NO341476B1

NO341476B1 - Aktiveringsmiddel for proksisomproliferatoraktivert reseptor 

Info

Publication number: NO341476B1
Application number: NO20084856A
Authority: NO
Inventors: Shogo Sakuma; Nobutaka Mochiduki; Rie Takahashi; Tomio Yamakawa; Seiichiro Masui; Masatoshi Ushioda
Original assignee: Nippon Chemiphar Co
Priority date: 2006-04-18
Filing date: 2008-11-18
Publication date: 2017-11-27
Also published as: AU2007239283B2; US20130217734A1; HK1135377A1; KR101507173B1; US8404726B2; CN102643248A; EP2014652A4; WO2007119887A1; JPWO2007119887A1; JP2013067652A; MY154836A; BRPI0710266B1; ZA200809148B; CA2649735A1; BRPI0710266B8; NO20084856L; JP6049791B2; CA2649735C; EP2014652A1; CN101466687B

Abstract

En forbindelse representert ved følgende generelle formel (II) eller et salt derav anvendes som en aktivator av PPAR5. hvori Ga er CH2 eller lignende; Aa er tiazol, oksazol eller tiofen, som kan ha en substituent slik som C1-8 alkyl, Ci.g alkoksy, halogen, d-s alkyl substituert med halogen eller lignende; Ba er en C i-s alkyl en eller C2-8 alkenylenkjede; og hver av Rla og R2a er uavhengig hydrogen, Ci_8 alkyl, C\.g alkoksy, halogen, Ci-s substituert med halogen eller lignende.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en aktivator av peroksisomproliferatoraktivert reseptor (PPAR) og anvendelser i fremgangsmåter for behandling og/eller profylakse.

Som aktivatoren av peroksi somproliferatoraktivert reseptor (PPAR), har tre undertyper, nemlig PPARa, PPARy og PPAR6 blitt identifisert (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, s.

7335-7359, 1994).

Forskjellige forbindelser har blitt rapportert med hensyn til funksjoner med å aktivere transkripsjon av PPAR-undertypene, redusere blodsukkernivå eller forbedre metabolisme av lipid. For eksempel, GW-590735 (GSK), KRP-101 (Kyorin) og NS-220 (Roche-Nippon Shinyaku) har blitt rapportert som en selektiv α-agonist som funksjonen med å forbedre metabolisme av lipid (J. Pharmacol. Exp. Ther. 309(3): 970, juni 2001).

Andre midler har en funksjon som en dualagonist for PPARy og PPARa. For eksempel er TZD (tiazolidindion) derivater slike som KRP-297 (Kyorin) og andre slike som muraglitazar (BMS) og tesaglitazar (AstraZeneca), som er vist nedenfor, blitt kjent som midler som har den funksjonen. Forbindelser har blitt utviklet som midler for behandling av diabetes som har en hovedfunksjon for PPARa. Derfor er det rapportert at forbindelsene ikke har en sterk funksjon for PPARy.

Tesaglitazar (AstraZeneca)

Som en selektiv agonist for PPARδ, er GW-501516 (GSK) som har følgende formel av fenoksyeddiksyretypen kjent. WO 01/00603 og ”B100rg. Med. Chem. Lett.” 13 (2003) 1517-1521, rapporterer at forbindelsen har blitt utviklet som en agonist for å forbedre metabolisme av lipid.

WO 01/00603 beskriver ytterligere følgende forbindelser av fenylglycintype og fenylpropionsyretype.

Foreliggende oppfinnelse har inngitt WO 02/076957 med tilsvarende søknad i EPO; EP 1 371 650, som beskriver at følgende forbindelse av fenyl eddiksyretype har en funksjon med å aktivere transkripsjon av PPARδ.

Foreliggende oppfinnere har videre inngitt WO 03/016291, som beskriver at en forbindelse av substituert fenoksyeddiksyretype også har en svært god funksjon når det gjelder aktivering av transkripsjon av PPARδ.

WO 04/063184 har nylig beskrevet en forbindelse av fenylpropionsyretype som har tiofen i dens formel som en PPAR-modulator.

’’Bioorg. Med. Chem. Lett.” (2003) 1517-1521 beskriver at aktiveringsfunksj onen til fenylpropionsyretypen for PPARδ er ca. 30 ganger svakere enn funksjonen med fenoksyeddiksyretypen.

WO 01/00603 og ”Biororg. Med. Chem. Lett”, 13 (2003) 1517-1521 beskriver ingenting med hensyn til en medisinsk effekt av fenylglycintypen.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er forskjellig fra de ovenfor nevnte forbindelsene, slik som GW-501516. De ovenfor nevnte dokumentene beskriver ingenting med hensyn til forbindelsene.

Et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe forbindelser som har en funksjon med å aktivere peroksisomproliferatoraktivert reseptor.

Foreliggende oppfinnere har studert og funnet at forbindelser av fenylpropionsyretypen uventet har en svært god funksjon når det gjelder å aktivere peroksisomproliferatoraktivert reseptor δ, som er forskjellig fra beskrivelsene i ’’Bioorg. Med. Chem. Lett.”, 13 (2003) 1517-1521. Foreliggende oppfinnelse har blitt fullført basert på dette funnet.

Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser som definert i de medfølgende kravene eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Det er også beskrevet en forbindelse som har følgende formel (I) eller et salt derav:

( I )

hvori hver av W<1>og W<2>uavhengig er CH eller nitrogen;

X er NR<3>eller CR<6>R<7>, hvori R<5>er hydrofgen, C1-8alkyl, C1-8alkyl substituert med halogen, C1-8alkyl substituert med C1-8alkoksy, cykloalkyl med treleddet til syvleddet ring; C1-8alkyl substituert med cykloalkyl med treleddet til syvleddet ring, C1-8alkyl substituert med fenyl, C2-8acyl, eller C2-8alkenyl, og hver av R<6>og R<7>er uavhengig hydrogen eller C1-8alkyl;

Y er -(CR<8>R<9>)n-, hvor hver av R<8>og R<9>er uavhengig hydrogen eller C1-8alkyl, og n er 1 til 4; eller

X og Y kombineres for å danne -CR<10>=CR<11>- eller etynylen, hvori hver av R<10>og R<11>er uavhengig hydrogen eller C1.8alkyl;

Z er karboksyl eller tetrazolyl;

G er O, S eller CR<12>R<13>, hvori hver av R<12>og R<13>er uavhengig hydrogen eller Cj.s alkyl;

A er en femleddet heterocyklisk ring valgt fra gruppen som består av tiazol, oksazol, imidazol, pyrazol, tiofen, furan og pyrrol, som kan være substituert med en substituent valgt fra gruppen som består av Cj.s alkyl, C2-8alkenyl, C2-8alkynyl, C1-8alkoksy, halogen, C1-8alkyl substituert med halogen, C1-8alkoksy substituert med halogen, hydroksyl, nitro, C2-s acyl, C6-10aryl og en femleddet eller seksleddet heterocyklisk gruppe;

B er en C^s alkylen, C2-8alkenyl en eller C2-8alkynyl enkjede, hvori kjeden kan være substituert med en substituent valgt fra gruppen som består av C1-8alkyl, cykloalkyl med treleddet til syvleddet ring, C1-8alkoksy og halogen;

hver av R<1>og R<2>er uavhengig hydrogen, C1-8alkyl, C2-8alkenyl, C2-8alkynyl, C1-8alkoksy, halogen, C1-8alkyl substituert med halogen, Cj.s alkoksy substituert med halogen, hydroksyl, nitro, C2-8acyl, C6-1o aryl eller en femleddet eller seksleddet heterocyklisk gruppe;

hver av R<3>og R<4>er uavhengig hydrogen eller C1-8alkyl; og

m er et heltall 0 til 3.

Det er også beskrevet en forbindelse som har følgende formel (II) eller et salt derav:

1 _L

hvor G<a>er O, S eller CH2;

A<a>er femleddet heterocyklisk ring valgt fra gruppen som består av tiazol, oksazol og tiofen, som kan være substituert med en substituent valgt fra gruppen som består av C1-8alkyl, C1-8alkoksy, halogen, C1-8alkyl substituert med halogen, C1-8alkoksy substituert med halogen, hydroksyl, nitro og C2-8acyl;

B<a>er en C1-8alkylen eller C2-8alkenylenkjede; og

hver av R<la>og R<2a>er uavhengig hydrogen, C1-8alkyl, C1-8alkoksy, halogen, C1-8substituert med halogen, C1-8alkoksy substituert med halogen, hydroksyl, nitro, eller C2-8acyl.

Det er også beskrevet en forbindelse som har følgende formel (ΙΠ) eller et salt derav:

( I l l )

hvori Ger O, S eller CH2;

Aer en femleddet heterocyklisk ring valgt fra gruppen som består av tiazol, oksazol og tiofen, som kan være substituert med en substituent valgt fra gruppen som består av C1-8alkyl, C1-8alkoksy, halogen, C1-8alkyl substituert med halogen, C1-8alkoksy substituert med halogen, hydroksyl, nitro og C2-8acyl;

Ber en C1-8alkylen eller C2-8alkenylenkjede;

hver av R<lb>og R<2b>er uavhengig hydrogen, C1-8alkyl, C1-8alkoksy, halogen, C1-8alkyl substituert med halogen, C1-8alkoksy substituert med halogen, hydroksyl, nitro eller C2-8acyl; og

R<3b>er hydrogen eller C1-8alkyl.

Foreliggende oppfinnelse angår en aktivator av peroksi somproliferatoraktivert reseptor δ som inneholder som en effektiv komponent en forbindelse som angitt i de medfølgende krav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Oppfinnelsen angår videre forbindelsene som definert i de medfølgende krav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling og/eller profylakse av en sykdom mediert av peroksi somproliferatoraktivert reseptor δ, slik som dyslipidemi, metabolittisk syndrom, fedme som inkluderer internorganfettype, aterosklerose eller sykdom assosiert dermed, eller diabetes.

Foreliggende oppfinnelse er beskrevet nedenfor i mer detalj .

I formel (I) kan R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, en substituent til den femleddede heterocykliske ringen representert ved A, og en substituent til C1-8alkylen, C2-8alkenyl en eller C2-8alkynylenkjeden representert ved B være C1-8alkyl. Eksempler på C1-8alkylet inkluderer metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tbutyl, pentyl og heksyl.

R<1>, R<2>, R<5>og en substituent til den femleddede heterocykliske ringen representert ved A kan være C2-8alkenyl. Eksempler på C2-8alkenyl inluderer vinyl og allyl.

R<1>, R<2>og en substituent til den femleddede heterocykliske ringen representert ved A kan være C2-8alkynyl. Eksempler på C2-8alkynyl inkluderer propargyl.

R<1>, R<2>, en substituent til den femleddede heterocykliske ringen representert ved A og en substituent til C1-8alkylen, C2-8alken yl en eller C2-8alkynylenkjeden representert ved B kan være C1-8alkoksy. Eksempler på C1-8alkoksy inkluderer metoksy, etoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, t-butoksy, pentyloksy og heksyloksy.

R<1>, R<2>, en substituent til den femleddede heterocykliske ringen representert ved A og en substituent til C1-8alkylen, C2-8alkenyl en eller C2-8alkynylenkjeden representert ved B kan være halogen. Eksempler på halogenet inkluderer fluor, klor og brom.

R<1>, R<2>, R<5>og en substituent til den femleddede heterocykliske ringen representert ved A kan være C1-8alkyl substituert med halogen. Eksempler på C1-8alkyl substituert med halogen inkluderer metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl og t-butyl som er substituert med 1-3 halogener slike slik fluor, klor og brom. Foretrukket er trifluormetyl, kl orm etyl, 2-kloretyl, 2 -brom etyl og 2-fluoretyl.

R<1>, R<2>og en substituent til den femleddede heterocykliske ringen representert ved A kan være C1-8alkoksy substituert med halogen. Eksempler på C1-8alkoksy substituert med halogen inkluderer metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy og t-butoksy som er substituert med 1-3 halogenatomer slik som fluoratom, kloratom eller bromatom. Foretrukket er trifluormetoksy, klorm etoksy, 2-kloretoksy, 2-brometoksy og 2-fluor etoksy.

R<1>, R<2>, R<5>og en substituent til den femleddede heterocykliske ringen representert ved A kan være C2-8acyl. Eksempler på C2-8acyl inkluderer acyl og propionyl.

R<1>, R<2>og en substituent til den femleddede heterocykliske ringen representert ved A kan være C6-10aryl. Eksempler på C6-10aryl inkluderer fenyl.

R<1>, R<2>og en substituent til den femleddede heterocykliske ringen representert ved A kan være en femleddet eller seksleddet heterocyklisk gruppe. Eksempler på den femleddede eller seksleddede heterocykliske ringen inkluderer pyridyl.

R<5>kan være C1-8alkyl substituert med C1-8alkoksy. Eksempler på C1-8alkyl substituert med C1-8alkoksy inkluderer metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl og heksyl som er substituert med metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, t-butoksy, pentyloksy eller heksyloksy.

R<5>kan være cykloalkyl med treleddet til syvleddet ring. Eksempler på cykloalkyl med treleddet til syvleddet ring inkluderer cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl.

R<5>kan være C1-8alkyl substituert med cykloalkyl med treleddet til syvleddet ring. Eksempler på C1-8alkyl substituert med cykloalkyl med treleddet til syvleddet ring inkluderer metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl og heksyl som er substituert med cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl.

R<5>kan være C1-8alkyl substituert med fenyl . Eksempler på C1-8alkyl substituert med fenyl inkluderer benzyl og fenetyl.

En substituent til C1-8alkyl en, C2-8alkenylen eller C2-8alkynylenkjeden representert ved B kan være cykloalkyl med treleddet til syvleddet ring. Eksempler på cykloalkyl med treleddet til syvleddet ring inkluderer cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl.

I formel (II), kan R<la>, R<2a>og en substituent til den femleddede heterocykliske ringen representert A<a>være C1-8alkyl, C1-8alkoksy, halogen, C1-8alkyl substituert med halogen, C1-8alkoksy substituert med halogen og C2-8acyl. Eksempler på dem er de samme som eksemplene på R<1>, R<2>og substituent en til den femleddede heterocykliske ringen representert ved A i formel (I).

I formel (ΠΙ), kan R<1b>, R<2b>og en substituent til den femleddede heterocykliske ringen representert ved Avære C1-8alkyl, C1-8alkoksy, halogen, C1-8alkyl substituert med halogen, C1-8alkoksy substituert med halogen, og C2-8acyl. Eksempler på dem er de samme som eksemplene på R<1>, R<2>og substituenten til den femleddede heterocykliske ringen representert ved A i formel (I),

I formel (ΠΙ), kan R<3b>være C1-8alkyl. Eksempler er de samme som eksemplene på R<5>i formel (I).

Hver av R<1>, R<2>i formel (I), R<1d>, R<2a>i formel (Π), R<1b>og R<2b>i formel (ΙΠ), kan være en til tre grupper bundet til ringene, slik som benzenring. De to eller tre gruppene kan være forskjellige fra hverandre.

Forbindelsene vist nedenfor er også beskrevet heri.

(1) En forbindelse som har formelen (I) eller et salt derav, hvori hver av W<1>og W<2>er CH.

(2) En forbindelse som har formelen (I), et salt derav, en forbindelse definert i (1), eller et salt derav, hvori X er CR<6>R<7>.

(3) En forbindelse som har formelen (I), et salt derav, en forbindelse definert i (1), eller et salt derav, hvori X er CH2.

(4) En forbindelse som har formelen (I), et salt derav, en forbindelse definert i (1), eller et salt derav, hvori X er NR<5>.

(5) En forbindelse som har formelen (I), et salt derav, en forbindelse definert i (1), eller et salt derav, hvori X er NH.

(6) En forbindelse som har formelen (I), et salt derav, en forbindelse definert i (1), eller et salt derav, hvori X er NR<5>og R<5>er C1-8alkyl.

(7) En forbindelse som har formelen (I), et salt derav, en forbindelse definert i en av (1) til (6), eller et salt derav, hvori Y er CH2.

(8) En forbindelse som har formelen (I), et salt derav, en forbindelse definert i en av (1) til (7), eller et salt derav, hvori Z er karboksyl.

(9) En forbindelse som har formelen (I), et salt derav, en forbindelse definert i en av (1) til (8), eller et salt derav, hvori G er O.

(10) En forbindelse som har formelen (I), et salt derav, en forbindelse definert i en av (1) til (9), eller et salt derav, hvori A er tiazol, som kan være substituert med en substituent valgt fra gruppen som består av C1-8alkyl, C2-8alkenyl, C2-8alkynyl, C1-8alkoksy, halogen, C1-8alkyl substituert med halogen, C1-8alkoksy substituert med halogen, hydroksyl, ni tro, C2-8acyl, C6-1o aryl og en femleddet eller seksleddet heterocyklisk gruppe.

(11) En forbindelse som har formelen (I), et salt derav, en forbindelse definert i en av (1) til (10), eller et salt derav, hvori B er etylenkjede.

(12) En forbinde] se som har formelen (I), et salt derav, en forbindelse definert i en av (1) til (11), eller et salt derav, hvori hver av R<1>og R<2>uavhengig er hydrogen, C1-8alkyl, C2-8alkenyl, C1-8alkoksy, halogen, C1-8alkyl substituert med halogen eller C1-8alkoksy substituert med halogen.

(13) En forbindelse som har formelen (I), et salt derav, en forbindelse definert i en av (1) til (11), eller et salt derav, hvori hver av R<1>og R<2>er uavhengig hydrogen, C1-8alkyl, halogen eller C1-8alkyl substituert med halogen.

(14) En forbindelse som har formelen (I), et salt derav, en forbindelse definert i en av (1) til (13), eller et salt derav, hvori hver av R<3>og R<4>er hydrogen.

(15) En forbindelse som har formelen (I), et salt derav, en forbindelse definert i en av (1) til (14), eller et salt derav, hvori m er 0.

(16) En forbindelse som har formelen (II) eller et salt derav, hvori G<a>er O.

(17) En forbindelse som har formelen (Π), et salt derav, en forbindelse definert i (16), eller et salt derav, hvori A<a>er tiazol, som kan være substituert med en substituent valgt fra gruppen som består av C1-8alkyl, C1-8alkoksy, halogen, C1-8alkyl substituert med halogen, C1-8alkoksy substituert med halogen, hydroksyl, nitro og C2-8acyl.

(18) En forbindelse som har formelen (Π), et salt derav, en forbindelse definert i (16) eller (17), eller et salt derav, hvori B<a>er etylenkjede.

(19) En forbindelse som har formelen (II), et salt derav, en forbindelse definert i en av (16) til (18), eller et salt derav, hvori hver av R<la>og R<2a>er uavhengig hydrogen, C1-8alkyl, C1-8alkoksy, halogen, C1-8alkyl substituert med halogen eller C1-8alkoksy substituert med halogen.

(20) En forbindelse som har formelen (III) eller et salt derav, hvori Ger O.

(21) En forbindelse som har formelen (ΠΙ), et salt derav, en forbindelse definert i (20), eller et salt derav, hvori Aer tiazol, som kan være substituert med en substituent valgt fra gruppen som består av C1-8alkyl, C1-8alkoksy, halogen, C1-8alkyl substituert med halogen, C1-8alkoksy substituert med halogen, hydroksyl, ni tro og C2-s acyl.

(22) En forbinde] se som har formelen (III), et salt derav, en forbindelse definert i (20) eller (21), eller et salt derav, hvori Ber etylenkjede.

(23) En forbindelse som har formelen (ΠΙ), et salt derav, en forbindelse definert i en av (20) til (22), eller et salt derav, hvori hver av R<1b>og R<2b>er uavhengig hydrogen, C1-8alkyl, C1-8alkoksy, halogen, C1-8alkyl substituert med halogen eller C1-8alkoksy substituert med halogen.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan være tilstede i form av et farmasøyti sk akseptabelt salt. Eksempler på saltet inkluderer et alkalimetallsalt, slik som natrium salt, kaliumsalt og litiumsalt.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også være tilstede i form av en optisk isomer slik som enantiomerisk eller rasemisk type, eller en geometrisk isomer slik som cis eller trans. Disse isomerene er inkludert innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.

Fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsen med formel (I) er beskrevet nedenfor.

Syntesefremgangsmåte 1 (hvor G er O, B er etylen og Z er karboksyl)

I formelene er R lavere alkyl og hver av W<1>, W<2>, X, Y, A, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>og m er beskrevet ovenfor.

Forbindelsen med formel (c) kan fremstilles ved omsetning av aldehydet med formel (a) med acetofenonderivatet med formel (b) under nærvær av en base slik som natriummetoksid eller natriumetoksid i et inert løsemiddel slik som THF, metanol eller etanol.

En katalytisk hydrogenreduksj onsreaksj on med den oppnådde forbindelsen med formel (c) utføres under nærvær av palladiumaktivert karbon i et inert løsemiddel slik som THF eller metanol for å oppnå en ester med formelen (d). En hydrolyttisk reaksjon med esteren med formel (d) utføres under nærvær av litiumhydroksid eller lignende for å oppnå forbindelsen med formel (e) ifølge oppfinnelsen.

I tilfelle X-Y-CO?H er propionsyre, kan en akryl syreester anvendes som forbindelsen med formel (b). I dette tilfellet, blir akryl syreester en redusert til propionsyreesteren ved trinnet med å redusere formel (c) for å oppnå formel (d).

Syntesefremgangsmåte 2 (hvori G er CH2, og Z er karboksyl)

I formlene er R lavere alkyl, og hver av W<1>, W<2>, X, Y, A, B, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>og m er beskrevet ovenfor.

Esteren med formel (g) kan fremstilles ved omsetning av ketonet med formelen (f) med metyltrifenylfosfoniumbromid, natrium amid i et inert løsemiddel slik som THF. En hydrolyttisk reaksjon med esteren med formel (g) utføres under nærvær av litiumhydroksid for å oppnå forbindelsen med formel (h).

Syntesefremgangsmåte 3 (hvori X er NR<5>og Z er karboksyl)

I formlene er R lavere alkyl, hal er halogen, og hver av W<1>, W<2>, Y, A, B, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>og m er som beskrevet ovenfor.

Esteren med formel (k) kan fremstilles ved omsetning av aminet med formel (i) med den alifatiske esteren med formel (j). En hydrolyttisk reaksjon med esteren med formel (k) utføres for å oppnå forbindelsen (1).

Aminet med formel (i) som utgangsmateriale, hvori R<5>er alkyl, kan fremstilles i henhold til følgende reaksjon.

I formlene er R<5>alkyl, Q er en beskyttende gruppe for o-nitrobenzensulfonyl eller lignende og hver av W<1>, W<2>, A, B, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>og m er som beskrevet ovenfor.

Aminet med formel (i) som utgangsmateri al e, hvori R<5>er H kan fremstilles i henhold til følgende reaksjon.

I formlene er hver av W<1>, W", A, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>og m som beskrevet ovenfor.

Forbindelsen med formel (I), (II) eller (III) kan fremstilles med referanse til de ovenfor nevnte syntesefremgangsmåtene, de ovenfor nevnte eksemplene og det ovenfor nevnte patentet eller kjente dokumenter.

De farmakologiske effektene ifølge oppfinnelsen er beskrevet nedenfor.

Den PPAR-aktiverende effekten til forbindelsen ifølge oppfinnelsen ble bestemt ved følgende fremgangsmåte:

Et reseptorekspresjonsplasmid (pSG5-GAL4-hPPARα eller γ eller δ (LBD)), et luciferaseekspresj onsplasmid (MH100x4-TK-Luc), og et βgal aktosi daseekspesj onspl asmid (pCMX-β-GAL) transfekteres over i CV-1 -celler (ATCC) (S.A, Kliewer, et al, (1992) Nature, 358:771-774). Etter genoverføring er utført ved anvendelse av et lipofeksj onsreagens (Lipofectamine 2000, Invitrogen), blir det inkubert i ca. 40 timer under nærvær av en forbindelse som skal testes.

Luciferaseaktiviteten og β-GAL-aktiviteten måles på de løselige cellene.

Luciferaseaktiiteten kalibreres med β-GAL-aktiviteten. En relativ li gandakti vitet beregnes under betingelsene hvor luciferaseaktiviteten til cellene behandles med GW-590735 for PPARa, rosiglitazon for PPARγ eller GW-501516 for PPARδ settes til 100% for å bestemme EC50(se nedenfor nevnte eksempler 14 og 15).

Til forskjell fra beskrivelsen i ’’B100rg. Med. Chem. Lett.” 13 (2003) 1517-1521, hvor aktiveringsfunksj onen til fenylpropionsyretypen for PPARδ er klart, viser forbindelsene ifølge oppfinnelsen en svært god aktiveringseffekt for transkripsjon av PPARδ, slik det er vist i tabellene 38 og 39. Slik det er beskrevet ovenfor, er forbindelsene ifløge oppfinnelsen sterke PPARδ-agonister.

Et medikament av PPARδ-agonist ifølge oppfinnelsen er effektivt for behandling eller profylakse av tilstander mediert av PPARδ. Sykdommen inkluderer hyperlipidemi, dyslipidemi, hyp erkol e sterol emi , hypertriglyseridemi, HDL-hypokolesterolemi, LDL-hyperkolesterol emi og/eller HDL-ikke-kolesterolemi, LDL-hyperproteinemi , dyslipoproteinemi, apolipoprotein A-I hypoproteinemi, aterosklerose, sykdom med arterial sklerose, sykdom vedrørende kardiovaskulære systemer, cerebrovaskulær sykdom, perifer sirkulatorisk sykdom, metabolittisk syndrom, syndrom X, fedme som inkluderer indre organfettype, diabetes, hyperglykemi, insulinresistens, svekket glukosetoleranse, hyperinsulinemi, diabetisk komplikasjon, hjerteinfarkt, kardiomyopati, hypertensjon, fettlever, ikke-alkoholfetthepatitt, trombose, Alzheimer’s sykdom, neurodegenerativ sykdom, demyelinerende sykdom, multippel sklerose, adrenal leukodystrofi, dermatitt, psoriasis, akne, hudaldring, trikosi, inflammasjon, artritt, astma, hypersensitivt tarmsyndrom, ulkerativ kolitt, Crohn’s sykdom, pankreatitt eller kreft som inkluderer kolonkreft, tykktarmkreft, hudkreft, kreft i brystet, karcinom i prostata, eggstokkreft og lungekreft.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres til mennesker ved vanlige administrasj onsmetoder slik som oral administrasjon eller parenteral administrasjon.

Forbindelsen kan granuleres på vanlig måte for fremstilling av farmasøytiske midler. For eksempel kan forbindelsen prosesseres for å gi pellets, granul, pulver, kapsel, suspensjon, injeksjon, stikkpille og lignende.

For fremstilling av disse farmasøytiske midlene kan vanlige additiver slike som vehikler, disintegrator er, bindemidler, smøremidler, farvestoffer og fortynni ngsmi dl er anvendes. Som vehiklene kan laktose, D-mannitol, krystallinsk cellulose og glukose nevnes. Videre kan det nevnes stivelse og karboksymetylcellulose kalsium (CMC-Ca) som di sintegratorer, m agn esium stearat og talkum som smøremidler og hydroksypropyl cellul ose (HPC), gelatin og polyvinylpyrrolidon (PVP) som

bindemidler.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres til et voksent menneske generelt i en mengde på 0,1 mg til 100 mg pr. dag ved parenteral administrasjon og 1 mg til 2000 mg pr. dag ved oral administrasjon. Doseringen kan justeres med hensyn til alder og tilstand til pasienten.

Oppfinnelsen blir ytterligere beskrevet ved følgende ikke-begrensende eksempler.

Eksempler

Eksempel 1

3-[4-[3-[4-heksvl-2-(4-metvlfenvl)tiaozl-5-vl]propionvl]-2-metvlfenyl]propionsvre (1) 4-heksyl-2-(4-metylfenyl)tiazol-5-karboaldehyd

[4-heksyl-2-(4-metylfenyl)tiazol-5-yl]metanol (500 mg, 1,727 mmol) løses i vannfri metyl en klorid (6 ml). Molekyl sikt (3 Å pulver, 890 mg) og pyridini umkl orkromat (745 mg, 3,455 mmol) tilsettes til løsningen. Blandingen røres ved romtemperatur i 30 minutter. Di etyl eter (20 ml) og silikagel (Wako-gel, C-300HG, 2 g) tilsettes til blandingen. Den resulterende blandingen røres ytterligere ved romtemperatur i 10 minutter. Reaksj on sbl åndingen filtreres gjennom glassfilter. Resten vaskes med dietyleter. Løsemidlet fjernes fra det oppnådde filtratet under redusert trykk. Den oppnådde resten renses med silikagelkolonnekromatografi med heksan/etyl (8:1, volum/volum) som gir den ønskede forbindelsen (346 mg) som et hvitt krystallinsk produkt (utbytte 70%).

1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0,89 (3H, t, J=7Hz), 1,3-1, 4 (6H), 1,8-1, 9 (2H, m), 2,41 (3H, s), 3,09 (2H, t, J=7Hz), 7,27 (2H, d, J=8Hz), 7,90 (2H, d, J=8Hz), 10,08 (1H,

S).

(2) Metyl 3-(4-acetyl-2-metylfenyl)-2-brompropionat

l-(4-amino-3-metylfenyl)etanon (1,70 g, 11,39 mmol) løses i metanol (15 ml) - aceton (38 ml). Løsningen avkjøles til 0°C. 48% hydrobromsyre (5,15 ml, 45,56 mmol) blir dråpevis tilsatt til løsningen i løpet av 1 minutt. En løsning av natriumnitritt (943 mg, 13,67 mmol) i vann (1,8 ml) blir ytterligere tilsatt til løsningen. Blandingen røres ved samme temperatur i 30 minutter. Blandingen blir stående ved romtemperatur.

Metyl akryl at (7,23 ml, 80,30 mmol) og kobber(I)oksid (117 mg) tilsettes til blandingen. Den resulterende blandingen røres ved 40°C i 30 minutter. Løsemidlet fjernes under redusert trykk. Iskaldt vann (150 ml) tilsettes til resten. Blandingen nøytraliseres med amoniakkvann og ekstraheres med etyl acetat. Det organiske sjiktet vaskes med mettet saltvann og tørkes over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet fjernes under redusert trykk som gir den ønskede forbindelsen (2,79 g) som en brun olje (utbytte 82%).

1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 2,41 (3H, s), 2,58 (3H, s), 3,33 (1H, dd, J=7,15Hz), 3,52 (1H, dd, J=7,15Hz), 3,74 (3H, s), 4,43 (1H, t, J=7Hz), 7, 2-7, 9 (3H, m).

(3) 3 -(4-acety 1 -2-metylfenyl)akryl syre

Det oppnådde metyl 3-(4-acetyl-2-metylfenyl)-2-brompropionatet (2,79 g, 9,33 mmol) løses i metanol (80 ml). Løsningen avkjøles til 5°C. Natriummetoksid (1,51 g, 27,98 mmol) tilsettes til løsningen. Blandingen røres ved romtemperatur i 20 minutter.

Reflukseres i 1 time, avkjøles til romtemperatur og surgjøres med I N saltsyre. Vann (50 ml) tilsettes til blandingen. Blandingen ekstraheres med kloroform. Det organiske sjiktet tørkes med vannfri natriumsulfat. Løsemidlet fjernes under redusert trykk som gir 657 mg av den ønskede forbindelsen som gult krystallinsk produkt (utbytte 34%).

1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 2,49 (3H, s), 2,59 (3H, s), 6,49 (1H, d, J=16Hz), 7,73 (1H, d, J=8Hz), 7, 8-7, 9 (3H, m), 7,97 (1H, d, J=16Hz).

(4) Metyl 3-(4-acetyl-2-metylfenyl)akrylat

Den oppnådde 3 -(4-acetyl-2-metyl fenyl )akryl syren (657 mg, 3,22 mmol) løses i metanol (20 ml). Konsentrert svovelsyre (250 μΐ) tilsettes til løsningen. Blandingen reflukseres i 2 timer, og avkjøles til romtemperatur. Vann (50 ml) tilsettes til løsningen. Metanol fjernes under redusert trykk. Løsningen ekstraheres med etylacetat, vaskes med mettet vandig natriumbikarbonatløsning og mettet saltvann. Det organiske sjiktet tørkes med vannfri natriumsulfat. Løsemidlet fjernes under redusert trykk. Den oppnådde resten renses med silikagelkolonnekromatografi med heksan/etyl acetat (9:1, volum/volum) som gir den ønskede forbindelsen (665 mg) som gult krystallinsk produkt (utbytte 95%),

1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 2,49 (3H, s), 2,60 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,43 (1H, d, J=16Hz), 7,62 (1H, d, J=9Hz), 7,7-7, 8 (2H, m), 7,96 (1H, d, J=16Hz).

(5) Metyl 3-[4-[3-[4-heksyl-2-(4-metylfenyl)tiazol-5-yl]propenoyl]-2-metylfenyljakrylat

Det oppnådde metyl 3-(4-acetyl-2-metylfenyl)akrylatet (200 mg, 0,916 mmol) løses i vannfri tetrahydrofuran (1 ml) under nitrogenatmosfære. Molekyl sikt (3 Å pulver, 200 mg) til settes til løsningen. 0,5M løsning av natriummetoksid i metanol (1,83 ml, 0,916 mmol) tilsettes til løsningen avkjølt med is under røring. Blandingen røres ved samme temperatur i 10 minutter. En løsning (1 ml) av 4-heksyl-2-(4-metylfenyl)tiazol-5-karboaldehyd oppnådd i (1) i eksempel 1 (132 mg, 0,458 mmol) i vannfri tetrahydrofuran ble sakte tilsatt til blandingen. Den resulterende blandingen røres med avkjøling med is i 3 timer. Det organiske sjiktet tørkes med vannfri natriumsulfat.

Løsemidlet fjernes under redusert trykk. Resten rekrystal li seres med heksan og etyl acetat og som gir den ønskede forbindelsen (185 mg) som gult krystallinsk produkt (utbytte 83%).

1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 0,89 (3H, t, J=7Hz), 1,3-1, 5 (6H, m), 1,7-1, 8 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,93 (2H, t, J=7Hz), 3,84 (3H, s), 6,46 (1H, d, J=16Hz), 7,20 (1H, d, J=16Hz), 7, 8-7, 9 (2H, m), 7,66 (1H, d, J=8Hz), 7, 8-7, 9 (4H, m), 7,99 (1H, d, J=16Hz), 8,02 (1H, d, J=16Hz).

(6) Metyl 3-[4-[3-[4-heksyl-2-(4-metylfenyl)tiazol-5-yl]propionyl]-2-metylfenyl]propionat

Det oppnådde metyl 3-[4-[3-[4-heksyl-2-(4-metylfenyl)tiazol-5-yl]propenoyl]-2-m etyl fenyl ] akryl atet (112 mg, 0,230 mmol) løses i metanol (1 ml) og tetrahydrofuran (1 ml). 10% palladiumkarbon (22 mg) tilsettes til løsningen som gir erstatning av hydrogen i systemet. Blandingen røres ved romtemperatur i 3 timer. Reaksj onsblandingen filtreres med celitt. Filtratet konsentreres under redusert trykk. Den oppnådde resten renses med silikagelkolonnekromatografi med heksan/etylacetat (5:1, volum/volum) som gir den ønskede forbindelsen (46 mg) som farveløs olje (utbytte 41%).

1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 0,88 (3H, t, J=7Hz), 1,2- 1,4 (6H, m), 1,6-1, 8 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,61 (2H, t, J=8Hz), 2,72 (2H, t, J=8Hz), 2,99 (2H, t, J=8Hz), 3, 2-3, 3 (4H, m), 3,68 (3H, s), 7,19 (2H, d, J=8Hz), 7,23 (1H, d, J=8Hz), 7, 7-7, 8 (4H, m).

(7) 3-[4-[3-[4-heksyl-2-(4-metylfenyl)tiazol-5-yl]propionyl]-2-metylfenyl]propionsyre Det oppnådde metyl 3-[4-[3-[4-heksyl-2-(4-metylfenyl)tiazol-5-yl]propionyl]-2-m etyl fenyl ] propi onatet (45 mg, 0,0915 mmol) suspenderes i etanol (2 ml) og vann (1 ml). Litiumhydroksid monohydrat (12 mg, 0,275 mmol) tilsettes til suspensjonen.

Blandingen reflukseres i 1 time. IN saltsyre (5 ml) og isavkjølt vann (2 ml) tilsettes til blandingen. Blandingen ekstraheres med etylacetat. Det organiske sjiktet vaskes med saltvann, og tørkes med vannfri natriumsulfat. Løsemidlet fjernes under redusert trykk. Den oppnådde resten rekrystalliseres med heksan og etylacetat som gir den ønskede forbindelsen (38 mg) som hvitt krystallinsk produkt (utbytte 87%).

FAB-MS (m/e): 478 (M+l)

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 0,88 (3H, t, J=7Hz), 1,3-1, 4 (6H, m), 1,6-1, 8 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,6-2, 8 (4H, m), 3,00 (2H, t, J=8Hz), 3, 1-3,3 (4H, m), 7,19 (2H, d, J=8Hz), 7,24 (1H, s), 7, 7-7, 8 (4H, m).

Eksempel 2

3-[4-r3-[3-isopropyl-5-[4-(trifluormetvl)fenyl]tiofen-2-yl]propionyl]-2-metylfenyl]propionsyre

(1) 3-isopropyl-5-[4-(trifluormetyl)fenyl]tiofen-2-karbaldehyd

Subjektforbindelsen oppnås på analog måte med (1) i eksempel 1 fra [3-isopropyl-5-4-(trifluormetyl)fenyl]tiofen-2-yl]metanol. Matt gult krystallinsk produkt. Utbytte 57%.

1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 1,39 (6H, d, J=7Hz), 3, 6-3, 8 (1H, m), 7,37 (1H, s), 7,68 (2H, d, J=8Hz), 7,77 (2H, d, J=8Hz), 10,11 (1H, s).

(2) Metyl 3-[ 4-[3-[3-isopropyl-5-[4-(trifluormetyl)fenyl]tiofen-2-yl]propenoyl]-2-metylfenyl]akrylat

Subj ektforbindelsen oppnås på analog måte med (5) i eksempel 1. Gult krystallinsk produkt. Utbytte 67%).

1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 1,32 (6H, d, J=7Hz), 2,54 (3H, s), 3, 3-3, 5 (1H, m), 3,84 (3H, s), 6,46 (1H, d, J=16Hz), 7, 3-7, 4 (1H, m), 7, 6-7, 9 (8H, m), 8,00 (1H, d, J=15Hz), 8,11 (1H, d, J=15Hz).

(3) Metyl 3-[4-[3-[3-isopropyl-5-[4-(trifluormetyl)fenyl]tiofen-2-yl]propionyl]-2-metylfenyl]propionat

Subj ektforbindelsen oppnås på analog måte med (6) i eksempel 1. Matt gult krystallinsk produkt. Utbytte 58%.

1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 1,26 (6H, d, J=7Hz), 2,38 (3H, s), 2,61 (2H, t, J=8Hz), 2,99 (2H, t, J=8Hz), 3,0-3, 1 (1H, m), 3, 2-3, 4 (4H, m), 3,68 (3H, s), 7,20 (1H, s), 7,23 (1H, d, J=8Hz), 7,58 (2H, d, J=8Hz), 7,64 (2, d, J=8Hz), 7, 7-7, 8 (2H, m).

(4) 3-[4-[3-[3-isopropyl-5-[4-(trifluormetyl)fenyl]tiofen-2-yl]propionyl]-2-metylfenyl]propionsyre

Subj ektforbindelsen oppnås på analog måte med (7) i eksempel 1. Hvitt krystallinsk produkt. Utbytte 79%.

FAB-MS (m/z): 488 (M).

1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 1,25 (6H, d, J=7Hz), 2,38 (3H, s), 2,67 (2H, t, J=8Hz), 3,01 (2H, t, J=8Hz), 3,0-3, 1 (1H, m), 3, 2-3, 4 (4H, m), 7,20 (1H, s), 7,24 (1H, s), 7,58 (2H, d, J=8Hz), 7,64 (2H, d, J=8Hz), 7,7-7, 8 (1H, m), 7,77 (1H, s).

Eksempel 3

3-[4-[3-f5-isopropvl-2-fenvl-4-oksazolvl)propionyl)-2-metvlfenyl]propionsyre

(1) 5-isopropyl-2-(2,4-diklorfenyl)oksazol-4-karboaldehyd

Subjektforbindelsen oppnås på analog måte med (1) i eksempel 1 fra 5 -isopropyl -2-(2,4-diklorfenyl)oksazol-4-metanol. Matt gult krystallinsk produkt.

1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 1,39 (6H, d, J=7Hz), 3,72 (1H, dq, J=7,7Hz), 7,37 (1H, dd, J=2,8Hz), 7,55 (1H, d, J=2Hz), 7,99 (1H, d, J=8Hz), 10,06 (1H, s).

(2) Metyl 3-[4-[3-[5-isopropyl-2-(2,4-diklorfenyl)-4-oksazolyl]propenoyl]-2-metylfenyljakrylat

Subj ektforbindelsen oppnås på analog måte med (5) i eksempel 1 fra det oppnådde 5-isopropyl-2-(2,4-diklorfenyl)oksazol-4-karboaldehydet og metyl 3-(4-acetyl-2-metylfenyl)akrylat. Matt gult krystallinsk produkt.

1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 1,39 (6H, 3, J=7Hz), 2,52 (3H, s), 3,39 (1H, dq, J=7,7Hz), 3,83 (3H, s), 6,46 (1H, d, J=16Hz), 7,38 (1H, dd, J=2,8Hz), 7,55 (1H, d, J=2Hz), 7,66 (1H, d, J=8Hz), 7,75 (1H, d, J=15Hz), 7,80 (1H, d, J=15Hz), 7, 9-8,0 (2H, m), 7,99 (1H, d, J=16Hz), 8,01 (1H, d, J=8Hz).

(3) Metyl 3-[4-[3-(5-isopropyl-2-fenyl-4-oksazolyl)propionyl]-2-metylfenyl]propionat Subj ektforbindelsen oppnås på analog måte med (6) i eksempel 1 fra metyl 3-[4-[3-[5-isopropyl-2-(2,4-diklorfenyl)-4-oksazolyl]propenoyl]-2 -metylfenyljakrylat. F arveløs olje.

1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 1,30 (6H, d, J=7Hz), 2,35 (3H, s), 2,59 (2H, t, J=7Hz), 2,9-3, 1 (4H, m), 3,17 (1H, dq, J=7,7Hz), 3,36 (2H, t, J=7Hz), 3,67 (3H, s), 7,20 (1H, d, J=8Hz), 7, 3 -7, 5 (3H, m), 7, 7-7, 9 (2H, m), 7,9-8, 1 (2H, m).

(4) 3-[4-[3-(5-isopropyl-2-fenyl-4-oksazolyl)propionyl]-2-metylfenyl]propionsyre Subj ektforbindelsen oppnås på analog måte med (7) i eksempel 1 fra metyl 3-[4-[3-(5-isopropyl-2-fenyl-4-oksazolyl)propionyl]-2-metylfenyl]-propionat. F arveløs olje.

FAB-MS (m/e): 406 (M+l)

1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 1,30 (6H, d, J=7Hz), 2,35 (3H, s), 2,63 (2H, t, J=7Hz), 2,9-3, 1 (4H, m), 3,17 (1H, dq, J=7,7Hz), 3,34 (2H, t, J=8Hz), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,3-7,5 (3H, m), 7, 7-7, 9 (2H, m), 7,9-8, 1 (2H, m).

Eksempel 4

3-[4-[3-[4-isopropyl-2-[4-(trifluormetvl)fenyl]tiazol-5-yl]-propenoyll-2-metylfenyl]akrylsyre

Den ønskede forbindelsen oppnås på analog måte med (5) i eksempel 1 fra metyl 3-(4-acetyl-2-metylfenyl)akrylat og [4-isopropyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]tiazol-5-yl]karboaldehyd. Gult krystallinsk produkt.

FAB-MS (m/e): 486 (M+l)

1HNMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 1,40 (6H, d, J=7Hz), 2,56 (3H, s), 3, 4-3, 5 (1H, m), 6,49 (1H, d, J=16Hz), 7,28 (1H, d, J=16Hz), 7, 7-7, 8 (3H, m), 7, 8-7, 9 (2H, m), 8, 0-8, 2 (4H, m).

Eksempel 5

Den ønskede forbindelsen oppnås på analog måte som i (6) i eksempel 1 ved anvendelse av 3-[4-[3-[4-isopropyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]tiazol-5-yl]propenoyl]-2-metylfenyljakrylsyre fremstilt i eksempel 4. Hvitt krystallinsk produkt.

FAB-MS (m/e): 490 (M+l)

1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 1,33 (6H, d, J=7Hz), 2,38 (3H, s), 2,66 (2H, t, J=8Hz), 3,00 (2H, t, J=8Hz), 3, 1-3,2 (1H, m), 3, 2-3, 3 (4H, m), 7,25 (1H, d, J=7Hz), 7,64 (2H, d, J=8Hz), 7, 7-7, 8 (2H, m), 8,00 (2H, d, J=8Hz).

Eksempel 6

(1) Metyl 3-[4-[l-[2-[4-isopropyl-2-[4-(trifluormety])feny]]tiazo]-5-y]]etyl]vinyl]-2-metylfenyl]propionat

Metyltrifenylfosfoniumbromid (89 mg, 0,250 mmol) suspenderes i vannfri tetrahydrofuran (3,5 ml) under nitrogenatmosfære. Suspensjonen røres ved romtemperatur i 30 minutter. En løsning (1,5 ml) av metyl 3-[4-[3-[4-isopropyl -2-[4-(trifluomietyl)fenyl]tiazol-5-yl]propionyl]-2-metylfenyl]propionat (84 mg, 0,167 mmol) i vannfri tetrahydrofuran blir dråpevis tilsatt til suspensjonen. Blandingen røres ved samme temperatur i 19 timer. En mettet vandig ammoniumkloridløsning blir dråpevis tilsatt til blandingen. Blandingen ekstraheres med etyl acetat. Det organiske sjiktet vaskes med mettet saltvann og tørkes med vannfri natriumsulfat. Løsemidlet fjernes under redusert trykk. Den oppnådde resten renses med silikagelkolonnekromatografi med heksan/etylacetat (8:1, volum/volum) som gir den ønskede forbindelsen (70 mg) som matt gul olje (utbytte 84%).

1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 1,28 (6H, d, J=7Hz), 2,34 (3H, s), 2, 5-2, 7 (2H, m), 2, 8-2, 9 (2H, m), 2,9-3, 1 (5H, m), 3,69 (3H, s), 5,06 (1H, s), 5,31 (1H, s), 7,13 (1H, d, J=9Hz), 7, 1-7,3 (2H, m), 7,64 (2H, d, J=8Hz), 8,01 (2H, d, J=8Hz).

(2) 3-[4-[l-[2-[4-isopropyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]tiazol-5-yl]etyl]vinyl]-2-metylfenyl]propionsyre

Den ønskede forbindelsen oppnås på analog måte som i (7) i eksempel 1. Hvitt krystallinsk produkt.

FAB-MS (m/e): 488 (M+l).

1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 1,28 (6H, d, J=7Hz), 2,35 (3H, s), 2,66 (2H, dd, J=7,8Hz), 2,82 (2H, dd, J=7,8Hz), 2, 9-3,0 (5H, m), 5,07 (1H, s), 5,32 (1H, s), 7, 1-7,3 (3H, m), 7,64 (2H, d, J=8Hz), 8,00 (2H, d, J=8Hz).

Eksempel 7

N-[4-[3-[4-isopropyl-2-[4-(trifluormetvl)fenyl]tiazol)]5-yl]-propenoyll-2-metylglyci

(1) 3-[4-isopropyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]tiazol-5-ypl]-1-(4-nitrofenyl)propenon 4-isopropyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]tiazol-5-karboaldehyd (4,53 g, 15,14 mmol) og 4-nitroacetofenon (2,50 g, 15,14 mmol) løses i en blanding av vannfri metanol (30 ml) og vann fri tetrahydrofuran (30 ml). Natriummetoksi d (258 mg, 3,79 mmol) tilsettes til løsningen. Den resulterende blandingen røres ved romtemperatur i 1 time under nitrogenatmosfære. Løsemidlet fjernes under redusert trykk. Blandingen suspenderes i kloroform. Det uløselige materialet filtreres, vaskes med vann, en mettet vandig natriumbikarbonatløsning og mettet saltvann. Løsemidlet blir igjen tjernet under redusert trykk. Rest rekrystalliseres med n-heksan og etylacetat (1 : 1) som gir den ønskede forbindelsen (4,08 g) som et gult krystallinsk produkt (utbytte 60%).

1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 1,40 (6H, d, J=7Hz), 3, 4-3, 5 (1H, m), 7,24 (1H, d, J=12H), 7,73 (2H, d, J=8Hz), 8,14 (5H, m), 8,37 (2H, d, J=8Hz).

(2) l-(4-aminofenyl)-3-[4-isopropyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]tiazol-5-yl]-propan-l-on Det oppnådde 3-[4-isopropyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]tiazol-5-yl]-l-(4-ni tr ofeny 1 )propenon et (4,08 g, 9,14 mmol) løses i tetrahydrofuran (120 ml) og metanol (100 ml). 10% suspensjon (20 ml) av palladiumkarbonat (400 mg) tilsettes til løsningen. Blandingen røres ved 60°C i 2 timer under hydrogenatmosfære. Blandingen avkjøles til romtemperatur. Uløselig materiale filtreres fra. Løsemidlet fjernes under redusert trykk.

Resten renses med silikagelkolonnekromatografi med heksan/etylacetat (7:3, volum/volum) som gir den ønskede forbindelsen (2,31 g) som gult krystallinsk produkt (utbytte 60%).

1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,33 (6H, d, J=7Hz), 3, 1-3,3 (5H, m), 4,12 (2H, br s), 6,65 (2H, td, J=2,8Hz), 7,63 (2H, d, J=8Hz), 7,82 (2H, td, J=2,8Hz), 8,00 (2H, d, J=8Hz).

(3) N-[4-[3-[4-isopropyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]tiazol-5-yl]propionyl]fenyl]-2-nitrobenzensulfonamid

Det oppnådde l-(4-aminofenyl)-3-[4-isopropyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]tiazol-5-yl]propan-1-onet (250 mg, 0,597 mmol) løses i vannfri pyridin (5 ml). O-nitrofenylsulfonylklorid (146 mg, 0,659 mmol) tilsettes til løsningen. Blandingen røres ved romtemperatur i 1 time. Yttertemperaturen varmes opp til 80°C og blandingen blir ytterligere rørt i 16 timer. Blandingen avkjøles til romtemperatur. Vann til settes til blandingen. Blandingen ekstraheres med etylacetat. Det organiske sjiktet vaskes med en mettet vandig natriumbikarbonatløsning og mettet saltvann, og tørkes med vannfri natriumsulfat for å fjerne løsemidlet. Den oppnådde resten renses med silikagelkolonnekromatografi med heksan/etylacetat (8:2, volum/volum) som gir den ønskede forbindelsen (265 mg) som gult krystallinsk produkt (74%).

1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 1,32 (6H, d, J=7Hz), 3, 0-3, 2 (1H, m), 3, 2-3, 3 (4H, m), 7,32 (2H, d, J=8Hz), 7,45 (1H, s), 7, 6-7, 7 (4H, m), 7,87 (1H, d, J=8Hz), 7,90 (2H, d, J=8Hz), 7,94 (1H, dd, J=l,8Hz), 7,99 (2H, d, J=8Hz).

(4) N-[4-[3-[4-isopropyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]tiazol-5-yl]propionyl]fenyl]-N-metyl-2-nitrobenzensulfonamid

Det oppnådde N-[4-[3-[4-isopropyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]tiazol-5-yl ] propi ony 1 ] fenyl ] -2-nitrob enzensulfonami d (265 mg, 0,439 mmol) løses i vannfri dimetylformamid (10 ml). Jodmetan (30 μΐ, 0,483 mmol) og kaliumkarbonat (121 mg, 0,875 mmol) tilsettes til løsningen. Blandingen røres ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen nøytraliseres med 0,2N vandig løsning av saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Det organiske sjiktet vaskes med mettet vandig natriumbikarbonatløsning og mettet saltvann og tørkes med vannfri natriumsulfat for å fjerne løsemidlet. Den oppnådde resten renses med si li kagelkol onnekromatogr afi med heksan/etylacetat (7:3, volum/volum) som gir den ønskede forbindelsen (230 mg) som gul olje (utbytte 85%).

1HNMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 1,34 (6H, d, J=7Hz), 3, 1-3,2 (1H, m), 3, 2-3, 4 (4H, m), 3,41 (3H, s), 7,38 (2H, d, J=8Hz), 7, 5-7, 8 (6H, m), 7,94 (2H, d, J=8Hz), 8,00 (2H, d, J=8Hz).

(5) 3-[4-isopropyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]tiazol-5-yl]-1-(4-metylaminofenyl)propan-1-on

Det oppnådde N-[4-[3-[4-isopropyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]tiazol-5-yl]propionyl]fenyl]-N-metyl-2-nitrobenzensulfonamidet (230 mg, 0,372 mmol) løses i vannfri dimetylformamid (5 ml). Kaliumkarbonat (154 mg, 1,116 mmol) og tiofenol (46 μl, 0,446 mmol) tilsettes til løsningen. Blandingen røres ved romtemperatur i 1 time. Blandingen fortynnes med vann og ekstraheres med etyl acetat. Det organiske sjiktet vaskes med vann, en mettet vandig natriumbikarbonatløsning og mettet saltvann og tørkes med vannfri natriumsulfat. Løsemidlet fjernes under redusert trykk. Den oppnådde resten renses med si li kagelkol onnekromatografi med heksan/etylacetat (8:2, volum/volum) som gir den ønskede forbindelsen (154 mg) som gult krystallinsk produkt (utbytte 95%).

1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 1,33 (6H, d, J=7Hz), 2,90 (3H, d, J=5Hz), 3, 1-3,3 (5H, m), 4,26 (1H, br s), 6,56 (2H, d, J=8Hz), 7,63 (2H, d, J=8Hz), 7,85 (2H, d, J=8Hz), 8,00 (2H, d, J=8Hz).

(6) Etylester av N- [4- [3 -[4-i sopropyl-2- [4-(trifluorm etyl )fenyl ] tiazol -5 -yl ] propi onyl ] fenyl ] -N -m etylglycin

Det oppnådde 3-[4-isopropyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]tiazol-5-yl]-l-(4-metylaminofenyl)propan- 1 -onet (40 mg, 0,0931 mmol) og dii sopropyl etyl amin (80 μl, 0,462 mmol) løses i vannfri dimetylformamid (2 ml). Etylbrom acetat (66 mg, 0,393 mmol) tilsettes til løsningen. Blandingen røres ved 110°C i 16 timer. Blandingen avkjøles til romtemperatur, fortynnes med vann og ekstraheres med etyl acetat. Det organiske sjiktet vaskes med mettet saltvann, og tørkes med vannfri natriumsulfat for å tjeme løsemidlet. Den oppnådde resten renses med silikagelkolonnekromatografi med heksan/kloroform (7:3, volum/volum) som ga den ønskede forbindelsen (56 mg) som gult krystallinsk produkt (utbytte 47%).

1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 1,25 (3H, t, J=7Hz), 1,33 (6H, d, J=7Hz), 3,14 (3H, s), 3, 1-3,2 (1H, m), 3, 2-3, 3 (4H, m), 4,12 (2H, s), 4,19 (2H, q, J=7Hz), 6,65 (2H, d, J=8Hz), 7,63 (2H, d, J=8Hz), 7,88 (2H, d, J=8Hz), 8,00 (2H, d, J=8Hz).

(7) N-[4-[3-[4-isopropyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]tiazol-5-yl]propionyl]fenyl]-N-metylglycin

Den oppnådde etyl esteren av N-[4-[3-[4-isopropyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]tiazol-5-yl ] propi onyl ] fenyl ] -N-m ety 1 gl y cin (54 mg, 0,104 mmol) ble løst i etanol (1 ml) og THF (1 ml). IN natriumhydroksid (208 μl, 0,208 mmol) ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 minutter, fortynnet med vann (2 ml), nøytralisert med IN vandig løsning av saltsyre og rørt ved 5°C i 30 minutter. Presipitatet ble filtrert, vasket med vann og tørket ved 60°C i 2 timer under redusert trykk som ga den ønskede forbindelsen (40 mg) som gult krystallinsk produkt (utbytte 78%).

FAB-MS (m/e): 491 (M+l).

1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 1,32 (6H, d, J=7Hz), 3, 1-3,2 (4H, m), 3, 2-3, 3 (4H, m), 4,17 (2H, s), 6,66 (2H, d, J=8Hz), 7,63 (2H, d, J=8Hz), 7,89 (2H, d, J=8Hz), 7,99 (2H, d, J=8Hz).

Eksempel 8

N-[4-[3-[4-isopropyl-2-[4-(trifluormetvl)fenyl]tiazol -5-yl]-propionyl]fenyl]glycin

(1) Eyltgyllyecstier av N-[4-[3-[4-isopropyl-2-[4-(trifluorm-etyl)fenyl]tiazoil-5-yl]propionyl]fenyl]glycin

Den ønskede forbindelsen ble oppnådd på analog måte med (6) i eksempel 7 fra l-(4-aminofenyl)-3-[4-isopropyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]tiazol-5-yl]-propan-1-on. Matt gult amorft materiale. Utbytte 83%.

1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 1,3 l (3H, t, J=7Hz), 1,33 (6H, d, J=7Hz), 3, 1-3,3 (5H, m), 3,95 (2H, d, J=5Hz), 4,27 (2H, q, J=7Hz), 4,82 (1H, m), 6,58 (2H, d, J=8Hz), 7,63 (2H, d, J=8Hz), 7,86 (2H, d, J=8Hz), 8,00 (2H, d, J=8Hz).

(2) N-[4-[3-[4-isopropyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]tiazol-5-yl]propionyl]fenyl]glycin Den ønskede forbindelsen ble oppnådd på analog måte med (7) i eksempel 7 fra etylesteren av N-[4-[3-[4-isopropyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]tiazol-5-yl ] propi onyl ] fenyl ] gly ein . Gult krystallinsk produkt. Utbytte 75%.

1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 1,33 (6H, d, J=7Hz), 2,17 (1H, s), 3, 1-3,3 (5H, m), 4,06 (2H, s), 6,60 (2H, d, J=8Hz), 7,63 (2H, d, J=8Hz), 7,87 (2H, d, J=8Hz), 7,99 (2H, d, J=8Hz).

Eksempel 9

Ν-[4-[3-[3-isopropvl-5-[4-(trifluormetvl)fenvl1tiofen-2-yl]propionyl1fenvl1-N-metylglvcin

(1) Etylester av N-(4-acetofenyl)-N-metylglycin

4-metylaminoacetofenon (277 mg, 1,86 mmol) og dii sopropyl etylamin (485 μl, 2,79 mmol) ble løst i vannfri DMF (10 ml). Etylbromacetat (372 mg, 2,23 mmol) ble tilsatt til løsninge. Blandingen ble rørt ved 110°C i 16 timer under nitrogenatmosfære.

Blandingen ble avkjølt til romtemperatur. Diisopropyletylamin (162 μΐ, 0,93 mmol) og etylbromacetat (155 mg, 0,93 mmol) ble tilsatt til blandingen. Den resulterende blandingen ble rørt ved 110°C i 16 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etyl acetat, vasket med vann, mettet saltvann og tørket med vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Den oppnådde resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi med heksan/kl oroform (1:1, volum/volum) som ga den ønskede forbindelsen (274 mg) som brun olje (utbytte 63%).

1HNMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 1,26 (3H, t, J=7Hz), 2,51 (3H, s), 3,14 (3H, s), 4,12 (2H, s), 4,20 (2h, q, J=7Hz), 6,65 (2H, d, J=8Hz), 7,87 (2H, d, J=8Hz).

(2) Etylester av N-[4-[3-[3-isopropyl-5-[4-(trifluormetyl)fenyl]tiofen-2-yl]propenoyl]fenyl]-N-metylglycin

Den oppnådde etyl esteren av N-(4-acetofenyl)-N-metylglycin (92 mg, 0,389 mmol) ble løst i vannfri THF (2 ml). Molekylsikt (3 Å pulver, 200 mg) ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble avkjølt til 5°C. 21 vekt-% etanolløsning av natriumetoksid (145 μΐ, 0,389 mmol) ble dråpevis tilsatt til blandingen under nitrogenatmosfære. Den resulterende blandingen ble rørt ved samme temperatur i 10 minutter. En løsning (10 ml) av 3-isopropyl-5-(4-trifluormetylfenyl)tiofen-2-karboaldehyd (116 mg, 0,389 mmol) i vannfri THF ble tilsatt til blandingen. Den resulterende blandingen ble rørt ved samme temperatur i 30 minutter. Blandingen ble nøytralisert med IN vandig løsning av saltsyre og fortynnet med kloroform. De uløselige materialene ble filtrert, vasket med 0,2N vandig løsning av saltsyre og mettet saltvann og tørket med vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fjemet under redusert trykk. Resten ble renset med

si likagel kol onnekromatografi med heksan/etyl acetat (9:1, volum/volum) som ga den ønskede forbindelsen (100 mg) som urent materiale.

(3) Etylester av N-[4-[3-[3-isopropyl-5-[4-(trifluormetyl)fenyl]tiofen-2-y 1 ] propi on yl ] fenyl ] -N -m etyl glycin

Den oppnådde urene etyl esteren av N-[4-[3-[3-isopropyl-5-[4-(trifluormetyl)fenyl]tiofen-2-yl]propenoyl]fenyl]-N-metylglycin (100 mg) ble løst i vannfri tetrahydrofuran (5 ml) og metanol (4 ml). Metanolsuspensj on (1 ml) av 10% palladium-aktivt karbon (10 mg) ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer under hydrogenatmosfære. Uløselige materialer ble filtrert. Løsemidlet ble fjmet under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi med heksan/etylacetat (9:1, volum/volum) som ga den ønskede forbindelsen (37 mg) som farvel øs olje (utbytte over to trinn 18%).

1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 1,2-1, 3 (9H, m), 3,0-3, 1 (1H, m), 3,14 (3H, s), 3, 2-3, 3 (4H, m), 4,12 (2H, s), 4,19 (2H, q, J=7Hz), 6,65 (2H, d, J=9Hz), 7,20 (1H, s), 7,57 (2H, d, J=8Hz), 7,64 (2H, d, J=8Hz), 7,90 (2H, d, J=9Hz).

(4) N-[4-[3-[3-isopropyl-5-[4-(trifluormetyl)fenyl]tiofen-2-yl]propionyl]fenyl]-N-metylglycin

Den oppnådde etyl esteren av N-[4-[3-[3-isopropyl-5-[4-(trifluormetyl)fenyl]tiofen-2-yl ] propi onyl ] fenyl ] -N -m etyl gly cin (37 mg, 0,071 mmol) ble løst i etanol (0,5 ml) og THF (0,5 ml). IN natriumhydroksid (143 μΐ, 0,143 mmol) ble tilsatt til løsningen.

Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter, nøytralisert med IN vandig løsning av saltsyre og rørt ved 5°C i 20 minutter. Presipitert krystallinsk materiale ble filtrert, vasket med vann og avkjølt etanol og tørket ved 50°C i 1 time unde redusert trykk som ga den ønskede forbindelsen (26 mg) som hvitt krystallinsk produkt (utbytte 75).

FAB-MS (m/e): 490 (M+l)

1H NMR (CDCf, 400 MHz): δ = 1,25 (6H, d, J=7Hz), 3,0-3, 1 (1H, m), 3,14 (3H, s), 3, 1-3,3 (4H, m), 4,18 (2H, s), 6,67 (2H, d, J=8Hz), 7,19 (1H, s), 7,57 (2H, d, J=8Hz), 7,63 (2H, d, J=8Hz), 7,91 (2H, d, J=8Hz).

Eksempel 10

N- [4- [3 - [2-(4-kl or-2-hvdroksvfen yl)-5 -i sopropyl -4-oksazol yl ] propi onyl] fenyl ] -N -metylglycin

(1) Etylester av N-[4-[3-[2-(4-klor-2-hydroksyfenyl)-5-isopropyl-4-oksazolyl]propionyl]fenyl]-N-metylglycin

Den ønskede forbindelsen ble oppnådd på analog måte med (2) i eksempel 9 fra 2-(4-kl or-2-hydroksy fenyl )- 5 -i sopropyl oksazol -4-karb al dehy d og etylester av N-(4-acetofenyl)-N-metylglycin. Gulaktig bnint krystallinsk produkt. Utbytte 49%.

1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 1,27 (3H, t, J=7Hz), 1,39 (6H, d, J=7Hz), 3, 18 (3H, s), 3, 3-3, 5 (1H, m), 4,16 (2H, s), 4,22 (2H, q, J=7Hz), 6,71 (2H, d, J=9Hz), 6,97 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7,13 (1H, d, J=2Hz), 7,66 (1H, d, J=15Hz), 7,71 (1H, d, J=15Hz), 7,76 (1H, d, J=8Hz), 8,03 (2H, d, J=9Hz), 11,38 (1H, s).

(2) Etylester av N-[4-[3-[2-(4-klor-2-hydroksyfenyl)-5-isopropyl-4-oksazolyl]propionyl]fenyl]-N-metylglycin

Den ønskede forbindelsen ble oppnådd på analog måte med (3) i eksempel 9 fra den oppnådde etyl esteren av N-[4-[3-[2-(4-klor-2-hydroksyfenyl)-5-isopropyl-4-oksazolyl]propionyl]fenyl]-N-metylglycin. Svakt gult krystallinsk produkt. Utbytte 53%.

1H NMR (CDCf, 400 MHz): δ = 1,25 (3H, t, J=7Hz), 1,31 (6H, d, J=7Hz), 2,93 (2H, t, J=7Hz), 3,13 (3H, s), 3, 1-3,3 (1H, m), 3,25 (2H, t, J=7Hz), 4,11 (2H, s), 4,19 (2H, q, J=7Hz), 6,64 (2H, d, J=9Hz), 6,90 (1H, dd, J=1Hz, 8Hz), 7,05 (1H, d, J=lHz), 7,68 (1H, d, J=8Hz), 7,88 (2H, d, J=9Hz), 11,53 (1H, s).

(3) N-[4-[3-[2-(4-klor-2-hydroksyfenyl)-5-isopropyl-4-oksazolyl]propionyl]fenyl]-N-metylglycin

Den ønskede forbindelsen ble oppnådd på analog måte med (4) i eksempel 9 fra den oppnådde etylesteren av N- [4-[3 - [2-(4-klor-2-hydroksyfenyl)- 5 -i sopropyl -4-oksazolyl]propionyl]fenyl]-N-metylglycin. Matt gult krystallinsk produkt. Utbytte 85%. Smeltepunkt 166-168°C.

FAB-MS (m/e): 457 (M+l).

1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 1,31 (6H, d, J=7Hz), 2,93 (2H, t, J=7Hz), 3,14 (3H, s), 3, 1-3,3 (1H, m), 3,26 (2H, t, J=7Hz), 4,18 (2H, s), 6,66 (2H, d, J=9Hz), 6,90 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7,04 (1H, d, J=2Hz), 7,68 (1H, d, J=9Hz), 7,89 (2H, d, J=9Hz).

Eksempel 11

3-[4-[3-[4-isopropvl-2-r4-(trifluonnetvl<'>)fenvl]-5-tiazolvl1propionyl1-2-etylfenyl]propionsyre

(1) Metyl 3-[2-etyl-4-[3-[4-i sopropyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-5-ti az oly 1 ] prop enoy 1 ] f eny 1 ] akryl at

Den ønskede forbindelsen ble oppnådd på analog måte med (5) i eksempel 1 fra 4-isopropyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]tiazol-5-karboaldehyd og metyl 3-(4-acetyl-2-etylfenyl)akrylat. Gult krystallinsk produkt. Utbytte 55% (2 trinn).

1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 1,29 (3H, t, J=8Hz), 1,39 (6H, d, J=7Hz), 2,88 (2H, q, J=8Hz), 3, 4-3, 5 (1H, m), 3,84 (3H, s), 6,47 (1H, d, J=15Hz), 7,28 (1H, d, J=15Hz), 7,7-7,8 (3H, m), 7, 8-7, 9 (2H, m), 8, 0-8, 2 (4H, m).

(2) Metyl 3-[2-etyl-4-[3-[4-isopropyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-5-ti azolyl ] propi onyl ] fenyl ] propi onat

Den ønskede forbindelsen ble oppnådd på analog måte med (6) i eksempel 1 fra det oppnådde metyl 3-[2-etyl-4-[3-[4-isopropyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-5-tiazolyl]propenoyl]fenyl]akrylat. Gul olje. Utbytte 60%.

1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 1,26 (3H, t, J=8Hz), 1,34 (6H, d, J=7Hz), 2,61 (2H, t, J=8Hz), 2,72 (2H, q, J=8Hz), 3,02 (2H, t, J=8Hz), 3, 1-3,2 (1H, m), 3, 2-3, 4 (4H, m), 3,68 (3H, s), 7,24 (1H, d, J=8Hz), 7,64 (2H, d, J=8Hz), 7,73 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7,80 (1H, d, J=2Hz), 8,00 (2H, d, J=8Hz).

(3) 3-[4-[3-[4-isopropyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-5-tiazolyl]propionyl]-2-etylfenyl]propionsyre

Den ønskede forbindelsen ble oppnådd på analog måte med (7) i eksempel 1 fra det oppnådde metyl 3 -[2-etyl -4- [3 - [4-i sopropyl-2- [4-(trifluormetyl)fenyl] -5 -ti azolyl ] propi onyl ] fenyl ] propi onatet . Matt gult krystallinsk produkt. Utbytte 74%.

FAB-MS (m/e): 504 (M+l).

1H NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 1,26 (3H, t, J=7Hz), 1,33 (6H, d, J=7Hz), 2, 6-2, 8 (4H, m), 3,03 (2H, t, J=8Hz), 3, l-3,2 (1H, m), 3, 2-3, 4 (4H, m), 7,26 (1H, d, 8Hz), 7,64 (2H, d, J=8Hz), 7,64 (2H, d, J=8Hz), 7,74 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,80 (1H, d, J=2Hz), 8,00 (2H, d, J=8Hz).

Eksempel 12

3-r4-r3-i2-(4-klor-2-hvdroksvfenyl)-5-isopropvl-4-oksazolvl]propionyl]-2-metylfenyllpropionsyre

(1) Metyl 3-[4-[3-[2-(4-klor-2-hydroksyfenyl)-5-isopropyl-4-oksazolyl]propenoyl]-2-metylfenyl]akrylat

Den ønskede forbindelsen ble oppnådd på analog måte med (5) i eksempel 1 fra 2-(4-klor-2-hydroksyfenyl)-5-isopropyloksyazol-4-karbaldehyd og metyl 3-(4-acetyl-2-etylfenyl)akrylat. Matt brunt krystallinsk produkt. Utbytte 61%.

1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 1,41 (6H, d, J=7Hz), 2,54 (3H, s), 3, 3-3, 5 (1H, m), 3,84 (3H, s), 6,47 (1H, d, J=16Hz), 6,98 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7,13 (1H, d, J=2Hz), 7,64 (1H, d, J=15Hz), 7,67 (1H, d, J=9Hz), 7,73 (1H, d, J=9Hz), 7,73 (1H, d, J=15Hz), 7,77 (1H, d, J=8Hz), 7, 8-7, 9 (2H, m), 7,99 (1H, d, J=16Hz), 11,27 (1H, s).

(2) Metyl 3-[4-[3-[2-(4-klor-2-hydroksyfenyl)-5-isopropyl-4-oksazolyl]propionyl]-2-metylfenyl]propionat

Den ønskede forbindelsen ble oppnådd på analog måte med (6) i eksempel 1 fra det oppnådde metyl 3-[4-[3-[2-(4-klor-2-hydroksyfenyl)-5-isopropyl-4-oksazolyl]propenoyl]-2-metylfenyl]akrylatet. F arveløs olje. Utbytte 47%.

1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 1,32 (6H, d, J=7Hz), 2,36 (3H, s), 2,59 (2H, t, J=8Hz), 2,94 (2H, t, J=7Hz), 2,98 (2H, t, J=7Hz), 3, 1-3,3 (1H, m), 3,33 (2H, t, J=7Hz), 3,68 (3H, s), 6,90 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7,04 (1H, d, J=2Hz), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,68 (1H, d, J=8Hz), 7, 7-7, 8 (2H, m), 11,47 (1H, s).

(3) 3-[4-[3-[2-(4-klor-2-hydroksyfenyl)-5-isopropyl-4-oksazolyl]propionyl]-2-metylfenyl]propionsyre

Den ønskede forbindelsen ble oppnådd på analog måte med (7) i eksempel 1 fra det oppnådde metyl 3-[4-[3-(4-klor-2-hydroksyfenyl)-5-isopropyl-4-oksazolyl]propionyl]-2-metylfenyl]propionatet. Hvitt krystallinsk produkt. Utbytte 93%. Smeltepunkt 141-144°C.

FAB-MS (m/e): 456 (M+l)

1H NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 1,32 (6H, d, J=7Hz), 2,37 (3H, s), 2,65 (2H, t, J=8Hz), 2,95 (2H, t, J=7Hz), 2,99 (2H, t, J=8Hz), 3, 1-3,3 (1H, m), 3,33 (2H, t, J=7Hz), 6,90 (1H, dd, J=2Hz, 8 Hz), 7,04 (1H, d, J=2Hz), 7,24 (1H, d, J=8Hz), 7,68 (1H, d, J=8Hz), 7,7-7,8 (2H, m).

Eksempel 13

3-[4-[3[Γ5-ί sopropyl-2-(2-hvdroksvfenvl)-4-oksazolyl]propionyl]-2-metylfenyllpropionsyre

(1) Metyl 3-[4-[3-[5-isopropyl-2-(2-hydroksyfenyl)-4-oksazolyl]propionyl]-2-metylfenyl]propionat

Metyl 3-[4-[3-[5-isopropyl-2-(2-metoksyfenyl)-4-oksazolyl]propionyl]-2-metylfenyl]propionat (24 mg, 0,0534 mmol) ble løst i metylenklorid (1,2 ml). 1M diklormetanløsning av tri kl orb or an (127 μΐ, 0,127 mmol) ble tilsatt til løsningen ved 0°C, Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Iskjølt vann (5 ml) ble tilsatt til blandingen. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet vandig løsning av natriumkarbonat og vann og tørket med vannfri natriumsulfat. Lø semi dl et ble fjernet under redusert trykk. Den oppnådde resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi med heksan/etyl acetat (3:1, volum/volum) som ga den ønskede forbindelsen (4 mg) som et hvitt krystallinsk produkt (utbytte 17%). Hvitt krystallinsk produkt (utbytte 17%).

1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 1,32 (6H, d, J=7Hz), 2,36 (3H, s), 2,59 (2H, t, J=7Hz), 2, 9-3,0 (4H, m), 3, 1-3,3 (1H, m), 3,34 (2H, t, J=7Hz), 3,68 (3H, s), 6,92 (1H, t, J=8Hz), 7,03 (1H, d, J=8Hz), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7, 2-7, 3 (1H, m), 7, 7-7, 8 (3H, m).

(2) 3-[4-[3-[5-isopropyl-2-(2-hydroksyfenyl)-4-oksazolyl]propionyl]-2-metylfenyljpropionsyre

Den ønskede forbindelsen ble oppnådd på analog måte med (7) i eksempel 1 fra det oppnådde metyl 3-[4-[3-[5-isopropyl-2-(2-hydroksyfenyl)-4-oksazolyl]propionyl]-2-metylfenyljpropionatet. Hvitt pulver. Utbytte 75%.

FAB-MS (m/e): 422 (M+l).

1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 1,32 (6H, d, J=7Hz), 2,37 (3H, s), 2,65 (2H, t, J=7Hz), 2, 9-3,0 (4H, m), 3, 1-3,3 (1H, m), 3,34 (2H, t, J=7Hz), 6,92 (1H, t, J=8Hz), 7,02 (1H, d, J=8Hz), 7, 2-7, 3 (2H, m), 7, 7-7, 8 (3H, m).

Eksempel 14 (Farmakologisk test 1)

I. Målefremgangsmåte

PPAR-aktiverende funksjoner av testforbindelser (forbindelser i eksemplene) ble målt på måten beskrevet nedenfor.

Et reseptorekspresjonsplasmid (p SG5 -GAL4-hPP ARa eller y eller δ (LBD)), et luciferaseekspresjonsplasmid (pUC8-MH100x4-TK-Luc) og et βgalaktosidaseekspresjonsplasmid (pCMX-β-GAL) ble transfektert inn i CF- 1 -celler (ATCC) (S.A. Kliewer et al., (1992) Nature, 358: 771-774). Etter genoverføring var utført ved anvendelse av et li pofeksj on sreagens (Lipofectamine 2000, Invitrogen), ble den inkubert i ca. 40 timer under nærvær av en forbindelse som skal testes.

Luciferaseaktiviteten og β-GAL-aktiviteten ble målt på de løselige cellene.

Luci feraseakti vi teten ble kalibrert med β -GAL-akti vi teten . En relativ ligandakti vitet ble beregnet under betingelsene at luciferaseaktiviteten til cellene behandlet med GW-590735 for PPARa, rosiglitazon for PPARγ eller GW-501516 for PPARd ble satt til 100% for å bestemme EC50.

II. Resultater

Resultatene er vist i tabell 38.

TABELL 38

PPAR-akti vitet: en relativ verdi ved anvendelse av 10<'7>M av testforbindelsen (kontroll = 100%)

α: GW-590735 10<-6>M

γ: Rosiglitazon 10<-5>M

δ: GW-501516 10<-7>M

(Untatt at forbindelser i eksempel 3 og 8 ble målt i mengden 10<-6,>M).

Slik det fremgår av tabell 38, viser testforbindelsen svært gode agoni stfunksj oner for PPARδ. Forbindelsen i eksempel 5 viser særlig sterk agoni stfunksj on for PPARδ,

Eksempel 15 (Farmakologisk test 2)

Testene ble utført på samme måte som i eksempel 14(1).

Resultatene av testene er vist i tabell 39.

TABELL 39

_ _ _

α: GW-590735 10<-6>M

γ: Rosiglitazon 1Q<-5>M

δ: GW-501516 10<-7>M

(Untatt at forbindelsen i eksempel 13 ble malt i mengden på 10<-6>M)

Slik det fremgår av tabell 39, viser testforbindelsen svært gode agoni stfunksjoner for PPARδ.

Claims

P atentkrav

1

Forbindelse, k a r a k t e r i s e r t v e d at den er valgt fra gruppen bestående av:

3-[4-[3-[[4-heksyl-2-(4-metyl)fenyl]tiazol-5-yl]propionyl]-2-metylfenyl]propionsyre; 3-[4-[3-[3-isopropyl-5-[4-(trifluormetyl)fenyl]tiofen-2-yl]propionyl]-2-metylfenyl] propionsyre;

3-[4-[3-(5-isopropyl-2-fenyl-4-oksazolyl)propionyl]-2-metylfenyl]propionsyre;

3-[4-[3-[4-isopropyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]tiazol-5-yl]propenoyl]-2-metylfenyl] propylakrylsyre;

3-[4-[3-[4-isopropyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]tiazol-5-yl]propionyl]-2-metylfenyl] propionsyre;

3-[4-[l-[2-[4-isopropyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]tiazol-5-yl]etyl]vinyl]-2-metylfeny]] propionsyre;

N-[4-[3-[4-isopropyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]tiazol-5-yl]propionyl]fenyl]-N-metylglycin;

N-[4-[3-[4-isopropyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]tiazol-5-yl]propionyl]fenyl]glycin; N-[4-[3-[3-isopropyl-5-[4-(trifluomietyl)fenyl]tiofen-2-yl]propionyl]fenyl]-N-metylglycin;

N- [4- [3 - [2-(4-kl or-2-hydroksyfenyl)-5 -i sopropyl -4-oksazol yl] propi ony 1 jfeny 1 j -N-metylglycin;

3-[4-[3-[4-isopropyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-5-tiazolyl]propionyl]-2-etylfenyl] propionsyre;

3-[4-[3-[2-(4-klor-2-hydroksyfenyl)-5-isopropyl-4-oksazolyl]propionyl]-2-metylfenyl] propionsyre; og

3-[4-[3-[5-isopropyl-2-(2-hydroksyfenyl)-4-oksazolyl]propionyl]-2-metylfenyl] propionsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2.

Forbindelse ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at forbindelsen er 3-[4-[3-[5-isopropyl-2-(2-hydroksyfenyl)-4-oksazolyl]propionyl]-2-metylfenyl]propionsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3.

Aktivator av peroksisomproliferatoraktivert reseptor δ, k a r a k t e r i -s e r t v e d at den inneholder som en effektiv komponent en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt ifølge krav 1 eller 2.
4.

Forbindelse eller det farmasøytisk akseptable saltet derav ifølge krav 1 eller 2 for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling og/eller profylakse av en sykdom mediert av peroksi somproliferatoraktivert reseptor δ.
5.

Forbindelse eller det farmasøytisk akseptable saltet derav for anvendelse ifølge krav 4, hvor sykdommen er hyperlipidemi, dyslipidemi, hyperkol e sterol emi , hypertriglyseridemi, HD L-hypokol esterol em i , LDL-hyperkol esterolemi , HDL-ikkekolesterolemi, VLDL-hyperprotei nemi , dyslipoproteinemi, apolipoprotein A-I hypoproteinemi, aterosklerose, sykdom vedrørende arterial sklerose, sykdom vedrørende kardiovaskulære systemer, cerebrovaskulær sykdom, periferal sirkulatorisk sykdom, metabolittisk syndrom, syndrom X, fedme som inkluderer intern organfettype, diabetes, hyperglykemi, insulinresistens, svekket glukosetoleranse, hyperinsulinemi, diabetisk komplikasjon, hjerteinfarkt, kardiomyopati, hypertensjon, fettlever, ikkealkoholfetthepatitt, trombose, Alzheimer’s sykdom, demyelinerende sykdom, multippel sklerose, adrenal leukodystrofi, dermatitt, psoriasis, akne, hudaldring, trikosi, inflammasjon, artritt, astma, hypersensitivt tarmsyndrom, ulkerativ kolitt, Crohn’s sykdom, pankreatitt eller kreft.
6

Forbindelse eller det farmasøytisk akseptable saltet derav for anvendelse ifølge krav 5, hvori sykdommen er dyslipidemi, metabolittisk syndrom, fedme som inkluderer indre organfettype, aterosklerose eller diabetes.
7.

Forbindelse eller det farmasøytisk akseptable saltet derav for anvendelse ifølge krav 5, hvori kreften er kolonkreft, tykktarmkreft, hudkreft, brystkreft, prostatakreft, eggstokkreft eller lungekreft.