NO327257B1 - Nye heterocykliske oksimforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem - Google Patents

Nye heterocykliske oksimforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO327257B1
NO327257B1 NO20043188A NO20043188A NO327257B1 NO 327257 B1 NO327257 B1 NO 327257B1 NO 20043188 A NO20043188 A NO 20043188A NO 20043188 A NO20043188 A NO 20043188A NO 327257 B1 NO327257 B1 NO 327257B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
methyl
ethoxy
oxo
benzothiazol
Prior art date
Application number
NO20043188A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20043188L (no
Inventor
Veronique Leclerc
Pierre Renard
Daniel-Henri Caignard
Pascal Carato
Sylvie Pailloux
Carine Introvigne
Nicolas Lebegue
Pascal Berthelot
Cathrine Dacquet
Jean Albert Boutin
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of NO20043188L publication Critical patent/NO20043188L/no
Publication of NO327257B1 publication Critical patent/NO327257B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye heterocykliske oksimforbindelser, en fremgangsmåte for deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem.
Forbindelsene beskrevet i den foreliggende oppfinnelse er nye og har farmakologiske egenskaper som er av spesiell interesse: de er utmerkede hypoglykemiske og hypolipidemiske midler.
Behandlingen av ikke-insulinavhengig type II diabetes for-blir utilfredsstillende til tross for introduksjonen på markedet av et stort antall orale hypoglykemiske forbindelser utviklet for å fremme sekresjonen av insulin og for å fremme dens virkning i perifere målvev.
I løpet av de siste ti år har en klasse med forbindelser som har en tiazolidindionstruktur (US 5 089 514,
US 5 306 726) demonstrert en markert antidiabetisk aktivitet ved å fremme sensitivitet for insulin i de perifere målvev (skjellettmuskel, lever, adipose vev) i dyremodeller som har ikke-insulinavhengig type II diabetes. Disse forbindelser senker også insulinnivåene og lipidnivåene i de samme dyremodeller og induserer in vitro differensiering av preadipocyttcellelinjer til adipocyttcellelinjer (A. Hiragun et al., J. Cell. Physiol., 1988, 134, 124-130 ; R.F. Kleitzen et al., Mol. Pharmacol., 1992, 41, 393-398).
Behandlingen av preadipocyttcellelinjer med tiazo-lidindionen rosiglitazon forårsaker induksjon av ekspresjonen av spesifikke gener i lipidmetabolismen, slik som aP2 og adipsin, og også ekspresjonen av glukosetrans-porterene GLUT1 og GLUT4, som antyder at effekten av tiazolidindionene observert in vivo kan medieres via adipost vev. Denne spesifikke effekt oppnås ved stimu-leringen av nukleære transkripsjonsfaktorer: "peroksisom proliferator-aktivert reseptor gamma » (PPAR y2) . Slike forbindelser er i stand til å gjenopprette sensitivitet for insulin i perifere vev, slik som adipost vev eller skjelettmuskel (J.E. Gerich, New Engl. Med., 19_, 321, 1231-1245).
Forbindelser mend en tiazolidindionstruktur (troglitazon, rosiglitazon) har demonstrert forstyrrende bieffekter i mennesker, imidlertid, inklusive leverproblemer (Script No. 2470, 1999, 8. sept., 25).
Et stort antall hypoglykemika har signifikante bieffekter (hepatiske, hjerte, hematopoetiske), som begrenser deres langtidsanvendelse i behandlingen av ikke-insulinavhengig type II diabetes.
Utviklingen av nye terapeutiske midler som er mindre tok-siske og som er aktive på lang sikt er absolutt nødvendig i denne patologi.
Dessuten observeres hyperlipidemi ofte for diabetikere (Diabetes Care, 1995, 18_ (supplement 1), 86/8/93). Asso-siasjonen av hyperglykemi og hyperlipidemi øker risikoen for kardiovaskulær sykdom for diabetikere. Hyperglykemi, hyperlipidemi og obesitet har blitt patologier i den moderne verden utpreget ved inntaket av mat i store mengder og en kronisk mangel på trening.
Økningen i frekvens av disse patologier krever utviklingen av nye terapeutiske midler som er aktive i slike forstyrrelser: forbindelser som har en utmerket hypoglykemisk og hypolipidemisk aktivitet mens de unngår bieffektene observert med tiazolidindioner er følgelig svært fordel-aktige i behandlingen og/eller profylaksen av disse patologier, og er indikert spesielt i behandlingen av ikke-insulinavhengig type II diabetes for å redusere perifer insulinresistens og for å normalisere glukosekontroll.
I tillegg til det faktum at de er nye, møter forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse de farmakologiske kriterier over og er utmerkede hypoglykemiske og hypolipidemiske midler.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører mer spesielt forbindelser med formel (I):
R<3> B
NOR<5>
hvori:
• X representerer et svovelatom,
• R1 og R<2>, danner sammen en oksogruppe,
• A representerer en (Ci-Ce) alkylenkjede hvor en CH2-gruppe kan være erstattet av et oksygenatom, • R3 og R<4> representerer hver et hydrogenatom, R5 representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet (Ci-Ce) alkylgruppe eller en (Ci-Ce) alkyl-fenylgruppe, • R6 representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6>alkylgruppe, en fenylgruppe substituert med et halogenatom eller en (C3-C8)sykloalkylgruppe,
• D representerer en benzenkjerne,
• B representerer en lineær eller forgrenet (C1-C6)alkylgruppe som er substituert: ♦ med en gruppe med formel (II):
hvori:
R7 representerer en -COOH eller -COOAlk-gruppe, hvori Alk representerer en lineær eller forgrenet (Ci~ C6) alkylgruppe
og
R8 representerer:
>en fenylgruppe, valgfritt substituert med en
hydroksygruppe,
>en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylgruppe
substituert med en fenylgruppe,
>en OR-gruppe hvori R representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkylgruppe eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6)polyhaloalkylgruppe,
>en aminogruppe valgfritt substituert med en
lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkylgruppe,
>en NR'COOR'' hvori R' representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (C1-C6) alkylgruppe og R'' representerer en lineær eller forgrenet (C1-C6)alkylgruppe, en fenylgruppe, en benzylgruppe eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6)polyhaloalkylgruppe,
eller
>■ en NHCOR'' -gruppe hvori R' ' er som definert over,
♦ eller med en gruppe R<9>, hvori R<9> representerer en CN, tetrazol, -NHCOOR'" og NHCOR'" (hvori R''' representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylgruppe) ,
eller B representerer en
hvori n representerer 0, 1, 2, 3, 4, 5 eller 6, og R''',
R10 og R1<1> representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe) med den forutsetning at RIO og Ril ikke samtidig representerer et hydrogenatom.
det er forstått at:
* oksimet R6-C(=N-OR5) - kan ha Z- eller E-konfigurasjon,
deres enantiomerer og diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
Blant de farmasøytisk akseptable syrer kan det nevnes, uten å implisere noen begrensning, saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melke-syre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumar-syre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, metan-sulfonsyre, kamforsyre, oksalsyre etc.
Blant de farmasøytisk akseptable baser kan det nevnes, uten å implisere noen begrensning, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, trietylamin, tert-butylamin etc.
Foretrukne forbindelser av oppfinnelsen er forbindelser med formel (I) hvori R<1> og R<2> sammen danner en oksogruppe. Preferanse gis til R<3-> og R<4->gruppene som er hydrogen-atomer .
A representerer fortrinnsvis en alkylenkjede hvori en CH2 kan være erstattet av et oksygenatom.
Oppfinnelsen vedrører mer spesielt forbindelser med formel (I) hvori A representerer en etylenoksygruppe.
Foretrukne grupper D er en benzenkjerne.
X representerer et svovelatom.
Foretrukne R<5->grupper er et hydrogenatom og en alkylgruppe, for eksempel en metylgruppe.
R6 representerer fordelaktig en fenylgruppe som er usubstituert eller substituert med grupper slik som sykloalkyl og halogenatomer.
Foretrukne B-grupper er en lineær eller forgrenet (Ci-C6>alkylgruppe som er substituert:
♦ med en gruppe med formel (II):
hvori:
R7 representerer en -COOH eller -COOAlk-gruppe, hvori Alk representerer en lineær eller forgrenet (Ci~ C6) alkylgruppe
og
- R8 representerer:
>en fenylgruppe, valgfritt substituert med en
hydroksygruppe,
>en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylgruppe
substituert med en fenylgruppe,
>en OR-gruppe hvori R representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkylgruppe eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6)polyhaloalkylgruppe,
>en aminogruppe valgfritt substituert med en
lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkylgruppe,
>en NR'COOR'' hvori R' representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylgruppe og R'' representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkylgruppe, en fenylgruppe, en benzylgruppe eller en lineær eller forgrenet (Ci-Ce)polyhaloalkylgruppe,
eller
> en NHCOR''-gruppe hvori R'' er som definert over,
eller med en gruppe R<9>, hvori R<9> representerer en CN, tetrazol, -NHCOOR" ' og NHCOR'" (hvori R''' representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylgruppe) ,
B representerer også fordelaktig en gruppe
hvori n og Rx er som definert i det foregående.
Oppfinnelsen vedrører svært fordelaktig forbindelser med formel (I) hvori:
X representerer et svovelatom,
R<1> og R2 sammen danner en oksogruppe,
A representerer en kjede
R<3> og R4 representerer samtidig et hydrogenatom,
R5 representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe,
R6 representerer en fenyl eller substituert fenylgruppe, mer spesielt substituert med et halogenatom,
D representerer en benzenkjerne,
• B representerer en metylengruppe som er substituert:
♦ med en gruppe med formel (II):
hvori:
R7 representerer en -COOH eller -COOAlk-gruppe, hvori Alk representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylgruppe
og
R8 representerer:
>en OR-gruppe hvori R representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkylgruppe eller en lineær eller forgrenet (Ci-Ce)
polyhaloalkylgruppe.
Enda mer spesielt vedrører oppfinnelsen forbindelser med formel (I) som er: * metyl 2-etoksy-3-{4-[2-(6-[( E)-(metoksyimino)(fenyl)-metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H)-yl)etoksy]fenyl}propanoat, * metyl 2-etoksy-3-{4-[2-(6-[( Z)-(hydroksyimino)(fenyl)-metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3( 2H)-yl)etoksy]fenyl}-propanoat, * metyl 3-{4-[2-(6-[(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-1,3-benzotiazol-3( 2H)-yl)etoksy]fenyl}-2-(2,2, 2-trifluoretoksy)propanoat, * metyl 3-{4-[2-(6-[(hydroksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-1,3-benzotiazol-3( 2H)-yl)etoksy]fenyl}-2-(2,2, 2-trifluoretoksy)propanoat, * 2-etoksy-3-{4-[2-(6-[(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-1,3-benzotiazol-3( 2H) -yl)etoksy]fenyl}propansyre, * 2-etoksy-3-{4-[2-(6-[(£)-(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-1,3-benzotiazol-3( 2H)-yl)etoksy]fenyl}propansyre, * 2-etoksy-3-{4-[2-(6-[( E)-(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-1,3-benzotiazol-3( 2H)-yl)etoksy]fenyl}propansyre, enantiomer 1, * 2-etoksy-3-{4-[2-(6-[( E)-metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-1,3-benzotiazol-3( 2H)-yl)etoksy]fenyl}propansyre, enantiomer 2, * 2-etoksy-3-{4-[2-(6-[( Z)-(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-1,3-benzotiazol-3( 2H) -yl)etoksy]fenyl}propansyre, * 2-etoksy-3-{4-[2-(6-[( Z)-(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-1,3-benzotiazol-3( 2H)-yl)etoksy]fenyl}propansyre, enantiomer 1, * 2-etoksy-3-{4-[2-(6-[( Z)-(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-1,3-benzotiazol-3( 2H) -yl)etoksy]fenyl}propansyre, enantiomer 2, * 2-etoksy-3-{4-[2-(6-[(hydroksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-1,3-benzotiazol-3( 2H) -yl)etoksy]fenyl}propansyre, * 2-etoksy-3-{4-[2-(6-[(£)(hydroksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-1,3-benzotiazol-3( 2H) -yl)etoksy]fenyl}propansyre, * 2-etoksy-3-{4-[2-(6-[( Z) (hydroksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-1, 3-benzotiazol-3( 2H)-yl)etoksy]fenyl}propansyre, * metyl 3-{4-[2-(6-[( Z)-(3-klorfenyl)(metoksyimino)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3( 2H)-yl)etoksy]fenyl}-2-etoksypropanoat, * metyl 3-{4-[2-(6-[(3-klorfenyl)(hydroksyimino)metyl]-2-okso-1,3-benzotiazol-3( 2H)-yl)etoksy]fenyl}-2-etoksypropanoat, * metyl 2-metoksy-3-{4-[2-(6-[(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3( 2H) -yl)etoksy]fenyl}propanoat, * 3-{4-[2-(6-[( Z)-(3-klorfenyl)(metoksyimino)metyl]-2-okso-1,3-benzotiazol-3( 2H)-yl)etoksy]fenyl}-2-etoksypropansyre, * 3-{4-[2-(6-[(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3( 2H) -yl)etoksy]fenyl}-2-(2,2,2-trifluoretoksy) propansyre, * 3-{4-[2- (6- [ (£) - (metoksyimino) (fenyl)metyl]-2-okso-l, 3-benzotiazol-3( 2H) -yl) etoksy]fenyl}-2-(2, 2, 2-trifluoretoksy) propansyre, * 3-{4-[2-(6-[(£)-(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3( 2H) -yl) etoksy]fenyl}-2-(2, 2, 2-trifluoretoksy) propansyre, enantiomer 1, * 3-{4-[2-(6-[(£)-(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3( 2H) -yl)etoksy]fenyl}-2-(2,2,2-trifluoretoksy) propansyre, enantiomer 2, * 3-{4-[2-(6-[( Z)-(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3( 2H) -yl)etoksy]fenyl}-2-(2,2,2-trifluoretoksy) propansyre, * 3-{4-[2-(6-[( Z)-(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3( 2H) -yl)etoksy]fenyl}-2-(2,2,2-trifluoretoksy) propansyre, enantiomer 1, * 3-{4-[2-(6-[( Z)-(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3( 2H) -yl)etoksy]fenyl}-2-(2,2,2-trifluoretoksy) propansyre, enantiomer 2, * 3-{4-[2-(6-[(tert-butoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3 (2ff) -yl) etoksy] fenyl}-2-etoksypropansyre, * metyl 2-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-3-{4-[2-(6-[(metoksyimino) (fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2ff) - yl)etoksy]fenyl}propanoat, * metyl 2-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-3-{4-[2-(6-[(hydroksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3( 2H)-yl)etoksy]fenyl}propanoat, * metyl 2-[(butoksykarbonyl)amino]-3-{4-[2-(6-[(metoksyimino) (fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3( 2H)-yl)etoksy]fenyl}propanoat, * metyl 3-{4-[2-(6-[(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-1,3-benzotiazol-3( 2H) -yl)etoksy]fenyl}-2-[(fenoksykar-bonyl)amino]propanoat, * metyl 2-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-3-{4-[2-(6-[(hydroksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3( 2H)-yl)etoksy]fenyl}propanoat, * metyl 2-[(tert-butoksykarbonyl)(metyl)amino]-3-{4-[2-(6-[(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3( 2H)-yl)etoksy]fenyl}propanoat, * N-(tert-butoksykarbonyl)-4-[2-(6-[(hydroksyimino)-(fenyl)metyl] -2-okso-l, 3-benzotiazol-3 (2ff) -yl) etoksy] - fenylalanin, * N-(tert-butoksykarbonyl)-4-[2-(6-[(metoksyimino)-(fenyl)metyl] -2-okso-l, 3-benzotiazol-3 (2ff) -yl) - etoksy]fenylalanin, * metyl 2-amino-3-{4-[2-(6-[(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-1,3-benzotiazol-3( 2H)-yl)etoksy]fenyl}propanoat, * metyl 2-amino-3-{4-[2-(6-[(hydroksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3( 2H) -yl)etoksy]fenyl}propanoat, * metyl 3-{4-[2-(6-[(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-1,3-benzotiazol-3( 2H)-yl)etoksy]fenyl}-2-(metylamino)-propanoat.
Enantiomerene, diastereoisomerene og addisjonssaltene med en farmasøytisk akseptabel syre eller base av de foretrukne forbindelser av oppfinnelsen danner en vesentlig del av oppfinnelsen.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelser med formel (I), hvilken fremgangsmåte er karakterisert ved at det anvendes som utgangsmateriale en forbindelse med formel (III) :
hvori D, R1, R<2>, R<6> og X er som definert for formel (I) , med hvilken det kondenseres, i et basisk medium, en forbindelse med formel (IV): hvori A, B, R3 og R<4> er som definert for formel (I) og Hal representerer et halogenatom, for å gi forbindelsen med formel (V): hvori R<1>, R2, R3, R4, R<6>, A, B, D og X er som definert for formel (I), hvilken underkastes virkningen av en forbindelse med formel R<5>0-NH2, hvori R5 er som definert for formel (I), for å gi forbindelsen med formel (I):
hvilken kan renses i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, hvilken omdannes, hvis ønsket, til sine addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base og hvilken separeres, hvor passende, til sine isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk.
En fordelaktig variant vedrører en fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelser med formel (I), karakterisert ved at det anvendes som utgangsmateriale en forbindelse med formel (III):
hvori D, R1, R<2>, R6 og X er som definert for formel (I) , med hvilken det kondenseres en forbindelse med formel R<5>0-NH2, hvori R5 er som definert for formel (I), for å gi forbindelsen med formel (VI):
hvori R<1>, R<2>, R<5>, R<6>, D og X er som definert for formel (I) ,
med hvilken det kondenseres, i et basisk medium, en forbindelse med formel (IV): hvori A, B, R3 og R<4> er som definert for formel (I) og Hal representerer et halogenatom, for å gi forbindelsen med formel (I):
hvilken kan renses i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, hvilken omdannes, hvis ønsket, til sine addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base og hvilken separeres, hvor passende, til sine isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk.
Forbindelsene med formel (III) er kommersielt tilgjengelige eller lett tilgjengelig for fagmannen ved hjelp av kjemiske reaksjoner som er vanlige eller beskrevet i litteraturen.
Et annet aspekt av oppfinnelsen vedrører også forbindelser med formel (V):
hvori R<6>, D, X, A, R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og B er som definert for forbindelser med formel (I), for anvendelse som inter-mediater i syntesen av forbindelser med formel I og som hypoglykemiske og hypolipidemiske midler.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse har svært verdifulle farmakologiske egenskaper.
Forbindelsene demonstrerer spesielt en utmerket aktivitet i senkning av glukosenivåer i blod. Som et resultat av slike egenskaper kan de anvendes terapeutisk i behandlingen og/eller profylakse av hyperglykemi, dyslipidemi og, mer spesielt, i behandlingen av ikke-insulinavhengig type II diabetes, glukoseintoleranse, forstyrrelser assosiert med syndrom X (inklusive hypertensjon, obesitet, insulinresistens, aterosklerose, hyperlipidemi), koronararterie-sykdom og andre kardiovaskulære sykdommer (inklusive arteriell hypertensjon, hjertesvikt, venøs insuffisiens), renale forstyrrelser (inklusive glomerulonefritt, glo-merulosklerose, nefrotisk syndrom, hypertensiv nefroskle-rose), retinopati, forstyrrelser assosiert med aktiveringen av endotelceller, psoriasis, polycystisk ovariesyndrom, demens, komplikasjoner ved diabetes, og osteoporose.
De kan anvendes som aldose-reduktaseinhibitorer for å forbedre kognitive funksjoner i demens og komplikasjonene ved diabetes, intestinale inflammatoriske forstyrrelser, myotonisk dystrofi, pankreatitt, arteriosklerose, xantom. Aktiviteten av disse forbindelser er også anbefalt for behandlingen og/eller profylaksen av andre sykdommer, inklusive type I diabetes, hypertriglyseridemi, syndrom X, insulinresistens, dyslipidemi i diabetikere, hyperlipidemi, hyperkolesterolemi, arteriell hypertensjon, hjertesvikt, og kardiovaskulær sykdom, spesielt aterosklerose.
Forbindelsene er videre indikert for anvendelse i reguleringen av appetitt, spesielt i reguleringen av matinntak i indivder som lider av forstyrrelser slik som obesitet, anoreksi, bulimi og anorexia nervosa.
Forbindelsene kan følgelig anvendes i forebyggingen eller behandlingen av hyperkolesterolemi, obesitet med fordel-aktige effekter på hyperlipidemi, hyperglykemi, osteoporose, glukoseintoleranse, insulinresistens eller forstyrrelser hvor insulinresistens er en sekundær fysiopato-logisk mekanisme.
Anvendelsen av disse forbindelser muliggjør reduksjon av totalt kolesterol, kroppsvekt, leptinresistens, plasma-glukose, triglyserider, LDLer, VLDLer og også frie fett-syrer i plasma. Forbindelsene kan anvendes i assosiasjon med HMG CoA reduktaseinhibitorer, fibrater, nikotinsyre, kolestyramin, colestipol, probucol, GLPl, metformin, biguanider eller glukosereabsorpsjonsinhibitorer og kan administreres sammen eller ved forskjellige tider for å virke i synergi i den behandlede pasient.
De foreviser videre aktivitet i cancerpatologier og spesielt hormonavhengige cancere, slik som brystcancer eller koloncancer, og har også en hemmende effekt på angiogenese-prosessene implisert i slike patologier.
Blant de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral, nasal, per- eller trans-kutan, rektal, perlingval, okulær eller respiratorisk administrasjon og spesielt tabletter og dragéer, sublingvale tabletter, små poser, små pakker, kapsler, glossetter, lozengere, sup-positorier, kremer, salver, dermale geler og drikkbare eller injiserbare ampuller.
Den nyttige dosering varierer i henhold til pasientens kjønn, alder og vekt, administrasjonsruten, den terapeutiske indikasjons natur og alle assosierte behandlinger, og strekker seg fra 0,1 mg til 1 g per 24 timer i 1 eller flere administrasjoner.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen og begrenser den ikke på noen måte.
EKSEMPEL 1: Metyl 2-etoksy-3-{4-[2-(6-[(metoksyimino)-(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H)-yl)etoksy]-fenyl}propanoat
Trinn A: Metyl 3-[ 4- ( 2- kloretoksy) fenyl]- 2- etoksy- 2- pro-penoat
Til 150 ml nydestillert tetrahydrofuran, plassert i et bad av iskaldt vann ved 0 °C, under argon, tilsett natrium-hydrid (0,0473 mol) og deretter metyl 2-etoksy-2-dietyl-fosfonoacetat (0,0394 mol) mens temperaturen holdes ved 0 °C. Etter omrøring i 1 time tilsett 4-(2-kloretoksy)-benzaldehyd (0,0394 mol) løst i et minimum av nydestiller tetrahydrofuran, under argon ved 0 °C. Omrør løsningen i 1 time ved 0 °C. Tillat løsningen å returnere til omgivelsestemperatur under omrøring i 16 timer. Damp av tetrahydrofuranen. Tilsett 100 ml vann og ekstraher deretter med 100 ml diklormetan to ganger. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over MgS04 og dampes deretter inn. Det oljeaktige produkt renses over en kolonne av silikagel ved å anvende eluentblandingen: petroleumseter/diklormetan (1/1). Tittelforbindelsen oppnås i form av en olje.
Trinn B: Metyl 3-[ 4-( 2- kloretoksy) fenyl]- 2- etoksypropanoat
Til 100 ml tetrahydrofuran tilsett forbindelsen oppnådd i trinn A (0,0175 mol) og deretter palladium-på-karbon (0,2
g). Omrør ved omgivelsestemperatur under hydrogen i 1 dag. Filtrer fra palladium-på-karbonet og damp deretter inn
filtratet. Det oljeaktige produkt renses på en kolonne av silikagel ved å anvende eluentblandingen: petroleumseter/- diklormetan (1/1). Tittelforbindelsen oppnås i form av en olje.
Trinn C: Metyl 3-{ 4-[ 2-( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol-3 ( 2H)- yl) etoksy] fenyl}- 2- etoksypropanoat
Til 20 ml dimetylformamid tilsett kaliumkarbonat (0,01044 mol) og deretter 6-benzoylbenzotiazolinon (0,00453 mol). Varm ved 100 °C i 1 time. Tilsett forbindelsen oppnådd i trinn B (0,00348 mol) og varm ved 150 °C i 16 timer. Damp av dimetylformamidet. Ta residuet opp i 50 ml vann og eksraher deretter med 50 ml diklormetan to ganger. Den organiske fase tørkes over MgS04 og dampes deretter inn. Residuet omkrystalliseres fra metanol og gir tittelforbindelsen i form av et fast stoff.
Smeltepunkt: 118-119 °C
Trinn D: Metyl 2- etoksy- 3-{ 4-[ 2-( 6-[( metoksyimino) ( fenyl)-metyl]- 2- okso- l, 3- benzotiazol- 3 ( 2H)- yl) etoksy] fenyljpropanoat
Til 30 ml metanol tilsett forbindelsen oppnådd i trinn C (0,00198 mol), O-metylhydroksylamin-hydroklorid (0,00594 mol) og pyridin (0,00594 mol). Varm ved refluks i 3 timer. Inndamp til tørrhet. Tilsett 100 ml saltsyre (1 N) og ekstraher deretter med 50 ml diklormetan to ganger. Den organiske fase tørkes over MgSC>4 og inndampes deretter for å gi tittelforbindelsen.
EKSEMPEL la: Metyl 2-etoksy-3-{4-[2-(6-[(£)-(metoksyimino) (fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H)-yl)etoksy]-fenyl}propanoat
Forbindelsen oppnådd i trinn D i eksempel 1 tas opp i dietyleter og tittelforbindelsen presipiteres på selektiv måte og filtreres fra for å gi (£)-isomeren.
Smeltepunkt: 122-123 °C
EKSEMPEL lb: Metyl 2-etoksy-3-{4-[2-(6-[( Z)-(metoksyimino) (fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H)-yl)-etoksy]fenyl}propanoat
Filtratet oppnådd i eksempel la dampes inn og det oppnådde residu omkrystalliseres for å gi tittelforbindelsen.
EKSEMPEL 2: Metyl 2-etoksy-3-{4-[2-(6-[(Z)-(hydroksyimino) (fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H)-yl)etoksy] fenyl}propanoat
Trinn A: Metyl 3-{ 4-[ 2-( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol-3( 2H)- yl) etoksy] fenyl}- 2- etoksypropanoat
Til 20 ml dimetylformamid tilsett kaliumkarbonat (0,01044 mol) og deretter 6-benzoylbenzotiazolinon (0,00453 mol). Varm ved 100 °C i 1 time. Tilsett forbindelsen oppnådd i trinn B i eksempel 1 (0,00348 mol) og varm ved 150 °C i 16 timer. Damp av dimetylformamidet. Ta residuet opp i 50 ml vann og ekstraher deretter med 50 ml diklormetan to ganger. Den organiske fase tørkes over MgS04 og inndampes deretter. Residuet omkrystalliseres for å danne metanol og gir tittelforbindelsen i form av et fast stoff.
Smeltepunkt: 118-119 °C
Trinn B: Metyl 2- etoksy- 3-{ 4-[ 2-( 6-[( Z)-( hydroksyimino)-( fenyl) metyl]- 2- okso- l, 3- benzotiazol- 3 ( 2H)- yl) etoksy]-fenyl} propanoat
Til 30 ml metanol tilsett forbindelsen oppnådd i trinn A (0,00198 mol), hydroksylamin-hydroklorid (0,00594 mol) og pyridin (0,00594 mol). Varm ved refluks i 3 timer. Inndamp til tørrhet. Tilsett 100 ml saltsyre (1 N) og ekstraher deretter med 50 ml diklormetan to ganger. Den organiske fase tørkes over MgS04 og dampes deretter inn. ( E)-forbindelsen presipiteres ved å anvende dietyleter. Filtratet dampes deretter inn for å gi ( Z)-tittelforbindelsen, som omkrystalliseres fra metanol.
Smeltepunkt: 114-115 °C
EKSEMPEL 3: Metyl 3-{4-[2-(6-[(metoksyimino)(fenyl)-metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy]fenyl}-2-(2,2,2-trifluoretoksy)propanoat
Trinn A: Metyl 3-[ 4-( 2- kloretoksy) fenyl]- 2-( 2, 2, 2-tri fluoretoksy)- 2- propenoat
Prosedyren er som i trinn A i eksempel 1, ved å erstatte 2-etoksy-2-dietylfosfonoacetatet med 2-(2,2,2-trifluormetok-sy)-2-dietylfosfonoacetat.
Hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 50-51 °C
Trinn B: Metyl 3-[ 4-( 2- kloretoksy) fenyl]- 2-( 2, 2, 2-trifluoretoksy) propanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn B i eksempel 1.
Olje.
Trinn C: Metyl 3-{ 4-[ 2-( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol-3( 2H)- yl) etoksy] fenyl}- 2-( 2, 2, 2- trifluoretoksy) propanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn B, prosedyren er som i trinn C i eksempel 1.
Fast stoff.
Smeltepunkt: 46-47 °C.
Trinn D: Metyl 3-{ 4-[ 2-( 6-[ ( metoksyimino) ( fenyl) metyl]- 2-okso- 1, 3- benzotiazol- 3 ( 2H)- yl) etoksy] fenyl}- 2-( 2, 2, 2-trifluoretoksy) propanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn C, prosedyren er som i trinn B i eksempel 2, ved å erstatte hydroksylaminet med O-metylhydroksylamin.
Fast stoff.
Smeltepunkt: 67-68 °C.
EKSEMPEL 4: Metyl 3-{4-[2-(6-[(hydroksyimino)(fenyl)-metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H)-yl)etoksy]fenyl}-2-(2,2,2-trifluoretoksy)propanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn C i eksempel 3, prosedyren er som i trinn B i eksempel 2.
Fast stoff.
Smeltepunkt: 55-56 °C.
EKSEMPEL 5: 2-etoksy-3-{4-[2-(6-[(metoksyimino)(fenyl)-metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H)-yl)etoksy]fenyl}propansyre
Tittelforbindelsen oppnås ved hydrolyse av forbindelsen oppnådd i eksempel 1 ved å anvende KOH i en metanol/vann-blanding.
EKSEMPEL 5a: 2-etoksy-3-{4-[2-(6-[( E)-(metoksyimino)-(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3{ 2H) -yl)etoksy]-fenyl}propansyre
Tittelforbindelsen oppnås ved hydrolyse av forbindelsen oppnådd i eksempel la ved å anvende KOH i en metanol/vann-blanding.
Fast stoff.
Smeltepunkt: 151-152 °C.
Startende fra forbindelsen oppnådd i eksempel 5a, oppnås eksempel 5a(1) og 5a(2) ved kiral separasjon på CHIRALPAK AD, ved å anvende en n-heptan/isopropanol/trifluoreddik-syreblanding (750/250/1) og deteksjon ved 280 nm.
EKSEMPEL 5a( 1): 2-etoksy-3-{4-[2-(6-[(E)-(metoksyimino) (fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H)-yl)-etoksy]fenyl}propansyre, enantiomer 1
Tittelforbindelsen oppnås med en optisk renhet større enn 99 %.
EKSEMPEL 5a( 2): 2-etoksy-3-{4-[2-(6-[(E)-(metoksyimino) (fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy] fenyl}propansyre, enantiomer 2
Tittelforbindelsen oppnås med en optisk renhet på 98,6 %.
EKSEMPEL 5b: 2-etoksy-3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoksyimino)-(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2ff) -yl)etoksy]-fenyl}propansyre
Tittelforbindelsen oppnås ved hydrolyse av forbindelsen oppnådd i eksempel lb, ved å anvende KOH i en metanol/- vannblanding.
Startende fra forbindelsen oppnådd i eksempel 5b oppnås eksempel 5b(1) og 5b(2) ved hjelp av kiral kromatografisk separasjon.
EKSEMPEL 5b( 1): 2-etoksy-3-{4-[2-(6-[( Z)-(metoksyimino) (fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl) - etoksy]fenyl}propansyre, enantiomer 1
EKSEMPEL 5b( 2): 2-etoksy-3-{4-[2-(6-[( Z)-(metoksyimino) (fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H)-yl)-etoksy]fenyl}propansyre, enantiomer 2
EKSEMPEL 6: 2-etoksy-3-{4-[2-(6-[(hydroksyimino)(fenyl)-metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H)-yl)etoksy]fenylpropan-syre
Startende fra ( Z, E)-blandingen oppnådd i eksempel 2, prosedyren er som i eksempel 5.
Smeltepunkt: 84-85 °C
EKSEMPEL 6a: 2-etoksy-3-{4-[2-(6-[(E)(hydroksyimino)-(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2ff)-yl)etoksy]-fenyl}propansyre
Startende fra ( E)-forbindelsen oppnådd i eksempel 2, prosedyren er som i eksempel 5.
EKSEMPEL 6b: 2-etoksy-3-{4-[2-(6-[(Z)(hydroksyimino)-(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2ff) -yl)etoksy]-fenyl}propansyre
Startende fra (Z)-forbindelsen oppnådd i eksempel 2, prosedyren er som i eksempel 5.
EKSEMPEL 7: Metyl 3-{4-[2-(6-[(Z)-(3-klorfenyl)(metoksyimino) metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2ff) -yl)etoksy]-fenyl}-2-etoksypropanoat
Trinn A: Metyl 3-{ 4-[ 2-( 6-( 3- klorbenzoyl)- 2- okso- l, 3-benzotiazol- 3( 2H)- yl) etoksy] fenyl}- 2- etoksypropanoat
Prosedyren er som i trinn C i eksempel 1, ved å erstatte 6-benzoylbenzotiazolinonet med 6-(3-klor)benzoylbenzotiazolinon.
Smeltepunkt: 100-101 °C.
Trinn B: Metyl 3-{ 4-[ 2-( 6-[( Z)-( 3- klorfenyl) ( metoksyimino) metyl ]- 2- okso- l, 3- benzotiazol- 3( 2H)- yl) etoksy] fenyl}-2- etoksypropanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn B i eksempel 2, ved å erstatte hydroksylaminet med O-metylhydroksylamin. Fast stoff.
Smeltepunkt: 113-114 °C.
EKSEMPEL 8: Metyl 3-{4-[2-(6-[(3-klorfenyl)(hydroksyimino) metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2ff) -yl)etoksy]-fenyl}-2-etoksypropanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A i eksempel 7, prosedyren er som i trinn B i eksempel 2. De to (Z)- og
(E)-forbindelser separeres ikke.
Fast stoff.
Smeltepunkt: 146-147 °C.
EKSEMPEL 9: Metyl 2-metoksy-3-{4-[2-(6-[(metoksyimino)-(fenyl)metyl] -2-okso-l ,3-benzotiazol-3 (2fT) -yl) etoksy] - fenyl}propanoat
Prosedyren er som i eksempel 1, ved å erstatte 2-etoksy-2-dietylfosfonoacetatet med 2-metoksy-2-dietylfosfonoacetat.
Smeltepunkt: 142-144 °C
EKSEMPEL 10: Metyl 2-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-3-{4-[2-(6-[(metoksyimino)-(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2ff) -yl)etoksy]fenyl}propanoat
Trinn A: Metyl 2-[( tert- butoksykarbonyl) amino]- 3-( 4-hydroksyfenyl) propanoat 25 g metyl 2-amino-3-(4-hydroksyfenyl)propionat (128 mmol) løses i 110 ml metanol. Temperaturen senkes til 0 °C, og 53,4 ml trietylamin og deretter 30,73 g di-tert-butyl-dikarbonat tilsettes i rekkefølge. Blandingen tillates å returnere til omgivelsestemperatur og reaksjonsblandingen omrøres natten over.
Løsningsmidlet dampes av og residuet renses ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: cykloheksan/etylacetat 7/3) for å oppnå tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 106-108 °C.
Trinn B: Metyl 2-[ ( tert- butoksykarbonyl) amino]- 3-[ 4-( 2-kloretoksy) fenyl] propanoat 5 g (16,94 mmol) av forbindelsen oppnådd i trinn A løses i 100 ml aceton, og 7,02 g kaliumkarbonat tilsettes. Blandingen varmes ved løsningsmidlets refluks og omrøres i 1 time; deretter tilsettes 24,29 g l-brom-2-kloretan og reaksjonsblandingen omrøres ved refluks i 12 dager.
Blandingen filtreres og filtratet dampes inn. Det oppnådde residu renses ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: petroleumseter/AcOEt 8/2) for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 52-54 °C.
Trinn C: Metyl 3-{ 4-[ 2-( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol-3( 2H)- yl) etoksy] fenyl}- 2-[ ( tert- butoksykarbonyl) amino]-propanoat
3,6 g 6-benzoyltiazolinon løses i 40 ml dimetylformamid, og deretter tilsettes 4,87 g kaliumkarbonat og temperaturen bringes til 80 °C i 1 time. 6,05 g av forbindelsen oppnådd i trinn B tilsettes deretter og reaksjonsblandingen omrøres ved 100 °C natten over.
Blandingen filtreres og løsningsmidlet dampes inn til tørrhet. Residuet tas opp i etylacetat og vaskes med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning. De kombinerte organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres. Det andre residu renses ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: petroleumseter/AcOEt 6/4). Tittelforbindelsen oppnås i form av et gult fast stoff.
Smeltepunkt: 76-79 °C.
Trinn D: Metyl 2-[( tert- butoksykarbonyl) amino]- 3-{ 4-[ 2-( 6-[ ( metoksyimino) ( fenyl) metyl]- 2- okso- l, 3- benzotiazol- 3( 2H)-yl) etoksy] fenyl} propanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn C, prosedyren er som i trinn B i eksempel 2, ved å erstatte hydroksylaminet med O-metylhydroksylamin.
Olje.
EKSEMPEL 11: Metyl 2-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-3-{4-[2-(6-[(hydroksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2ff) -yl)etoksy]fenyl}propanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn C i eksempel 10, prosedyren er som i trinn B i eksempel 2. De to (Z)- og
(E)-forbindelser separeres ikke.
Smeltepunkt: 80-82 °C.
EKSEMPEL 12: Metyl 2-[(butoksykarbonyl)amino]-3-{4-[2-(6-[(metoksyimino) (fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) - yl)etoksy]fenyl}propanoat
Trinn A: Metyl 2- amino- 3-{ 4-[ 2-( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3-benzotiazol- 3 ( 2H)- yl) etoksy] fenyljpropanoat- trifluoracetat 4 g av forbindelsen oppnådd i trinn C i eksempel 10 løses i 200 ml diklormetan og temperaturen senkes til 0 °C. 12,47 ml trifluoreddiksyre tilsettes deretter og reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Løsningsmidlet dampes av, blandingen tas opp i vann og pH justeres til 7-8. Den vandige fase ekstraheres med diklormetan; de organiske faser tørkes deretter (MgS04) og dampes inn. Residuet tritureres i dietyleter og filtreres under sug for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 130-132 °C.
Trinn B: Metyl 3-{ 4-[ 2-( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol-3( 2H)- yl) etoksy] fenyl}- 2-[ ( butoksykarbonyl) amino] propanoat
700 mg av forbindelsen oppnådd i trinn A løses i 10 ml etylacetat; 0,494 ml trietylamin tilsettes deretter og temperaturen senkes til 0 °C. 0,229 ml butylklorformat tilsettes og blandingen tillates å returnere til omgivelsestemperatur og omrøres natten over.
Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet konsentreres. Residuet renses ved kolonnekromatografi på silikagel
(eluent: petroleumseter/AcOEt 7/3). Tittelforbindelsen oppnås i form av et hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 74-76 °C.
Trinn C: Metyl 2-[ ( butoksykarbonyl) amino]- 3-{ 4-[ 2-( 6-[( metoksyimino) ( fenyl) metyl]- 2- okso- l, 3- benzotiazol- 3( 2H)-yl) etoksy] fenyl} propanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn B, prosedyren er som i trinn B i eksempel 2, ved å erstatte hydroksylaminet med O-metylhydroksylamin.
EKSEMPEL 13: Metyl 3-{4-[2-(6-[(metoksyimino)(fenyl)-metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H)-yl)etoksy]fenyl}-2-[(fenoksykarbonyl)amino]propanoat
Trinn A: Metyl 3-{ 4-[ 2-( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol-3( 2H)- yl) etoksy] fenyl}- 2-[ ( fenoksykarbonyl) amino] propanoat
1,5 g av forbindelsen oppnådd i trinn A i eksempel 12 løses i 20 ml etylacetat; 1,06 ml trietylamin tilsettes deretter og temperaturen senkes til 0 °C. 0,637 ml fenylklorformat tilsettes deretter og blandingen tillates å returnere til omgivelsestemperatur og omrøres natten over.
Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet konsentreres. Residuet renses ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: petroleumseter/AcOEt 6/4). Tittelforbindelsen oppnås i form av et hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 74-76 °C.
Trinn B: Metyl 3-{ 4-[ 2-( 6-[( metoksyimino) ( fenyl) metyl]- 2-okso- 1, 3- benzotiazol- 3( 2H)- yl) etoksy] fenyl}- 2-[( fenok-sykarbonyl ) amino] propanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn B i eksempel 2, ved å erstatte hydroksylaminet med O-metylhydroksylamin.
EKSEMPEL 14: Metyl 2-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-3-{4-[2-(6-[(hydroksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2ff) -yl)etoksy]fenyl}propanoat
Trinn A: Metyl 3-{ 4-[ 2-( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol-3( 2H) - yl) etoksy] fenyl} - 2- { [ ( benzyloksy) karbonyl] amino}-propanoat
1,5 g av forbindelsen oppnådd i trinn A i eksempel 12 løses i 20 ml etylacetat; 1,06 ml trietylamin tilsettes deretter og temperaturen senkes til 0 °C. 0,725 ml benzylklorformat tilsettes og blandingen tillates å returnere til omgivelsestemperatur og omrøres natten over.
Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet konsentreres. Residuet renses ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: petroleumseter/AcOEt 6/4). Tittelforbindelsen oppnås i form av et hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 64-68 °C.
Trinn B: Metyl 2-{[( benzyloksy) karbonyl] amino}- 3-{ 4-[ 2- ( 6-[( hydroksyimino) ( fenyl) metyl]- 2- okso- l, 3- benzotiazol- 3( 2H)-yl) etoksy] fenyl} propanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn B i eksempel 2.
EKSEMPEL 15: Metyl 2-(acetylamino)-3-{4-[2-(6-[(metoksyimino) (fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)-etoksy]fenyl}propanoat
Trinn A: Metyl 2-( acetylamino)- 3-{ 4-[ 2-( 6- benzoyl- 2- okso-1, 3- benzotiazol- 3( 2H)- yl) etoksy] fenyljpropanoat 500 mg av forbindelsen oppnådd i trinn A i eksempel 12 løses i 10 ml etylacetat; 0,353 ml trietylamin tilsettes deretter og temperaturen senkes til 0 °C. 0,121 ml acetylklorid tilsettes og blandingen tillates å returnere til omgivelsestemperatur og omrøres natten over.
Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet konsentreres. Residuet omkrystalliseres fra en toluen/isopropanolblanding (95/5). Tittelforbindelsen oppnås i form av et hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 142-144 °C.
Trinn B: Metyl 2-( acetylamino)- 3-{ 4-[ 2-( 6-[( metoksyimino)-( fenyl) metyl]- 2- okso- l, 3- benzotiazol- 3( 2H)- yl) etoksy]-fenyl} propanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn B i eksempel 2, ved å erstatte hydroksylaminet med O-metylhydroksylamin.
EKSEMPEL 16: Metyl 2-(butyrylamino)-3-{4-[2-(6-[(hydroksyimino) (fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H)-yl)etoksy] fenyl}propanoat
Trinn A: Metyl 3-{ 4-[ 2-( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol-3( 2H)- yl) etoksy] fenyl}- 2-( butyrylamino) propanoat
500 mg av forbindelsen oppnådd i trinn A i eksempel 12 løses i 10 ml etylacetat; 0,353 ml trietylamin tilsettes deretter og temperaturen senkes til 0 °C. 0,177 ml butyr-ylklorid tilsettes og blandingen tillates å returnere til omgivelsestemperatur og omrøres natten over.
Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet konsentreres. Residuet renses ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: petroleumseter/AcOEt 6/4). Tittelforbindelsen oppnås i form av et hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 67-69 °C.
Trinn B: Metyl 2- ( butyrylamino)- 3-{ 4-[ 2-( 6-[( hydroksyimino) ( fenyl) metyl]- 2- okso- l, 3- benzotiazol- 3( 2H)- yl) etoksy ] fenyljpropanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn B i eksempel 2.
EKSEMPEL 17: Metyl 2-(benzoylamino)-3-{4-[2-(6-[(hydroksyimino) (fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy] fenyl}propanoat
Trinn A: Metyl 2-( benzoylamino)- 3-{ 4-[ 2-( 6- benzoyl- 2- okso-1, 3- benzotiazol- 3( 2H)- yl) etoksy] fenyljpropanoat
500 mg av forbindelsen oppnådd i trinn A i eksempel 12 løses i 10 ml etylacetat; 0,353 ml trietylamin tilsettes deretter og temperaturen senkes til 0 °C. 0,197 ml benzoyl-klorid tilsettes og blandingen tillates å returnere til omgivelsestemperatur og omrøres natten over.
Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet konsentreres. Residuet renses ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: petroleumseter/AcOEt 7/3). Tittelforbindelsen oppnås i form av et hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 124-126 °C.
Trinn B: Metyl 2-( benzoylamino)- 3-{ 4-[ 2-( 6-[( hydroksyimino) ( fenyl) metyl]- 2- okso- l, 3- benzotiazol- 3( 2H)- yl) etoksy ] fenyljpropanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn B i eksempel 2.
EKSEMPEL 18: Metyl 3-{4-[2-(6-[(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H)-yl)etoksy]fenyl}-2-[(fenyl-acetyl) amino]propanoat
Trinn A: Metyl 3-{ 4-[ 2-( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol-3( 2H)- yl) etoksy] fenyl}- 2-[( fenylacetyl) amino] propanoat
500 mg av forbindelsen oppnådd i trinn A i eksempel 12 løses i 10 ml etylacetat; 0,353 ml trietylamin tilsettes deretter og temperaturen senkes til 0 °C. 0,226 ml fenyl-acetylklorid tilsettes og blandingen tillates å returnere til omgivelsestemperatur og omrøres natten over.
Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet konsentreres. Residuet renses ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: petroleumseter/AcOEt 8/2). Tittelforbindelsen oppnås i form av et hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 122-124 °C.
Trinn B: Metyl 3-{ 4-[ 2-( 6-[( metoksyimino) ( fenyl) metyl]- 2-okso- 1, 3- benzotiazol- 3 ( 2H)- yl) etoksy] fenyl}- 2-[( fenyl-acetyl) amino] propanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn B i eksempel 2, ved å erstatte hydroksylaminet med O-metylhydroksylamin.
EKSEMPEL 19: Metyl 2-amino-3-{4-[2-(6-[(metoksyimino)-(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3{ 2H) -yl)etoksy]-fenyl}propanoat
Løs forbindelsen oppnådd i eksempel 10 (1 ekv.) i 250 ml vannfri DCM og tilsett TFA (20 ekv.) dråpevis. Omrør i 5 timer og damp inn. Ta opp i vann og gjør alkalisk ved å anvende 10 % K2CO3. Ekstraher med etylacetat. Vask de organiske faser med vann, tørk over MgSO,}, filter og damp inn. Ta opp i et minimum av metanol og boble HCl-gass gjennom blandingen i 30 minutter. Inndamp til tørrhet og ta opp i diisopropyleter. Filtrer fra presipitatet og omkry-stalliser fra dietyleter.
Smeltepunkt: 112-114 °C.
EKSEMPEL 20: Metyl 2-amino-3-{4-[2-(6-[(hydroksyimino)-(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2ff)-yl)etoksy]-fenyl}propanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i eksempel 11, prosedyren er som i eksempel 19.
Smeltepunkt: 119-122 °C.
EKSEMPEL 21: Metyl 2-[(tert-butoksykarbonyl)(metyl)amino]-3-{4-[2-(6-[(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H)-yl)etoksy]fenyl}propanoat
Trinn A: Metyl 3-{ 4-[ 2-( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol-3 ( 2H) - yl) etoksy] fenyl}- 2-[ ( tert- butoksykarbonyl) ( metyl) - amino] propanoat
Løs forbindelsen oppnådd i trinn C i eksempel 10 (1 ekv.) og CH3I (2 ekv.) i 55 ml vannfri DMF og plasser i et isbad ved 0 °C. Tilsett NaH (1,5 ekv.) i porsjoner. Tillat å returnere til omgivelsestemperatur. Hydrolyser, surgjør med 1 N HC1 og filtrer. Rens det resulterende råprodukt ved kromatografi på silikagel (eluent: dietyleter/toluen 2/8).
Olje.
Trinn B: Metyl 2-[( tert- butoksykarbonyl) ( metyl) amino]- 3-{ 4-[ 2-( 6-[( metoksyimino) ( fenyl) metyl]- 2- okso- l, 3-benzotiazol- 3 ( 2H)- yl) etoksy] fenyljpropanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn B i eksempel 2, ved å erstatte hydroksylaminet med O-metylhydroksylamin.
EKSEMPEL 22: Metyl 3-{4-[2-(6-[(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H)-yl)etoksy]fenyl}-2-(metylamino)propanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i eksempel 21, prosedyren er som i eksempel 19.
EKSEMPEL 23: Metyl 2-(2-hydroksyfenyl)-3-{4-[2-(6-[(metoksyimino) (fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) - yl)etoksy]fenyl}propanoat
1. metode:
Trinn A: 6- benzoyl- 3-( 2-{ 4-[( 2- okso- 2, 3- dihydro- l-benzofuran- 3- yl) metyl] fenoksy} etyl)- 1, 3- benzotiazol- 2 ( 3H) - on
Startende fra 6-benzoylbenzotiazolinon og 3-[4-(2-kloretoksy) benzyl]-1-benzofuran-2 ( 3H) on, prosedyren er som i trinn C i eksempel 1.
Trinn B: 6-[( metoksyimino) ( fenyl) metyl]- 3- ( 2-{ 4-[( 2- okso-2, 3- dihydro- 1- benzofuran- 3- yl) metyl] fenoksy} etyl)- 1, 3-benzotiazol- 2( 3H)- on
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn B i eksempel 2, ved å erstatte hydroksylaminet med O-metylhydroksylamin.
Trinn C: Metyl 2-( 2- hydroksyfenyl)- 3-{ 4-[ 2-( 6-[ ( metoksyimino) ( fenyl) metyl]- 2- okso- l, 3- benzotiazol- 3( 2H)- yl)-etoksy] fenyljpropanoat 1,5 g av forbindelsen oppnådd i trinn B, i 50 ml metanol og 0,1 ml konsentrert svovelsyre, varmes ved refluks i 2 timer. Løsningsmidlet dampes deretter av, residuet hydrolyseres og det oppnådde presipitat kromatograferes på silikagel (eluent: AcOEt/toluen 5/95).
Smeltepunkt: 80-82 °C.
2. metode:
Trinn A: Metyl 3-{ 4-[ 2-( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol-3 ( 2H)- yl) etoksy] fenyl}- 2-( 2- hydroksyfenyl) propanoat
Startende fra 6-benzoylbenzotiazolinon og metyl 3-[4-(2-kloretoksy)fenyl]-2-(2-hydroksyfenyl)propanoat, prosedyren er som i trinn C i eksempel 1.
Smeltepunkt: 119-121 °C.
Trinn B: Metyl 2-( 2- hydroksyfenyl)- 3-{ 4-[ 2-( 6-[( metoksyimino) ( fenyl) metyl]- 2- okso- l, 3- benzotiazol- 3( 2H)- yl)-etoksy] fenyl} propanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn D i eksempel 1.
Smeltepunkt: 80-82 °C.
EKSEMPEL 24: 2-(2-hydroksyfenyl)-3-(4-[2-(6-[(metoksyimino) (fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy] fenyl}propansyre
Tittelforbindelsen oppnås etter hydrolyse av forbindelsen oppnådd i eksempel 23, ved å anvende en NaOH/dioksan-blanding.
EKSEMPEL 25: Metyl 2-benzyl-3-{4-[2-(6-[(metoksyimino)-(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3{ 2H)-yl)etoksy]-fenyl}propanoat
Trinn A: Metyl 2-{ 4-[ 2-( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol-3 ( 2H)- yl) etoksy] benzyl}- 3- fenylpropanoat
Prosedyren er som i trinn C i eksempel 1, ved å erstatte metyl [(2-kloretoksy)fenyl]-2-etoksypropanoatet med metyl 2-benzyl-3-[4-(2-kloretoksy)fenyl]propanoat.
Tittelforbindelsen oppnås i form av et beige fast stoff.
Smeltepunkt: 65-67 °C.
Trinn B: Metyl 2- benzyl- 3-{ 4-[ 2-( 6-[ ( metoksyimino) ( fenyl)-metyl]- 2- okso- l, 3- benzotiazol- 3( 2H)- yl) etoksy] fenyljpropanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn B i eksempel 2, ved å erstatte hydroksylaminet med O-metylhydroksylamin.
EKSEMPEL 26: Metyl 2-{4-[2-(6-[(metoksyimino) (fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy]benzyl}-4-fenylbutanoat
Trinn A: Metyl 2-{ 4-[ 2-( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol-3 ( 2H)- yl) etoksy] benzyl}- 4- fenylbutanoat
Prosedyren er som i trinn C i eksempel 1, ved å erstatte [(2-kloretoksy)fenyl]-2-etoksypropanoatet med metyl 2-[4-(2-kloretoksy)benzyl]-4-fenylbutanoat.
Hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 51-54 °C.
Trinn B: Metyl 2-{ 4-[ 2-( 6-[ ( metoksyimino) ( fenyl) metyl]- 2-okso- 1, 3- benzotiazol- 3( 2H)- yl) etoksy] benzyl}- 4- fenylbutanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn B i eksempel 2, ved å erstatte hydroksylaminet med O-metylhydroksylamin. De to (Z)- og (E)-forbindelser separeres ikke.
Hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 80-83 °C.
EKSEMPEL 27: Metyl 2-{4-[2-(6-[(hydroksyimino)(fenyl)metyl] -2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy]benzyl}-4-fenylbutanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A i eksempel 26, prosedyren er som i trinn B i eksempel 2. De to (Z)- og
(E)-forbindelser separeres ikke.
Beige fast stoff.
Smeltepunkt: 58-60 °C.
EKSEMPEL 28: Metyl 2-{4-[2-(6-[(hydroksyimino)(fenyl)-metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy]benzyl}-5-fenylpentanoat
Trinn A: Metyl 2-{ 4-[ 2-( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol-3( 2H)- yl) etoksy] benzyl}- 5- fenylpentanoat
Prosedyren er som i trinn C i eksempel 1, ved å erstatte metyl 3-[4-(2-kloretoksy)fenyl]-2-etoksypropanoatet med metyl 2-[4-(2-kloretoksy)benzyl]-5-fenylpentanoat.
Beige fast stoff.
Smeltepunkt: 55-57 °C.
Trinn B: Metyl 2-{ 4-[ 2-( 6-[ ( hydroksyimino) ( fenyl) metyl]- 2-okso- 1, 3- benzotiazol- 3( 2H)- yl) etoksy] benzyl}- 5-fenylpentanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn B i eksempel 2.
EKSEMPEL 29: N- (tert-butoksykarbony1)-4-[2-(6-[(hydroksyimino) (fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H)-yl)etoksy] fenylalanin
Tittelforbindelsen oppnås ved hydrolyse, i et basisk medium, av forbindelsen oppnådd i eksempel 11.
Smeltepunkt: Dekomponering etter 250 °C.
EKSEMPEL 30: N- (tert-butoksykarbonyl)-4-[2-(6-[(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2ff)-yl)etoksy]-fenylalanin
Tittelforbindelsen oppnås ved hydrolyse, i et basisk medium, av forbindelsen oppnådd i eksempel 10.
EKSEMPEL 31: Etyl 2-{4-[2-(6-[(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H)-yl)etoksy]fenoksy}-2-metylpropanoat
Trinn A: Etyl 2-{ 4-[ 2-( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol-3( 2H)- yl) etoksy] fenoksy}- 2- metylpropanoat
Til en løsning, varmet ved 80 °C i 2 timer, av 6-benzoylbenzotiazolinon (6,7 mmol) i nærvær av K2CO3 i 20 ml DMF tilsettes det etyl 2-[4-(2-kloretoksy)fenoksy]-2-metylpropanoat. Reaksjonsblandingen varmes ved 120 °C i 5 dager, avkjøles, hydrolyseres ved å anvende 100 ml vann og gjøres alkalisk ved å anvende 1 N NaOH. Det oppnådde presipitat filtreres fra og omkrystalliseres deretter fra cykloheksan for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt pulver.
Smeltepunkt: 120-121 °C.
Trinn B: Etyl 2-{ 4-[ 2-( 6-[( metoksyimino) ( fenyl) metyl]- 2-okso- 1, 3- benzotiazol- 3( 2H)- yl) etoksy] fenoksy}- 2-metylpropanoat
En løsning av forbindelsen oppnådd i trinn A (500 mg) og 0-metylhydroksylamin-hydroklorid (165 mg) i 15 ml pyridin varmes ved refluks i 3 timer. Reaksjonsblandingen hydrolyseres ved å anvende 100 ml iskaldt vann, surgjøres ved å anvende 6 N HC1 og ekstraheres deretter med etylacetat. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet renses deretter på silikagel, eluent AcOEt/PE 2/8, for å gi tittelforbindelsen i form av en hvit olje (voks).
EKSEMPEL 32: Etyl 2-{4-[2-(6-[(hydroksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy]fenoksy}-2-metylpropanoat
En løsning av forbindelsen oppnådd i trinn A i eksempel 31 (500 mg) og hydroksylamin-hydroklorid (137 mg) i 10 ml pyridin varmes ved refluks i 3 timer. Reaksjonsblandingen hydrolyseres ved å anvende 100 ml iskaldt vann og surgjøres ved å anvende 6 N HC1. Det oppnådde presipitat filtreres deretter fra, vaskes med vann og deretter med petroleumseter og renses på silikagel (eluent AcOEt/PE 2/8) for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt pulver.
Smeltepunkt: 60-62 °C.
EKSEMPEL 33: 2-{4-[2-(6-[(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy]fenoksy}-2-metylpropansyre
Til en løsning av forbindelsen oppnådd i trinn B i eksempel 31 (0,8 g) i 5 ml etanol 95° tilsettes det kaliumhydroksid (100 mg) løst i 1 ml etanol 95°. Reaksjonsblandingen varmes ved refluks natten over. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur surgjøres løsningen ved å anvende 1 N HC1. Det oppnådde presipitat filtreres deretter og renses på en omvendt fase, RP18, eluent MeOH/H20 6/4, for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt pulver.
Smeltepunkt: Dekomponering etter 170 °C.
EKSEMPEL 34: 2-{4-[2-(6-[(hydroksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy]fenoksy}-2-metylpropansyre
Til en løsning av forbindelsen oppnådd i eksempel 32 (0,5
g) i 5 ml etanol 95° tilsettes det kaliumhydroksid (107 mg) løst i 1 ml etanol 95°. Reaksjonsblandingen varmes ved
refluks natten over. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur surgjøres løsningen ved å anvende 1 N HC1. Det oppnådde presipitat filtreres deretter og renses på en omvendt fase, RP18, eluent MeOH/H20 6/4, for å gi tittelforbindelsen i
form av et hvitt pulver.
Smeltepunkt: Dekomponering etter 170 °C.
EKSEMPEL 35: Etyl 2-{4-[2-(6-[(3-klorfenyl)(metoksyimino)-metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H)-yl)etoksy]fenoksy}-2-metylpropanoat
Trinn A: Etyl 2-{ 4-[ 2-( 6-( 3- klorbenzoyl)- 2- okso- l, 3-benzotiazol- 3( 2H)- yl) etoksy] fenoksy}- 2- metylpropanoat
Til en løsning, varmet ved 80 °C i 2 timer, av 6-(3'-klor-benzoyl)-benzotiazolinon (1,8 g) i nærvær av K2CO3 (1,72 g) i 20 ml DMF tilsettes det etyl 2-[4-(2-kloretoksy)fenoksy]-2-metylpropanoat (1,96 g). Reaksjonsblandingen varmes ved 120 °C i 5 dager, avkjøles, hydrolyseres ved å anvende 100 ml vann og gjøres alkalisk ved å anvende 1 N NaOH. Det oppnådde presipitat filtreres fra og omkrystalliseres deretter fra cykloheksan for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt pulver.
Smeltepunkt: 125-126 °C.
Trinn B: Etyl 2-{ 4-[ 2- ( 6-[ ( 3- klorfenyl) ( metoksyimino) metyl]- 2- okso- l, 3- benzotiazol- 3( 2H)- yl) etoksy]-fenoksy}- 2- metylpropanoat
En løsning av forbindelsen oppnådd i trinn A (1,00 g) og 0-metylhydroksylamin-hydroklorid (309 mg) i 15 ml pyridin varmes ved refluks i 3 timer. Reaksjonsblandingen hydrolyseres ved å anvende 100 ml iskaldt vann og surgjøres ved å anvende 6 N HC1. Det oppnådde presipitat filtreres fra, vaskes med vann og omkrystalliseres deretter fra petroleumseter ved avkjøling i en fryser for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt pulver.
Smeltepunkt: 93-98 °C.
EKSEMPEL 36: 2-{4-[2-(6-[(3-klorfenyl)(metoksyimino)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy]fenoksy}-2-metylpropansyre
Til en løsning av forbindelsen oppnådd i eksempel 35 (0,4
g) i 5 ml etanol 95° tilsettes det kaliumhydroksid (40 mg) løst i 1 ml etanol 95°. Reaksjonsblandingen varmes ved
refluks natten over. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur surgjøres løsningen ved å anvende 1 N HC1. Det oppnådde presipitat filtreres deretter fra og renses på en omvendt fase, RP18, eluent MeOH/H20 6/4, for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt pulver.
Smeltepunkt: dekomponering startende fra 230 °C.
EKSEMPEL 37: Etyl 2-{4-[2-(6-[(3-klorfenyl)(hydroksyimino)-metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy]fenoksy}-2-metylpropanoat
En løsning av forbindelsen oppnådd i trinn A i eksempel 35 (1,30 g) og hydroksylamin-hydroklorid (335 mg) i 10 ml pyridin varmes ved refluks i 3 timer. Reaksjonsblandingen hydrolyseres ved å anvende 100 ml iskaldt vann og surgjøres ved å anvende 6 N HC1. Det oppnådde presipitat filtreres deretter, vaskes med vann og deretter med petroleumseter og renses deretter på en omvendt fase, RP18, eluent MeOH/H20 6/4, for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt pulver.
EKSEMPEL 38: 2-(4-[2-(6-[(3-klorfenyl)(hydroksyimino)-metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy]fenoksy}-2-metylpropansyre
Til en løsning av forbindelsen oppnådd i eksempel 37 (0,6
g) i 5 ml etanol 95° tilsettes det kaliumhydroksid (90 mg) løst i 1 ml etanol 95°. Reaksjonsblandingen varmes ved
refluks natten over. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur surgjøres løsningen ved å anvende 1 N HC1. Det oppnådde presipitat filtreres deretter og renses på en omvendt fase, RP18, eluent MeOH/H20 6/4, for å gi tittelforbindelsen i
form av et hvitt pulver.
Smeltepunkt: dekomponering startende fra 170 °C.
EKSEMPEL 39: Etyl 5-{4-[2-(6-[(hydroksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy]fenoksy}-2,2-dimetylpentanoat
Trinn A: Etyl 5-{ 4-[ 2- ( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol-3( 2H)- yl) etoksy] fenoksy}- 2, 2- dimetylpentanoat
Til en løsning, varmet ved 80 °C i 2 timer, av 6-benzoylbenzotiazolinon (1 g) i nærvær av K2CO3 (1,08 g) i 10 ml DMF tilsettes det etyl 5-[4-(2-kloretoksy)fenoksy]-2,2-dimetylpentanoat (1,41 g). Reaksjonsblandingen varmes ved 120 °C i 5 dager og hydrolyseres deretter ved å anvende 100 ml vann. Løsningen ekstraheres med etylacetat, tørkes over magnesiumsulfat og dampes deretter inn til tørrhet under redusert trykk. Residuet renses over silikagel, eluent AcOEt/PE 2/8, for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt pulver.
Smeltepunkt: 82-84 °C.
Trinn B: Etyl 5-{ 4-[ 2-( 6-[( hydroksyimino) ( fenyl) metyl]- 2-okso- 1, 3- benzotiazol- 3( 2H)- yl) etoksy] fenoksy}- 2, 2- dimetylpentanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i eksempel 37.
Smeltepunkt: 66-68 °C.
EKSEMPEL 40: {4-[2-(6-[(hydroksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2ff) -yl)etoksy]fenyl}acetonitril
Trinn A: { 4-[ 2-( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol- 3 ( 2H)-yl) etoksy] fenyl} acetonitril
Prosedyren er som i trinn C i eksempel 1, ved å erstatte metyl 3-[4-(2-kloretoksy)fenyl]-2-etoksypropanoatet med [4-(2-kloretoksy)fenyl]acetonitril.
Hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 160-162 °C.
Trinn B: { 4-[ 2-( 6-[( hydroksyimino) ( fenyl) metyl]- 2- okso-1, 3- benzotiazol- 3( 2H)- yl) etoksy] fenyljacetonitril
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i eksempel 37.
EKSEMPEL 41: 3-{4-[2-(6-[(hydroksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2ff) -yl)etoksy]fenyl}propannitril
Trinn A: 3-{ 4-[ 2-( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol- 3 ( 2H) - yl) etoksy] fenyljpropannitril
Prosedyren er som i trinn C i eksempel 1, ved å erstatte metyl 3-[4-(2-kloretoksy)fenyl]-2-etoksypropanoatet med 3-[4-(2-kloretoksy)fenyl]propannitril.
Hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 106-108 °C.
Trinn B: 3-{ 4-[ 2-( 6-[( hydroksyimino) ( fenyl) metyl]- 2- okso-1, 3- benzotiazol- 3( 2H)- yl) etoksy] fenylJpropannitril
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i eksempel 37.
EKSEMPEL 42: 6-[(hydroksyimino)(fenyl)metyl]-3-{2-[4-(lff-tetrazol-5-ylmetyl)fenoksy]etyl}-l,3-benzotiazol-2(3H) -on
Trinn A: 6- benzoyl- 3-{ 2-[ 4-( lH- tetrazol- 5- ylmetyl) fenoksy]-etyl}- 1, 3- benzotiazol- 2( 3H)- on
Prosedyren er som i trinn C i eksempel 1, ved å erstatte metyl 3-[4-(2-kloretoksy)fenyl]-2-etoksypropanoatet med 5-[4- (2-kloretoksy) benzyl] -lff-tetrazol.
Hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 140-142 °C.
Trinn B: 6- [ ( hydroksyimino) ( fenyl) metyl]- 3-{ 2-[ 4-( 1H-tetrazol- 5- ylmetyl) fenoksy] etyl}- 1, 3- benzotiazol- 2( 3H)- on
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i eksempel 37.
EKSEMPEL 43: 6-[(hydroksyimino)(fenyl)metyl]-3-(2-{4-[2-(lff-tetrazol-5-yl)etyl]fenoksy}etyl)-1,3-benzotiazol-2(3ff) - on
Trinn A: 6- benzoyl- 3-( 2-{ 4-[ 2-( lH- tetrazol- 5- yl) etyl] fenoksy } etyl) - 1, 3- benzotiazol- 2( 3H)- on
Prosedyren er som i trinn C i eksempel 1, ved å erstatte metyl 3-[4-(2-kloretoksy)fenyl]-2-etoksypropanoatet med 5-{2-[4-(2-kloretoksy)fenyl]etyl}-lH-tetrazol.
Hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 120-124 °C.
Trinn B: 6-[ ( hydroksyimino) ( fenyl) metyl] - 3- ( 2-{ 4-[ 2- ( 1H-tetrazol- 5- yl) etyl] fenoksy} etyl)- 1, 3- benzotiazol- 2( 3H)- on
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i eksempel 37.
EKSEMPEL 44: tert-butyl 2-{4-[2-(6-[(hydroksyimino)(fenyl)-metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H)-yl)etoksy]fenyl}-etylkarbamat
Trinn A: tert- butyl 2-{ 4-[ 2-( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3-benzotiazol- 3( 2H)- yl) etoksy] fenyl} etylkarbamat
Prosedyren er som i trinn C i eksempel 1, ved å erstatte metyl 3-[4-(2-kloretoksy)fenyl]-2-etoksypropanoatet med tert-butyl 2-[4-(2-kloretoksy)fenyl]etylkarbamat.
Hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 114-116 °C.
Trinn B: tert- butyl 2-{ 4-[ 2-( 6-[( hydroksyimino) ( fenyl)-metyl]- 2- okso- l, 3- benzotiazol- 3 ( 2H)- yl) etoksy] fenyl}-etylkarbamat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i eksempel 37.
EKSEMPEL 45: N- (2-{4-[2-(6-[(hydroksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy]fenyl}etyl)acetamid
Trinn A: N-( 2-{ 4-[ 2-( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol-3( 2H)- yl) etoksy] fenyl} etyl) acetamid
Prosedyren er som i trinn C i eksempel 1, ved å erstatte metyl 3-[4-(2-kloretoksy)fenyl]-2-etoksypropanoatet med N-{2-[4-(2-kloretoksy)fenyl]etyl}acetamid.
Hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 108-110 °C.
Trinn B: N-( 2-{ 4-[ 2-( 6-[( hydroksyimino) ( fenyl) metyl]- 2-okso- 1, 3- benzotiazol- 3 ( 2H)- yl) etoksy] fenyl} etyl) acetamid
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i eksempel 37.
EKSEMPEL 46: Etyl 2-{4-[2-(6-[(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy]fenoksy}propanoat
Trinn A: Etyl 2-{ 4-[ 2-( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol-3( 2H)- yl) etoksy] fenoksyjpropanoat
Prosedyren er som i trinn C i eksempel 1, ved å erstatte metyl [(2-kloretoksy)fenyl]-2-etoksypropanoatet med etyl 2-[4-(2-kloretoksy)fenoksy]propanoat.
Hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 100-101 °C.
Trinn B: Etyl 2-{ 4-[ 2- ( 6-[( metoksyimino) ( fenyl) metyl]- 2-okso- 1, 3- benzotiazol- 3 ( 2H)- yl) etoksy] fenoksy} propanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn B i eksempel 2, ved å erstatte hydroksylaminet med O-metylhydroksylamin.
EKSEMPEL 47: Etyl 2-{4-[2-(6-[(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy]fenoksy}butanoat
Trinn A: Etyl 2-{ 4-[ 2-( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol-3( 2H)- yl) etoksy] fenoksyjbutanoat
Prosedyren er som i trinn C i eksempel 1, ved å erstatte metyl [(2-kloretoksy)fenyl]-2-etoksypropanoatet med etyl 2-[4-(2-kloretoksy)fenoksy]butanoat.
Hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 113-114 °C.
Trinn B: Etyl 2-{ 4-[ 2- ( 6-[( metoksyimino) ( fenyl) metyl]- 2-okso- 1, 3- benzotiazol- 3( 2H)- yl) etoksy] fenoksyJbutanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn B i eksempel 2, ved å erstatte hydroksylaminet med O-metylhydroksylamin.
EKSEMPEL 48: 2-{4-[2-(6-[(hydroksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy]fenoksy}propansyre
Trinn A: 2-{ 4-[ 2-( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol- 3 ( 2H) - yl) etoksy] fenoksyjpropansyre
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A i eksempel 46, prosedyren er som i eksempel 33.
Hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 159-160 °C.
Trinn B: 2-{ 4-[ 2-( 6-[( hydroksyimino) ( fenyl) metyl]- 2- okso-1, 3- benzotiazol- 3( 2H)- yl) etoksy] fenoksyjpropansyre
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn B i eksempel 2.
EKSEMPEL 49: Etyl 2-{4-[2-(6-[tf-metoksyetanimidoyl]-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2ff) -yl)etoksy]fenoksy}-2-metylpropanoat
Trinn A: Etyl 2-{ 4-[ 2-( 6- acetyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol-3 ( 2H) - yl) etoksy] fenoksy}- 2- metylpropanoat
Prosedyren er som i trinn C i eksempel 1, ved å erstatte metyl [(2-kloretoksy)fenyl]-2-etoksypropanoatet med etyl 2-[4-(2-kloretoksy)fenoksy]-2-metylpropanoat, og ved å erstatte 6-benzoylbenzotiazolinonet med 6-acetyl-benzotiazolinon.
Hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 112-113 °C.
Trinn B: Etyl 2-{ 4-[ 2-( 6-[ N- metoksyetanimidoyl]- 2- okso-1, 3- benzotiazol- 3( 2H)- yl) etoksy] fenoksy}- 2- metylpropanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn B i eksempel 2, ved å erstatte hydroksylaminet med O-metylhydroksylamin. De to (Z)- og (E)-forbindelser separeres ikke.
Fargeløs olje.
EKSEMPEL 50: 2-{4-[2-(6-[N-metoksyetanimidoyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy]fenoksy}-2-metylpropansyre
1. metode:
Startende fra forbindelsen oppnådd i eksempel 49, prosedyren er som i eksempel 33.
Hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 145-148 °C.
2. metode:
Trinn A: 2-{ 4-[ 2- ( 6- acetyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol- 3 ( 2H)-yl) etoksy] fenoksy}- 2- metylpropansyre
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A i eksempel 49, prosedyren er som i eksempel 33.
Smeltepunkt: 175,5-177,5 °C.
Trinn B: 2-{ 4-[ 2-( 6-[ N- metoksyetanimidoyl]- 2- okso- l, 3-benzotiazol- 3( 2H)- yl) etoksy] fenoksy}- 2- metylpropansyre
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn D i eksempel 1.
Hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 145-148 °C.
EKSEMPEL 51: Etyl 2-{4-[2-(6-[tf-hydroksyetanimidoyl]-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy]fenoksy}-2-metylpropanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A i eksempel 49, prosedyren er som i trinn B i eksempel 2.
EKSEMPEL 52: 2-{4-[2-(6-[tf-hydroksyetanimidoyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2ff) -yl)etoksy]fenoksy}-2-metylpropansyre
Startende fra forbindelsen oppnådd i eksempel 51, prosedyren er som i eksempel 33.
Hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 185-187 °C.
EKSEMPEL 53: Metyl 3-{4-[2-(6-[cyklopropyl(hydroksyimino)-metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H)-yl)etoksy]fenyl}-2-etoksypropanoat
Trinn A: Metyl 3-{ 4-[ 2-( 6-( cyklopropylkarbonyl)- 2- okso-1, 3- benzotiazol- 3( 2H)- yl) etoksy] fenyl}- 2- etoksypropanoat
Prosedyren er som i trinn C i eksempel 1, ved å erstatte 6-benzoylbenzotiazolinonet med 6-(cyklopropylkarbonyl)benzo-tiazolinon.
Smeltepunkt: 97-98 °C.
Trinn B: Metyl 3-{ 4-[ 2-( 6-[ cyklopropyl ( hydroksyimino)-metyl]- 2- okso- l, 3- benzotiazol- 3 ( 2H)- yl) etoksy] fenyl}- 2-etoksypropanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn B i eksempel 2.
EKSEMPEL 54: Metyl 3-{4-[2-(6-[(3-klorfenyl)(metoksyimino)-metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy]fenyl}-2-etoksypropanoat
Trinn A: Metyl 3-{ 4-[ 2-( 6-( 3- klorbenzoyl)- 2- okso- l, 3-benzotiazol- 3( 2H)- yl) etoksy] fenyl}- 2- etoksypropanoat
Prosedyren er som i trinn C i eksempel 1, ved å erstatte 6-benzoylbenzotiazolinonet med 6-(3-klorbenzoyl)benzo-tiazolinon.
Trinn B: Metyl 3-{ 4-[ 2-( 6-[ ( 3- klorfenyl) ( metoksyimino)-metyl]- 2- okso- l, 3- benzotiazol- 3 ( 2H)- yl) etoksy] fenyl}- 2-etoksypropanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn B i eksempel 2, ved å erstatte hydroksylaminet med O-metylhydroksylamin.
EKSEMPEL 55: 3-{4-[2-(6-[(3-klorfenyl)(metoksyimino)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H)-yl)etoksy]fenyl}-2-etoksypropansyre
Startende fra forbindelsen oppnådd i eksempel 53, prosedyren er som i eksempel 33.
Smeltepunkt: 96-98 °C.
EKSEMPEL 56: Metyl 3-{4-[2-(6-[(3-klorfenyl)(hydroksyimino) metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy]fenyl}-2-etoksypropanoat
Prosedyren er som i eksempel 54 ved å erstatte i trinn B 0-metylhydroksylaminet med hydroksylaminet.
EKSEMPEL 57: Metyl 3-{4-[2-(6-[(tert-butoksyimino)(fenyl)-metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H)-yl)etoksy]fenyl}-2-etoksypropanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn C i eksempel 1, prosedyren er som i trinn B i eksempel 2, ved å erstatte hydroksylaminet med 0-(tert-butyl)hydroksylamin.
EKSEMPEL 58: 3-{4-[2-(6-[(tert-butoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy]fenyl}-2-etoksypropansyre
Startende fra forbindelsen oppnådd i eksempel 57, prosedyren er som i eksempel 33.
Smeltepunkt: 80-81 °C.
EKSEMPEL 59: Metyl 3-{4-[2-(6-[[(benzyloksy)imino](fenyl)-metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy]fenyl}-2-etoksypropanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn C i eksempel 1, prosedyren er som i trinn B i eksempel 2, ved å erstatte hydroksylaminet med O-benzylhydroksylamin.
EKSEMPEL 60: 3-{4-[2-(6-[[(benzyloksy)imino](fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy]fenyl}-2-etoksypropansyre
Startende fra forbindelsen oppnådd i eksempel 59, prosedyren er som i eksempel 33.
Smeltepunkt: 105-106 °C.
EKSEMPEL 61: 3-{4-[2-(6-[(Z)-(3-klorfenyl)(metoksyimino)-metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H)-yl)etoksy]fenyl}-2-etoksypropansyre
Startende fra forbindelsen oppnådd i eksempel 7, prosedyren er som i eksempel 33.
Smeltepunkt: 96-98 °C.
EKSEMPEL 62: 3-{4-[2-(6-[(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2ff) -yl)etoksy]fenyl}-2-(2,2,2-trifluoretoksy)propansyre
Startende fra forbindelsen oppnådd i eksempel 3, prosedyren er som i eksempel 33.
Smeltepunkt: 56-57 °C.
EKSEMPEL 62a: 3-{4-[2-(6-[( E)-(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy]fenyl}-2-(2,2,2-trifluoretoksy)propansyre
Forbindelsen oppnådd i eksempel 62 tas opp i dietyleter. Tittelforbindelsen presipiteres selektivt og filtreres fra.
Startende fra forbindelsen oppnådd i eksempel 62a oppnås eksempel 62a(1) og 62a(2) ved kiral separasjon på CHIRALPAK AD, ved å anvende en blanding av metanol/vann/trifluoreddiksyre (1000/5/1) og deteksjon ved 285 nm.
EKSEMPEL 62a( 1) : 3-{4-[2-(6-[( E)-(metoksyimino)(fenyl)-metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy]fenyl}-2-(2,2,2-trifluoretoksy)propansyre, enantiomer 1
Tittelforbindelsen oppnås med en optisk renhet større enn 99 %.
EKSEMPEL 62a( 2) : 3-{4-[2-(6-[( E)-(metoksyimino)(fenyl)-metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy]fenyl}-2-(2,2,2-trifluoretoksy)propansyre, enantiomer 2
Tittelforbindelsen oppnås med en optisk renhet større enn eller lik 98 %.
EKSEMPEL 62b: 3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy]fenyl}-2-(2,2,2-trifluoretoksy)propansyre
Forbindelsen oppnådd i eksempel 62 tas opp i dietyleteren. Filtratet gjenvinnes og dampes inn for å gi tittelforbindelsen .
Startende fra forbindelsen oppnådd i eksempel 62b, oppnås eksempel 62b(1) og 62b(2) ved separasjon på en kiral kolonne.
EKSEMPEL 62b( 1) : 3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoksyimino)(fenyl)-metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy]fenyl}-2-(2,2,2-trifluoretoksy)propansyre, enantiomer 1
EKSEMPEL 62b( 2) : 3-{4-[2-(6-[(Z)-(metoksyimino)(fenyl)-metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H)-yl)etoksy]fenyl}-2-(2,2,2-trifluoretoksy)propansyre, enantiomer 2
EKSEMPEL 63: Metyl 2-isopropoksy-3-{4-[2-(6-[(metoksyimino) (fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H)-yl)-etoksy]fenyl}propanoat
Trinn A: Metyl 3-{ 4-[ 2-( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol-3( 2H)- yl) etoksy] fenyl}- 2- isopropoksypropanoat
Prosedyren er som i eksempel 1, trinn A, B og C, ved å erstatte metyl 2-etoksy-2-dietylfosfonoacetatet i trinn A med metyl 2-isopropoksy-2-dietylfosfonoacetat.
Trinn B: Metyl 2- isopropoksy- 3-{ 4-[ 2-( 6-[( metoksyimino)-( fenyl) metyl]- 2- okso- l, 3- benzotiazol- 3 ( 2H)- yl) etoksy]-fenyl} propanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn D i eksempel 1.
EKSEMPEL 64: 2-isopropoksy-3-{4-[2-(6-[(metoksyimino)-(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H)-yl)etoksy]-fenyl}propansyre
Startende fra forbindelsen oppnådd i eksempel 63, prosedyren er som i eksempel 33.
Smeltepunkt: 72-74 °C.
EKSEMPEL 65: Etyl 3-{4-[2-(6-[(3-bromfenyl)(metoksyimino) metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H)-yl)etoksy]fenyl}-2-etoksypropanoat
Trinn A: Etyl 3-{ 4-[ 2-( 6-( 3- brombenzoyl)- 2- okso- l, 3-benzotiazol- 3 ( 2H)- yl) etoksy] fenyl}- 2- etoksypropanoat
Prosedyren er som i eksempel 1, trinn A, B og C, ved å erstatte metyl 2-etoksy-2-dietylfosfonoacetatet i trinn A med etyl 2-etoksy-2-dietylfosfonoacetat og ved å erstatte 6-benzoylbenzotiazolinonet i trinn C med 6-(3-brombenzoyl)-benzotiazolinon.
Trinn B: Etyl 3-{ 4-[ 2-( 6-[( 3- bromfenyl) ( metoksyimino) metyl ]- 2- okso- l, 3- benzotiazol- 3( 2H)- yl) etoksy] fenyl}-2- etoksypropanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn D i eksempel 1.
Olje.
EKSEMPEL 66: Etyl 3-{4-[2-(6-[(Z)-(3-bromfenyl)(metoksyimino) metyl] -2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy]fenyl}-2-etoksypropanoat
Forbindelsen oppnådd i eksempel 65 tas opp i dietyleter og tittelforbindelsen presipiteres på selektiv måte og filtreres for å gi (Z)-isomeren.
Smeltepunkt: 86-88 °C.
EKSEMPEL 67: Etyl 5-{4-[2-(6-[(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H)-yl)etoksy]fenoksy}-2,2-dimetylpentanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A i eksempel 39, prosedyren er som i trinn D i eksempel 1.
Smeltepunkt: 82-84 °C.
EKSEMPEL 68: 5-{4-[2-(6-[(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2ff) -yl)etoksy]fenoksy}-2,2-dimetylpentansyre
1. metode:
Startende fra forbindelsen oppnådd i eksempel 67, prosedyren er som i eksempel 33.
Smeltepunkt: 127-129 °C.
2. metode:
Trinn A: 5-{ 4-[ 2-( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol- 3 ( 2H)-yl) etoksy] fenoksy}- 2, 2- dimetylpentansyre
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A i eksempel 39, prosedyren er som i eksempel 33.
Smeltepunkt: 90-92 °C.
Trinn B: 5-{ 4-[ 2- ( 6-[ ( metoksyimino) ( fenyl) metyl]- 2- okso-1, 3- benzotiazol- 3 ( 2H)- yl) etoksy] fenoksy}- 2, 2- dimetylpentansyre
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn D i eksempel 1.
Smeltepunkt: 127-129 °C.
EKSEMPEL 69: 3-{4-[2-(6-[(3-bromfenyl)(metoksyimino)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy]fenyl}-2-etoksypropansyre
Startende fra forbindelsen oppnådd i eksempel 65, prosedyren er som i eksempel 33.
Smeltepunkt: 58-60 °C.
EKSEMPEL 70: 3-{4-[2-(6-[(Z)-(3-bromfenyl)(metoksyimino)-metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H)-yl)etoksy]fenyl}-2-etoksypropansyre
Forbindelsen oppnådd i eksempel 69 tas opp i dietyleter og tittelforbindelsen presipiteres på selektiv måte og filtreres fra for å gi ( Z)-isomeren.
Smeltepunkt: 74-76 °C.
EKSEMPEL 71: 5-{4-[2-(6-[(hydroksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy]fenoksy}-2,2-dimetylpentansyre
Startende fra forbindelsen oppnådd i eksempel 39, prosedyren er som i eksempel 33.
Smeltepunkt: 148-150 °C.
EKSEMPEL 72: Etyl 3-{4-[2-(6-[(2-bromfenyl)(metoksyimino)-metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy]fenyl}-2-etoksypropanoat
Trinn A: Etyl 3-{ 4-[ 2-( 6-( 2- brombenzoyl)- 2- okso- l, 3-benzotiazol- 3( 2H)- yl) etoksy] fenyl}- 2- etoksypropanoat
Prosedyren er som i eksempel 1, trinn A, B og C, ved å erstatte metyl 2-etoksy-2-dietylfosfonoacetatet i trinn A med etyl 2-etoksy-2-dietylfosfonoacetat og ved å erstatte 6-benzoylbenzotiazolinonet i trinn C med 6-(2-bromben-zoyl) benzotiazolinon.
Olje.
Trinn B: Etyl 3-{ 4-[ 2-( 6-[( 2- bromfenyl) ( metoksyimino)-metyl]- 2- okso- l, 3- benzotiazol- 3 ( 2H)- yl) etoksy] fenyl}- 2-etoksypropanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn D i eksempel 1.
Olje.
EKSEMPEL 73: 3-{4-[2-(6-[(2-bromfenyl)(metoksyimino)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy]fenyl}-2-etoksypropansyre
1. metode:
Startende fra forbindelsen oppnådd i eksempel 72, prosedyren er som i eksempel 33.
2. metode:
Trinn A: 3-{ 4-[ 2-( 6-( 2- brombenzoyl)- 2- okso- l, 3- benzotiazol-3( 2H)- yl) etoksy] fenyl}- 2- etoksypropansyre
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A i eksempel 72, prosedyren er som i eksempel 33.
Smeltepunkt: 64-66 °C.
Trinn B: 3-{ 4-[ 2-( 6-[ ( 2- bromfenyl) ( metoksyimino) metyl]- 2-okso- 1, 3- benzotiazol- 3( 2H)- yl) etoksy] fenyl}- 2- etoksypropansyre
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn D i eksempel 1.
EKSEMPEL 74: Metyl 2-{4-[3-(6-[(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)propoksy]fenoksy}-2-metylpropanoat
Trinn A: Metyl 2-{ 4-[ 3-( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol-3 ( 2H) - yl) propoksy] fenoksy}- 2- metylpropanoat
Prosedyren er som i trinn A i eksempel 31, ved å erstatte etyl 2-[4-(2-kloretoksy)fenoksy]-2-metylpropanoatet med metyl 2-[4-(3-klorpropoksy)fenoksy]-2-metylpropanoat.
Trinn B: Metyl 2-{ 4-[ 3-( 6-[ ( metoksyimino) ( fenyl) metyl]- 2-okso- 1, 3- benzotiazol- 3 ( 2H)- yl) propoksy] fenoksy}- 2- metylpropanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn D i eksempel 1.
EKSEMPEL 75: 2-{4-[3-(6-[(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)propoksy]fenoksy}-2-metylpropansyre
1. metode:
Startende fra forbindelsen oppnådd i eksempel 74, prosedyren er som i eksempel 33.
2. metode:
Trinn A: 2-{ 4-[ 3- ( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol- 3 ( 2H) - yl) propoksy] fenoksy}- 2- metylpropansyre
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A i eksempel 74, prosedyren er som i eksempel 33.
Smeltepunkt: 121-122 °C.
Trinn B: 2-{ 4-[ 3- ( 6-[ ( metoksyimino) ( fenyl) metyl]- 2- okso-1, 3- benzotiazol- 3( 2H)- yl) propoksy] fenoksy}- 2- metylpropansyre
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn D i eksempel 1.
EKSEMPEL 76: Metyl 2-{3-[3-(6-[(metoksyimino)(fenyl) metyl] - 2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H)-yl)propoksy]fenoksy}-2-metylpropanoat
Trinn A: Metyl 2-{ 3-[ 3-( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol-3( 2H)- yl) propoksy] fenoksy}- 2- metylpropanoat
Prosedyren er som i trinn A i eksempel 31, ved å erstatte etyl 2-[4-(2-kloretoksy)fenoksy]-2-metylpropanoatet med metyl 2-[3-(3-klorpropoksy)fenoksy]-2-metylpropanoat.
Trinn B: Metyl 2-{ 3-[ 3-( 6-[( metoksyimino) ( fenyl) metyl]- 2-okso- 1, 3- benzotiazol- 3( 2H)- yl) propoksy] fenoksy}- 2- metylpropanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn D i eksempel 1.
EKSEMPEL 77: 2-{3-[3-(6-[(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)propoksy]fenoksy}-2-metylpropansyre
1. metode:
Startende fra forbindelsen oppnådd i eksempel 76, prosedyren er som i eksempel 33.
2. metode:
Trinn A: 2-{ 3-[ 3-( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol- 3 ( 2H)-yl) propoksy] fenoksy} - 2- me tylpropansyre
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A i eksempel 76, prosedyren er som i eksempel 33.
Smeltepunkt: 79-80 °C.
Trinn B: 2-{ 3-[ 3-( 6-[( metoksyimino) ( fenyl) metyl]- 2- okso-1, 3- benzotiazol- 3 ( 2H)- yl) propoksy] fenoksy}- 2- metylpropansyre
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn D i eksempel 1.
EKSEMPEL 78: Metyl 2-{3-[4-(6-[(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H)-yl)butoksy]fenoksy}-2-metylpropanoat
Trinn A: Metyl 2-{ 3-[ 4-( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol-3( 2H)- yl) butoksy] fenoksy}- 2- metylpropanoat
Prosedyren er som i trinn A i eksempel 31, ved å erstatte etyl 2-[4-(2-kloretoksy)fenoksy]-2-metylpropanoatet med metyl 2-[3-(4-klorbutoksy)fenoksy]-2-metylpropanoat.
Trinn B: Metyl 2-{ 3-[ 4-( 6-[ ( metoksyimino) ( fenyl) metyl]- 2-okso- 1, 3- benzotiazol- 3( 2H)- yl) butoksy] fenoksy}- 2- metylpropanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn D i eksempel 1.
EKSEMPEL 79: 2-{3-[4-(6-[(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)butoksy]fenoksy}-2-metylpropansyre
1. metode:
Startende fra forbindelsen oppnådd i eksempel 78, prosedyren er som i eksempel 33.
2. metode:
Trinn A: 2-{ 3-[ 4-( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol- 3 ( 2H) - yl) butoksy] fenoksy}- 2- metylpropansyre
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A i eksempel 78, prosedyren er som i eksempel 33.
Smeltepunkt: 70-71 °C.
Trinn B: 2-{ 3-[ 4-( 6-[( metoksyimino) ( fenyl) metyl]- 2- okso-1, 3- benzotiazol- 3 ( 2H)- yl) butoksy] fenoksy}- 2- metylpropansyre
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn D i eksempel 1.
EKSEMPEL 80: Etyl 2-{4-[3-(6-[(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)propoksy]fenoksy}-2-metylpropanoat
Trinn A: Etyl 2-{ 4-[ 3-( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol-3 ( 2H) - yl) propoksy] fenoksy}- 2- metylpropanoat
Prosedyren er som i trinn A i eksempel 31, ved å erstatte etyl 2-[4-(2-kloretoksy)fenoksy]-2-metylpropanoatet med etyl 2-[4-(3-klorpropoksy)fenoksy]-2-metylpropanoat.
Voks.
Trinn B: Etyl 2-{ 4-[ 3-( 6-[( metoksyimino) ( fenyl) metyl]- 2-okso- 1, 3- benzotiazol- 3( 2H)- yl) propoksy] fenoksy}- 2-metylpropanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn D i eksempel 1.
EKSEMPEL 81: Etyl 2-{3-[4-(6-[(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)butoksy]fenoksy}-2-metylpropanoat
Trinn A: Etyl 2-{ 3-[ 4-( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol-3( 2H)- yl) butoksy] fenoksy}- 2- metylpropanoat
Prosedyren er som i trinn A i eksempel 31, ved å erstatte etyl 2-[4-(2-kloretoksy)fenoksy]-2-metylpropanoatet med etyl 2-[3-(4-klorbutoksy)fenoksy]-2-metylpropanoat.
Smeltepunkt: 99-101 °C.
Trinn B: Etyl 2-{ 3-[ 4-( 6-[( metoksyimino) ( fenyl) metyl]- 2-okso- 1, 3- benzotiazol- 3( 2H)- yl) butoksy] fenoksy}- 2-metylpropanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn D i eksempel 1.
EKSEMPEL 82: Etyl 2-{3-[3-(6-[(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)propoksy]fenoksy}-2-metylpropanoat
Trinn A: Etyl 2-{ 3-[ 3- ( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol-3( 2H)- yl) propoksy] fenoksy}- 2- metylpropanoat
Prosedyren er som i trinn A i eksempel 31, ved å erstatte etyl 2-[4-(2-kloretoksy)fenoksy]-2-metylpropanoatet med etyl 2-[3-(3-klorpropoksy)fenoksy]-2-metylpropanoat.
Voks.
Trinn B: Etyl 2-{ 3-[ 3-( 6-[( metoksyimino) ( fenyl) metyl]- 2-okso- 1, 3- benzotiazol- 3 ( 2H)- yl) propoksy] fenoksy}- 2- metylpropanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn D i eksempel 1.
EKSEMPEL 83: tf-butyryl-4-[2-(6-[(hydroksyimino)(fenyl)metyl] -2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy]fenylalanin
Trinn A: 4-[ 2-( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol- 3 ( 2H) - yl) etoksy]- N- butyrylfenylalanin
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A i eksempel 16, prosedyren er som i eksempel 33.
Smeltepunkt: 146-148 °C.
Trinn B: N- butyryl- 4-[ 2-( 6-[( hydroksyimino) ( fenyl) metyl]-2- okso- l, 3- benzotiazol- 3( 2H)- yl) etoksy] fenylalanin
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn B i eksempel 2.
EKSEMPEL 84: Metyl 2-{4-[2-(6-[(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy]fenoksy}-2-metylpropanoat
Trinn A: Metyl 2-{ 4-[ 2-( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol-3( 2H)- yl) etoksy] fenoksy}- 2- metylpropanoat
Prosedyren er som i trinn A i eksempel 31, ved å erstatte etyl 2-[4-(2-kloretoksy)fenoksy]-2-metylpropanoatet med metyl 2-[4-(2-kloretoksy)fenoksy]-2-metyl propanoat.
Smeltepunkt: 97-98 °C.
Trinn B: Metyl 2-{ 4-[ 2-( 6-[( metoksyimino) ( fenyl) metyl]- 2-okso- 1, 3- benzotiazol- 3( 2H)- yl) etoksy] fenoksy}- 2- metylpropanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn B i eksempel 31.
EKSEMPEL 85: Etyl 2-{3-[2-(6-[(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H)-yl)etoksy]fenoksy}-2-metylpropanoat
Trinn A: Etyl 2-{ 3-[ 2-( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol-3( 2H)- yl) etoksy] fenoksy}- 2- metylpropanoat
Prosedyren er som i trinn A i eksempel 31, ved å erstatte 2-[4-(2-kloretoksy)fenoksy]-2-metylpropanoatet med etyl 2-[3-(2-kloretoksy)fenoksy]-2-metylpropanoat.
Smeltepunkt: 115-116 °C.
Trinn B: Etyl 2-{ 3-[ 2-( 6-[( metoksyimino) ( fenyl) metyl]- 2-okso- 1, 3- benzotiazol- 3( 2H)- yl) etoksy] fenoksy}- 2- metylpropanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn B i eksempel 31.
EKSEMPEL 86: 2-{3-[2-(6-[(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy]fenoksy}-2-metylpropansyre
1. metode:
Startende fra forbindelsen oppnådd i eksempel 85, prosedyren er som i eksempel 33.
2. metode:
Trinn A: 2-{ 3-[ 2- ( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol- 3 ( 2H) - yl) etoksy] fenoksy}- 2- metylpropansyre
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A i eksempel 85, prosedyren er som i eksempel 33.
Smeltepunkt: 130-131 °C.
Trinn B: 2-{ 3-[ 2- ( 6-[ ( metoksyimino) ( fenyl) metyl]- 2- okso-1, 3- benzotiazol- 3( 2H)- yl) etoksy] fenoksy}- 2- metylpropansyre
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn D i eksempel 1.
EKSEMPEL 87: tf-benzoyl-4-[2-(6-[(hydroksyimino)(fenyl)-metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy]fenylalanin 1. metode: Startende fra forbindelsen oppnådd i eksempel 17, prosedyren er som i eksempel 33.
2. metode:
Trinn A: N- benzoyl- 4-[ 2-( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol-3 ( 2H)- yl) etoksy] fenylalanin
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A i eksempel 17, prosedyren er som i eksempel 33.
Smeltepunkt: 108-110 °C.
Trinn B: N- benzoyl- 4-[ 2-( 6-[( hydroksyimino) ( fenyl) metyl]-2- okso- l, 3- benzotiazol- 3( 2H)- yl) etoksy] fenylalanin
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn B i eksempel 2.
EKSEMPEL 88: N- [(benzyloksy)karbonyl]-4-[2-(6-[(hydroksyimino) (fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2ff) -yl)-etoksy]fenylalanin
1. metode:
Startende fra forbindelsen oppnådd i eksempel 14, prosedyren er som i eksempel 33.
2. metode:
Trinn A: 4-[ 2-( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol- 3 ( 2H) - yl) etoksy]- N-[( benzyloksy) karbonyl] fenylalanin
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A i eksempel 14, prosedyren er som i eksempel 33.
Smeltepunkt: 74-76 °C.
Trinn B: N-[( benzyloksy) karbonyl]- 4-[ 2-( 6-[( hydroksyimino) ( fenyl) metyl]- 2- okso- l, 3- benzotiazol- 3( 2H)- yl) etoksy ] fenylalanin
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn B i eksempel 2.
EKSEMPEL 89: Metyl 3-{4-[2-(6-[(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H) -yl)etoksy]fenyl}-2-[(tri-fluoracetyl)amino]propanoat
Trinn A: Metyl 3-{ 4-[ 2-( 6- benzoyl- 2- okso- l, 3- benzotiazol-3( 2H)- yl) etoksy] fenyl}- 2-[( tri fluoracetyl) amino] propanoat
Prosedyren er som i trinn A i eksempel 15, ved å erstatte acetylkloridet med trifluoracetylklorid.
Smeltepunkt: 60-62 °C.
Trinn B: Metyl 3-{ 4-[ 2-( 6-[ ( metoksyimino) ( fenyl) metyl]- 2-okso- 1, 3- benzotiazol- 3( 2H)- yl) etoksy] fenyl}- 2-[( tri-fluoracetyl) amino] propanoat
Startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A, prosedyren er som i trinn B i eksempel 2.
FARMAKOLOGISK STUDIE
Eksempel A: Akutt toksisltetsstudie
Den akutte toksisitet ble vurdert etter oral administrasjon til grupper hver omfattende 8 mus (26 ± 2 g). Dyrene ble observert ved regelmessige intervaller i løpet av den første dag, og daglig i to uker etter behandling. LD50 (dose som forårsaker død av 50 % av dyrene) ble vurdert og demonstrerte den lave toksisitet til forbindelsene av oppfinnelsen.
Eksempel B: Virkning i genetiske modeller
Mutasjoner i forsøksdyr og også forskjellige sensitiviteter for diettregimer har tillatt utviklingen av dyremodeller som har ikke-insulinavhengig diabetes og hyperlipidemi assosiert med obesitet og med resistens mot insulin.
Genetiske musemodeller (ob/ob) (Diabetes, 1982, 3JL (1) , 1-6) og Zucker (fa/fa) rotter har blitt utviklet ved forskjellige laboratorier for å forstå fysiopatologien til disse sykdommer og test av virkningen av nye antidiabetiske forbindelser (Diabetes, 1983, 32, 830-838).
Antidiabetisk og hypolipidemisk effekt i ob/ob-musen
Den 10 uker gamle hunn ob/ob-mus (Harlan) anvendes for in vivo-testene. Dyrene holdes i en lys-mørkesyklus på 12 timer ved 25 °C. Musen har en basal hyperglykemi på 2 g/l. Dyrene velges vilkårlig hva angår deres glykemi for å danne grupper på seks. Forbindelsene testet ved den intraperi-toneale rute løses i en blanding av dimetylsulfoksid (10 %) og Solutol (15 %) for å bli administrert ved 10 mg/kg i et volum på 2,5 ml/kg to ganger per dag i fire dager. Ved per os ruten testes forbindelsene ved 30 mg/kg administrert i et volum på 2,5 ml/kg av 1 % HEC to ganger per dag i fire dager. Kontrollgruppene mottar løsningsmidlene under de samme betingelser som de behandlede grupper. Produktenes aktivitet evalueres ved å måle glykemi 24 timer etter sluttadministrasjonen og ved å måle kroppsvekt daglig.
Forbindelsene av oppfinnelsen demonstrerer en svært god kapasitet til å senke glykemi som er sammenlignbar med effektene oppnådd med rosiglitazon, som anvendes som referansesubstans, men med en ubetydelig endring i kroppsvekt, mens rosiglitazone derimot under de samme betingelser foreviser en signifikant økning i fire dager. Videre ble ingen bieffekter observert under in vivo-testene.
Eksempelvis minsker forbindelse i eksempel 3 glykemien med 51 % sammenlignet med kontrollgruppen, som er sammenlignbar med den på 61 % observert for Rosiglitazon ved de samme betingelser. Videre viser dyr behandlet med Rosiglitazon en økning av kroppsvekten med 33 % sammenlignet med økningen av kroppsvekt for kontrollgruppen, mens forbindelsen i eksempel 3, under de samme betingelser viser en minskning på 80 % av vektøkningen sammenlignet med kontrollgruppen.
Eksempel C: Farmasøytisk sammensetning
1.000 tabletter hver inneholdende 5 mg av den aktive ingrediens metyl 3-{4-[2-(6-[(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-1,3-benzotiazol-3( 2H)-yl)etoksy]fenyl}-2-(2,2,2-trifluoretoksy)propanoat

Claims (17)

1. Forbindelser med formel (I): • X representerer et svovelatom, • R<1> og R<2>, danner sammen en oksogruppe, • A representerer en (Ci-Ce) alkylenkjede hvor en CH2-gruppe kan være erstattet av et oksygenatom, • R3 og R<4> representerer hver et hydrogenatom, • R5 representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylgruppe eller en (Ci-C6) alkyl-f enylgruppe, • R6 representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe, en fenylgruppe substituert med et halogenatom eller en (C3-C8)sykloalkylgruppe, • D representerer en benzenkjerne, • B representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkylgruppe som er substituert: ♦ med en gruppe med formel (II): hvori: R7 representerer en -COOH eller -COOAlk-gruppe, hvori Alk representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylgruppe og R8 representerer: en fenylgruppe, valgfritt substituert med en hydroksygruppe, en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe substituert med en fenylgruppe, en OR-gruppe hvori R representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce) alkylgruppe eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6)polyhaloalkylgruppe, en aminogruppe valgfritt substituert med en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylgruppe, en NR'COOR'' hvori R' representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (Ci-Ce) alkylgruppe og R' ' representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe, en fenylgruppe, en benzylgruppe eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6)polyhaloalkylgruppe, eller y en NHCOR''-gruppe hvori R'' er som definert over, eller med en gruppe R<9>, hvori R<9> representerer en CN, tetrazol, -NHCOOR" ' og NHCOR" ' (hvori R'" representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylgruppe) , eller B representerer en hvori n representerer 0, 1, 2, 3, 4, 5 eller 6, og R'", R<10> og R1<1> representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylgruppe) med den forutsetning at RIO og Ril ikke samtidig representerer et hydrogenatom. det er forstått at: * oksimet R6-C(=N-OR5) - kan ha Z- eller E-konfigurasjon, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
2. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori A representerer en etylenoksygruppe, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
3. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori R<5 >representerer et hydrogenatom, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
4. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori R<5 >representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe), deres enantiomerer og diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
5. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori R<6 >representerer en usubstituert fenylgruppe, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
6. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori R<6 >representerer en fenylgruppe substituert med et halogenatom, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
7. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori B representerer en gruppe hvori Rx og Ry, som kan være de samme eller forskjellige, representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe), deres enantiomerer og diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
8. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori B representerer en gruppe hvori Rx og Ry, som kan være de samme eller forskjellige, representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe), deres enantiomerer og diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
9. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori B representerer en gruppe hvori RXf Ry og Rz, som kan være de samme eller forskjellige, representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe), deres enantiomerer og diastereoisomerer, og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
10. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, som er metyl 2-etoksy-3-{4-[2-(6-[( E)-(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l, 3-benzotiazol-3(2H)-yl)etoksy]fenylJpropanoat, metyl 2-etoksy-3-{4-[2-(6-[(Z)-(hydroksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l, 3-benzotiazol-3(2ff) -yl)etoksy]fenylJpropanoat, metyl 3-{4-[2-(6-[ (metoksyimino) (fenyl)metyl] -2-okso-l, 3-benzotiazol-3 (2ff) - yl)etoksy]fenyl}-2-(2,2, 2-trifluoretoksy)propanoat, metyl 3-{4-[2-(6-[(hydroksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3 (2ff) -yl) etoksy] fenyl }-2- (2, 2, 2-trif luor-etoksy) propanoat, 2-etoksy-3-{4-[2-(6-[(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3 (2 ff) -yl) etoksy] f enyl Jpropansyre, 2-etoksy-3-{ 4-[2-(6-[(£)-(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3 (2 ff) -yl) etoksy] f enyl Jpropansyre, 2-etoksy-3-{ 4- [2- (6- [ ( E) - (metoksyimino) (fenyl)metyl] -2-okso-l, 3-benzotiazol-3 (2ff) - yl)etoksy]fenylJpropansyre enantiomer 1, 2-etoksy-3-{4-[2-(6-[ (£) - (metoksyimino) (f enyl) metyl] -2-okso-l, 3-benzotiazol-3 (2ff) - yl)etoksy]fenylJpropansyre enantiomer 2, 2-etoksy-3-{4-[2-(6-[ { Z) - (metoksyimino) (f enyl) metyl] -2-okso-l, 3-benzotiazol-3 (2ff) - yl)etoksy]fenylJpropansyre, 2-etoksy-3-{4-[2-(6-[( Z)-(metoksyimino) (fenyl)metyl] -2-okso-l, 3-benzotiazol-3 (2ff) - yl)etoksy]fenylJpropansyre enantiomer 1, 2-etoksy-3-{4-[2-(6-[ { Z) - (metoksyimino) (f enyl) metyl] -2-okso-l, 3-benzotiazol-3 (2ff) - yl)etoksy]fenylJpropansyre enantiomer 2, 2-etoksy-3-{4-[2-(6-[ (hydroksyimino) (f enyl) metyl ] -2-okso-l, 3-benzotiazol-3 (2 ff) - yl)etoksy]fenylJpropansyre, metyl 3-{4-[2-(6-[( Z)-(3-klorf enyl) (metoksyimino) metyl] -2-okso-l, 3-benzotiazol-3 (2ff) - yl)etoksy]fenyl}-2-etoksypropanoat, metyl 3-{4-[2-(6- [ (3-klorf enyl) (hydroksyimino) metyl] -2-okso-l, 3-benzotiazol-3 (2ff) - yl)etoksy]fenyl}-2-etoksypropanoat, metyl 2-metoksy-3-{4-[2-(6- [ (metoksyimino) (f enyl) metyl ] -2-okso-l, 3-benzotiazol-3 (2 ff) - yl)etoksy]fenylJpropanoat, 3-{4-[2-(6-[( Z)-(3-klorfenyl)-(metoksyimino)metyl] -2-okso-l, 3-benzotiazol-3 (2ff) - yl)etoksy]fenyl}-2-etoksypropansyre, 3-{4-[2- (6-[ (metoksyimino) (fenyl)metyl]-2-okso-l, 3-benzotiazol-3 (2Jf) - yl)etoksy]fenyl}-2-(2,2,2-trifluoretoksy)propansyre, 3-{4 - [2-(6-[( E)-(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3 (2 ff) -yl) etoksy] fenyl} -2- (2,2, 2-trif luoretoksy) propansyre, 3-{4-[2-(6-[( E)-(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l, 3-benzotiazol-3 (2 ff) -yl) etoksy] fenyl}-2- (2, 2, 2-trif luoretoksy) - propansyre enantiomer 1, 3-{4-[2-(6-[( E)-(metoksyimino) (fenyl) metyl ] -2-okso-l, 3-benzotiazol-3 (2 ff) - yl)etoksy]fenyl}-2-(2,2,2-trifluoretoksy)propansyre enantiomer 2, 3-{4-[2-(6-[( Z)-(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l, 3-benzotiazol-3 (2 ff) -yl) etoksy] fenyl}-2- (2, 2, 2-trif luoretoksy) - propansyre, 3-{4-[2-(6-[( Z)-(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-1, 3-benzotiazol-3 (2ff) -yl) etoksy] fenyl}-2- (2,2,2-trifluoretoksy)propansyre enantiomer 1, 3-{4-[2-(6-[( Z)-(metoksyimino) (fenyl) metyl ] -2-okso-l, 3-benzotiazol-3 (2 ff) - yl)etoksy]fenyl}-2-(2,2,2-trifluoretoksy)propansyre enantiomer 2, 3-{4-[2-(6-[(tert-butoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l, 3-benzotiazol-3 (2 ff) -yl) etoksy] f enyl}-2-etoksypropansyre.
11. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, som er metyl 2-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-3-{4-[2-(6-[ (metoksyimino) (fenyl) metyl ] -2-okso-l, 3-benzotiazol-3 (2 ff) - yl)etoksy]fenyl}propanoat, metyl 2-[(tert-butoksykarbonyl)-amino]-3-{4-[2-(6-[(hydroksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3 (2 ff) -yl) etoksy] f enyl }propanoat, metyl 2-[(butoksykarbonyl)amino]-3-{4-[2-(6-[(metoksyimino)(fenyl)-metyl] -2-okso-l, 3-benzotiazol-3 (2 ff) -yl) etoksy] f enyl} propanoat, metyl 3-{4-[2-(6-[(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3 (2ff) -yl) etoksy] fenyl}-2- [ (fenoksykar-bonyl) amino] propanoat, metyl 2-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-3-{4-[2-(6-[(hydroksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3 (2 ff) -yl) etoksy] f enyl }propanoat, metyl 2-[(tert-butoksykarbonyl) (metyl)amino]-3-{4-[2-(6-[(metoksyimino)-(fenyl) metyl ] - 2-okso-l, 3-benzotiazol-3 (2 ff) -yl) - etoksy]fenyl}propanoat, N- (tert-butoksykarbonyl)-4-[2-(6-[ (hydroksyimino) (fenyl) metyl ] -2-okso-l, 3-benzotiazol-3 (2 ff) - yl)etoksy]fenylalanin, N- (tert-butoksykarbonyl)-4-[2-(6- [ (metoksyimino) (fenyl)metyl]-2-okso-l, 3-benzotiazol-3 (2Jf) - yl)etoksy]fenylalanin.
12. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, som er metyl 2-amino-3-{4-[2-(6-[(metoksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3 (2ff) -yl) etoksy] f enyl }propanoat, metyl 2-amino-3-{4-[2-(6-[(hydroksyimino)(fenyl)metyl]-2-okso-l,3-benzotiazol-3( 2H)-yl)etoksy]fenyl}propanoat, metyl 3-{4-[2-(6-[ (metoksyimino) (fenyl)metyl]-2-okso-l, 3-benzotiazol-3 (2 ff) - yl)etoksy]fenyl}-2-(metylamino)propanoat.
13. Fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes som utgangsmateriale en forbindelse med formel (III): hvori D, R1, R<2>, R6 og X er som definert for formel (I), med hvilken det kondenseres, i et basisk medium, en forbindelse med formel (IV): hvori A, B, R3 og R4 er som definert for formel (I) og Hal representerer et halogenatom, for å gi forbindelsen med formel (V) : hvori R<1>, R<2>, R<3>, R4, R6, A, B, D og X er som definert for formel (I) , hvilken underkastes virkningen av en forbindelse med formel R<5>0-NH2, hvori R5 er som definert for formel (I), for å gi forbindelsen med formel (I): hvilken kan renses i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, hvilken omdannes, hvis ønsket, til sine addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base og hvilken separeres, hvor passende, til sine isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk.
14. Fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes som utgangsmateriale en forbindelse med formel (III): hvori D, R1, R<2>, R6 og X er som definert for formel (I), med hvilken det kondenseres en forbindelse med formel R<5>0-NH2, hvori R5 er som definert for formel (I), for å gi forbindelsen med formel (VI): hvori R<1>, R2, R<5>, R<6>, D og X er som definert for formel (I), med hvilken det kondenseres, i et basisk medium, en forbindelse med formel (IV): hvori A, B, R3 og R4 er som definert for formel (I) og Hal representerer et halogenatom, for å gi forbindelsen med formel (I) : hvilken kan renses i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, hvilken omdannes, hvis ønsket, til sine addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base og hvilken separeres, hvor passende, til sine isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk.
15. Forbindelser med formel (V) ifølge krav 13: hvori R<6>, D, X, A, R<1>, R<2>, R3, R4 og B er som definert i krav 1, for anvendelse som intemediater for syntesen av forbindelser med formel I.
16. Farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens minst en forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12 eller 15 eller et addisjonssalt derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller en base, alene eller i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser.
17. Farmasøytiske sammensetninger ifølge krav 16 for anvendelse i fremstillingen av et medikament for behandlingen og/eller profylakse av hyperglykemi, dyslipidemi og, mer spesielt, i behandlingen av ikke-insulinavhengig type II diabetes, insulinresistens, glukoseintoleranse, forstyrrelser assosiert med syndrom X, koronararterie sykdom og andre kardiovaskulasre sykdommer, renale forstyrrelser, retinopati, forstyrrelser assosiert med aktiveringen av endotelceller, psoriasis, polycystisk ovariesyndrome, demens, osteoporose, intestinale inflammatoriske forstyrrelser, myotonisk dystrofi, pankreatitt, arteriosklerose, xantom, men også i behandlingen eller forebyggingen av type I diabetes, obesitet, regulering av appetitt, anoreksi, bulimi, anorexia nervosa, samt cancerpatologier og spesielt hormoneavhengige cancere, slik som brystcancer eller koloncancer, og som angiogeneseinhi-bitorer.
NO20043188A 2003-07-28 2004-07-27 Nye heterocykliske oksimforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem NO327257B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0309214A FR2858321B1 (fr) 2003-07-28 2003-07-28 Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20043188L NO20043188L (no) 2005-01-31
NO327257B1 true NO327257B1 (no) 2009-05-25

Family

ID=33523001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20043188A NO327257B1 (no) 2003-07-28 2004-07-27 Nye heterocykliske oksimforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem

Country Status (31)

Country Link
US (1) US7071221B2 (no)
EP (1) EP1502590B1 (no)
JP (1) JP4406331B2 (no)
KR (1) KR100677013B1 (no)
CN (1) CN100497323C (no)
AR (1) AR045125A1 (no)
AT (1) ATE348612T1 (no)
AU (1) AU2004203454B2 (no)
BR (1) BRPI0403028A (no)
CA (1) CA2475137C (no)
CY (1) CY1106336T1 (no)
DE (1) DE602004003751T2 (no)
DK (1) DK1502590T3 (no)
EA (1) EA007718B1 (no)
EG (1) EG24967A (no)
ES (1) ES2279310T3 (no)
FR (1) FR2858321B1 (no)
GE (1) GEP20063896B (no)
HK (1) HK1071748A1 (no)
HR (1) HRP20070117T8 (no)
MA (1) MA27104A1 (no)
MX (1) MXPA04007257A (no)
MY (1) MY139278A (no)
NO (1) NO327257B1 (no)
NZ (1) NZ534334A (no)
PL (1) PL1502590T3 (no)
PT (1) PT1502590E (no)
SG (1) SG109010A1 (no)
SI (1) SI1502590T1 (no)
UA (1) UA80814C2 (no)
ZA (1) ZA200405893B (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090111828A1 (en) * 2005-11-23 2009-04-30 Astrazeneca Ab L-alanine derivatives
FR2894965B1 (fr) * 2005-12-20 2008-01-25 Servier Lab Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2898125B1 (fr) * 2006-03-06 2008-06-13 Servier Lab Nouveaux derives heterocycliques cycloalkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2009539815A (ja) * 2006-06-09 2009-11-19 アストラゼネカ アクチボラグ 固形腫瘍の治療用のａ５ｂ１アンタゴニストとしてのＮ−（ベンゾイル）−Ｏ−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］−Ｌ−チロシン誘導体と関連化合物
FR2903404B1 (fr) * 2006-07-10 2008-08-22 Servier Lab Nouveaux derives tetracycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2008093065A1 (en) * 2007-01-29 2008-08-07 Astrazeneca Ab L-ALANINE DERIVATIVES AS α5βL ANTAGONISTS
WO2008125811A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Astrazeneca Ab N-[HETEROARYLCARBONYL]-S-THIENYL-L-ALANINE DERIVATIVES AS α5β1 ANTAGONISTS
WO2012135615A2 (en) 2011-03-30 2012-10-04 Brown University Enopeptins, uses thereof, and methods of synthesis thereto
WO2016037072A2 (en) * 2014-09-04 2016-03-10 Brown University Enopeptin analogas and methods of use thereof
CN104725367B (zh) * 2015-03-13 2017-06-23 三峡大学 四氢苯并噻唑‑7‑酮肟药物，制备方法及其应用
CN104788436B (zh) * 2015-03-13 2018-05-01 三峡大学 四氢苯并呋喃-4-酮肟基三唑药物，制备方法及其应用
TW201823208A (zh) * 2016-09-07 2018-07-01 美商普萊恩醫療公司 N－醯基胺基酸化合物及其使用方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US32769A (en) * 1861-07-09 Beehive
US4228292A (en) * 1978-07-20 1980-10-14 Monsanto Company N-Substituted benzothiazolines and benzoxazolines and their use as herbicides and plant growth regulants
EP0022317B1 (en) * 1979-06-12 1983-09-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-oxo-benzothiazoline, benzoxazoline or indoline derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions comprising such derivatives
AU679572B2 (en) * 1993-09-15 1997-07-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Use of thiazolidinediones to prevent or delay onset of NIDDM
SK111195A3 (en) * 1994-09-13 1997-06-04 Sandoz Technology Ltd Bicyclic ethers substituted with oxazole and thiazole, process for producing thereof and pharmaceutical composition containing same
FR2804431A1 (fr) * 2000-02-02 2001-08-03 Adir Nouveaux derives heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HUP0301146A3 (en) * 2000-04-28 2004-08-30 Sankyo Co 2-chlor-5-nitrophenyl carboxamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
FR2830012B1 (fr) * 2001-09-21 2003-10-31 Servier Lab Nouveaux derives heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharamaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0403028A (pt) 2005-06-14
UA80814C2 (en) 2007-11-12
NO20043188L (no) 2005-01-31
DE602004003751T2 (de) 2007-10-18
CN1590379A (zh) 2005-03-09
EA200400867A3 (ru) 2005-04-28
SG109010A1 (en) 2005-02-28
HK1071748A1 (en) 2005-07-29
EP1502590B1 (fr) 2006-12-20
US7071221B2 (en) 2006-07-04
JP2005047919A (ja) 2005-02-24
DE602004003751D1 (de) 2007-02-01
DK1502590T3 (da) 2007-04-10
ATE348612T1 (de) 2007-01-15
PT1502590E (pt) 2007-02-28
AU2004203454A1 (en) 2005-02-17
SI1502590T1 (sl) 2007-04-30
EP1502590A1 (fr) 2005-02-02
CY1106336T1 (el) 2011-10-12
CA2475137A1 (fr) 2005-01-28
MA27104A1 (fr) 2004-12-20
ZA200405893B (en) 2005-01-24
CN100497323C (zh) 2009-06-10
FR2858321B1 (fr) 2006-01-20
NZ534334A (en) 2005-12-23
US20050026973A1 (en) 2005-02-03
KR100677013B1 (ko) 2007-01-31
FR2858321A1 (fr) 2005-02-04
HRP20070117T8 (en) 2007-07-31
EA007718B1 (ru) 2006-12-29
GEP20063896B (en) 2006-08-10
MY139278A (en) 2009-09-30
KR20050013514A (ko) 2005-02-04
JP4406331B2 (ja) 2010-01-27
ES2279310T3 (es) 2007-08-16
AU2004203454B2 (en) 2010-05-27
EG24967A (en) 2011-03-13
MXPA04007257A (es) 2005-03-31
CA2475137C (fr) 2010-04-06
PL1502590T3 (pl) 2007-04-30
HRP20070117T3 (en) 2007-04-30
AR045125A1 (es) 2005-10-19
EA200400867A2 (ru) 2005-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60216094T2 (de) Modulatoren der peroxisom-proliferator-aktivierten rezeptoren (ppar)
US8648208B2 (en) Activating agent for peroxisome proliferator activated receptor
NO341476B1 (no) Aktiveringsmiddel for proksisomproliferatoraktivert reseptor 
JP5291708B2 (ja) アリールピリミジン誘導体、その製造方法、及び、その使用
SK21099A3 (en) Propionic acid derivatives and applications thereof
SK100099A3 (en) Thiazole benzenesulfonamides as &#39;beta&#39;3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
JPWO2004007439A1 (ja) ビアリール誘導体
JP2010514828A (ja) ピペリジンｇｐｃｒアゴニスト
US20090062294A1 (en) Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
JP2010514829A (ja) ピペリジンｇｐｃｒアゴニスト
JPWO2002046176A1 (ja) ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体の活性化剤
NO327257B1 (no) Nye heterocykliske oksimforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem
JP4986927B2 (ja) 医薬
CN1479716A (zh) 具有活化过氧化物酶体-增殖因子激活的受体α性质的丙酸衍生物
US20080113974A1 (en) Heterocyclic Oxime Compounds, A Process For Their Preparation And Pharmaceutical Compositions Containing Them.
CA2016665C (en) Rhodanine derivatives and pharmaceutical compositions
US20080045580A1 (en) Novel Isoxazole Compounds Having Ppar Agonist Activity
US20090124656A1 (en) Heterocyclic Oxime Compounds a Process for Their Preparation and Pharmaceutical Compositions Containing Them
US20090239917A1 (en) Heterocyclic Cycloalkyl Compounds, a Process for their Preparation and Pharmaceutical Compositions Containing Them
JP5436941B2 (ja) ラクタム化合物又はその塩及びｐｐａｒ活性化剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees