BRPI0710266A2 - composto ou um sal mesmo, ativador de receptor delta ativado por proliferador de peroxassoma, medicamento, métodos para ativar receptor delta ativado por proliferador de peroxissoma, e para tratamento e/ou profilaxia de uma doença, e, uso de um composto ou um sal - Google Patents

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BRPI0710266A2
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Shogo Sakuma
Nobutaka Mochiduki
Masatoshi Ushioda
Rie Takahashi
Tomio Yamakawa
Seiichiro Masui
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Nippon Chemiphar Co
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Abstract

COMPOSTO OU UM SAL DO MESMO, ATIVADOR DE RECEPTOR DELTA ATIVADO POR PROLIFERADOR DE PEROXISSOMA, MEDICAMENTO, MéTODOS PARA ATIVAR RECEPTOR DELTA ATIVADO POR PROLIFERADOR DE PEROXISSOMA, E PARA TRATAMENTO E/OU PROFILAXIA DE UMA DOENçA, E, USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL. Um composto representado pela fórmula geral seguinte (II) abaixo ou um sal do mesmo é usado como um agente de ativação para PPAR <sym>. Na fórmula (II), G^a^ representa O, CH~2~ ou semelhante; A^a^ representa um tiazol, oxazol, ou tiofeno que pode ter um substituinte selecionado de um grupo alquila tendo 1-8 átomos de carbono, um grupo alcóxi tendo 1-8 átomos de carbono, um átomo de halogênio, um grupo alquila tendo 1-8 átomos de carbono e substituído por um átomo de halogónio e semelhantes; B^a^ representa uma cadeia de alquileno tendo 1-8 átomos de carbono, e quando a cadeia de alquileno tem um ou mais átomos de carbono, pode ter uma ligação dupla; e R^1a^ e R^2a^ respectivamente representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila tendo 1-8 átomos de carbono, um grupo alcóxi tendo 1-8 átomos de carbono, um átomo de halogênio, um grupo alquila tendo 1-8 átomos de carbono e substituído por um átomo de halogênio ou semelhantes.

Description

"COMPOSTO OU UM SAL DO MESMO, ATIVADOR DE RECEPTOR DELTA ATIVADO POR PROLIFERADOR DE PEROXISSOMA, MEDICAMENTO, MÉTODOS PARA ATIVAR RECEPTOR DELTA ATIVADO POR PROLIFERADOR DE PEROXISSOMA, E PARA TRATAMENTO E/OU PROFILAXLA DE UMA DOENÇA, E, USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL"
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a um ativador de receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR).
TÉCNICA ANTERIOR
Como o ativador de receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR), três subtipos, a saber PPARa, PPARy e PPARô foram identificados (Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 91, p7335-7359, 1994).
Vários compostos foram relatados com relação a funções de transcrição da ativação dos subtipos de PPAR, reduzindo o nível de açúcar sangüíneo ou melhorando o metabolismo lipídico. Por exemplo, GW-590735 (GSK), KRP-IOl (Kyorin) e NS-220 (Roche-Nippon Shinyaku) foram relacionados como um agonista-α seletivo tendo a função de melhorar o metabolismo lipídico (J Pharmacol Exp Ther 309 (3): 970, Jun 2001).
Outros agentes têm uma função como um duplo agonista para PPARy e PPARa. Por exemplo, derivados de TZD (tiazolidinodiona), tal como KRP-297 (Kyorin) e outros tais como Muraglitazar (BMS) e Tesaglitazar (AstraZeneca), que são mostrados abaixo, têm sido conhecidos como os agentes tendo a função. Os compostos foram desenvolvidos como agentes para tratamento de diabetes tendo a função principal para PPARa. Desse modo é informado que os compostos não têm uma função forte para PP ARy. <formula>formula see original document page 3</formula>
Como um agonista seletivo para PPARô, GW-501516 (GSK) tendo a seguinte fórmula do tipo de ácido fenoxiacético tem sido conhecido. WO 01/603 e Bioorg Med Chem Lett 13 (2003) 1517-1521 informa que o composto foi desenvolvido como um agente para melhorar o metabolismo lipídico.
<formula>formula see original document page 3</formula>
WO 01/603 ainda descreve os seguintes compostos do tipo da fenilglicina e tipo ácido fenilpropiônico.
<formula>formula see original document page 3</formula>
Os presentes inventores depositaram ainda o WO 02/76957, que descreve que o seguinte composto do tipo de ácido fenilacético tem uma função de transcrição da ativação de PPARÔ.
<formula>formula see original document page 4</formula>
Os presentes inventores depositaram ainda o WO 03/ 16291, que descreve um composto do tipo de ácido fenoxiacético substituído também tem uma excelente função de transcrição da ativação de PPAR6.
O WO 04/63184 descreveu recentemente um composto do tipo de ácido fenilpropiônico tendo tiofeno em sua fórmula como um modulador de PPAR.
Bioorg Med Chem Lett 13 (2003) 1517-1521 descreve que a função de ativação do tipo de ácido fenilpropiônico para PPAR6 é cerca de 30 vezes mais fraca do que a função do tipo de ácido fenoxiacético.
O WO 01/603 e Bioorg Med Chem Lett 13 (2003) 1517-1521 não faz nenhuma referência a um efeito médico do tipo da fenilglicina.
Os compostos representados pela fórmula (I), (II) e (III) de acordo com a presente invenção diferem dos compostos acima mencionados, tais como GW-501516. Os documentos acima mencionados não fazem nenhuma referência a compostos.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Um objetivo da invenção é fornecer compostos representados pela fórmula (I), (II) e (III), que tenham a função de ativar o receptor ativado por proliferador de peroxissoma.
Os presentes inventores estudaram e descobriram que compostos do tipo de ácido fenilpropiônico inesperadamente têm uma excelente função de ativar o receptor δ ativado por proliferador de peroxissoma, que é diferente das descrições de Bioorg Med Chem Lett 13 (2003) 1517-1521. A presente invenção foi completada com base na descoberta.
A presente invenção consiste em um composto tendo a seguinte fórmula (I) ou um seu sal:
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que cada um de W1 e W2 é independentemente CH ou nitrogênio; X é NR ou
CR6R7, em que R5 é hidrogênio, C1-8 alquila, C1-8 alquila substituída por halogênio, C1-8 alquila substituída por C1-8 alcóxi, cicloalquila de anel de três membros a sete membros, C1-8 alquila substituída por cicloalquila de anel de três membros a sete membros, C1-8 alquila substituída por fenila, C2-8 acila, ou C2-8 alquenila, e cada um de R6 e R7 é independentemente hidrogênio ou C1-8 alquila;
Y é -(CR8R9)n-, em que cada um de R8 e R9 é independentemente hidrogênio ou C1-8 alquila, e η é de 1 a 4; ou
X e Y são combinados para formar -CR10=CR11- ou etinileno, em que cada um de R10 e R11 é independentemente hidrogênio ou C1-8 alquila;
Z é carboxila ou tetrazolila;
G é O, S ou CR12R13, em que cada um de R12 e R13 é independentemente hidrogênio ou C1-8 alquila;
A é anel heterocíclico de cinco membros selecionado do grupo consistindo de tiazol, oxazol, imidazol, pirazol, tiofeno, furano e pirrol, que pode ser substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo de C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 alcóxi, halogênio, C1-8 alquila substituída por halogênio, C1-8 alcóxi substituído por halogênio, hidroxila, nitro, C2-8 acila, C6-10 arila, e um grupo heterocíclico de cinco membros ou seis membros;
B é uma cadeia de C1-8 alquileno, C2-8 alquenileno ou C2-8 alquinileno, em que a cadeia pode ser substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo de C1-8 alquila, cicloalquila de anel de três membros a sete membros, C1-8 alcóxi5 e halogênio;
cada um de R1 e R2 é independentemente hidrogênio, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 alcóxi, halogênio, C1-8 alquila substituída por halogênio, C1-8 alcóxi substituído por halogênio, hidroxila, nitro, C2-8 acila, C6-io arila ou um grupo heterocíclico de cinco membros ou seis membros;
cada um de R3 e R4 é independentemente hidrogênio ou C1-3 alquila; e
m é um número inteiro de 0 a 3.
A invenção também consiste em um composto tendo a seguinte fórmula (II) ou um seu sal:
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que Ga é O, S ou CH2,
Aa é anel heterocíclico de cinco membros selecionado do grupo consistindo de tiazol, oxazol e tiofeno, que pode ser substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo de C1-8 alquila, C1-8 alcóxi, halogênio, C1-8 alquila substituída por halogênio, C1-8 alcóxi substituído por halogênio, hidroxila, nitro, e C2-8 acila;
Ba é uma cadeia de C1-8 alquileno ou C2-8 alquenileno; e
cada um de R1a e R2a é independentemente hidrogênio, C1-8 alquila, C1-8 alcóxi, halogênio, C1-8 alquila substituída por halogênio, C1-8 alcóxi substituído por halogênio, hidroxila, nitro, ou C2-8 acila.
A invenção ainda consiste em um composto tendo a seguinte fórmula (III) ou um seu sal: <formula>formula see original document page 7</formula>
em que Gu é O, S ou CH2;
Ad é anel heterocíclico de cinco membros selecionado do grupo consistindo de tiazol, oxazol e tiofeno, que pode ser substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo de C1-8 alquila, C1-8 alcóxi, halogênio, C1-8 alquila substituída por halogênio, C1-8 alcóxi substituído por halogênio, hidroxila, nitro, e C2-8 acila.
Bb é uma cadeia de C1-8 alquileno ou C2-S alquenileno; cada um de R1b e R2b é independentemente hidrogênio, C1-8 alquila, C1-8 alcóxi, halogênio, C1-8 alquila substituída por halogênio, C1-8 alcóxi substituído por halogênio, hidroxila, nitro, ou C2-8 acila; e
R3b é hidrogênio ou C1-8 alquila.
A presente invenção refere-se a um ativador do receptor δ ativado por proliferador de peroxissoma que contém como um componente eficaz um composto tendo a fórmula (I), (II) ou (III) ou um seu sal.
A invenção também refere-se a um método de ativar o receptor δ ativado por proliferador de peroxissoma, caracterizado pelo fato de que a dose eficaz de um composto tendo a fórmula (I), (II), ou (III) ou um seu sal é administrada como um componente eficaz.
A invenção ainda refere-se a um método para tratamento e/ou profilaxia de uma doença mediada por receptor δ ativado por proliferador de peroxissoma, tais como dislipidemia, síndrome metabólica, obesidade incluindo o tipo de gordura dos orgãos internos, aterosclerose ou doença associada a ela, ou diabetes, caracterizada pelo fato de que a dose eficaz de um composto tendo a fórmula (I), (II), ou (III) ou um seu sal é administrada como um componente eficaz. A invenção além disso refere-se ao uso de um composto tendo a fórmula (I), (II), ou (III) ou um seu sal para tratamento e/ou profilaxia de uma doença mediada pelo receptor δ ativado por proliferador de peroxissoma, tais como dislipidemia, síndrome metabólica, obesidade incluindo o tipo de gordura dos orgãos internos, aterosclerose ou doença associada a ela, ou diabetes.
Melhores formas de realização da invenção
A presente invenção é descrita abaixo mais detalhadamente.
Na fórmula (I), R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, um substituinte do anel heterocíclico de cinco membros representado por A, e um substituinte da cadeia de C1-8 alquileno, C2-8 alquenileno ou C2-8 alquinileno representado por B, podem ser C1-8 alquila. Exemplos da C1-8 alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, t-butila, pentila e hexila.
R1, R2, R5, e um substituinte do anel heterocíclico de cinco membros representado por A, podem ser C2-8 alquenila. Exemplos da C2-8 alquenila incluem vinila e alila.
R1, R2, e um substituinte do anel heterocíclico de cinco membros representado por A, podem ser C2-8 alquinila. Exemplos da C2-8 alquinila incluem propargila.
R1, R2, um substituinte do anel heterocíclico de cinco membros representado por A, e um substituinte da cadeia de C1-8 alquileno, C2-8 alquenileno ou C2-8 alquinileno representado por B, podem ser C1-8 alcóxi. Exemplos do C1-8 alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, t-butóxi, pentilóxi, e hexilóxi.
R1, R2, um substituinte do anel heterocíclico de cinco membros representado por A, e um substituinte da cadeia de C1-8 alquileno, C2-8 alquenileno ou C2-8 alquinileno representado por B, podem ser halogênio. Exemplos do halogênio incluem flúor, cloro e bromo. R1, R2, R5 e um substituinte do anel heterocíclico de cinco membros representando por A, podem ser C1-8 alquila substituída por halogênio. Exemplos da Q.g alquila substituída por halogênio incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, e t-butila, que são substituídas por 1 a 3 halogênios, tais como flúor, cloro e bromo. As preferidas são trifluorometila, clorometila, 2-cloroetila, 2-bromoetila, e 2-fluoroetila.
R1, R2 e um substituinte do anel heterocíclico de cinco membros representado por A, podem ser C1-8 alcóxi substituído por halogênio. Exemplos de C1-8 alcóxi substituído por halogênio incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi e t-butóxi que são substituídos por 1 a 3 átomos de halogênios, tais como átomo de flúor, átomo de cloro ou átomo de bromo. Os preferidos são trifluorometóxi, clorometóxi, 2-cloroetóxi, 2- bromoetóxi e 2-fluoroetóxi.
R1, R2, R5 e um substituinte do anel heterocíclico de cinco membros representado por A, podem ser C2-8 acila. Exemplos de C2-8 acila incluem acetila e propionila.
R1, R2, e um substituinte do anel heterocíclico de cinco membros representado por A, podem ser C6-10 arila. Exemplos de C6-10 arila incluem fenila.
R1, R2 e um substituinte do anel heterocíclico de cinco membros representado por A, podem ser um grupo heterocíclico de cinco membros ou seis membros. Exemplos do grupo heterocíclico de cinco membros ou seis membros incluem piridila.
R5 pode ser C1-8 alquila substituída por C1-8 alcóxi. Exemplos de C1-8 alquila substituída por C1-8 alcóxi incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, t-butila, pentila e hexila que são substituídas por metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, t-butóxi, pentilóxi, ou hexilóxi.
R5 pode ser cicloalquila de anel de três membros a sete membros. Exemplos des cicloalquilas de anel de três membros a sete membros incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.
R5 pode ser C1-8 alquila substituída por cicloalquila de anel de três membros a sete membros. Exemplos de C1-8 alquila substituída por cicloalquila de anel de três membros a sete membros incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, t-butila, pentila e hexila, que são substituídas por ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.
R5 pode ser C1-8 alquila substituída por fenila. Exemplos de C1-8 alquila substituída por fenila incluem benzila e fenetila.
Um substituinte da cadeia de C1-8 alquileno, C2-8 alquenileno ou C2-8 alquinileno representado por B pode ser cicloalquila de anel de três membros a sete membros. Exemplos de cicloalquila de anel de três membros a sete membros incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e ciclo-hexila.
Na fórmula (II), Rla, R2a, e um substituinte de anel heterocíclico de cinco membros representado por Aa podem ser C1-8 alquila, C1-8 alcóxi, halogênio, C1-8 alquila substituída com halogênio C1-8 alcóxi substituído por halogênio, e C2-8 acila. Exemplos deles são os mesmos que os exemplos de R1, R2 e o substituinte do anel heterocíclico de cinco membros representado por A na fórmula (I).
Na fórmula (III), Rlb, R2b e um substituinte do anel heterocíclico de cinco membros representado por A podem ser C1-8 alquila, C1-8 alcóxi, halogênio, C1-8 alquila substituída por halogênio, C1-8 alcóxi substituído por halogênio, e C2-8 acila. Exemplos deles são os mesmos que os exemplos de R1, R2, e o substituinte do anel heterocíclico de cinco membros representado por A na fórmula (I).
Na fórmula (III), R3b pode ser C1-8 alquila. Os exemplos são os mesmos que os exemplos de R5 na fórmula (I).
Cada um de R1, R2 da fórmula (I), Rla, R2a da fórmula (II), Rlb e R2b da fórmula (III) pode ser um a três grupos fixados aos anéis, tal como anel de benzeno. Os dois ou três grupos podem ser diferentes entre si.
Os compostos preferidos da presente invenção são mostrados abaixo.
(1) Um composto tendo a fórmula (I) ou um seu sal, em que cada um de W1 e W2 é CH
(2) Um composto tendo a fórmula (I), um seu sal, um composto definido em (1), ou um seu sal, em que X é CR6R7
(3) Um composto tendo a fórmula (I), um seu sal, um composto definido em (1), ou um seu sal, em que X é CH2
(4) Um composto tendo a fórmula (I), um seu sal, um composto definido em (1), ou um seu sal, em que X é NR5
(5) Um composto tendo a fórmula (I), um seu sal, um composto definido em (1), ou um seu sal, em que X é NH
(6) Um composto tendo a fórmula (I), um seu sal, um composto definido em (1), ou um seu sal, em que X é NR5, e R5 é C1-8 alquila
(7) Um composto tendo a fórmula (I), um seu sal, um composto definido em um de (1) a (6), ou um seu sal, em que Y é CH2
(8) Um composto tendo a fórmula (I), um seu sal, um composto definido em um de (1) a (7), ou um seu sal, em que Z é carboxila
(9) Um composto tendo a fórmula (I), um seu sal, um composto definido em um de (1) a (8), ou um seu sal, em que G é O
(10) Um composto tendo a fórmula (I), um seu sal, um composto definido em um de (1) a (9), ou um seu sal, em que A é tiazol, que pode ser substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo de C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 alcóxi, halogênio, C1-8 alquila substituída por halogênio, C1-8 alcóxi substituído por halogênio, hidroxila, nitro, acila C2-8, arila C6-10, e um grupo heterocíclico de cinco membros ou seis membros
(11) Um composto tendo a fórmula (I), um seu sal, um composto definido em um de (1) a (10), ou um seu sal, em que B é cadeia de etileno
(12) Um composto tendo a fórmula (I), um seu sal, um composto definido em um de (1) a (11), ou um seu sal, em que cada um de R1 e R2 é independentemente hidrogênio, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C18 alcóxi, halogênio, C1-8 alquila substituída por halogênio ou C1-8 alcóxi substituído por halogênio
(13) Um composto tendo a fórmula (I), um seu sal, um composto definido em um de (1) a (11), ou um seu sal, em que cada um de R1 e R2 é independentemente hidrogênio, C1-8 alquila, halogênio, ou C1-8 alquila substituída por halogênio
(14) Um composto tendo a fórmula (I), um seu sal, um composto definido em um de (1) a (13), ou um seu sal, em que cada um de R e R4 é hidrogênio
(15) Um composto tendo a fórmula (I), um seu sal, um composto definido em um de (1) a (14), ou um seu sal, em que m é 0
(16) Um composto tendo a fórmula (II) ou um seu sal, em que Ga é O.
(17) Um composto tendo a fórmula (II), um seu sal, um composto definido em (16), ou um seu sal, em que Aa é tiazol, que pode ser substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo de C1-8 alquila, C1-8 alcóxi, halogênio, C1-8 alquila substituída por halogênio, C1-8 alcóxi substituído por halogênio, hidroxila, nitro, e C2-8 acila.
(18) Um composto tendo a fórmula (II), um seu sal, um composto definido em (16) ou (17), ou um seu sal, em que Ba é cadeia de etileno.
(19) Um composto tendo a fórmula (II), um seu sal, um composto definido em um de (16) a (18), ou um seu sal, em que cada um de Rla e R2a é independentemente hidrogênio, C1-8 alquila, C1-8 alcóxi, halogênio, C1-8 alquila substituída por halogênio ou C1-8 alcóxi substituído por halogênio. (20) Um composto tendo a fórmula (III) ou um seu sal, em que Gb é O.
(21) Um composto tendo a fórmula (III), um seu sal, um composto definido em (20), ou um seu sal, em que Ab é tiazol, que pode ser substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo de C1-8 alquila, C1-8 alcóxi, halogênio, C1-8 alquila substituída por halogênio, C1-8 alcóxi substituído por halogênio, hidroxila, nitro, e C2-8 acila.
(22) Um composto tendo a fórmula (III), um seu sal, um composto definido em (20) ou (21), ou um seu sal, em que Bb é cadeia de etileno.
(23) Um composto tendo a fórmula (III), um seu sal, um
composto definido em um de (20) a (22), ou um seu sal, em que cada um de R1b e R2b é independentemente hidrogênio, C1-8 alquila, C1-8 alcóxi, halogênio, C1-8 alquila substituída por halogênio, ou C1-8 alcóxi substituído por halogênio.
O composto tendo a fórmula (I), (II), ou (III) pode estar presente na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais incluem um sal de metal alcalino, tais como sal de sódio, sal de potássio e sal de lítio.
Os compostos da presente invenção podem também estar presentes na forma de um isômero óptico, tal como um enantiômero ou corpo racêmico, ou um isômero geométrico, tal como eis ou trans. Estes isômeros são incluídos no escopo da presente invenção.
Os processos para preparação dos compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção são descritos abaixo. Processo sintético 1 (em que G é O, B é etileno, e Z é carboxila)
<formula>formula see original document page 14</formula>
Nas fórmulas, R é alquila inferior, e cada um de W1, X, Y, A, R1, R2, R3, R4 e m são descritos acima.
O composto da fórmula (c) pode ser preparado reagindo-se o aldeído da fórmula (a) com o derivado de acetofenona da fórmula (b) na presença de uma base, tal como metóxido de sódio ou etóxido de sódio, em um solvente inerte, tais como THF, metanol ou etanol.
A reação de redução catalítica de hidrogênio do composto obtido da fórmula (c) é realizada na presença de carbono ativado por paládio em um solvente inerte, tal como THF ou metanol, para obter um éster da fórmula (d). Uma reação hidrolítica do éster da fórmula (d) é realizada na presença de hidróxido de lítio ou similar, para obter o composto da fórmula (e) de acordo com a presente invenção.
No caso em que X-Y-CO2H é ácido propiônico, um éster acrílico pode ser usado como o composto da fórmula (b). Neste caso, o éster acrílico é reduzido a éster propiônico na etapa de redução da fórmula (c), para obter a fórmula (d).
Processo sintético 2 (em que G é CH2, e Z é carboxila)
<formula>formula see original document page 15</formula>
Nas fórmulas, R é alquila inferior, e cada um de W1, W2, X, Y, A, B, R1, R2, R3, R4, e m são descritos acima.
O éster da fórmula (g) pode ser preparado reagindo-se a cetona da fórmula (f) com brometo de metil-trifenilfosfônio, amida de sódio em um solvente inerte, tal como THF. Uma reação hidrolítica do éster da fórmula (g) é realizada na presença de hidróxido de lítio, para obter o composto da fórmula (h), de acordo com a presente invenção.
Processo sintético 3 (em que X é NR , e Z é carboxila)
<formula>formula see original document page 15</formula> <formula>formula see original document page 16</formula>
Nas fórmulas, R é alquila inferior, hal é halogênio, e cada um de W1, W2, Υ, A, B, R1, R2, R3, R4, R5 e m são descritos acima.
O éster da fórmula (k) pode ser preparado reagindo-se a amina da fórmula (i) com o éster alifático da fórmula (j). Uma reação hidrolítica do éster da fórmula (k) é realizada para obter o composto da fórmula (1) de acordo com a presente invenção.
A amina da fórmula (i), como um material de partida em que R5 é alquila, pode ser preparada de acordo com a seguinte reação.
<formula>formula see original document page 16</formula> Nas fórmulas, R5 é alquila, Q é um grupo de proteção para o- nitrobenzenossulfonila ou similar, e cada um de W1, W2, A, B, R1, R2, R3, R4, e m estão descritos acima.
A amina da fórmula (i), como um material de partida em que R5 é H, pode ser preparada de acordo com a seguinte reação.
Nas formulas, cada um de W1, W2, A, R1, R2, R3, R4, e m estão descritos acima.
O composto da presente invenção das fórmulas (I), (II) ou (III), pode ser preparado por referência aos processos sintéticos acima mencionados, aos exemplos acima mencionados e à patente acima mencionada ou documentos conhecidos.
Exemplos dos compostos da presente invenção são mostrados 3. Tabela 1
<table>table see original document page 18</column></row><table>
Tabela 2
<table>table see original document page 18</column></row><table>
Tabela 3
<table>table see original document page 18</column></row><table>
<formula>formula see original document page 18</formula>
Na fórmula, X, Y, Ra, Rb, Rd, Re, e G são fornecidos na Tabela 4. Tabela 4
<table>table see original document page 19</column></row><table>
(3)
<formula>formula see original document page 19</formula>
Na formula, X, Y, Ra, Rb, Rc, e n sao forneciods nas Tabelas 5 e 6.
Tabela 5
<table>table see original document page 19</column></row><table>
Tabela 6
<table>table see original document page 19</column></row><table> <formula>formula see original document page 20</formula>
Na fórmula X, Y, Ra, Rb, Rd, Re, e G são fornecidos na Tabela 7.
Tabela 7
<table>table see original document page 20</column></row><table>
<formula>formula see original document page 20</formula>
Na fórmula, X, Y, Ra, Rb, Rc, e n são fornecidos na Tabelas 8 e 9.
Tabela 8
<table>table see original document page 20</column></row><table> Tabela 9
<table>table see original document page 21</column></row><table>
(6)
<formula>formula see original document page 21</formula>
Na fórmula, Χ, Y, Ra, Ra, Re, e G são fornecidas na Tabela 10.
Tabela 10
<table>table see original document page 21</column></row><table>
(7)
<formula>formula see original document page 21</formula>
Na fórmula, X, Y, Ra, Rb, Rc, e η são fornecidos nas Tabelas 11 a 13. Tabela 11
<table>table see original document page 22</column></row><table>
Tabela 12
<table>table see original document page 22</column></row><table>
Tabela 13
<table>table see original document page 22</column></row><table>
<formula>formula see original document page 22</formula>
Na fórmula, X, Y, Ra, Rb, Rd, Re, e G são fornecidos na Tabela 14. Tabela 14
<table>table see original document page 23</column></row><table>
Na fórmula, Χ, Y, Ra, Rb, Rc, e η são fornecidos nas Tabelas 15 a 17.
Tabela 15
<table>table see original document page 23</column></row><table>
Tabela 16
<table>table see original document page 23</column></row><table> Tabela 17
<table>table see original document page 24</column></row><table>
<formula>formula see original document page 24</formula>
Na fórmula, Χ, Y, Ra, Rb, Rd, Re, e G são fornecidos na Tabela 18.
Tabela 18
<table>table see original document page 24</column></row><table>
<formula>formula see original document page 24</formula>
Na fórmula, X, Y, Ra, Rb, Rc, e n são fornecidos nas Tabelas 19 e 20.
Tabela 19
<table>table see original document page 25</column></row><table>
Tabela 20
<table>table see original document page 25</column></row><table>
<formula>formula see original document page 25</formula>
Na fórmula, X, Y, Ra, Rb, Rd5 Re5 e G são fornecidos na Tabela 21.
Tabela 21
<table>table see original document page 25</column></row><table> <formula>formula see original document page 26</formula>
<formula>formula see original document page 26</formula>
Tabela 22
<table>table see original document page 26</column></row><table>
Tabela 23
<table>table see original document page 26</column></row><table>
Na fórmula, X, Y, Ra, Rb, Rd, Re, e G são fornecidos na Tabela 24. Tabela 24
<table>table see original document page 27</column></row><table>
<formula>formula see original document page 27</formula>
Tabela 25
<table>table see original document page 27</column></row><table>
Tabela 26
<table>table see original document page 27</column></row><table> <table>table see original document page 28</column></row><table>
<formula>formula see original document page 28</formula>
Na fórmula, Χ, Y, Ra, Rb, Rd, Re, e G são fornecidos na Tabela 27.
Tabela 27
<table>table see original document page 28</column></row><table>
<formula>formula see original document page 28</formula>
Tabela 28
<table>table see original document page 28</column></row><table> Tabela 29
<table>table see original document page 29</column></row><table>
<formula>formula see original document page 29</formula>
Na fórmula, Χ, Y, Ra, Rb, Rd, Re, e G são fornecidos na Tabela 30.
Tabela 30
<table>table see original document page 29</column></row><table>
<formula>formula see original document page 29</formula> Tabela 31
<table>table see original document page 30</column></row><table>
Tabela 32
<table>table see original document page 30</column></row><table>
<formula>formula see original document page 30</formula>
Na fórmula, X, Y, Ra, Rb, Rd, Re, e G são fornecidos na Tabela 33.
Tabela 33
<table>table see original document page 30</column></row><table> <table>table see original document page 31</column></row><table>
<formula>formula see original document page 31</formula>
Tabela 34
<table>table see original document page 31</column></row><table> Tabela 35
<table>table see original document page 32</column></row><table>
Tabela 36
<table>table see original document page 32</column></row><table> <table>table see original document page 33</column></row><table>
Tabela 37
<table>table see original document page 33</column></row><table>
Os efeitos famacológicos da invenção são descritos abaixo.
O efeito de ativação do PPAR do composto da invenção foi determinado pelo seguinte método:
Um plasmídeo de expressão de receptor (pSG5-GAL4- hPPARa ou γ ou δ (LBD)), um plasmídeo de expressão da luciferase (MH100x4-TK-Luc) e um plasmídeo de expressão da β-galactosidase (pCMX-P-GAL) são transfectados dentro de células CV-I (ATCC) (Kliewer, S. A. Et al., (1992) Nature, 358: 771-774). Em seguida, a transferência de gene é conduzida utilizando-se um reagente de lipofecção (Lipofectamine 2000, Invitrogen), ele é encubado por cerca de 40 horas na presença de um composto para ser testado. A atividade da luciferase e a atividade da β-GAL são medidas nas células solúveis.
A atividade da luciferase é calibrada pela atividade de β-GAL. Uma atividade de ligando relativa é calculada sob a condição de que a atividade da luciferase das células tratadas por GW-590735 para PPARa, Rosiglitazona para PPARy, ou GW-501516 para PPARÔ é ajustada para 100% para determinar EC50 (vide os Exemplos abaixo mencionados 14 e 15).
Ao contrário da descrição da Bioorg Med Chem Lett 13 (2003) 1517-1521, de que a função de ativação do tipo de ácido fenilpropiônico para PPARô é fraca, os compostos da invenção mostram um efeito de ativação excelente para transcrição de PPARô, como é mostrado nas Tabelas 38 e 39. Como é descrito acima, os compostos representados pela fórmula (I), (II), e (III) são fortes agonistas de PPAR6.
Um medicamento do agonista de PPARÔ da presente invenção é eficaz para tratamento ou profilaxia de doenças mediadas por PPARÔ. As doenças incluem hiperlipidemia, dislipidemia, hiperclolesterolemia, hipertrigliceridemia, HDL hipocolesterolemia, LDL hipercolesterolemia e/ou HLD não-colesterolemia, VLDL hiperproteinemia, dislipoproteinemia, apolipoproteína A-I hipoproteinemia, aterosclerose, doença de esclerose arterial, doença de sistemas cardiovasculares, doenças cerebrovasculares, doenças circulatórias periféricas, síndrome metabólica, síndrome X, obesidade incluindo o tipo de gordura dos orgãos internos, diabetes, hiperglicemia, resistência a insulina, tolerância a glicose enfraquecida, hiperinsulinismo, complicação diabética, insuficiência cardíaca, infarto cardíaco, cardiomiopatia, hipertensão, fígado gorduroso, hepatite gordurosa não alcóolica, trombus, doença de Alzheimer, doença neurodegenerativa, doença de desmielinização, esclerose múltipla, leucodistrofía adrenal, dermatite, psoríase, acne, envelhecimento da pele, tricose, inflamação, artrite, asma, síndrome do intestino hipersensível, colite ulcerativa, doença de Crohn's, pancreatite, ou câncer, incluindo câncer de cólon, câncer de intestino grosso, câncer de pele, câncer de de mama, carcinoma de próstata, câncer de ovário, e câncer de pulmão.
O composto da invenção pode ser administrado a seres humanos por métodos de administração comuns, tais como adminitração oral ou administração parenteral.
O composto pode ser granulado de maneiras comuns para a preparação de farmacêuticos. Por exemplo, o composto pode ser processado para fornecer pelotas, grânulo, pó, cápsula, suspensão, injeção, supositório, e similares.
Para a preparação destes farmacêuticos, aditivos comuns, tais como veículos, desintegradores, aglutinantes, lubrificantes, corantes e diluentes podem ser usados. Como veículos, lactose, D-manitol, celulose cristalina e glicose podem ser mencionadas. Além disso, podem ser mencionados amido e carboximetilcelulose cálcio (CMC-Ca) como desintegradores, estearato de magnésio e talco como lubrificantes, e hidroxipropilcelulose (HPC), gelatina e polivinilpirrolidona (PVP) como aglutinantes.
O composto da invenção pode ser administrado a um adulto geralmente em uma quantidade de 0,1 mg a 100 mg por dia por administração parenteral e 1 mg a 2.000 mg por dia por administração oral. A dosagem pode ser ajustada em relação a idade e condições do paciente.
A invenção é ainda descrita pelos seguintes exemplos não limitativos. Exemplos
Exemplo 1
Ácido 3-[4-[3-[4-Hexil-2-( 4-metilfenil)tiazol-5 -ill propionill -2-metilfenill propiônico
(1) 4-Hexil-2-(4-metilfenil)tiazol-5-carboaldeído[4-Hexil-2- (4-metilfenil)tiazol-5-il]metanol (500 mg, 1,727 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno anidro (6 mL). Peneiras moleculares (3A powder, 890 mg) e clorocromato de piridínio (745 mg, 3,455 mmol) foram adicionados à solução. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Eter dietílico (20 mL) e gel de sílica (Wako-gel, C-300HG, 2 g) foram adicionados à mistura. A mistura resultante foi ainda agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de filtro de vidro. O resíduo foi lavado com éter dietílico. O solvente foi removido do filtrado obtido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica com hexano/acetato de etila (8:1, v/v), para fornecer o composto desejado (346 mg) como produto cristalino branco (70% de produção).
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ= 0,89 (3H, t, J=7 Hz), 1,3-1,4 (6H,m), 1,8-1,9 (2H, m), 2,41 (3H, s), 3,09 (2H, t, J=7 Hz), 7,27 (2H, d, J=8 Hz), 7,90 (2H, d, J=8 Hz), 10,08 (1H, s).
(2) Metil 3-(4-acetil-2-metilfenil)-2-bromopropionato
l-(4-Amino-3-metilfenil)etanona (1,70 g, 11,39 mmol) foi dissolvida em metanol (15 mL) -acetona (38 mL). A solução foi esfriada a 0°C. 48% Acido bromídrico (5,15 mL, 45,56 mmol) foi adicionado em gotas à solução por 1 minuto. Uma solução de nitrito de sódio (943 mg, 13,67 mmol) em água (1,8 mL) foi ainda adicionada à solução. A mistura foi agitada à mesma temperatura por 30 minutos. A mistura foi mantida à temperatura ambiente. Acrilato de metila (7,23 mL, 80,30 mmol) e óxido de cobre(I) (117 mg) foram adicionados à mistura. A mistura resultante foi agitada a 40°C por 30 minutos. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida.
Agua gelada (150 mL) foi adicionada ao resíduo. A mistura foi neutralizada com água de amônia e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, para fornecer o composto desejado (2,79 g) como um óleo marrom (82% de produção).
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ= 2,41 (3H, s), 2,58 (3H, s), 3,33 (1H, dd, 1=7,15 Hz), 3,52 (1H, dd, J=7,15Hz), 3,74 (3H, s), 4,43 (1H, t, J=7 Hz), 7,2-7,9 (3H, m).
(3) Ácido 3-(4-Acetil-2-metilfenil)acrílico
O 3-(4-acetil-2-metilfenil)-2-bromopropionato de metila obtido (2,79 g, 9,33 mmol) foi dissolvido em metanol (80 mL). A solução foi esfriada a 5°C. Metóxido de sódio (1,51 g, 27,98 mmol) foi adicionado à solução. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos, refluxada por 1 hora, esfriada à temperatura ambiente e tornada ácida com ácido clorídrico IN. Água (50 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, para fornecer 657 mg do composto desejado como produto cristalino amarelo (34% de produção).
1H NMR (CD3 OD, 400MHz): δ= 2,49 (3Η, s),
2.59 (3Η, s),
6,49 (1H, d, J=I6 Hz),
7,73 (1H, d, J=8 Hz),
7,8-7,9 (3H, m),
7,97 (1H, d, J=16 Hz).
(4) 3-(4-acetil-2-metilfenil)acrilato de metila
O ácido 3-(4-acetil-2-metilfenil)acrílico obtido (657 mg, 3,22 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL). O ácido sulfurico concentrado (250 μl) foi adicionado à solução. A mistura foi refluxada por 2 horas, e esfriada à temperatura ambiente. Água (50 mL) foi adicionada à solução. Metanol foi removido sob pressão reduzida. A solução foi extraída com acetato de etila, lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa e salmoura saturada. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica com hexano/acetato de etila (9:1, v/v), para fornecer o composto desejado (665 mg) como produto cristalino amarelo (95% de produção).
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ=
2,49 (3Η, s),
2.60 (3Η, s),
3,83 (3H, s),
6,43 (1H, d, J= 16 Hz),
7,62 (1H, d, J=9 Hz),
7,7-7,8 (2H, m),
7,96 (1H, d, J= 16 Hz).
(5 ) 3 - [4- [3 - [4-hexil-2-(4-metilfenil)tiazol-5-il]propenoil] -2- metilfenil]acrilato de metila
O 3-(4-acetil-2-metilfenil)acrilato de metila (200 mg, 0,916 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano anidro (1 mL) sob atmosfera de nitrogênio. Peneiras moleculares (3A powder, 200 mg) foram adicionadas à solução. Solução 0,5 M de metóxido de sódio em metanol (1,83 mL, 0,916 mmol) foi adicionada à solução esfriada com gelo enquanto agitando. A mistura foi agitada à mesma temperatura por 10 minutos. Uma solução (1 mL) de 4-hexil-2-(4-metilfenil)tiazol-5-carboaldeído obtida em (1) do Exemplo 1 (132 mg, 0,458 mmol) em tetraidrofurano anidro, foi lentamente adicionada à mistura. A mistura resultante foi agitada enquanto esfriando com gelo por 3 horas. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado com hexano e acetato de etila, para fornecer o composto desejado (185 mg) como produto cristalino amarelo (83% de produção).
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ= 0,89 (3Η, t, J=7 Hz), 1,3-1,5 (6H, m), 1.7-1,8 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,93 (2H, t, J=7 Hz), 3,84 (3H, s), 6,46 (1H, d, J=I6 Hz), 7,20 (1H, d, J= 16 Hz), 7,8-7.9 (2H, m). 7.66 (1H, d, J=8 Hz), 7.8-7,9 (4H, m), 7,99 (1H, d, J= 16 Hz), 8,02 (1H, d, J= 16 Hz). (6) 3 - [4- [3 - [4-hexil-2-(4-metilfenil)tiazol-5 -il]propionil] -2- metilfeniljpropionato de metila
O 3 - [4- [3 - [4-hexil-2-(4-metilfenil)tiazol-5-il]propenoil]-2- metilfenil]acrilato de metila obtido (112 mg, 0,230 mmol) foi dissolvido em metanol (1 mL) e tetraidrofurano (1 mL). 10% paládio carbono (22 mg) foram adicionados à solução para causar substituição de hidrogênio no sistema. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi filtrada com Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica com hexano/acetato de etila (5:1, v/v), para fornecer o composto desejado (46 mg) como um óleo incolor (41% de produção).
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ-
0,88 (3H, t, J=7 Hz),
1,2-1,4 (6H, m),
1,6-1,8 (2H,m),
2.37 (3H, s),
2.38 (3H, s),
2,61 (2H, t, J=8 Hz),
2,72 (2H, t, J=8 Hz),
2,99 (2H, t, J=8 Hz),
3,2-3,3 (4H, m),
3,68 (3H, s),
7,19 (2H, d, J=8 Hz),
7,23 (1H, d, J=8 Hz),
7,7-7,8 (4H, m).
(7) Ácido 3 - [4- [3 - [4-Hexil-2-(4-metilfenil)tiazol-5-il] propionil] -2- metilfenil] propiônico
O 3-[4-[3-[4-hexil-2-(4-metilfenil)tiazol-5-il]propionil]-2- metilfenil]propionato de metila obtido (45 mg, 0,0915 mmol) foi suspenso em etanol (2 mL) e água (ImL). Hidróxido de lítio monoidratado (12 mg, 0,275 mmol) foi adicionado à suspensão. A mistura foi refluxada por 1 hora. Acido clorídrico IN (5 mL) e água gelada (2 mL) foram adicionados à mistura. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi recristalizado com hexano e acetato de etila, para fornecer o composto desejado (38 mg) como produto cristalino branco (87% de produção).
FAB-MS (m/e): 478 (M + 1) 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ= 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,3-1,4 (6H, m), 1,6-1,8 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,38 (3H,s), 2.6-2,8 (4H, m), 3,00 (2H, t, J=8 Hz), 3,1-3,3 (4H, m), 7,19 (2H, d, J=8 Hz), 7,24 (1H, s), 7.7-7,8 (4H, m).
Exemplo 2
Ácido 3-[4-[3 -[3-Isopropil-5-r4-(trifluorometil)fenil1 tiofen-2-illpropionil1-2- metilfenillpropiônico
(1) 3-Isopropil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-carboaldeído
O presente composto foi obtido de uma maneira análoga a (1) do Exemplo 1 de [3-Isopropil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tiofen-2-il]metanol.
Produto cristalino amarelo pálido 57% de produção 1H NMR (CDCl3, 400ΜΗζ): δ= 1,39 (6Η, d, J=7 Hz), 3,6-3,8 (1Η, m), 7,37 (1H, s), 7,68 (2H, d, J=8 Hz), 7,77 (2H, d, J=8 Hz), 10,11 (1H, s).
(2) 3 - [4- [3 - [3 -isopropil-5 - [4-(trifluorometil)fenil] tiofeno-2-il]propenoil] -2- metilfenil]acrilato de metila
O presente composto foi obtido de uma maneira análoga a (5) do Exemplo 1.
Produto cristalino amarelo 67% de produção 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ= 1,32 (6H, d, J=7 Hz), 2,54 (3H, s), 3,3-3,5 (1H, m), 3,84 (3H, s), 6,46 (1H, d, J= 16 Hz), 7,3-7,4 (1H, m),
7,6-7,9 (8H, m), 8,00 (1H, d, J=15 Hz), 8,11 (1H, d, J= 15 Hz).
(3) 3-[4-[3-[3-isopropil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-il]propionil]-2- metilfenil]propionato
O presente composto foi obtido de uma maneira análoga a (6) do Exemplo 1.
Produto cristalino amarelo pálido
Produção de 58%
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ= 1,26 (6Η, d, J=7 Hz),
2,38 (3H, s),
2,61 (2H, t, J=8 Hz),
2,99 (2H, t, J=8 Hz),
3,0-3,1 (lH,m),
3,2-3,4 (4H, m),
3,68 (3H, s),
7,20 (1H, s),
7.23 (1H, d, J=8 Hz),
7,58 (2H, d, J=8 Hz),
7,64 (2H, d, J=8 Hz),
7,7-7,8 (2H, m).
(4) Ácido 3- [4- [3 - [3 -isopropil-5-[4-(trifluorometil)fenil] tiofeno-2- il]propionil]-2-metilfenil]propiônico
O presente composto foi obtido de uma maneira análoga a (7) do Exemplo 1.
Produto cristalino branco.
Produção de 79%.
FAB-MS (m/e): 488 (M)
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ=
1,25 (6H, d, J=7 Hz),
2,38 (3H, s),
2,67 (2H, t, J=8 Hz),
3,01 (2H, t, J=8 Hz),
3,0-3,1 (lH,m),
3,2-3,4 (4H, m),
7,20 (1H, s),
7.24 (1H, s),
7,58 (2H, d, J=8 Hz), 7,64 (2Η, d, J=8 Hz), 7,7-7,8 (1H, m), 7,77 (1H, s).
Exemplo 3
Ácido [3-[4-[3-(5-Isopropil-2-fenil-4-oxazolinpropionill-2-metilfenill propiônico
(1) 5-Isopropil-2-(2,4-diclorofenil)oxazol-4-carboaldeído
O presente composto foi obtido de uma maneira análoga a (1) do Exemplo 1 de 5-isopropil-2-(2,4-diclorofenil)oxazol-4-metanol.
Produto cristalino amarelo pálido 1H NMR (CDCl3, 400MHz): 6= 1,39 (6H, d, J=7 Hz), 3,72 (1H, dq, J=7, 7 Hz), 7,37 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 7,55 (1H, d, J—2 Hz), 7,99 (1H, d, J=8 Hz), 10,06 (1H, s).
(2) 3-[4-[3-[5-isopropil-2-(2,4-diclorofenil)-4-oxazolil] propenoil] -2- metilfenil]acrilato de metila
O presente composto foi obtido de uma maneira análoga a (5) do Exemplo 1 de 5-isopropil-2-(2,4-diclorofenil)oxazol-4-carboaldeído e 3- (4-acetil-2-metilfenil)acrilato de metila obtidos.
Produto cristalino amarelo pálido 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ= 1,39 (6H, d, J=7 Hz), 2,52 (3H, s), 3,39 (1H, dq, J=7, 7 Hz), 3,83 (3H, s), 6,46 (1H, d, J= 16 Hz), 7,38 (1Η, dd, 1=2, 8 Hz), 7,55 (1Η, d, J=2 Hz),
7.66 (1H, d, J=8 Hz), 7.75 (1H, d, J=I5 Hz), 7,80 (1H, d, J= 15 Hz), 7,9-8,0 (2H, m), 7,99 (1H, d, J= 16 Hz), 8,01 (1H, d, J=8 Hz),
(3 ) 3 - [4- [3 -(5 -isopropil-2-fenil-4-oxazolil)propionil] -2- metilfenil]propionato de metila
O presente composto foi obtido de uma maneira análoga a (6) do Exemplo 1 de 3-[4-[3-[5-isopropil-2-(2,4-diclorofenil)-4- oxazolil]propenoil]-2-metilfenil]acrilato de metila.
Óleo incolor 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ= 1,30 (6H, d, J=7 Hz),
2.35 (3H, s),
2,59 (2H, t, J=78 Hz), 2,9-3,1 (4H, m), 3.17 (1H, dq, J=7, 7 Hz),
3.36 (2H, t, J=7 Hz),
3.67 (3H, s),
7,20 (1H, d, J=8 Hz), 7.3-7.5 (3H, m), 7,7-7,9 (2H, m), 7,9-8,1 (2H, m).
(4) Ácido 3-[4-[3-(5-Isopropil-2-fenil-4-oxazolil)propionil]-2- metilfenil]propiônico
O presente composto foi obtido de uma maneira análoga a (7) do Exemplo 1 do 3-[4-[3-(5-isopropil-2-fenil-4-oxazolil)propionil]-2- metilfenil]propionato de metila.
Óleo incolor
FAB-MS (m/e): 406 (M + 1)
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ=
1,30 (6H, d, J=7 Hz),
2,35 (3H, s),
2,63 (2H, t, J=7 Hz),
2,9-3,1 (4H, m),
3,17 (1H, dq, J=7, 7 Hz),
3,34 (2H, t, J=7 Hz),
7,21 (1H, d, J=8 Hz),
7,3-7,5 (3H, m),
7,7-7,9 (2H, m),
7,9-8,1 (2H, m).
Exemplo 4
Ácido 3-[4-[3-[4-Isopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil] tiazol-5 -illpropenoil]-2- metilfenil] acrílico
O composto desejado foi obtido de uma maneira análoga a (5) do Exemplo 1 de 3-(4-acetil-2-metilfenil)acrilato e [4-isopropil-2-[4- (trifluorometil)fenil]tiazol-5-il]carboaldeído.
Produto cristalino amarelo
FAB-MS (m/e): 486 (M + 1)
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ=
1,40 (6H, d, J=7 Hz),
2,56 (3H, s),
3.4-3,5 (1H, m),
6,49 (1H, d, J= 16 Hz),
7,28 (1H, d, J= 16 Hz), 7.7-7,8 (3Η, m),
7.8-7,9 (2Η, m),
8.0-8,2 (4Η, m).
Exemplo 5
Ácido 3-[4-[3-[4-Isopropil-2-r4-(,trifluorometil)fenil1 tiazol-5-il1propionil1-2- metilfenillpropiônico
O composto desejado foi obtido de uma maneira análoga a (6) do Exemplo 1, usando-se o ácido 3-[4-[3-[4-Isopropil-2-[4- (trifluorometil)fenil]tiazol-5-il]propenoil]-2-metilfenil]acrílico preparado no Exemplo 4.
Produto cristalino branco FAB-MS (m/e): 490 (M + 1) 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ= 1,33 (6H, d, J=7 Hz), 2,38 (3H,s),
2,66 (2H, t, J=8 Hz), 3,00 (2H, t, J=8 Hz),
3.1-3,2 (1H, m),
3.2-3,3 (4H, m),
7,25 (1H, d, J=7Hz), 7,64 (2H, d, J=8 Hz), 7,7-7,8 (2H, m), 8,00 (2H, d, J=8 Hz).
Exemplo 6
Ácido 3-[4-[1-[2-14-Isopropil-2-14-(trifluorometil)fenil1 tiazol-5-illetillvinill- 2-metilfeninpropiônico
(1) 3-[4-[l-[2-[4-Isopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5-il]etil]vinil]- 2-metilfenil]propionato de metila
Brometo de metiltrifenilfosfônio (89 mg, 0,250 mmol) foi suspenso em tetraidrofurano anidro (3,5 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Uma solução (1,5 mL) de 3-[4-[3-[4-Isopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5- il]propionil]2-metilfenil]propionato de metila (84 mg, 0,167 mmol) em tetraidrofurano anidro, foi adicionada em gotas à suspensão. A mistura foi agitada à mesma temperatura por 19 horas. Uma solução de cloreto de amônio saturada aquosa foi adicionada em gotas à mistura. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica com hexano/acetato de etila (8:1, v/v), para fornecer o composto desejado (70 mg) como óleo amarelo pálido (84% de produção).
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ=
1,28 (6H, d, J=7 Hz),
2,34 (3H,s),
2,5-2,7 (2H, m),
2.8-2,9 (2H, m),
2.9-3,1 (5H, m),
3,69 (3H, s),
5,06 (1H, s),
5,31 (1H, s),
7,13 (1H, d, J=9 Hz),
7,1-7,3 (2H, m),
7,64 (2H, d, J-8 Hz),
8,01 (2H, d, J=8 Hz).
(2) Ácido 3-[4-[l-[2-[4-Isopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil] tiazol-5- il]etil]vinil]-2-metilfenil]propiônico
O composto desejado foi obtido de uma maneira análoga a (7) do Exemplo 1. Produto cristalino branco FAB-MS (m/e): 488 (M + 1) 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ= 1,28 (6H, d, J=7 Hz), 2,35 (3H, s),
2,66 (2H, dd, J=7, 8 Hz), 2,82 (2H, dd, J=7, 8 Hz), 2,9-3,0 (5H, m), 5,07 (1H, s), 5,32 (lH,s), 7,1-7,3 (3H, m), 7,64 (2H, d, J=8 Hz), 8,00 (2H, d, J=8 Hz).
Exemplo 7
N- [4- [3 - [4-Isopropil-2- r4-(trifluorometil)fenil1tiazol-5-il1propionillfenil1-N- metilglicina
(1) 3-[4-Isopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5-il]-1 -(4- nitrofenil)propenona
4-Isopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5-carboaldeído (4,53 g, 15,14 mmol) e 4-nitroacetofenona (2,50 g, 15,14 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de metanol anidro (30 mL) e tetraidrofiirano anidro (30 mL). Metóxido de sódio (258 mg, 3,79 mmol) foi adicionado à solução. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora sob atmosfera de nitrogênio. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi suspensa em clorofórmio. Matérias insolúveis foram filtradas, lavadas com água, uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa, e salmoura saturada. O solvente foi novamente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado com n-hexano e acetato de etila (1:1), para fornecer o composto desejado (4,08 g) como produto cristalino amarelo (60% de produção).
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ=
1,40 (6H, d, J=7 Hz),
3,4-3,5 (1H, m),
7,24 (1H, d, J=12 Hz),
7,73 (2H, d, J=8 Hz),
8,14 (5H, m),
8,37 (2H, d, J=8 Hz).
(2) 1 -(4-Aminofenil)-3-[4-isopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil] tiazol-5-il]- propan-1-ona
A 3 - [4-isopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5 -il] -1 -(4- nitrofenil)propenona obtida (4,08 g, 9,14 mmol) foi dissolvida em tetraidrofurano (120 mL) e metanol (100 mL). 10% suspensão (20 mL) de paládio carbono (400 mg) foram adicionados à solução. A mistura foi agitada a 60°C por 2 horas sob atmosfera de hidrogênio. A mistura foi esfriada à temperatura ambiente. Matérias insolúveis foram filtradas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica com hexano/acetato de etila (7:3, v/v), para fornecer o composto desejado (2,31 g) como produto cristalino amarelo (60% de produção).
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ=
1,33 (6H, d, J=7 Hz),
3,1-3,3 (5H, m),
4,12 (2H, br s),
6,65 (2H, td, J=2, 8Hz),
7,63 (2H, d, J=8Hz),
7,82 (2H, td, J=2, 8Hz),
8,00 (2H, d, J=8 Hz).
(3 ) N- [4- [3 - [4-Isopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil] tiazol-5 - il]propionil]fenil]-2-nitrobenzenossulfonamida
A 1 -(4-Aminofenil)-3 - [4-isopropil-2- [4-(trifluorometil) fenil]tiazol-5-il]-propan-l-ona (250 mg, 0,597 mmol) obtida foi dissolvida em piridina anidra (5 mL). Cloreto de O-nitrofenilsulfonila (146 mg, 0,659 mmol) foi adicionado à solução. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A temperatura externa foi aquecida a 80°C, e a mistura foi agitada por mais 16 horas. A mistura foi esfriada à temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa e salmoura saturada, e secada com sulfato de sódio anidro para remover o solvente. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica com hexano/acetato de etila (8:2, v/v), para fornecer o composto desejado (265 mg) como produto cristalino amarelo. (74% de produção).
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ=
1,32 (6H, d, J=7 Hz),
3,0-3,2 (1H, m),
3,2-3,3 (4H, m),
7,32 (2H, d, J=8 Hz),
7,45 (1H, s),
7,6-7,7 (4H, m),
7,87 (1H, d, J=8 Hz),
7,90 (2H, d, J=8 Hz),
7,94 (1H, dd, J=I, 8 Hz),
7,99 (2H, d, J=8 Hz).
(4) N- [4- [3 - [4-Isopropil-2- [4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5 - il]propionil]fenil]-N-metil-2-nitrobenzenossulfonamida
A N-[4-[3-[4-isopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5- il]propionil]fenil]-2-nitrobenzenossulfonamida obtida (265 mg, 0,439 mmol) foi dissolvida em dimetilformamida anidra (10 mL). Iodometano (30 μL, 0,483 mmol) e carbonato de potássio (121 mg, 0,875 mmol) foram adicionados à solução. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi neutralizada com solução aquosa 0,2N de ácido clorídrico, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa e salmoura saturada, e secada com sulfato de sódio anidro para remover o solvente. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica com hexano/acetato de etila (7:3, v/v), para fornecer o composto desejado (230 mg) como óleo amarelo (produção de 85%).
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ=
1,34 (6H, d, J=7 Hz),
3.1-3,2 (1H, m),
3.2-3,4 (4H, m),
3,41 (3H, s),
7,38 (2H, d, J=8 Hz),
7,5-7,8 (6H, m),
7,94 (2H, d, J=8 Hz),
8,00 (2H, d, J=8 Hz).
(5) 3 - [4-Isopropil-2- [4-(trifluorometil)fenil] tiazol-5 -il] -1 -(4- metilaminofenil)propan-l-ona
A N-[4-[3-[4-isopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5- il]propionil]fenil]-N-metil-2-nitrobenzenossulfonamida obtida (230 mg, 0,372 mmol) foi dissolvida em dimetilformamida anidra (5 mL). Carbonato de potássio (154 mg, 1,116 mmol) e tiofenol (46 μL 0,446 mmol) foram adicionados à solução. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi diluída com água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa, e salmoura saturada, e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica com hexano/acetato de etila (8:2, v/v), para fornecer o composto desejado (154 mg) como produto cristalino amarelo (95% de produção).
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ=
1,33 (6H, d, J=7 Hz),
2,90 (3H, d, J=5 Hz),
3,1-3,3 (5H, m),
4,26 (1H, br s),
6,56 (2H, d, J=8 Hz),
7,63 (2H, d, J=8 Hz),
7,85 (2H, d, J=8 Hz),
8,00 (2H, d, J=8 Hz).
(6) Etil éster de N-[4-[3-[4-isopropil-2-[4-(trifluorometil) fenil]tiazol-5- il]propionil]fenil]-N-metilglicina
As 3 - [4-Isopropil-2- [4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5 -il] -1 -(4- metilaminofenil)propan-1-ona (40 mg, 0,0931 mmol) e diisopropiletilamina (80 μL, 0,462 mmol) obtidas, foram dissolvidas em dimetilformamida anidra (2 mL). Bromoacetato de etila (66 mg, 0,393 mmol) foi adicionado à solução.
A mistura foi agitada a 110°C por 16 horas. A mistura foi esfriada à temperatura ambiente, diluída com água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de sódio anidro para remover o solvente. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica com hexano/clorofórmio (7:3, v/v), para fornecer o composto desejado (56 mg) como produto cristalino amarelo (47% de produção).
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ=
1,25 (3Η, t, J=7 Hz),
1,33 (6H, d, J=7 Hz),
3,14 (3H, s), 3.1-3,2 (1Η, m),
3.2-3,3 (4Η, m), 4,12 (2Η, s),
4,19 (2Η, q, J=7 Hz), 6,65 (2H, d, J=8 Hz), 7,63 (2H, d, J=8 Hz),
7.88 (2H, d, J=8 Hz), 8,00 (2H, d, J=8 Hz).
(7) N- [4- [3 - [4-Isopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol- 5 - il]propionil]fenil]-N-metilglicina
O etil éster de N-[4-[3-[4-isopropil-2-[4- (trifluorometil)fenil]tiazol-5-il]propionil]fenil]-N-metilglicina obtido (54 mg, 0,104 mmol) foi dissolvido em etanol (1 mL) e THF (1 mL). Hidróxido de sódio IN (208 μι, 0,208 mmol) foi adicionado à solução. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos, diluída com água (2 mL), neutralizada com solução aquosa IN de ácido clorídrico, e agitada a 5 0C por 30 minutos. O precipitado foi filtrado, lavado com água, e secado a 60°C por 2 horas sob pressão reduzida, para fornecer o composto desejado (40 mg) como produto cristalino amarelo (78% de produção).
FAB-MS (m/e): 491 (M + 1) 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ= 1,32 (6H, d, J=7 Hz),
3.1-3,2 (4H, m),
3.2-3,3 (4H, m), 4,17 (2H,s),
6,66 (2H, d, J=8 Hz), 7,63 (2H, d, J=8 Hz),
7.89 (2H, d, J=8 Hz), 7,99 (2H, d, J=8 Hz). Exemplo 8
N-[4-[3-[4-Isopropil-2-[4-(trifluorometil]fenil]tiazol-5- il]propionil] fenil] glicina
(1) Etil éster de N-[4-[3-[4-Isopropil-2-[4-(trifluorometil) fenil]tiazol-5- il]propionil]fenil]glicina
O composto desejado foi obtido de uma maneira análoga a (6) do Exemplo 7 de l-(4-aminofenil)-3-[4-isopropil-2-[4- (trifluorometil)fenil]tiazol-5-il]-propan-1 -ona.
Forma amorfa amarelo pálido
83% de produção
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ=
1,31 (3 Η, t, J=7 Hz),
1,33 (6H, d, J=7 Hz),
3,1-3,3 (5H, m),
3,95 (2H, d, J=5 Hz),
4,27 (2H, q, J=7 Hz),
4,82 (1H, m),
6,58 (2H, d, J=8 Hz),
7,63 (2H, d, J=8 Hz),
7,86 (2H, d, J=8 Hz),
8,00 (2H, d, J=8 Hz).
(2) N- [4- [3 - [4-Isopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5 - il]propionil]fenil]glicina
O composto desejado foi obtido de uma maneira análoga a (7) do Exemplo 7 de etil éster de N-[4-[3-[4-Isopropil-2-[4-(trifluorometil) fenil]tiazol-5-il]propionil]fenil]glicina.
Produto cristalino amarelo
75% de produção
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ= 1,33 (6Η, d, J=I Hz), 2,17 (1H, s), 3,1-3,3 (5H, m), 4,06 (2H, s), 6,60 (2H, d, J=8 Hz), 7,63 (2H, d, J=8 Hz), 7,87 (2H, d, J=8 Hz), 7,99 (2H, d, J=8 Hz),
Exemplo 9
N-[4-[3-[3-Isopropil-5-r4-(trifluorometil)fenilltiofen-2-illpropionillfenill-N- metilglicina
(1) Etil éster de N-(4-acetofenil)-N-metilglicina
4-Metilaminoacetofenona (277 mg, 1,86 mmol) e diisopropiletilamina (485 μΐ,, 2,79 mmol) foram dissolvidas em DMF anidro (10 mL). Bromoacetato de etila (372 mg, 2,23 mmol) foi adicionado à solução. A mistura foi agitada a IlO0C por 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi esfriada à temperatura ambiente.
Diisopropiletilamina (162 μι, 0,93 mmol) e bromoacetato de etila (155 mg, 0,93 mmol) foram adicionados à mistura. A mistura resultante foi agitada a 110°C por 16 horas. A mistura foi esfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, lavada com água, salmoura saturada, e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica com hexano/clorofórmio (1:1, v/v), para fornecer o composto desejado (274 mg) como óleo marrom (63% de produção).
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ= 1,26 (3Η, t, J=7 Hz), 2,51 (3H, s), 3,14 (3H, s), 4,12 (2Η, s),
4,20 (2Η, q, J=7 Hz),
6,65 (2H, d, J=8 Hz),
7,87 (2H, d, J=8 Hz).
(2) Etil éster de N-[4-[3-[3-isopropil-5-[4-(trifluorometil)fenil tiofen-2- il]propenoil]fenil]-N-metilglicina
O etil éster de N-(4-acetofenil)-N-metilglicina obtido (92 mg, 0,389 mmol) foi dissolvido em THF anidro (2 mL). Peneira molecular (3A powder, 200 mg) foi adicionada à solução. A mistura foi esfriada a 5°C. 21% em peso de solução de etanol de etóxido de sódio (145 μL 0,389 mmol) foram adicionados em gotas à mistura sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada à mesma temperatura por 10 minutos. Uma solução (10 mL) de 3-isopropil-5-(4-trifluorometilfenil)tiofeno-2-carboaldeído (116 mg, 0,389 mmol) em THF anidro foi adicionada à mistura. A mistura resultante foi agitada à mesma temperatura por 30 minutos. A mistura foi neutralizada com solução aquosa IN de ácido clorídrico, e diluída com clorofórmio. As matérias insolúveis foram filtradas, lavadas com solução aquosa 0,2N de ácido clorídrico e salmoura saturada, e secadas com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica com hexano/acetato de etila (9:1, v/v), para fornecer o composto desejado (100 mg) como não refinado.
(3) Etil éster de N-[4-[3-[3-isopropil-5-[4-(trifluorometil) fenil]tiofen-2- il] propionil] fenil] -N-metilglicina
O bruto obtido de N-[4-[3-[3-isopropil-5-[4- (trifluorometil)fenil]tiofen-2-il]propenoil]fenil]-N-metilglicina (100 mg) foi dissolvido em tetraidroíurano anidro (5 mL) e metanol (4 mL). Suspensão de metanol (1 mL) de 10% carbono ativado por paládio (10 mg) foi adicionada à solução. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas sob atmosfera de hidrogênio. Matérias insolúveis foram filtradas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica com hexano/acetato de etila (9:1, v/v), para fornecer o composto desejado (37 mg) como óleo incolor (produzido através de duas etapas de 18%).
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ= 1,2-1,3 (9H, m), 3,0-3,1 (1H, m), 3,14 (1H, s), 3,2-3,3 (4H, m), 4,12 (2H,s), 4,19 (2H, q, J=7 Hz), 6,65 (2H, d, J=9 Hz), 7, 20 (1H, s), 7,57 (2H, d, J=8 Hz), 7,64 (2H, d, J=8 Hz), 7,90 (2H, d, J=9 Hz).
(4) N- [4- [3 - [3 -Isopropil-5 - [4-(trifluorometil)fenil] tiofeno-2- il]propionil]fenil]-N-metilglicina
O etil éster de N-[4-[3-[3-isopropil-5-[4-(trifluorometil) fenil]tiofen-2-il]propionil]fenil]-N-metilglicina obtido (37 mg, 0,071 mmol) foi dissolvido em etanol (0,5 mL) e THF (0,5 mL). Hidróxido de sódio IN (143 uL, 0,143 mmol) foi adicionado à solução. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, neutralizada com solução aquosa IN de ácido clorídrico, e agitada a 5°C por 20 minutos. O precipitado cristalino foi filtrado, lavado com água e esfriado com etanol, e secado a 50°C por 1 hora sob pressão reduzida, para fornecer o composto desejado (26 mg) como produto cristalino branco (75% de produção).
FAB-MS (m/e): 490 (M + 1) 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ= 1,25 (6Η, d, J=7 Hz),
3.0-3,1 (1H, m), 3,14 (3H, s),
3.1-3,3 (4H, m), 4,18 (2H,s),
6,67 (2H, d, J=8 Hz), 7,19 (1H, s), 7,57 (2H, d, J=8 Hz), 7,63 (2H, d, J=8 Hz), 7,91 (2H, d, J=8 Hz),
Exemplo 10
N-r4-r3-r2-(4-cloro-2-hidroxifenil)-5-isopropil-4-oxazolinpropionillfenil1-N- metilglicina
(1) Etil éster de N-[4-[3-[2-(4-cloro-2-hidroxifenil)-5-isopropil-4- oxazolil]propionil]fenil]-N-metilglicina
O composto desejado foi obtido de uma maneira análoga a (2) do Exemplo 9 de 2-(4-cloro-2-hidroxifenil)-5-isopropiloxazol-4-carboaldeído e etil éster de N-(4-acetofenil)-N-metilglicina.
Produto cristalino marrom amarelado 49% de produção
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ= 1,27 (3Η, t, J=7 Hz), 1.39 (6H, d, J=7 Hz), 3.18 (3H, s). 3.3-3.5 (lH,m), 4,16 (2H, s), 4,22 (2H, q, J-7 Hz), 6,71 (2H, d, J=9 Hz), 6,97 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 7,13 (1Η, d, J=2 Hz),
7,66(1 Η, d, J=I 5 Hz),
7,71 (1H, d, J=I5 Hz),
7,76 (1H, d, J=8 Hz),
8,03 (2H, d, J=9 Hz),
11,38 (1H, s).
(2) Etil éster de N-[4-[3-[2-(4-cloro-2-hidroxifenil)-5-isopropil-4- oxazolil]propionil]fenil]-N-metilglicina
O composto desejado foi obtido de uma maneira análoga a (3) do Exemplo 9 do etil éster de N-[4-[3-[2-(4-cloro-2-hidroxifenil)-5-isopropil- 4-oxazolil]propionil]fenil]-N-metilglicina obtido.
Produto cristalino ligeiramente amarelo
53% de produção
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ=
1,25 (3Η, t, J=7 Hz),
1,31 (6H, d, J=7 Hz),
2,93 (2H, t, J=7 Hz),
3,13 (3H, s),
3,1-3,3 (1H, m),
3,25 (2H, t, J=7 Hz),
4,11 (2H, s),
4,19 (2H, q, J=7 Hz),
6,64 (2H, d, J=9 Hz),
6,90 (1H, dd, J=I Hz, 8 Hz),
7,05 (1H, d, J=I Hz),
7,68 (1H, d, J=8 Hz),
7,88 (2H, d, J=9 Hz),
11,53 (1H, s).
(3) N-[4-[3-[2-(4-cloro-2-hidroxifenil)-5-isopropil-4- oxazolil]propionil]fenil]-N-metilglicina
O composto desejado foi obtido de uma maneira análoga a (4) do Exemplo 9 do etil éster de N-[4-[3-[2-(4-cloro-2-hidroxifenil)-5-isopropil- 4-oxazolil]propionil]fenil]-N-metilglicina obtido.
Produto cristalino amarelo pálido 85% de produção Ponto de fusão 166-168 0C FAB-MS (m/e): 457 (M + 1) 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ= 1,31 (6H, d, J=7Hz), 2,93 (2H, t, J=7 Hz), 3,14 (3H, s), 3,1-3,3 (1H, m), 3,26 (2H, t, J=7 Hz), 4,18 (2H,s), 6,66 (2H, d, J=9 Hz), 6,90 (1H, dd, J=2 Hz, 9 Hz), 7,04 (1H, d, J=2 Hz), 7,68 (1H, d, 3=9 Hz), 7,89 (2H, d, J=9 Hz).
Exemplo 11
Acido 3-Γ4-Γ3-r4-Isopropil-2- r4-(trifluorometil)fenil1 -5 -tiazolill propionill -2- etilfenillpropiônico
(1) 3-[2-etil-4-[3-[4-isopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-5- tiazolil]propenoil]fenil]acrilato de metila
O composto desejado foi obtido de uma maneira análoga a (5) do Exemplo 1 de 4-isopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5-carboaldeído e 3-(4-acetil-2-etilfenil)acrilato de metila.
Produto cristalino amarelo 55% de produção (2 etapas) 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ= 1,29 (3 Η, t, J=8 Hz), 1,39 (6H, d, J=7 Hz), 2,88 (2H, q, J=8 Hz), 3,4-3,5 (1H, m), 3,84 (3H, s), 6,47 (1H, d, J= 15 Hz), 7,28 (1H, d, J-15 Hz), 7,7-7,8 (3H, m), 7,8-7,9 (2H, m),
8.0-8,2 (4H, m).
(2) 3 - [2-etil-4- [3 - [4-isopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil] -5 - tiazolil]propionil]fenil]propionato de metila
O composto desejado foi obtido de uma maneira análoga a (6) do Exemplo 1 do 3-[2-etil-4-[3-[4-isopropil-2-[4-(trifluorometil) fenil]-5- tiazolil]propionil]fenil]acrilato de metila obtido.
Oleo amarelo 60% de produção 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ= 1,26 (3Η, t, J=8 Hz), 1,34 (6H, d, J=7 Hz), 2,61 (2H,t, J=8Hz), 2,72 (2H, q, J=8 Hz), 3,02 (2H, t, J=8 Hz),
3.1-3,2 (1H, m),
3.2-3,4 (4H, m), 3,68 (3H, s),
7,24 (1H, d, J=8 Hz), 7,64 (2Η, d, J=8 Hz),
7.73 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz),
7,80 (1H, d, J=2 Hz),
8,00 (2H, d, J=8 Hz).
(3) Ácido 3-[4-[3-[4-isopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-5- tiazolil]propionil]-2-etilfenil]propiônico
O composto desejado foi obtido de uma maneira análoga a (7) do Exemplo 1 do 3-[2-etil-4-[3-[4-isopropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-5- tiazolil]propionil]fenil]propionato de metila obtido.
Produto cristalino amarelo pálido
74% de produção
FAB-MS (m/e): 504 (M + 1)
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ=
1,26 (3Η, t, J=7 Hz),
1,33 (6H, d, J=7 Hz),
2,6-2,8 (4H, m),
3,03 (2H, t, J=8 Hz),
3.1-3,2 (1H, m),
3.2-3,4 (4H, m),
7,26 (1H, d, J=8 Hz),
7,64 (2H, d, J=8 Hz),
7.74 (1H, dd, J=8Hz, 2 Hz),
7,80 (1H, d, J=2 Hz),
8,00 (2H, d, J=8 Hz).
Exemplo 12
Ácido 3-r4-[3-[2-('4-Cloro-2-hidroxifenil)-5-isopropil-4-oxazolill propionil]- 2-metilfenillpropiônico
(1) 3-[4-[3-[2-(4-cloro-2-hidroxifenil)-5-isopropil-4- oxazolil]propenoil]-2-metilfenil]acrilato de metila O composto desejado foi obtido de uma maneira análoga a (5) do Exemplo 1 de 2-(4-cloro-2-hidroxifenil)-5-isopropiloxazol-4-carboaldeído e 3-(4-acetil-2-etilfenil)acrilato de metila.
Produto cristalino marrom claro. 61% de produção
1H NMR (CDCl3, 400MHz): 6= 1,41 (6H, d, J=7 Hz), 2,54 (3H, s), 3,3-3,5 (1H, m), 3,84 (3H, s),
6,47 (1H, d, J=I 6 Hz),
6.98 (1H, dd, J=2Hz, 9 Hz), 7,13 (1H, d, J=2 Hz),
7,64 (1H, d, J= 15 Hz), 7,67 (1H, d, J=9 Hz), 7,73 (1H, d, J=I 5 Hz), 7,77 (1H, d, J=8 Hz), 7,8-7,9 (2H, m),
7.99 (1H, d, J=I6 Hz), 11,27 (1H, s).
(2) 3 - [4- [3 - [2-(4-cloro-2-hidroxifenil)-5 -isopropil-4-oxazolil]propionil] -2- metilfenil]propionato de metila
O composto desejado foi obtido de uma maneira análoga a (6) do Exemplo 1 do 3-[4-[3-[2-(4-cloro-2-hidroxifenil)-5-isopropil-4- oxazolil]propenoil]-2-metilfenil]acrilato de metila obtido.
Óleo incolor Produção de 47% 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ= 1,32 (6H, d, J=7 Hz), 2,36 (3Η, s), 2,59 (2Η, t, J=8 Hz),
2.94 (2Η, t, J=7 Hz),
2.98 (2H, t, J=8 Hz), 3,1-3,3 (lH,m),
3,33 (2H, t, J=7 Hz), 3,68 (3H, s),
6,90 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 7,04 (1H, d, J=2 Hz), 7,21 (1H, d, J=8 Hz), 7,68 (1H, d, J=8 Hz), 7,7-7,8 (2H, m), 11,47 (1H, s).
(3) Ácido 3 - [4- [3 - [2-(4-cloro-2-hidroxifenil)-5 -isopropil-4- oxazolil]propionil]-2-metilfenil]propiônico
O composto desejado foi obtido de uma maneira análoga a (7) do Exemplo 1 do 3-[4-[3-[2-(4-cloro-2-hidroxifenil)-5-isopropil-4- oxazolil]propionil]-2-metilfenil]propionato de metila obtido.
Produto cristalino branco Produção de 93%
Ponto de fusão 141-144 0C FAB-MS (m/e): 456 (M + 1) 1H NMR (CDCl3, 400MHz): 6= 1,32 (6H, d, J=7 Hz), 2,37 (3H, s),
2,65 (2H, t, J=8 Hz),
2.95 (2H, t, J=7 Hz),
2.99 (2H, t, J=8 Hz), 3,1-3,3 (1H, m), 3,33 (2Η, t, J=7 Hz), 6,90 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 7,04 (1H, d, J=2 Hz), 7,24 (1H, d, J=8 Hz), 5 7,68 (1H, d, J=8 Hz), 7,7-7,8 (2H, m).
Exemplo 13
Ácido 3-Γ4-Γ3-Γ5 -Isopropil-2-(2-hidroxifenil)-4-oxazolil1 propionill -2- metilfenil]propiônico
(1) 3-[4-[3-[5-isopropil-2-(2-hidroxifenil)-4-oxazolil] propionil]-2- metilfenil]propionato de metila
3-[4-[3-[5-isopropil-2-(2-metoxifenil)-4-oxazolil] propionil]-2- metilfeniljpropionato de metila (24 mg, 0,0534 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (1,2 mL). Solução de diclorometano IM de tricloroborano (127 μl, 0,127 mmol) foi adicionada à solução a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. Água gelada (5 mL) foi adicionada à mistura. A mistura resultante foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de carbonato de sódio e água, e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica com hexano/acetato de etila (3:1, v/v), para fornecer o composto desejado (4 mg) como produto cristalino branco (17% de produção).
Produto cristalino branco 17% de produção
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ= 1,32 (6H, d, J=I Hz), 2,36 (3H, s), 2,59 (2H, t, J=7 Hz), 2,9-3,0 (4Η, m),
3.1-3,3 (1Η, m),
3,34 (2Η, t, J=7 Hz),
3,68 (3Η, s),
6,92 (1 Η, t, J=8Hz),
7,03 (1H, d, J=8 Hz),
7,21 (1H, d, J=8 Hz),
7.2-7,3 (1H, m),
7,7-7,8 (3H, m).
(2) Ácido 3 - [4- [3 - [5 -Isopropil-2-(2-hidroxifenil)-4- oxazolil]propionil]-2-metilfenil]propiônico
O composto desejado foi obtido de uma maneira análoga a (7) do Exemplo 1 do 3-[4-[3-[5-isopropil-2-(2-hidroxifenil)-4- oxazolil]propionil]-2-metilfenil]propionato de metila obtido.
Pó branco
75% de produção
FAB-MS (m/e): 422 (M + 1)
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ=
1,32 (6H, d, J=7 Hz),
2,37 (3H, s),
2,65 (2H, t, J=7 Hz),
2,9-3,0 (4H, m),
3.1-3,3 (1H, m),
3,34 (2H, t, J=7 Hz),
6,92 (1H, t, JM8 Hz),
7,02 (1H, d, J=8 Hz),
7.2-7,3 (2H, m),
7,7-7,8 (3H, m).
Exemplo 14 (Testes farmacológicos 1) I. Método de medição
As funções de ativação de PPAR dos compostos de teste (compostos dos Exemplos) foram medidas da maneira descrita abaixo.
Um plasmídio de expressão de receptor (pSG5-GAL4- hPPARa ou γ ou δ (LBD), um plasmídeo de expressão da luciferase (pUC8- MH100x4-TK-Luc), e um plasmídeo de expressão da β-galactosidase (pCMX-p-GAL) foram transfectados dentro das células CV-I (ATCC) (Kliewer, S.A. et al., (1992) Nature, 358: 771-774). Em seguida, a transferência de gene foi conduzida utilizando-se um reagente de lipofecção (Lipofectamine 2000, Invitrogen), ele foi incubado por cerca de 40 horas na presença de um composto para ser testado. A atividade da luciferase e a atividade da β-GAL foram medidas nas células solúveis.
A atividade da luciferase foi calibrada pela atividade de β- GAL. Uma atividade de ligando relativa foi calculada sob a condição de que a atividade da luciferase das células tratadas por GW-590735 para PPARa, Rosiglitazona para PPARy, ou GW-501516 para PPARô foi ajustada para 100% para determinar EC50.
II. Resultados
Os resultados dos testes são mostrados na Tabela 38.
Tabela 38
<table>table see original document page 68</column></row><table>
Atividade PPAR: um valor relativo usando-se 10^7 M do composto de teste (controle = 100%)
a: GW-590735 IO-6 M γ: Rosiglitazona 10^5 M
δ: GW-501516 10^7M
(Exceto que os compostos dos Exemplos 3 e 8 foram medidos na quantidade de 10"6 M)
Como está evidente na Tabela 38, o composto de teste mostra excelentes funções de agonista para PPAR6. O composto do Exemplo 5 mostra a função agonista particularmente forte para PPARô.
Exemplo 15 (Testes farmacológicos 2)
Os testes foram conduzidos da mesma maneira que no Exemplo 14(1).
Os resultados dos testes são mostrados na Tabela 39.
Tabela 39
<table>table see original document page 69</column></row><table>
Atividade PPAR: um valor relativo usando-se 10^7 M do composto de teste (controle = 100%)
a: GW-590735 10"6M
γ: Rosiglitazona 10"5 M
δ: GW-501516 10"7 M
(Exceto que o composto do Exemplo 13 foi medido na quantidade de 10"6 M)
Como é evidente na Tabela 39, o composto de teste mostra excelentes funções de agonista para PPARô.

Claims (35)

1. Composto ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de ter a seguinte fórmula (I): <formula>formula see original document page 70</formula> em que cada um de W1 e W2 e independentemente Ch ou nitrogênio; X é NR ou CR6R7, em que R5 é hidrogênio, alquila C1-8, alquila C1-8 substituída com halogênio, alquila C1-8 substituída com alcóxi C1- -8, cicloalquila de anel de três membros a sete membros, alquila C1-8 substituída com cicloalquila de anel de três membros a sete membros, alquila C1-8 substituída com fenila, acila de C2-8, ou alquenila C2-8, e cada um de R6 e R7 é independentemente hidrogênio ou alquila C1-8; Y é -(CR8R9)n-, em que cada um de R8 e R9 é independentemente hidrogênio ou alquila C1-8, e η é de 1 a 4; ou XeY são combinados para formar CR10=CR11- ou etinileno, em que cada um de R10 e R11 é independentemente hidrogênio ou alquila C1-8; Z é carboxila ou tetrazolila; G é O, S ou CR12R13, em que cada um de R12 e R13 é independentemente hidrogênio ou alquila C1-8; A é anel heterocíclico de cinco membros selecionado do grupo que consiste em tiazol, oxazol, imidazol, pirazol, tiofeno, furano, e pirrol que podem ser substituídos com um substituinte selecionado do grupo que consiste em alquila C1-8, alquenila C2-8, alquinila C2-8, alcóxi C1-8, halogênio, alquila C1-8 substituída com halogênio, alcóxi C1-8 substituído com halogênio, hidroxila, nitro, acila C2-8, arila C6-10, e um grupo heterocíclico de cinco membros ou seis membros; B é um alquileno C1-8, alquenileno C2-8 ou alquinileno C2-8 encadeiam, em que a cadeia pode ser substituída com um substituinte selecionado do grupo que consiste em cicloalquila, alquila C1-8, de anel de três membros a sete membros, alcóxi C1-8, e halogênio; cada um de R1 e R2 é independentemente hidrogênio, alquila C1-8, alquenila C2-8, alquinila C2-8, alcóxi C1-8, halogênio, alquila C1-8 substituída com halogênio, alcóxi Ci.g substituído com halogênio, hidroxila, nitro, acila C2-8, arila C6-10 ou um grupo heterocíclico de cinco membros ou seis membros; cada um de R3 e R4 é independentemente hidrogênio ou alquila C1-8; e m é um número inteiro de 0 a 3.
2. Composto ou um sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada um de W1 e W2 é CH.
3. Composto ou um sal de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que X é CR6 R7.
4. Composto ou um sal de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que X é CH2.
5. Composto ou um sal de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que X é NR5.
6. Composto ou um sal de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que X é o NH.
7. Composto ou um sal de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que X é NR5, e R5 é alquila C1-8.
8. Composto ou um sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que Y é CH2.
9. Composto ou um sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que Z é carboxila.
10. Composto ou um sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que G é O.
11. Composto ou um sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que A é tiazol que pode ser substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em alquila C1-8, alquenila C2-8, alquinila C2-8, alcóxi C1-8, halogênio, alquila C1-8 substituída com halogênio, alcóxi C1-8 substituído com halogênio, hidroxila, nitro, acila C2-8, arila C6-10, e um grupo heterocíclico de cinco membros ou seis membros.
12. Composto ou um sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que B é cadeia de etileno.
13. Composto ou um sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que cada um de R1 e R2 é independentemente hidrogênio, alquila C1-8, alquenila C2-8, alcóxi C1-8, halogênio, alquila C1-8 substituída com halogênio, ou alcóxi C1-8 substituído com halogênio.
14. Composto ou um sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que cada um de R1 e R2 é independentemente hidrogênio, alquila C1-8, halogênio, ou alquila C1-8 substituídos com halogênio.
15. Composto ou um sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que cada um de R3 e R4 é hidrogênio.
16. Composto ou um sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que m é 0.
17. Composto ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de ter a fórmula seguinte (II): <formula>formula see original document page 72</formula> em que Ga é O, S ou CH2; Aa é um anel heterocíclico de cinco membros selecionado do grupo que consiste em tiazol, oxazol, e tiofeno que podem ser substituídos com um substituinte selecionado do grupo que consiste em alquila C1-8, alcóxi C1-8, halogênio, alquila C1-8 substituída com halogênio, alcóxi C1-8 substituído com halogênio, hidroxila, nitro, e acila C2-8; Ba é uma cadeia de alquileno C1-8 ou alquenileno de C2-8; e C1-8, alcóxi C1-8 halogênio, alquila C1-8 substituída com halogênio, alcóxi C1-8 substituído com halogênio, hidroxila, nitro, ou acila C2_g.
18. Composto ou um sal de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que Ga é O.
19. Composto ou um sal de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que Aa é tiazol que pode ser substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em alquila C1-8, alcóxi C1-8, halogênio, alquila C1-8 substituída com halogênio, alcóxi C1-8 substituído com halogênio, hidroxila, nitro, e acila C2-8.
20. Composto ou um sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 19, caracterizado pelo fato de que Ba é cadeia de etileno.
21. Composto ou um sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 20, caracterizado pelo fato de que cada um de Rla e R2a é independentemente hidrogênio, alquila C1-8, alcóxi C1-8, halogênio, alquila C1-8 substituída com halogênio, ou alcóxi C1-8 substituído com halogênio.
22. Composto ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de ter a fórmula seguinte (III): <formula>formula see original document page 73</formula> cada um de R1a e R2a é independentemente hidrogênio, alquila em que o G0 é O, ou de S CH2; Ad é anel heterocíclico de cinco membros selecionado do grupo que consiste em tiazol, oxazol, e tiofeno que pode ser substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em alquila C1-8, alcóxi C1-8, halogênio, alquila C1-8 substituída com halogênio, alcóxi C1-8 substituído com halogênio, hidroxila, nitro, e acila C2-8; Bb é uma cadeia de alquileno C1-8 ou C2-8 alquenileno; cada um de Rlb e R2b é independentemente hidrogênio, alquila C1-8, alcóxi C1-8, halogênio, alquila C1-8 substituída com halogênio, alcóxi C1-8 substituído com halogênio, hidroxila, nitro, ou acila C2-8; e R3b é hidrogênio ou alquila C1-8.
23. Composto ou um sal de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que Gb é O.
24. Composto ou um sal de acordo com a reivindicação 22 ou -23, caracterizado pelo fato de que Ab é tiazol que pode ser substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em alquila C1-8, alcóxi C1-8, halogênio, alquila C1-8 substituída com halogênio, alcóxi C1-8 substituído com halogênio, hidroxila, nitro, e acila C2-8.
25. Composto ou um sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 24, caracterizado pelo fato de que Bb é cadeia de etileno.
26. Composto ou um sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 25, caracterizado pelo fato de que cada um de R1b e R2b é independentemente hidrogênio, alquila C1-8, alcóxi C1-8, halogênio, alquila C1-8 substituída com halogênio, ou alcóxi C1-8 substituído com halogênio.
27. Ativador de receptor δ ativado por proliferador de peroxissoma, caracterizado pelo fato de que contém como um componente efetivo um composto ou um sal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26.
28. Medicamento, caracterizado pelo fato de que contém um composto ou um sal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a -26 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
29. Método para ativar receptor δ ativado por proliferador de peroxissoma, caracterizado pelo fato de que a dose eficaz de um composto ou um sal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26 é administrada em um paciente que requer um composto ou o sal do mesmo.
30. Método para tratamento e/ou profilaxia de uma doença mediada por receptor δ ativado por proliferador de peroxissoma, caracterizado pelo fato de que a dose eficaz de um composto ou um sal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26 administrada a um paciente que requer o composto ou um sal do mesmo.
31. Método para tratamento e/ou profilaxia de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que uma doença mediada por receptor δ ativado por proliferador de peroxissoma é hiperlipidemia, dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipocolesterolemia de HDL, hipercolesterolemia de LDL e/ou não-colesterolemia de HLD, hiperproteinemia de VLDL, dislipoproteinemia, hipoproteinemia A-I de apolipoproteína, aterosclerose, doença de esclerose arterial, doença de sistemas cardiovasculares, doença cerebrovascular, doença circulatória periférica, síndrome metabólica, síndrome X, obesidade incluindo tipo gordura de órgãos internos, diabete, hiperglicemia, resistência a insulina, tolerância a glicose prejudicada, hiperinsulinismo, complicação diabética, insuficiência cardíaca, infarto cardíaco, cardiomiopatia, hipertensão, fígado gorduroso, hepatite gordurosa não alcoólica, trombo, mal de Alzheimer, doença neurodegenerativa, doença desmielinante, esclerose múltipla, leucodistrofia adrenal, dermatite, psoríase, acne, envelhecimento da pele, tricose, inflamação, artrite, asma, síndrome do intestino hipersensível, colite ulcerativa, doença de Crohn, pancreatite, ou câncer incluindo câncer de cólon, câncer de intestino grosso, câncer de pele, câncer de mama, carcinoma da próstata, câncer de ovário, e câncer de pulmão.
32. Método para tratamento e/ou profilaxia de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que uma doença mediada por receptor δ ativado por proliferador de peroxissoma é dislipidemia, síndrome metabólica, obesidade incluindo tipo gordura de órgãos internos, aterosclerose ou doença associada a mesma, ou diabete.
33. Uso de um composto ou um sal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de ser para tratamento e/ou profilaxia de uma doença mediada por receptor ativado por proliferador de peroxissoma.
34. Uso de um composto ou um sal de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que uma doença mediada por receptor δ ativado por proliferador de peroxissoma é hiperlipidemia, dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipocolesterolemia de HDL, hipercolesterolemia de LDL e/ou não-colesterolemia de HLD, hiperproteinemia de VLDL, dislipoproteinemia, hipoproteinemia A-I de apolipoproteína, aterosclerose, doença de esclerose arterial, doença de sistemas cardiovasculares, doença cerebrovascular, doença circulatória periférica, síndrome metabólica, síndrome X, obesidade incluindo tipo gordura de órgãos internos, diabete, hiperglicemia, resistência a insulina, tolerância a glicose prejudicada, hiperinsulinismo, complicação diabética, insuficiência cardíaca, infarto cardíaco, cardiomiopatia, hipertensão, fígado gorduroso, hepatite gordurosa não alcoólica, trombo, mal de Alzheimer, doença neurodegenerativa, doença desmielinante, esclerose múltipla, leucodistrofia adrenal, dermatite, psoríase, acne, envelhecimento da pele, tricose, inflamação, artrite, asma, síndrome do intestino hipersensível, colite ulcerativa, doença de Crohn, pancreatite, ou câncer incluindo câncer de cólon, câncer de intestino grosso, câncer de pele, câncer de mama, carcinoma da próstata, câncer de ovário, câncer de pulmão.
35. Uso de um composto ou um sal de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que uma doença mediada por receptor δ ativado por proliferador de peroxissoma é dislipidemia, síndrome metabólica, obesidade incluindo tipo gordura de órgãos internos, aterosclerose ou doença associada a mesma, ou diabete.
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