado (4 mg) como produto cristalino branco (17% de produção).Produto cristalino branco
[0711] 17% de produção
[0712] 1H NMR (CDCb, 400MHz): õ=
[0713] 1,32 (6H, d, J=7 Hz),
[0714] 2,36 (3H, s),
[0715] 2,59 (2H, t, J=7 Hz),
[0716] 2,9-3,0 (4H, m),
[0717] 3,1-3,3 (1H, m),
[0718] 3,34 (2H, t, J=7 Hz),
[0719] 3,68 (3H, s),
[0720] 6,92 (1H, t, J=8 Hz),
[0721] 7,03 (1H, d, J=8 Hz),
[0722] 7,21 (1H, d, J=8 Hz),
[0723] 7,2-7,3 (1H, m),
[0724] 7,7-7,8 (3H, m).
[0725] (2) Ácido 3-[4-[3-[5-lsopropil-2-(2-hidroxifenil)-4-oxazolil]propionil]-2-metilfenil]propiônico
[0726] O composto desejado foi obtido de uma maneira análoga a (7) do Exemplo 1 do 3-[4-[3-[5-isopropil-2-(2-hidroxifenil)-4-oxazolil]propionil]-2-metilfenil]propionato de metila obtido.
[0727] Pó branco
[0728] 75% de produção
[0729] FAB-MS (m/e): 422 (M + 1)
[0730] 1H NMR (CDCb, 400MHz): õ=
[0731] 1,32 (6H, d, J=7 Hz),
[0732] 2,37 (3H, s),
[0733] 2,65 (2H, t, J=7 Hz),
[0734] 2,9-3,0 (4H, m),
[0735] 3,1-3,3 (1H, m),
[0736] 3,34 (2H, t, J=7 Hz),
[0737] 6,92 (1H, t, J=8 Hz),
[0738] 7,02 (1H, d, J=8 Hz),
[0739] 7,2-7,3 (2H, m),
[0740] 7,7-7,8 (3H, m).
Exemplo 14 (Testes farmacológicos 1) I. Método de medição
[0741] As funções de ativação de PPAR dos compostos de teste (compostos dos Exemplos) foram medidas da maneira descrita abaixo.
[0742] Um plasmídio de expressão de receptor (pSG5-GAL4-hPPARa ou y ou õ (LBD), um plasmídeo de expressão da luciferase (pUC8-MH100x4-TK-Luc), e um plasm ideo de expressão da P-galactosidase (pCMX-0-GAL) foram transfectados dentro das células CV-1 (ATCC) (Kliewer, S.A. et al., (1992) Nature, 358: 771-774). Em seguida, a transferência de gene foi conduzida utilizando-se um reagente de lipofecção (Lipofectamine 2000, Invitrogen), ele foi incubado por cerca de 40 horas na presença de um composto para ser testado. A atividade da luciferase e a atividade da 3-GAL foram medidas nas células solúveis.
[0743] A atividade da luciferase foi calibrada pela atividade de 3-GAL. Uma atividade de ligando relativa foi calculada sob a condição de que a atividade da luciferase das células tratadas por GW-590735 para PPARa, Rosiglitazona para PPARy, OU GW-501516 para PPARÕ foi ajustada para 100% para determinar ECso. II. Resultados
[0744] Os resultados dos testes são mostrados na Tabela 38.
Figure img0075
[0745] Atividade PPAR: um valor relativo usando-se 10'7M do composto de teste (controle = 100%)
[0746] a: GW-590735 10’6 M
[0747] Y: Rosiglitazona 10'5 M
[0748] õ: GW-501516 10'7 M
[0749] (Exceto que os compostos dos Exemplos 3 e 8 foram medidos na quantidade de 10'6 M)
[0750] Como está evidente na Tabela 38, o composto de teste mostra excelentes funções de agonista para PPARÕ. O composto do Exemplo 5 mostra a função agonista particularmente forte para PPARÕ.
Exemplo 15 (Testes farmacológicos 2)
[0751] Os testes foram conduzidos da mesma maneira que no Exemplo 14 (1).
[0752] Os resultados dos testes são mostrados na Tabela 39.
Figure img0076
[0753] Atividade PPAR: um valor relativo usando-se 10'7M do composto de teste (controle = 100%)
[0754] a: GW-590735 10'6 M
[0755] y: Rosiglitazona 10'5 M
[0756] õ: GW-501516 10'7 M
[0757] (Exceto que o composto do Exemplo 13 foi medido na quantidade de 10’6 M)
[0758] Como é evidente na Tabela 39, o composto de teste mostra excelentes funções de agonista para PPARÕ.

Claims (3)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo de: N-[4-[3-[4-lsopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5-il]propionil]fenil]-N- metilglicina, e N-[4-[3-[2-(4-cloro-2-hidroxifenil)-5-isopropil-4-oxazolil]propionil]fenil]-N- metilglicina; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Medicamento, caracterizado pelo fato de que contém um composto como definido na reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
3. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para tratamento e de uma doença mediada por receptor ativado por proliferador de peroxissoma delta, em que a doença é dislipidemia, síndrome metabólica, obesidade, aterosclerose ou diabete.
BRPI0710266A 2006-04-18 2007-04-18 composto, medicamento, e, uso de um composto BRPI0710266B8 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006-114561 2006-04-18
JP2006114561 2006-04-18
PCT/JP2007/058899 WO2007119887A1 (ja) 2006-04-18 2007-04-18 ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BRPI0710266A2 BRPI0710266A2 (pt) 2012-02-28
BRPI0710266B1 true BRPI0710266B1 (pt) 2020-07-14
BRPI0710266B8 BRPI0710266B8 (pt) 2021-05-25

Family

ID=38609637

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0710266A BRPI0710266B8 (pt) 2006-04-18 2007-04-18 composto, medicamento, e, uso de um composto

Country Status (23)

Country Link
US (2) US8404726B2 (pt)
EP (1) EP2014652B1 (pt)
JP (3) JP5290749B2 (pt)
KR (1) KR101507173B1 (pt)
CN (2) CN101466687B (pt)
AU (1) AU2007239283B2 (pt)
BR (1) BRPI0710266B8 (pt)
CA (1) CA2649735C (pt)
CY (1) CY1115637T1 (pt)
DK (1) DK2014652T3 (pt)
ES (1) ES2522291T3 (pt)
HK (1) HK1135377A1 (pt)
IL (1) IL194847A (pt)
MX (1) MX2008013292A (pt)
MY (1) MY154836A (pt)
NO (1) NO341476B1 (pt)
NZ (1) NZ572268A (pt)
PL (1) PL2014652T3 (pt)
PT (1) PT2014652E (pt)
RU (1) RU2435764C2 (pt)
SI (1) SI2014652T1 (pt)
WO (1) WO2007119887A1 (pt)
ZA (1) ZA200809148B (pt)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007239283B2 (en) 2006-04-18 2013-02-07 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Activating agent for peroxisome proliferator activated receptor delta
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
LT2277874T (lt) * 2008-04-15 2018-10-10 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Peroksisomų proliferatoriaus aktyvuotų receptorių aktyvatorius
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011109799A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulatiors and uses thereof
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
CA2824808A1 (en) 2011-01-17 2012-07-26 Karyopharm Therapeutics, Inc. Olefin containing nuclear transport modulators and uses thereof
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2013019561A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
CN117229268A (zh) 2011-07-29 2023-12-15 卡尔约药物治疗公司 含酰肼的核运输调节剂及其用途
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
SI2858991T1 (sl) 2012-05-09 2018-12-31 Biogen Ma Inc. Jedrni prenosni modulatorji in načini njihove uporabe
WO2014144772A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Karyopharm Therapeutics Inc. Methods of promoting wound healing using crm1 inhibitors
WO2014165827A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Salk Institute For Biological Studies Ppar agonists
JP6730922B2 (ja) 2013-06-21 2020-07-29 カリオファーム セラピューティクス，インコーポレイテッド 核内輸送調節因子およびその使用
WO2015029051A1 (en) * 2013-08-30 2015-03-05 Council Of Scientific And Industrial Research Pyrazolochalcones as potential anticancer agents
CN111484483B (zh) 2014-08-15 2023-05-26 卡尔约药物治疗公司 赛灵克斯的多晶型物
WO2016057322A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Salk Institute For Biological Studies Ppar agonists and methods of use thereof
CA2991161A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Diabetes and metabolic syndrome treatment with a novel dual modulator of soluble epoxide hydrolase and peroxisome proliferator-activated receptors
CN108349904B (zh) 2015-10-07 2021-08-31 米托布里奇公司 Ppar激动剂、化合物、药物组合物及其使用方法
MA43530A (fr) 2015-12-31 2018-11-07 Karyopharm Therapeutics Inc Modulateurs de transport nucléaire et leurs utilisations
MA43529A (fr) 2015-12-31 2018-11-07 Karyopharm Therapeutics Inc Modulateurs de transport nucléaire et leurs utilisations
ES2861503T3 (es) 2016-04-13 2021-10-06 Mitobridge Inc Agonistas de PPAR, compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos de uso de los mismos
US11602530B2 (en) 2016-11-28 2023-03-14 Biogen Ma Inc. CRM1 inhibitors for treating epilepsy
KR20200092971A (ko) * 2017-11-15 2020-08-04 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 페르옥시솜 증식제 응답성 수용체 활성화제

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4956379A (en) * 1990-02-13 1990-09-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole carboxylic acids and esters and inhibition of blood platelet aggregation therewith
US5089514A (en) * 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
GB9027023D0 (en) 1990-12-12 1991-01-30 Wellcome Found Anti-atherosclerotic aryl compounds
HUT64023A (en) 1991-03-22 1993-11-29 Sandoz Ag Process for producing aminoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
CA2090283A1 (en) 1992-02-28 1993-08-29 Nobuyuki Hamanaka Phenoxyacetic acid derivatives
GB9426448D0 (en) 1994-12-30 1995-03-01 Wellcome Found Process
KR100436812B1 (ko) * 1995-01-06 2004-08-31 도레이 가부시끼가이샤 벤젠축합헤테로환유도체및그유도체를유효성분으로함유하는의약조성물
CA2171702A1 (en) * 1995-03-14 1996-09-15 Takashi Sohda Benzofuran compounds and their use
AU5121796A (en) 1995-05-08 1996-11-29 Nippon Chemiphar Co. Ltd. 2,4-thiazolidinedione or oxazolidinedione derivatives and hy poglycemic agent
DE69712042T2 (de) 1996-01-22 2002-10-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazolylbenzofuranderivate und pharmazeutische zusammensetzungen die sie enthalten
ES2202582T3 (es) 1996-02-02 2004-04-01 MERCK &amp; CO., INC. Agentes antidiabeticos.
US20020032330A1 (en) * 1996-12-24 2002-03-14 Yutaka Nomura Propionic acid derivatives
DE69840510D1 (de) * 1997-07-24 2009-03-12 Astellas Pharma Inc Medizinische zusammensetzungen mit cholesterin erniedrigender wirkung
US6589969B1 (en) * 1998-10-16 2003-07-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
JP4618845B2 (ja) * 1999-06-09 2011-01-26 杏林製薬株式会社 ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αアゴニストとしての置換フェニルプロピオン酸誘導体
GB9914977D0 (en) * 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ES2204684T3 (es) 1999-08-27 2004-05-01 Eli Lilly And Company Derivados de biaril-oxa(tia)zol y su uso como modulares de ppar.
PE20011010A1 (es) 1999-12-02 2001-10-18 Glaxo Group Ltd Oxazoles y tiazoles sustituidos como agonista del receptor activado por el proliferador de peroxisomas humano
JP2001261674A (ja) * 2000-03-22 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc ベンゾチオフェン誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
JP2001354671A (ja) 2000-04-14 2001-12-25 Nippon Chemiphar Co Ltd ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤
EP1310494B1 (en) 2000-08-11 2012-01-25 Nippon Chemiphar Co., Ltd. PPAR (delta) ACTIVATORS
GB0031109D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0031103D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2002067912A2 (en) 2001-02-22 2002-09-06 Smithkline Beecham Corporation Method for treating ppar gamma mediated diseases or conditions
WO2002076957A1 (fr) * 2001-03-23 2002-10-03 Nippon Chemiphar Co.,Ltd. Activateur de recepteur active par les proliferateurs du peroxysome
GB0111523D0 (en) 2001-05-11 2001-07-04 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CN1330641C (zh) * 2001-08-10 2007-08-08 日本化学医药株式会社 过氧化物酶体增殖剂响应受体δ活化剂
US20030171377A1 (en) * 2001-08-29 2003-09-11 Bigge Christopher Franklin Antidiabetic agents
WO2003018553A1 (en) 2001-08-29 2003-03-06 Warner-Lambert Company Llc Oral antidiabetic agents
DE60232739D1 (de) * 2001-10-12 2009-08-06 Nippon Chemiphar Co Aktivator des peroxisomproliferator-aktivierten rezeptors delta
JP2003292439A (ja) 2002-02-04 2003-10-15 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規ピロール誘導体からなるｐｐａｒ活性化剤
ATE369855T1 (de) * 2002-02-25 2007-09-15 Lilly Co Eli Modulatoren von peroxisome proliferator- aktivierten rezeptoren
WO2003099793A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1,2-azole derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
JPWO2004007439A1 (ja) 2002-07-10 2005-11-10 住友製薬株式会社 ビアリール誘導体
US6800655B2 (en) 2002-08-20 2004-10-05 Sri International Analogs of indole-3-carbinol metabolites as chemotherapeutic and chemopreventive agents
AU2003261935A1 (en) 2002-09-06 2004-03-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Furan or thiophene derivative and medicinal use thereof
US20050080115A1 (en) * 2002-10-28 2005-04-14 Lone Jeppesen Novel compounds, their preparation and use
EP1583754A1 (en) 2003-01-06 2005-10-12 Eli Lilly And Company Thiophene derivative ppar modulators
EP1585733A1 (en) 2003-01-06 2005-10-19 Eli Lilly And Company Heterocyclic ppar modulators
WO2004092131A1 (en) 2003-01-06 2004-10-28 Eli Lilly And Company Indole derivatives as ppar modulators
WO2004071509A1 (ja) 2003-02-12 2004-08-26 Nippon Chemiphar Co., Ltd. オリゴデンドロサイト分化促進剤
TW200526588A (en) 2003-11-17 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
EP1690538A4 (en) 2003-12-02 2009-02-25 Shionogi & Co ISOXAZOLE DERIVATIVE AGONISTIC ACTION AGAINST PEROXISOM PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR
GB0403148D0 (en) * 2004-02-12 2004-03-17 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
FR2869611B1 (fr) * 2004-05-03 2006-07-28 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives de l'acide hexenoique, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique
US20060014785A1 (en) 2004-05-25 2006-01-19 Metabolex, Inc. Bicyclic, substituted triazoles as modulators of ppar and methods of their preparation
AU2006251832A1 (en) 2005-05-27 2006-11-30 Queen's University At Kingston Treatment of protein folding disorders
AU2006266711A1 (en) 2005-07-06 2007-01-11 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Activator of peroxisome proliferator activated receptor delta
AU2007239283B2 (en) 2006-04-18 2013-02-07 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Activating agent for peroxisome proliferator activated receptor delta
WO2008016175A1 (fr) 2006-08-03 2008-02-07 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Agent activant de récepteur activé par les proliférateurs des peroxysomes

Also Published As

Publication number Publication date
AU2007239283B2 (en) 2013-02-07
US20130217734A1 (en) 2013-08-22
HK1135377A1 (en) 2010-06-04
KR101507173B1 (ko) 2015-03-30
US8404726B2 (en) 2013-03-26
CN102643248A (zh) 2012-08-22
EP2014652A4 (en) 2010-10-06
WO2007119887A1 (ja) 2007-10-25
JPWO2007119887A1 (ja) 2009-08-27
JP2013067652A (ja) 2013-04-18
MY154836A (en) 2015-07-31
ZA200809148B (en) 2010-01-27
NO341476B1 (no) 2017-11-27
CA2649735A1 (en) 2007-10-25
BRPI0710266B8 (pt) 2021-05-25
NO20084856L (no) 2008-12-29
JP6049791B2 (ja) 2016-12-21
CA2649735C (en) 2016-02-09
EP2014652A1 (en) 2009-01-14
CN101466687B (zh) 2012-04-11
US20090298896A1 (en) 2009-12-03
BRPI0710266A2 (pt) 2012-02-28
IL194847A0 (en) 2009-08-03
EP2014652B1 (en) 2014-08-06
AU2007239283A1 (en) 2007-10-25
JP5782016B2 (ja) 2015-09-24
JP5290749B2 (ja) 2013-09-18
IL194847A (en) 2013-10-31
SI2014652T1 (sl) 2014-12-31
MX2008013292A (es) 2008-11-14
CN101466687A (zh) 2009-06-24
NZ572268A (en) 2011-09-30
RU2008145505A (ru) 2010-05-27
ES2522291T3 (es) 2014-11-14
DK2014652T3 (da) 2014-10-13
PL2014652T3 (pl) 2015-02-27
RU2435764C2 (ru) 2011-12-10
KR20090006853A (ko) 2009-01-15
JP2015163611A (ja) 2015-09-10
CY1115637T1 (el) 2017-01-04
PT2014652E (pt) 2014-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0710266B1 (pt) Composto, medicamento, e, uso de um composto
JP4790969B2 (ja) ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤
JP4276074B2 (ja) ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤
US7078422B2 (en) Activator for peroxisome proliferator-activated receptor
ES2683012T3 (es) Agente activador para el receptor activado por proliferadores de peroxisomas
JPWO2002046176A1 (ja) ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体の活性化剤
JPWO2006059744A1 (ja) ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤
JPWO2007004733A1 (ja) ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤
JPWO2006126714A1 (ja) ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化剤
JPWO2006090920A1 (ja) ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤
AU2013202514B2 (en) Activating agent for peroxisome proliferator activated receptor delta
JP3348505B2 (ja) ベンゾオキサジン−３−オン化合物
JP2020509088A (ja) 新規なドーパミンｄ３受容体選択的リガンド及びびその調製方法並びに医薬使用
MXPA99007032A (en) THIAZOLE BENZENESULFONAMIDES AS&amp;bgr;3
JPH11147877A (ja) アルキレンジアミン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 14/07/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 18/04/2007 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF

B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 17A ANUIDADE.