MXPA04007257A - Nuevos compuestos de oxima heterociclica, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos compuestos de oxima heterociclica, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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MXPA04007257A
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Abstract

La presente invencion describe compuestos de la formula (I):(Ver formula I)en donde:* X representa un atomo de oxigeno o de azufre, o un grupo CH2 o CHR??2* R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definieron en la descripcion,* A representa una cadena de alquileno como se definio en la descripcion,* B representa un grupo alquilo o alquenilosubstituido por un grupo (Ver formula) o R9, o B representa un grupo (Ver formula) o R9,* D representa un nucleo de benceno, piridina, pirazina, pirimidina o piridazina.Medicamentos.

Description

NUEVOS COMPUESTOS DE OXIMA HETER0CICLICS7~¾N—P-ROCESO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN La presente invención se relaciona con ¦nuevos compuestos de oxima heterocíclica, con un proceso para su preparación y con composiciones farmacéuticas que los contienen. Los compuestos descritos en la presente invención son nuevos, y tienen propiedades farmacológicas que son de interés especial: son excelentes agentes hipoglicémicos e hipolipidémicos . El tratamiento de la diabetes de tipo II no dependiente de insulina permanece como insatisfacto io a pesar de la introducción al mercado de un gran número de compuestos hipoglicémicos orales diseñados para facilitar la secreción de insulina y para promover su acción en tejidos periféricos objetivo. Durante los últimos diez años, una clase de compuestos que tiene una estructura de tiazolidindiona (US 5 089 514 , US 5 306 726 ) ha demostrado una marcada actividad ant i-diabética promoviendo la sensibilidad a la insulina en los —Lejidos periféricos objetivo (músculo esquelético, hígado, tejido adiposo) de modelos animales que tienen diabetes de tipo II no dependiente de insulina. Estos compuestos también disminuyen los niveles de insulina y los niveles de lípidos en los mismos modelos animales e inducen la diferenciación in vitro de líneas celulares de preadipocitos en líneas de células de adipocitos (A. Hiragun et al., J. Cell. Physiol., 1988, 134 , 124-130; R . F. Kleitzen et al., Mol. Pharmacol. , 1992, _1, 393-398) . El tratamiento de líneas celulares de preadipocitos con la t ia zol idindiona rosiglitazone provoca la inducción de la expresión de genes específicos del metabolismo de lípidos, tales como aP2 y adipsina, y también la expresión de los transportadores de glucosa GLUT1 y GLUT4, sugiriendo que el efecto de las t i a z o 1 idi nd i ona s observadas in vivo puede ser mediado vía tejido adiposo. Ese efecto específico se obtiene por la estimulación de factores de transcripción nuclear: «receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma» (PPAR ?2 ) . Tales compuestos son capaces de restaurar la sensibilidad a insulina en tejidos periféricos, tal como tejido adiposo o músculo esquelético (J. E. Gerich, New Engl. Med., 1_9 , 321 , 1231-1245) .
Sin embargo, los compuestos que tienen una estructura de tiazolidindiona ( t r ogl i t a z one , rosiglita zone ) han demostrado efectos secundarios perturbadores en el hombre, que incluyen problemas en el hígado (Script No. 2470, 1999, Sept. 8vo, 25) . Un gran número de agentes hipoglicémicos tienen efectos secundarios significativos (hepáticos, cardiacos, h ema t opo y é t i co s ) , que limitan su uso a largo plazo en el. tratamiento de la diabetes de tipo II no dependiente de insulina. El desarrollo de nuevos agentes terapéuticos que sean menos tóxicos y que sean activos durante un periodo de tiempo prolongado es absolutamente necesario en esta patología. Por otro lado, la hiper 1 i pidemia se observa frecuentemente en los diabéticos (Diabetes Care, 1995 , 18_ (Suplemento 1) , 86/8/93) . La asociación de hiperglicemia e hiperlipidemia incrementa el riesgo de una enfermedad cardiovascular en los diabéticos. La hiperglicemia, la hiperlipidemia y la obesidad han legado a ser patologías del mundo moderno marcadas por la ingestión de alimento en grandes cantidades y una carencia crónica de ejercicio. El incremento en la frecuencia de estas patologías demanda el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos que sean activos en tales trastornos: los compuestos que tienen una excelente actividad h ipog 1 i cémi ca e hipolipidémica mientras evitan los efectos secundarios observados con las t i a z o 1 i d i nd i on a s son consecuentemente muy benéficos en el tratamiento y/o la profilaxis de estas patologías, y están indicados especialmente en el tratamiento de la diabetes de tipo II no dependiente de insulina, para reducir la resistencia periférica a insulina y para normalizar el control de la glucosa . Además del hecho de que son nuevos, los compuestos de la presente invención satisfacen el criterio farmacológico de arriba y son excelentes agentes hipoglicémicos e hipol ipidémicos . La presente invención se relaciona más especialmente con compuestos de la fórmula (I) : en donde : • X representa un átomo de oxígeno o de azufre, o un q r np-Q_ CJj2 -O CüE.' 2 (en dimcLe Rli j unto can R2 f_ rma u-n- enlace adicional), • R 1 y R2 , los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, un grupo ariloxi, un grupo a r i 1 - a lqui 1 ox i de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado o un grupo di (alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono) en el -cual las porciones de alquilo son lineales o rami f icada s , o R1 y R2 juntos forman un grupo oxo, tioxo o imino, siendo también posible que R2 junto con R' 2 formen un enlace adicional, · A representa una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono en la cual un grupo CH2 puede ser reemplazado por un heteroátomo seleccionado de oxigeno y azufre o por un grupo NR4 (en donde R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, o por un grupo fenileno o naftileno, • R3 y R4 , los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo R, OR o NRR' (en donde R y R' , los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, un grupo aril-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquenilo es lineal o ramificada, un grupo aril-alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquinilo es lineal o ramificada, un grupo heteroarilo, un grupo he te roa r i 1 -a 1 quilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, un grupo he t e roar i 1 - al quen i 1 o de 2 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquenilo es lineal o ramificada, un grupo he t e r oa r i 1 -a 1 quin i lo de 2 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquinilo es lineal o ramificada, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo (cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual- la porción de alquilo es lineal o ramificada, o un grupo polihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado) , o R3 y R4, junto con los átomos de carbono que los llevan, cuando son llevados por dos átomos de carbono adyacentes, forman un anillo que tiene 5 o 6 miembros en el anillo y que puede contener un heteroátomo seleccionado de oxigeno, azufre y nitrógeno, • R5 y R6, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, pueden tener cada uno los mismos significados que R como se definió en lo anterior, • D representa : un núcleo de benceno, en cuyo caso X no puede representar un grupo CH-R2 definido en lo anterior, o D representa un núcleo de piridina, pirazina, pirimidina o piridazina, • B representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado o un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o- ramificado, estos grupos están substituidos: • por un grupo de fórmula (II) : en donde: - R7 representa un grupo: -C(Z)-OR, -C(Z)NRR', -N(R)C(Z)-R' o -N ( R ) C ( Z ) - OR ' , en donde Z representa un átomo de oxigeno o de azufre, y R y R' , los cuales pueden ser idénticos o diferentes, son como se definieron en lo anterior, - y R8 representa un grupo arilo, un grupo arilalquilo en donde la porción de alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser lineal o ramificada, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo en donde la porción de alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser lineal o ramificada, · CN, tetrazol, -OR, -NRR' , -N(R)C(Z)-R' o -N ( R) C ( Z ) -OR' , en donde Z es como se definió en lo anterior y R y R' f los cuales pueden ser idénticos o diferentes son como se definieron en lo anterior , ? o por un grupo R9, en donde R9 representa un grupo CN, tetrazol, - ( R ) C ( Z ) - R ' , -N ( R) C ( Z ) -OR' o -0- (CH2) n-C (R10) (R^-COOR, en donde Z es como se definió en lo anterior y R y R' , los cuales pueden ser idénticos o diferentes son cromo ST —d~ef ??ptß ?t? en i s arrírerior; n epre s ent a 0 ,~ 1, 2, 3, 4 , 5 o 6 y R10 y R11, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, entendiéndose que R10 y R11 no pueden representar simultá eamente un átomo de hidrógeno, o B representa un grupo de fórmula (II) o un grupo R9 definido en lo anterior, entendiéndose que: * la oxima R6-C ( =N-OR5 ) - puede ser de configuración Z o E, * arilo significa un grupo fenilo, naftilo o bifenilo, siendo posible para estos grupos estar parcialmente hidrogenado, * heteroarilo significa cualquier grupo aromático mono-ciclico o bi-ciclico que contiene de 5 a 10 miembros, que puede estar parcialmente hidrogenado en uno de los anillos en el caso de heteroarilos biciclicos y que contiene de 1 a 3 hetero átomos seleccionados de oxigeno, nitrógeno y azufre, siendo posible que los grupos arilo y heteroarilo definidos por los mismos estén substituidos por desde 1 a 3 gru os seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, polihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, hidroxi, carboxi, formilo, NRbRc en donde Rb y R c , los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo arilo o un grupo heteroarilo ) , éster, amido, nitro, ciano, y átomos de halógeno, con sus enantiómeros y diastereoisómeros , y también con las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticame te aceptable. Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación, el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfónico, ácido acético, ácido trif luoroacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido metansulfónico, ácido canfórico, ácido oxálico, etc .. Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación, el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina , ter-butilamina , etc..
Los compuestos preferidos de la invención son compuestos de fórmula (I) en donde R1 y R2 juntos forman un grupo oxo . Se da preferencia a que los grupos R3 y R4 sean átomos de hidrógeno. A preferiblemente representa una cadena de alquileno en donde un CH2 puede ser reemplazado por un hetero átomo, más especialmente por un átomo de oxigeno . La invención se relaciona más especialmente con compuestos de fórmula (I) en donde ? representa un grupo etilenoxi. Los grupos D preferidos son un núcleo de benceno y un núcleo de piridina, más especialmente un núcleo de benceno. X preferentemente representa un átomo de oxigeno o un átomo de azufre, más especialmente un átomo de a zuf re . Los grupos R5 preferidos son un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo, por ejemplo un grupo meti lo . R6 ventajosamente representa un grupo fenilo, el cual está no substituido o substituido por grupos tales como alquilo, alcoxi y átomos de halógeno.
Los' grupos B preferidos son grupos alquilo o alquenilo, más especialmente grupos alquilo substituidos por un grupo: Rv en donde Rx, Ry y Rz, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno: un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, por ejemplo los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o- hexilo, un grupo polihaloalquilo , por ejemplo los grupos t r i flúorornet i lo o t r i luoroe t i lo , o un grupo fenilo o bencilo. La invención se relaciona más especialmente con compuestos de fórmula (I) en donde B representa un grupo alquilo o alquenilo substituido por un COORx grupo ^ } en donde Rx y Ry son como se definió en lo anterior. B también representa ventajosamente un grupo 0 en donde n Y Rx son como se definieron en lo anterior. La invención se relaciona de forma muy ventajosa con compuestos de fórmula (I) en donde: X representa un átomo de azufre, R1 y R2 juntos forman un grupo oxo, A representa una cadena -CH2-CH2-0-, R3 y R4 representan simultáneamente un átomo de hidrógeno, R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo a 1 qu i 1 o , R6 representa un grupo fenilo o fenilo substituido, más especialmente substituido por un átomo de halógeno. D representa un núcleo de benceno, COOR B representa un grupo CM2 <^ , en cionc[e OR Rx y Ry son como se definió en lo anterior. Aun más especialmente, la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) que son: * 2-Etoxi-3- { 4- [2- ( 6- [ (E) - (metoxiimino) (fenil)-metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) -il ) etoxi] fenil } -propanoato de metilo, * 2-Etoxi-3-{ 4- [2- (6- [ (Z) - (metoxiimino) (femóme til] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil}-propanoato de metilo, * 3- { 4- [2- ( 6- [ (metoxiimino) ( fenil ) metil] -2-oxo-l , 3 benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trif luoroetoxi ) propanoato de metilo, * 3- { 4- [2- ( 6- [ (hidroxiimino) ( fenil ) metil ] -2-oxo-l , 3 benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trif luoroetoxi ) propanoato de metilo, * Ácido 2-etoxi-3- { 4- [2- ( 6- [ (metoxiimino) (fenil) me til] -2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) - i 1 ) etoxi] fenil } -propanoico, * Ácido 2-etoxi-3-{4- [2-(6-[ (E) - (metoxiimino) (fenil) metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil }propanoico, * Ácido 2-etoxi-3- { 4 -[ 2- ( 6- [ ( E )- (meto iimino) (fenil)metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 ( 2H ) -il) etoxi] f eni 1 } p ropanoico , enantiómero 1, * Ácido 2-etoxi-3- { - [2- (6- [ (E) - (metoxiimino) (fenil) me til] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 ( 2H ) -il) etoxi] f eni 1 } pr opanoi co , enantiómero 2, * Ácido 2-etoxi-3- { 4- [2- ( 6- [( Z )- (metoxiimino) ( fenil) me til] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 ( 2 H ) -il) etoxi] fenil (propanoico, * Ácido 2-etoxi-3- { - [2- ( 6- [( Z )- (metoxiimino) (fenil) me til] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 ( 2H ) -il) etoxi] f eni 1 } propanoi co , enantiómero 1, * Ácido 2-etoxi-3- { 4 - [ 2- ( 6- [ ( Z ) - (metoxiimino (fenil) metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi fenil } propanoico, enantiómero 2, * Ácido 2-etoxi-3- { 4- [2- ( 6- [ ( hidroxiimino (fenil) metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi feni 1 } propanoico, * Ácido 2-etoxi-3- { 4- [2- ( 6- [ (E) (hidroxiimino (fenil) me til] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 ( 2 H ) -il) etoxi fenil }propanoico, * Ácido 2 -etoxi- 3- { 4 -[ 2- ( 6- [( Z ) ( hidroxiimino (fenil) metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi fenil } propanoico, * 3- { 4- [2- ( 6- [ ( Z ) - ( 3-Clorofenil ) (metoxiimino metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 ( 2 H ) -il) etoxi] -fenil 2 - e t ox ipr opanoato de metilo, * 3- { 4- [2- ( 6- [ (3-Clorof enil) ( hi droxi imi no ) me t i 1 ] -2 oxo-1, 3-benzotiazol-3 (2H) -il ) etoxi] fenil } -2-etoxipr opanoat o de metilo, * 2-Metoxi-3-{4-[2 - (6 - [ (metoxiimino) (fenil) me til] -2 oxo-1, 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil }propanoato de metilo, * Ácido 3-{ 4- [2- (6- [ (Z) - ( 3 - c loro fen 11 ) (metoxiimino) metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoico, * Ácido 3- { 4- [ 2- ( 6- [ (metoxiimino ) ( fenil ) metil ] -2 oxo-1 , 3-benzotiazol-3 (2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2 trifluoroetoxi) ropanoico, * Ácido 3-{4-[2-(6-[ (E) (metoxiimino) (fenil)metil -2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2 2-trifluoroetoxi ) propanoico , * Ácido 3- { 4- [2- ( 6- [ (E) (metoxiimino) ( f enil ) metil -2-oxo-1 , 3-benzotiazol-3 (2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2 2-trif luoroetoxi ) propanoico , enantiómero 1, * Ácido 3- { 4- [2- ( 6- [ ( E ) (metoxiimino ) ( f enil ) metil -2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2 2-t r i f luo roe t oxi ) propano ico , enantiómero 2, * Ácido 3- { -[ 2- ( 6- [( Z ) (metoxiimino ) ( fenil) met il -2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2 2-trif luoroetoxi) propanoico, * Ácido 3-{4- [2-(6- [ (Z) (metoxiimino) (fenil)metil -2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2 2-t r i f 1 uo roe t oxi ) propanoico , enantiómero 1, * Ácido 3- { 4 - [ 2- ( 6- [ ( Z ) (metoxiimino ) ( f enil ) met i 1 -2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2 2-trif luoroetoxi ) propanoico, enantiómero 2, * Ácido 3- { - [ 2- ( 6- [ ( ter-butoxiimino ) ( f enil ) metil ] -2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoico, * 2-[(ter-Butoxicarbonil)amino]-3-{4-[2-(6-[ (metoxiimino) ( fenil ) metil ] -2-oxo-l , 3-benzotia zol-3 ( 2H ) - i 1 ) e t oxi ] fen i 1 } ropanoat o de metilo, * 2- [ (ter-Butoxicarbonil) amino] -3-{4-[2-(6-[ (hidroxiimino) (fenil)metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 ( 2 H ) - i 1 ) e t oxi ] fen i 1 } propanoat o de metilo, * 2 - [ (Butoxicarbonil) amino] -3-{4- [2- (6- [ (raetoxi-imino) (fenil)metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) -i 1 ) e t oxi ] f en i 1 } propanoat o de metilo, * 3 - { 4 - [ 2 - ( 6 - [ (met ox i imino ) (fenil) metil] -2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 ( 2.H ) - i 1 ) etoxi ] fenil}-2 - [ ( fenoxi-carbonil ) amino ] propanoato de metilo, * 2-( [ (Benciloxi)carbonil] amino }-3-{4-[2-(6-[ (hidroxiimino) (fenil)metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 ( 2H )- i 1 ) et oxi ] feni 1 } propanoato de metilo, * 2 - [ ( ter - Bu t oxi ca rbon i 1 ) (metil) amino ]-3-{4-[2-(6-[ (metoxiimino ) (fenil) metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 ( 2H ) -il ) etoxi ] fenil } propanoato de metilo, * N- (ter-Butoxicarbonil) -4 - [2 - (6 - [ (hidroxiimino) - (fenil)metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 ( 2 H ) -il) etoxi] fenilalanina, * N- (ter-Butoxicarbonil) -4- [2- (6- [ (metoxiimino) - (fenil) metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 ( 2 H ) -il) etoxi] fenilalanina, * 2-Amino-3-{4-[2-(6-[ (metoxiimino) (fenil)metil]-2-oxo-1, 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil (propanoato de metilo, * 2-Amino-3- { 4- [ 2- ( 6- [ ( hidroxi imino ) ( f enil) metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] f eni 1 } -propanoato de metilo, * 3-{ 4- [2- (6- [ (metoxiimino) ( f enil ) met il ] -2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil}-2- (metilamino) -propanoato de metilo. Los enant iómeros , diastereoisómeros , y las sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable de los compuestos preferidos de la invención forman una parte integral de la invención. La presente invención se relaciona también con un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I), el proceso está caracterizado porque se usa como material de partida un compuesto de fórmula (III) : en donde D, R1, R2 , R6 y X son como se definieron para la fórmula (I) , con el cual se condensa, en un medio básico, un compuesto de fórmula (IV) : en donde A, B, R3 y R4 son como se definieron para la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, para proporcionar el compuesto de fórmula (V) : en donde R1, R2 , R3, R4 , R6, A, B, D y X son como se definieron para la fórmula (I), el cual se sujeta a la acción de un compuesto de fórmula R50-NH2, en donde R5 es como se definió para la fórmula (I) , para proporcionar el compuesto, de fórmula ( I ) : el cual puede ser purificado de acuerdo con una técnica de separación convencional, el cual es convertido, si se desea, en sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable y el cual se separa, cuando sea aplicable, en sus isómeros de acuerdo con una técnica de separación con encional. Una variante ventajosa se relaciona con un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se usa como material de partida un compuesto de fórmula (III) :. en donde D, R1, R2, R6 y X son como se definieron para la fórmula (I), con el cual se condensa un compuesto de fórmula R50- NH2, en donde R5 es como se definió para la fórmula (I), para proporcionar el compuesto de fórmula (VI) : en donde R1, R2 , R5, R6, D y X son como se definieron para la fórmula (I) , con el cual se condensa en un medio básico, un compuesto de la fórmula (IV) : en donde A, B, R3 y R4 son como se definieron para la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, para proporcionar el compuesto de fórmula (I) : el cual puede ser purificado de acuerdo con una técnica de separación convencional, el cual es convertido, si se desea, en sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable y el cual se separa, cuando sea aplicable, en sus isómeros de acuerdo con una' técnica de separación convencional . Los compuestos de fórmula (III) están disponibles comercialmente , o son fácilmente accesibles para la persona experta en la técnica por medio de reacciones químicas que son usuales o están descritas en la literatura. Otro aspecto de la invención se relaciona con compuestos de fórmula (V) : en donde R6, D, X, A, R1, R2, R3, R4 y B son como se definen para los compuestos de la fórmula (I) , para usarse como intermediarios para la síntesis de compuestos de fórmula (I) y como agentes hipoglicémicos e hipolipidémicos . Los compuestos de la presente invención tienen propiedades farmacológicas muy valiosas. Los compuestos demuestran especialmente una excelente actividad para reducir los niveles de glucosa en sangre. Como resultado de tales propiedades pueden ser usados terapéuticamente en el tratamiento y/o la profilaxis de la hiperglicemia , dislipidemia y, más especialmente, en el tratamiento de la diabetes de tipo II no dependiente de insulina, la intolerancia a la glucosa, trastornos asociados con el síndrome X (que incluye la hipertensión, obesidad, resistencia a insulina, a t eros c le ro s i s , h iper 1 ip idemi a ) , enfermedad coronaria de las arterias y otras enfermedades cardiovasculares (que incluyen hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca, insuficiencia venosa) , trastornos renales (que incluyen glomerulonef r i t is , glomeruloesclerosis, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipert ens iva ) , retinopatía, trastornos asociados con la activación de células endoteliales , soriasis, síndrome de ovario policístico, demencia, complicaciones de la diabetes, y o s teop o ro s i s . Pueden ser usados como inhibidores de aldosa reductasa para mejorar las funciones cognitivas en la demencia y las complicaciones de la diabetes, trastornos inflamatorios intestinales, distrofia miotónica, pancreatitis, arterioesclerosis y xantoma. La actividad de estos compuestos también es recomendada para el tratamiento y/o la profilaxis de otras enfermedades, incluyendo la diabetes de tipo I, hipertrigliceridemia, síndrome X, resistencia a insulina, dislipidemia en diabéticos, hiperlipidemia , hipercolesterolemia, hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca, y enfermedad cardiovascular, especialmente a t ero s c 1 e r o s i s .
Los compuestos están indicados además para usarse en la regulación del apetito, especialmente en la regulación de la ingestión de alimentos en sujetos que 'sufren de trastornos tales como obesidad, anorexia, bulimia y anorexia nervosa. Los compuestos pueden por consiguiente ser usados en la prevención o el tratamiento de hipercolesterolemia, obesidad con efectos ventajosos sobre la hiperlipidemia, hiperglicemia, o s t e opo r o s i s , intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina o trastornos en los cuales la resistencia a la insulina es un mecanismo f i s i opa t o 1 óg i co secundario. El uso de estos compuestos permite la reducción del colesterol total, peso corporal, resistencia a la leptina, glucosa en plasma, triglicéridos , LDLs, VLDLs y también ácidos grasos libres en plasma. Los compuestos pueden ser usados en asociación con inhibidores de H G CoA reductasa, fibratos, ácido nicotinico, colest iramina , colestipol, probucol, GLPl, metformin, biguanidas o inhibidores de reabsorción de glucosa, y pueden ser administrados juntos o en tiempos diferentes para que actúen en sinergia en el paciente tratado. Adicionalmente exhiben actividad en patologías del cáncer y especialmente cánceres dependientes de hormonas, tales como cáncer de seno o cáncer de colon, y también tienen un efecto inhibidor sobre los procesos de angiogénesis implicados en tales patologías. Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden ser mencionadas más especialmente aquellas que son adecuadas para administración oral, parenteral, nasal, per-cutánea o t r an s - cut ánea , rectal, perlingual, ocular o respiratoria, y especialmente tabletas y grageas, tabletas sublinguales, bolsitas, paquetes, cápsulas, trociscos, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos y ampolletas ingeribles o inyectables. La dosificación útil varía de acuerdo con el sexo, la edad y el peso del paciente, la ruta de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica y cualesquiera tratamientos asociados, y está en el intervalo desde 0.1 mg a 1 g por 24 horas en 1 o más administraciones. Los siguientes Ejemplos ilustran la invención y no la limitan en modo alguno.
EJEMPLO 1: 2 -Etoxi -3-{4-[2-(6-[ (metoxiimino ) (fenil)- metil]-2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) - il ) etoxi ] fenil } propanoato de metilo Etapa A: 3 - [4 - (2-Cloroetoxi) fenil] -2-etoxi-2- propenoato de metilo ? 150 mi de t e t rah idro f ur ano destilado recientemente, colocados en un baño de agua enfriada en hielo a 0o C, bajo argón, se agregó hidruro de sodio (0.0473 moles) y luego 2-etoxi-2-dietilfosfonoacetato de metilo (0.0394 moles) mientras se mantenía la temperatura a 0° C. después de agitar por 1 hora, se agregó 4- (2-cloroetoxi ) benzaldehí do (0.0394 moles) disuelto en un mínimo de t et r ahidrof ur ano destilado recientemente, bajo argón a 0° C. Se agitó la solución por 1 hora a 0o C. Se dejó que la solución regresara a la temperatura ambiente mientras se agitaba por 16 horas. Se separó por evaporación el tetrahidrof urano . Se agregaron 100 mi de agua y luego se extrajo con 100 mi de diclorometano dos veces. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04 y luego se evaporó. .El producto aceitoso se purificó sobre una columna de gel de sílice usando la mezcla eluyente: éter de petróleo/ diclorometano (1/1) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite.
Etapa B : 3- [4 - (2-Cloroetoxi) fenil] -2-etoxipropanoato de metilo A 100 mi de tet rahidr of ur ano se agregó el compuesto obtenido en la Etapa A (0.0175 moles) y luego paladio sobre carbón (0.2 g) . Se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno por 1 día. Se separó por filtración el paladio sobre carbón y luego se evaporó el filtrado. El producto aceitoso se purificó sobre una columna de gel de sílice usando la mezcla eluyente: éter de petróleo/ diclorometano (1/1) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite.
Etapa C : 3-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-l,3-benzotiazol- 3 ( 2 H ) -il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoato de metilo A 20 mi de dimetilformamida- se agregaron carbonato de potasio (0.01044 moles) y luego 6-benzoilbenzotiazolinona (0.00453 moles) . Se calentó a 100° C por 1 hora. Se agregó el compuesto obtenido en la Etapa B (0.00348 moles) y se calentó a 150° C por 16 horas. Se separó por evaporación la dimetilformamida. Se tomó el residuo en 50 mi de agua, y luego se extrajo con 50 mi de d i c 1 o rorne t ano dos veces. La fase orgánica se secó sobre gSO¾ y luego se evaporó. El residuo se recristalizó de metanol y proporcionó el compuesto del titulo en forma de un sólido. Punto de fusión: 118-119° C Etapa D: 2 -Et oxi-3 - { - [ 2 - ( 6- [ (me t ox i imino ) (fenil)- metil]-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)- i 1 ) et oxi ] feni 1 } propanoat o de metilo A 30 mi de metanol se agregó el compuesto obtenido en la Etapa C (0.00198 moles), clorhidrato de O-met ilhidroxilamina (0.00594 moles) y piridina (0.00594 moles) . Se calentó a reflujo por 3 horas. Se evaporó a sequedad. Se agregaron 100 mi de ácido clorhídrico (1N) y luego se extrajo con 50 mi de diclorometano dos veces. La fase orgánica se secó sobre MgSC y luego se evaporó para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo la: 2-Etoxi-3- { 4- [2- (6- [ (E) - (metoxiimino ) - (fenil) metil] -2-oxo-l , 3 -benzotiazol - 3 (2H) -il) etoxi] fenil } -propanoato de metilo El compuesto obtenido en la Etapa D del Ejemplo 1 se tomó en éter dietílico y el compuesto del título se precipitó de una manera selectiva y se separó por filtración' para proporcionar el isómero (E) . Punto de fusión: 122-123° C Ejemplo Ib: 2 -Etoxi -3- {4-[2-(6-[(Z)- (metoxiimino) - (fenil ) metil ] -2-oxo-l , 3 -benz o iazol - 3 (2H) -il) etoxi] fenil } propanoato de metilo El filtrado obtenido en el Ejemplo · la se evaporó y el residuo obtenido se recristalizó para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 2 : 2 -Etoxi -3 - ( 4 - [2- (6- [ (Z) - (hidroxi imino ) - ( fenil) metil ] -2-oxo-l , 3-be zo tiazol - 3 (2H) -il) etoxi] fenil } propanoato de metilo Etapa A: 3- { 4 - [2 - (6-benzoil-2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 (2H) -il) etoxi] fenil | -2-etoxipropanoato de metilo A 20 mi de dimetilformamida se agregaron carbonato de potasio (0.01044 moles) y luego 6-benzoilbenzotiazolinona (0.00453 moles) . Se calentó a 100° C por 1 hora. Se agregó el compuesto obtenido en la Etapa B del Ejemplo 1 (0.00348 moles) y se calentó a 150° C por 16 horas. Se separó por evaporación la dimetilformamida. Se tomó el residuo en 50 mi de agua, y luego se extrajo con 50 mi de d i el oróme t ano dos veces. La fase orgánica se secó sobre MgSC y luego se evaporó. El residuo se recristalizó de metanol y proporcionó el compuesto del titulo en forma de un sólido. Punto de fusión: 118-119° C Etapa B: 2-Etoxi-3-{4-[2-(6-[(Z)-(hidroxiimino)- (fenil) metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 (2H) -il) etoxi] fenil}propanoato de metilo A 30 mi de metanol se agregó el compuesto obtenido en la Etapa A (0.00198 moles), clorhidrato de hidroxi lamina (0.00594 moles) y piridina (0.00594 moles) . Se calentó a reflujo por 3 horas. Se evaporó a sequedad. Se agregaron 100 mi de ácido clorhídrico (1N) y luego se extrajo con 50 mi de diclorometano dos veces. La fase orgánica se secó sobre MgSC y luego se evaporó. El compuesto (E) se precipitó usando éter dietilico. El filtrado se evaporó luego para proporcionar el compuesto (Z) del titulo, el cual se recristalizó de metanol. Punto de fusión: 114-115° C.
EJEMPLO 3 : 3- { 4- [2 - ( 6- [ (metoxiimino) ( fenil ) metil ] -2 - oxo-1 , 3-benzotiazol-3 (2H)-il)etoxi]- fenil}-2-(2,2, 2 - trifluoroetox ) propanoato de metilo Etapa A: 3-[4-(2-Cloroetoxi)fenil]-2-(2,2,2- t r i f luoroet oxi ) -2 -propenoa t o de metilo El procedimiento es como en la Etapa ? del Ejemplo 1, reemplazando el 2 -et oxi - 2 -di e ti 1 fo s fono-acetato de metilo por 2 - ( 2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uo rornet oxi ) -2 -diet i 1 fos f onoacet a t o de metilo. Sólido blanco. Punto de fusión : 50-51° C Etapa B: 3- [ 4 - ( 2-Cloroetoxi ) fenil ] -2 - ( 2 , 2 , 2- t r i f 1 uoroet ox i ) -2 -p ropanoa t o de metilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa B del Ejemplo 1. Aceite.
Etapa C: 3 - { 4 - [2- ( 6-benzoil-2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2- t r i f luoro etoxi ) propanoato de metilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa B, el procedimiento es como en la Etapa C del Ejemplo 1. Sólido. Punto de fusión: 46-47° C Etapa D : 3-{4-[2-(6-[ (metoxiimino) (fenil)metil]-2- oxo-1, 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil } - 2 - ( 2 , 2 , 2 - t r i f 1 uoroe t ox i ) propa noa to de metilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa C, el procedimiento es como en la Etapa B del Ejemplo 2, reemplazando la hidroxilamina por Carnet i lhidroxi lamina . Sólido Punto de fusión: 67-68° C EJEMPLO 4 : 3 - { 4 - [ 2 - ( 6 - [ ( hidroxi imino) ( fenil ) metil ] - 2 -oxo-1 , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi ] - fenil}-2- (2 ,2 ,2-trifluoroetoxi) ropanoato de metilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa C del Ejemplo 3, el procedimiento es como en la Etapa B del Ejemplo 2. Sólido.
Punto de fusión: 55-56° C EJEMPLO 5 : Ácido 2 -e oxi - 3 - { 4 - [ 2 - ( 6 - [ (metoxiimino ) - (fenil) metil] -2-oxo-l , 3-benzotiazol- 3 (2H) -il ) etoxi ] fenil }propanoico El compuesto del titulo se obtuvo por hidrólisis del compuesto obtenido en el Ejemplo 1, usando KOH en una mezcla de metanol/agua.
EJEMPLO 5a: Ácido 2-etoxi-3- { 4- [2- ( 6- [ (E) - (metoxiimino) ( fenil ) metil ] -2-oxo-l , 3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi ] fenil } - propanoico El compuesto del titulo se obtuvo por hidrólisis del compuesto obtenido en el Ejemplo la, usando KOH en una mezcla de metanol/agua. Sólido. Punto de fusión: 151-152° C Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 5a, los Ejemplos 5a(l) y 5a(2) se obtuvieron por separación quiral sobre CHIRALPAK AD, usando una mezcla ¦ de n-heptano/iso-propanol /ácido trif luoroacético (750/250/1) y detección a 280 nm.
EJEMPLO 5a (1) : Ácido 2-etoxi-3- { 4- [2- ( 6- [ (E) - (metoxiimino) (fenil ) metil ] -2-oxo-l , 3 - benzotiazol-3 (2H)-il)etoxi]fenil>- propanoico, enantiómero 1 El compuesto del titulo se obtuvo con una pureza óptica mayor de 99%.
EJEMPLO 5a (2) : Ácido 2-etoxi-3- { 4- [2- ( 6- [ (E) - (metoxiimino) ( fenil ) metil ] -2-oxo-l , 3- benzotiazol-3 (2H)-il)etoxi]fenil>- propanoico, enantiómero 2 El compuesto del titulo se obtuvo con una pureza óptica mayor de 98.6%.
EJEMPLO 5b: Ácido 2 -etoxi-3 - { 4 - [ 2 - ( 6- [ ( Z ) - (metoxiimino) (fenil) metil ] -2-oxo-l, 3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi ] fenil } - propanoico El compuesto del titulo se obtuvo por hidrólisis del compuesto obtenido en el Ejemplo Ib, usando KOH en una mezcla de metanol /agua .
Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 5b, los Ejemplos 5b(l) y 5b(2) se obtuvieron por medio de separación cromatográf ica quiral.
EJEMPLO 5b (1) : Acido 2-etoxi-3- { 4- [2- ( 6- [ (Z) - (metoxiimino ) (fenil) metil ] -2-oxo-l , 3 - benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil } - propanoico, enantiómero 1 EJEMPLO 5b (2) : Ácido 2-etoxi-3- { 4- [2- ( 6- [ (Z) - (meto imino) (fenil) me il] -2-oxo-l , 3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil } - propanoico, enantiómero 2 EJEMPLO 6 : Ácido 2 -etoxi -3- { 4- [2 - ( 6 - (hidroxiimino) (f nil) metil] -2 -oxo-1 , 3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil }- propanoico Partiendo de la mezcla (Z,E) obtenida en el Ejemplo 2, el procedimiento es como en el Ejemplo 5. Punto de fusión: 84-85° C EJEMPLO 6a: Ácido 2 -etoxi - 3- { 4 - [ 2 - ( 6 - (E ) - (hidroxiimino) (fenil) metil] -2-oxo-l , 3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil} - propanoico Partiendo del compuesto (E) obtenido en el Ejemplo 2, el procedimiento es como en el Ejemplo 5.
EJEMPLO 6b: Ácido 2 -etoxi- 3 - { 4 - [ 2 - ( 6 - ( Z ) - (hidroxiimino) (fenil) me il ]-2-oxo-l,3- benzotiazol-3 (2H) -il) e oxi] fenil} - propanoico Partiendo del compuesto (Z) obtenido en el Ejemplo 2, el procedimiento es como en el Ejemplo-5.
EJEMPLO 7 : 3-{4-[2-(6-(Z)- ( 3 -Clorofeni 1 ) - (metoxiimino) metil] -2 -oxo- 1,3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi ] fenil} -2- etoxipropanoato de metilo Etapa A: 3 - { 4 - [ 2 - ( 6 - ( 3 - c lo roben z o i 1 ) - 2 - oxo- 1 , 3 - benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil } - 2 - etoxipropanoato de metilo El procedimiento es como en la Etapa C del Ejemplo 1, reemplazando la 6 -ben z o i 1 be n z ot i a z o 1 i ona por 6 - ( 3 -el oro ) benzoilbenzotiazolinona . Punto de fusión: 100-101° C Etapa B: 3-{4-[2-(6-[ (Z)-(3-clorofenil)- (metoxiimino)metil] -2-oxo-l, 3 - benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil}-2- et oxipropanoato de metilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa B del- Ejemplo 2, reemplazando la h idrox i 1 amina por 0-metilhidroxilamina . Sólido. Punto de fusión: 113-114° C EJEMPLO 8 : 3 - { 4 - [ 2 - ( 6 - [ ( 3 - clorofenil ) - (hidroxiimino) metil] -2-oxo-l , 3- benzotiazol-3 (2H) -il) eto i ] fenil } -2 - etoxipropanoato de metilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A del Ejemplo 7, el procedimiento es como en la Etapa B del Ejemplo 2. Los dos compuestos (Z) y (E) no se separaron. Sólido. Punto de fusión: 146-147° C EJEMPLO 9: 2 -Metoxi - 3 - { 4 - [2- (6- [ (me oxiimino) - ( fenil ) met l ] -2-oxo-l , 3-benzotiazol- 3 (2H) -il) etoxi] fenil } -2 -propanoato de metilo El procedimiento es como en el Ejemplo 1, reemplazando el 2 - e t oxi -2 -di et i 1 fos f onoacet at o de metilo por 2 -me t oxi -2 - die t i 1 f os f onoacet a t o de metilo. Punto de fusión: 142-144° C EJEMPLO 10: 2- [ ( ter -Butoxicarbonil ) amino ] -3- { 4 - [2- (6- [ (me oxiimino ) ( feni 1 ) meti 1 ] -2-oxo- 1 , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) eto i] fenil} - propanoato de metilo Etapa A: 2- [ (ter-butoxícarbonil) amino] -3- ( 4 - hidroxifenil ) propanoato de metilo Se disolvieron 25 g de 2 ami no- 3 - ( 4 -h i droxi feni 1 ) p rop i ona t o de metilo (128 inmoles) en 110 mi de metanol. La temperatura se bajó a 0o C, y se agregaron en sucesión 53.4 mi de trietilamina y luego 30.73 g de dicarbonato de di - 1 e r-bu t i 1 o . La mezcla se dejó regresar a la temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó toda la noche. El disolvente se separó por evaporación, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 7/3) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 106-108° C Etapa B : 2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -3 - [4 - ( 2 - cloroetoxi ) feni 1 ] propanoato de metilo Se disolvieron 5 g (16.94 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa A en 100 mi de acetona, y se agregaron 7.02 g de carbonato de potasio. La mezcla se calentó a reflujo del disolvente, y se agitó por 1 hora; luego se agregaron 24.29 g de l-bromo-2-cloroetano y la mezcla de reacción se agitó a reflujo por 12 días. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de pet ró 1 eo /AcOEt 8/2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco . Punto de fusión: 52-54° C Etapa C : 3- { 4 - [2- ( 6-benzoil-2-oxo-l , 3-benzotiazol- 3 (2H)-il)etoxi]fenil}-2-[ (ter- butoxicarbonil) amino] propanoato de metilo Se disolvieron 3.6 g de 6-benzoilbenzo-tiazolinona en 40 mi de dimetilformamida, y luego se agregaron 4.87 g de carbonato de potasio y la temperatura se llevó a 80° C por 1 hora. Luego se agregaron 6.05 g del compuesto obtenido en la Etapa B y la mezcla de reacción se agitó a 100° C toda la noche . La mezcla se filtró y el disolvente se evaporó a sequedad. El residuo se tomó en acetato de etilo, y se lavó con solución saturada de carbonato ""de FTTdróge no y sodio. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El segundo residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/AcOEt 6/4) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo. Punto de fusión: 76-79° C Etapa D: 2 - [ (ter-Butoxicarbonil) amino] - 3 - { 4 - [ 2 - ( 6- [ (metoxiimino) ( fenil ) metil ] -2-oxo- 1, 3-benzotiazol-3 ( 2 H ) -il) etoxi] fenil } - propanoato de metilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa C, el procedimiento es como en la Etapa B del Ejemplo 2, reemplazando la hidroxilamina por 0- met i lhidroxi lamina . Aceite.
EJEMPLO 11: 2- [ (ter-Butoxicarbonil) amino] -3- {4- [2- (6- [ (hidroxiimino) ( fenil ) metil ] -2-oxo- 1 , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil } - propanoato de metilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa C del Ejemplo 10, el procedimiento es como en la Etapa B del Ejemplo 2. los dos compuestos (Z) y (E) no se separaron.
Punto de fusión: 80-82° C EJEMPLO 12 : 2- [ (Bu toxicarbonil ) amino ] -3- { 4- [2- (6- [ (metoxiimino) ( fenil ) me il ] -2-oxo- 1 , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil } - propanoato de metilo Etapa A: 2 -Amino- 3- {4-[2-(6-benzoil-2-oxo-l,3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil}propanoato t r i f luoroacetat o de metilo Se disolvieron 4 g del compuesto obtenido en la Etapa C del Ejemplo 10 en 200 mi de diclorometano, y se bajó la temperatura a 0o C. Luego se agregaron 12.47 mi de ácido t r i f 1 uor oa cé t i co y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. El disolvente se separó por destilación, la mezcla se tomó en agua y el pH se ajustó a 7-8. La fase acuosa se extrajo con diclorometano; las fases orgánicas se secaron luego (MgS04) y se evaporaron. El residuo se trituró en éter dietilico y se filtró bajo succión para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco . Punto de fusión: 130-132° C Etapa B : 3 - { 4 - [2 - (6-benzoil-2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 (2H) -il) etoxi] fenil}-2- [ (butoxicarbonil) - amino ] propanoato de metilo Se disolvieron 700 mg del compuesto obtenido en la Etapa A en 10 mi de acetato de etilo; luego se agregaron 0.494 mi de trietiíamina y se bajó la temperatura a 0° C. Se agregaron 0.229 mi de cloroformato de butilo y la mezcla se dejó regresar a la temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/AcOEt 7/3) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 74-76° C Etapa C: 2-[ (Butoxicarbonil) amino] 3-{ 4- [2- (6- [ (metoxiimino) (fenil)metil]-2-oxo-l,3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] feniljpropanoato de metilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa B, el procedimiento es como en la Etapa B del Ejemplo 2, reemplazando la hidroxilamina por 0-metilhidroxilamina.
EJEMPLO 13: 3 - { - [ 2 - ( 6 - [ (metoxiimino ) ( fenil) metil ] - 2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] - fenil } -2- [ (fenoxicarbonil) amino] - propanoato de metilo Etapa A : 3 - { 4 - [2- (6-benzoil-2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 (2H) -il) etoxi] fenil}-2- [ (fenoxicarbonil) - amino ] propanoato de metilo Se disolvieron 1.5 g del compuesto obtenido en la Etapa A del Ejemplo 12 en 20 mi de acetato de etilo; se agregaron luego 1.06 mi de trietilamina y se bajó la temperatura a 0° C. se agregaron luego 0.637 mi de cloroformato de fenilo y la mezcla se dejó regresar a la temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/AcOEt 6/4) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 74-76° C Etapa B : 3 - { 4 - [ 2 - ( 6 - [ ( me t ox i imino ) ( fenil ) metil ] - 2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 ( 2 H ) - i 1 ) etoxi] - fenil}-2- [ (fenoxicarbonil) amino] - propanoato de metilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa B del Ejemplo 2, reemplazando la hidroxi lamina por 0-me t i 1 h i drox i 1 amina .
EJEMPLO 14: 2- { [ (Benciloxi) carbonil] amino } -3- { 4- [2- ( 6 - [ (hidroxi imino) (fenil) metil ] -2-oxo- 1 , 3-benzotiazol-3 (2H) - l) etoxi] fenil } - propanoato de metilo Etapa A: 3- { - [2- (6-benzoil-2-oxo-l,3- benzotiazol-3 ( 2 H ) -il) etoxi] fenil } - 2 - { [ (benciloxi) carbonil] amino}propanoato de metilo Se disolvieron 1.5 g del compuesto obtenido en la Etapa A del Ejemplo 12 en 20 mi de acetato de etilo; luego se agregaron 1.06 mi de trietilamina y se bajó la temperatura a 0o C. se agregaron 0.725 mi de cloroformato de bencilo y la mezcla se dejó regresar a la temperatura ambiente y se agitó toda la noche . La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se puri fleo po f~ cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de pet róleo/AcOEt 6/4) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 64-68° C Etapa B : 2- { [ (Benciloxi) carbonil ] amino } -3-{ - [2- ( 6 - [ (hidroxiimino) ( fenil) metil] -2-oxo- 1, 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] f enil } - propanoato de metilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa B del E j emplo 2.
EJEMPLO 15: 2 - (Ace tilamino ) - 3- { 4 - [ 2 - ( 6 - [ (metoxiimino) (fenil) metil ] -2-oxo- 1 , 3-benzotiazol- 3 (2H) -il) etoxi] fenil} - propanoato de metilo Etapa A: 2- (Acetil amino) -3- { 4- [2- (6-benzoil-2-oxo- 1, 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil } - propanoato de metilo Se disolvieron 500 mg del compuesto obtenido en el Etapa A del Ejemplo 12 en 10 mi de acetato de etilo; luego se agregaron 0.353 mi de trietilamina y se bajó la temperatura a 0° C. Se agregaron 0.121 mi de cloruro de acetilo y la mezcla se dejó regresar a la temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se recristalizó de una mezcla de tolueno/isopropanol (95/5) . El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un sólido blanco . Punto de fusión: 142-144° C Etapa B: 2 - ( Acet i 1 amino ) - 3 - { 4 - [ 2 - ( 6 - [ (metoxiimino) (fenil)metil]-2-oxo-l,3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil } - propanoato de metilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa ?, el procedimiento es como en la Etapa B del Ejemplo 2, reemplazando la hidroxilamina por 0-metilhidroxilamina .
EJEMPLO 16: 2 - (Bu irilamino ) - 3 - { - [ 2 - ( 6 - [ (hidroxiimino) (fenil) metil ] -2-oxo- 1 , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil } - propanoato de metilo Etapa ? : 3 - { 4 - [2 - (6-benzoil-2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3(2H)-il)etoxi]fenil}-2- (butirilamino) - propanoato de metilo Se disolvieron 500 mg del compu obtenido en el Etapa A del Ejemplo 12 en 10 mi de acetato de etilo; luego se agregaron 0.353 mi de trietilamina y se bajó la temperatura a 0o C . Se agregaron 0.177 mi de cloruro de butirilo y la mezcla se dejó regresar a la temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/AcOEt 6/4) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 67-69° C Etapa B: 2 - ( But i ri lamino ) - 3 - { 4 - [ 2 - ( 6- [ (hidroxi imino) ( f enil ) met i 1 ] -2-oxo- 1, 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] f eni 1 } - propanoato de metilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa B del E j empl o 2.
EJEMPLO 17: 2 - (Benzoi lamino ) -3 - { 4 - [ 2 - ( 6- [ (hidroxiimino) (fenil) metil] -2-oxo- 1 , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil } - propanoato de metilo Etapa A: 2 - (benzoilamino) -3- {4- [ 2 - (6-benzoil-2-oxo- 1, 3-benzotiazol-3 ( 2 H ) -il) etoxi] fenil) propanoato de metilo Se disolvieron 500 mg del compuesto obtenido en el Etapa A del Ejemplo 12 en 10 mi de acetato de etilo; luego se agregaron 0.353 mi de trietilamina y se bajó la temperatura a 0o C. Se agregaron 0.197 mi de cloruro de benzoilo y la mezcla se dejó regresar a la temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo /AcOEt 7/3) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 124-126° C Etapa B: 2 - ( Ben zoi 1 amino ) - 3 - { 4 - [ 2 - ( 6 - [ ( h idroxi imino ) ( feni 1 ) met i 1 ] - 2 - oxo- 1, 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] f eni 1 } - propanoato de metilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa B del E j emplo 2.
EJEMPLO 18: 3- { 4- [ 2 - ( 6- [ (metoxiimino) ( fenil ) metil ] - 2-oxo-l, 3-benzotiazol -3 (2H) -il)etoxi] - fenil}-2- [ (fen lacetil ) amino ] ropanoa o de metilo Etapa A : 3 - { 4 - [2- ( 6-benzoil-2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 (2H) -il) etoxi] fenil}-2 - [ (fenilacetil) - amino ] propanoato de metilo Se disolvieron 500 mg del compuesto obtenido en el Etapa A del Ejemplo 12 en 10 mi de acetato de etilo; luego se agregaron 0.353 mi de trietilamina y se bajó la temperatura a 0° C. Se agregaron 0.226 mi de cloruro de fenilacetilo y la mezcla se dejó regresar a la temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de pet róleo /AcOEt 8/2) . El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 122-124° C Etapa B: 3 - { 4 - [ 2 - ( 6 - [ ( me t o x i imino ) ( fen i 1 ) met i 1 ] - 2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 ( 2 H ) -il) etoxi] - fenil}-2-[ (fenilacetil) amino] propanoato de met i 1 o Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa B del Ejemplo 2, reemplazando la h id rox i 1 amin a por O-metilhidroxilamina .
EJEMPLO 19: 2 -Amino- 3 - { - [2- (6- [ (metoxiimino) - (fenil ) metil ] -2-oxo-l ,3-benzotiazol- 3 (2H) -il) etoxi] fenil }propanoato de metilo Se disolvió el compuesto obtenido en el Ejemplo 10 (1 equivalente) en 250 mi de DCM anhidro y se agregó TFA (20 equiv.) gota a gota. Se agitó por 5 horas y se evaporó. Se tomó el residuo en agua y se volvió alcalina usando K2C03 al 10%. Se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas con agua y se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. El residuo se tomó en un mínimo de metanol, y se burbujeó HC1 gaseoso a través de la mezcla por 30 minutos. Se evaporó a sequedad y se tomó en éter di isopropí lico . Se separó por filtración el precipitado y se recristalizó de éter dietí lico . Punto de fusión: 112-114° C EJEMPLO 20 : 2 -Amino- 3 - { 4 - [2- (6- [ (hidroxiimino) - (fenil ) metil ] -2 -oxo- 1 , 3-benzotiazol- 3(2H) -il)etoxi]fenil } propanoato de me ilo Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 11, el procedimiento es como en el Ejemplo 19. Punto de fusión: 119-122° C EJEMPLO 21 : 2- [ (ter-Butoxicarbonil) (metil) amino] -3- {4- [2- (6- [ (metoxiimino) (fenil) metil] -2- oxo-1 , 3 -benzotiazol - 3 (2H) -il) etoxi] - fenil } ropanoato de metilo Etapa A : 3-{4-[2-(6-Benzoil-2-oxo-l,3-benzotiazol- 3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-[ (ter- bu o i carboni 1 ) ( me t i 1 ) amino ] propa no a t o de metilo Se disolvió el compuesto obtenido en la Etapa C del Ejemplo 10 (1 equivalente) y CH¡T (2 equi alentes) en 55 mi de DMF anhidro y se colocó en un baño de hielo a 0° C. Se aqregó NaH (1.5 equiv.) en porciones. La mezcla se dejó regresar a la temperatura ambiente. Se hidrolizó, se acidificó con HC1 1 N y se filtró. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna .sobre gel de sílice (eluyente: éter dietí lico/tolueno 2/8) . Aceite .
Etapa B : 2 - [ ( t er-Butoxicarbonil ) (met i 1 ) ami o ] - 3 - { 4 - [ 2 - ( 6 - [ (metoxiimino) (fenil)metil]-2- oxo-1, 3-benzotiazol-3 ( 2H ) - i 1 ) etoxi] - f enil } propanoato de metilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa B del Ejemplo 2, reemplazando la hidroxilamina por O-metilhidroxilamina .
EJEMPLO 22 : 3 - { 4 - [ 2 - ( 6- [ (metoxiimino) (fenil) metil] - 2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] - fenil } -2- (me ilamino) propanoato de metilo Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 21, el procedimiento es como en el Ejemplo 19 EJEMPLO 23: 2- (2-Hidroxifenil) -3-{4-[2-(6- [ (metoxiimino) (fenil) metil ] -2- oxo-1 , 3-benzotiazol -3 (2H) -il) etoxi] - fenil } propanoato de metilo ler método: Etapa A: 6-Benzoil-3 - (2-{4-[ (2-oxo-2 , 3-dihidro-l- benzofuran-3-il)metil] f enoxi } etil) -1, 3- ben z o t ia z ol - 2 ( 3H ) -ona . Partiendo de 6 -be n z o i 1 ben z ot i a z o 1 i n ona y 3- [4 - (2-cloroetoxi) bencil] -1-benzofuran-2 (3H) -ona, el procedimiento es como en la Etapa C del Ejemplo 1.
Etapa B: 6- [ (Metoxiimino ) ( fenil ) etil ] - 3- ( 2- { 4 - [ ( 2 - oxo-2, 3-dihidro-l-benzofuran-3- i 1 ) me t i 1 ] fenoxi }etil) -1, 3-benzotiazol- 2 ( 3H ) -ona Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa B del Ejemplo 2, reemplazando la hidroxilamina por 0-metilhidroxilamina .
Etapa C: 2-(2-Hidroxifenil)-3-{4-[2-(6- [ (metoxiimino ) ( fenil) metil ] -2- oxo-1, 3-benzotiazol-3 ( 2H ) - i 1 ) etoxi] - fen i 1 } propanoa t o de metilo Se calentaron a reflujo por 2 horas 1.5 g del compuesto obtenido en la Etapa B, en 50 mi de metanol y 0.1 mi de ácido sulfúrico concentrado. El disolvente se separó luego por evaporación, el residuo se hidrolizó y el precipitado obtenido se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: AcOEt / t o 1 ue no 5/95) . Punto de fusión: 80-82° C 2 do mét odo : Etapa A : 3 - { 4 - [2 - (6-Benzoil-2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3(2H).-il)etoxi]fenil}-2-(2-hidroxifenil)- propanoato de metilo Partiendo de 6 -ben z oí lben z ot i a z o 1 inona y 3- [4- (2-cloroetoxi) fenil] -2 - (2-hidroxifenil) -propanoato de metilo, el procedimiento es como en la Etapa C del Ejemplo 1. Punto de fusión: 119-121° C Etapa 2 - ( 2 - Hidr o x if en i 1 ) - 3 - { 4 - [ 2 - ( 6 - [ (metoxiimino) (fenil)metil] -2-oxo-l, 3 - benzotiazol-3 (2H) - i 1 ) etoxi] - fenil } propanoato de metilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa D del E j emplo 1. Punto de fusión: 80-82° C EJEMPLO 24: Ácido 2 - ( 2 -Hidroxifenil ) - 3 - { 4 - [ 2 - ( 6 - [ (metoxiimino) ( fenil ) metil ] - 2 - oxo-1, 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi ] - fenil } propanoico El compuesto del título se obtuvo después de hidrólisis del compuesto obtenido en el Ejemplo 23, usando una mezcla de NaOH/dioxano .
EJEMPLO 25: 2 -Bencil - 3 - { 4 - [2- (6- [ (metoxiimino) - (fenil) metil] -2-oxo-l , 3-benzotiazol- 3 (2H) -il) etoxi] fenil } propanoato de metilo Etapa A: 2 - { 4 - [2 - (6-benzoil-2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 (2H) -il) etoxi] encil } -3-f enilpropanoat o de met i 1 o El procedimiento es como en la Etapa C del E j emplo" ~T~, re'empTa zando el [ ( 2 -cloroe foxIT£eñi ] r2 -etoxipropanoato de metilo por 2 -benc i 1 - 3 - [ 4 - ( 2 -cloroetoxi) fenil] propanoato de metilo. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un sólido beige. Punto de fusión: 65-67° C Etapa B: 2-Bencil-3-{ 4- [2- (6- [(metoxiimino) - (fenil)metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 ( 2 H ) -il) etoxi] fenil Jpropanoato de metilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa B del Ejemplo 2, reemplazando la hidroxilamina por 0-metilhidroxilamina .
EJEMPLO 26: 2-{4- [2- (6- [ (metoxiimino) (fenil) metil] - 2-oxo-l ,3-benzotiazol-3(2H) -il) etoxi ] - bencil } -4 -fenilbutanoato de metilo Etapa A: 2- { - [2 - ( 6-benzoil-2-oxo-l , 3-benzotiazol- 3 ( 2H ) -il ) etoxi ] encil } -4 -f eni lbutanoato de metilo El procedimiento es como en la Etapa C del Ejemplo 1, reemplazando el [ ( 2 -clor oet oxi ) f en i 1 ] -2 -etoxipropanoato por 2 - [ - ( 2 - c lor oe t ox i ) benc i 1 ] - 4 -f eni lbut anoa t o de metilo. Sólido blanco.
-Pxm^o—d¾— us"ron : b 1 - b b u C Etapa B: 2-{4-[2-(6-[ (metoxiimino) ( f enil) metil] - 2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 ( 2 H ) -il) etoxi] - benci 1 } - - fe n i lbu t anoa to de metilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa B del Ejemplo 2, reemplazando la hidroxilamina por Carnet i 1 h idrox i 1 amina . . Los dos compuestos (Z) y (E) no se separaron. Sólido blanco. Punto de fusión: 80-83° C EJEMPLO 27; 2 -{ 4 -[ 2 -( 6 -[ (hidroxiimino ) (fenil) metil ] - 2-oxo-l , 3 -benzo iazol-3 (2H) -il)etoxi] - bencil } - 4 -fenilbutanoato de metilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A del Ejemplo 26, el procedimiento es como en la Etapa B del Ejemplo 2. Los dos compuestos (Z) y (E) no se separaron. Sólido beige. Punto de fusión: 58-60° C EJEMPLO 28: 2 -{ 4 -[ 2 -( 6 -[ (hidroxiimino ) ( fenil ) metil ] - 2-oxo-l , 3 -benzotlazol -3 (2H) -il) etoxi] - bencil } -4 -fenilpentanoato de metilo Etapa A: 2 - { 4 - [2 - (6-benzoil-2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 ( 2 H ) - 11 ) etoxi JTo nc irT^5~fe n ílpentano a t o de metilo El procedimiento es como en la Etapa C del Ejemplo 1, reemplazando el 3- [ 4 -( 2 -cloroetoxi ) -f eni 1 ] - 2 - e t oxipropanoa t o de metilo por 2-[4-(2-c 1 oroe t ox i ) bencil ] - 5 - feni lpent anoat o de metilo. Sólido beige . Punto de fusión: 55-57° C Etapa B: 2 - { 4 - [ 2- ( 6- [ ( hidroxiimino ) ( f eni 1 ) met i 1 ] - 2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] - benc i 1 } - 4 - f en i lpent anoat o de metilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa B del E j emplo 2.
EJEMPLO 29: N- ( ter-Butoxicarbonil) -4- [2- (6- [ (hidroxiimino) ( fenil ) metil ] -2-oxo-l, 3- benzotiazol-3 (2H)-il) etoxi] fenilalanina El compuesto del titulo se obtuvo por hidrólisis, en un medio básico, del compuesto obtenido en el Ejemplo 11. Punto de fusión: Descomposición después de 250° C EJEMPLO 30: N- ( ter-Butoxicarbonil ) -4- [2- (6- [ (me oxiimino) ( fenil ) metil ]-2-oxo-l,3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenilalaniña El compuesto del titulo se obtuvo por hidrólisis, en un medio básico, del compuesto obtenido en el Ejemplo 10.
EJEMPLO 31: 2 - { 4- [ 2 - ( 6 - [ (metoxiimino ) ( fenil ) metil ] - 2 -oxo- 1 , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] - fenoxi } -2 -metilpropanoato de etilo Etapa A: 2 - { 4 - [ 2 - (6-benzoil-2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 (2H) -il) etoxi] fenoxi }-2-metilpropanoato de etilo A una solución, calentada a 80° C por 2 horas, de 6-ben z o i lbenzot i a z ol inona (6.7 mmoles) en presencia de K2CO3, en 20 mi de DMF se agregó 2-[4- ( 2 -c 1 o roe t ox i ) f enox i ] - 2 -met i lpr opanoa t o de etilo. La mezcla de reacción se calentó a 120° C por 5 días, se enfrió, se hidrolizó usando 100 mi de agua y se volvió alcalina usando NaOH 1 N. El precipitado obtenido se separó por filtración y luego se recristalizó de ciclohexano para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un polvo blanco. Punto de fusión: 120-121° C Etapa B: 2-{4-[2-(6-[ (metoxiimino) ( fen i ljmetT±T- 2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] - f e no i } - 2 -me t i lpropanoato de etilo Una solución del compuesto obtenido en la Etapa A ( 500 mg) y clorhidrato de 0-met i lhidroxi lamina (165 mg) en 15 mi de piridina se calentó a reflujo por 3 horas. La mezcla de reacción se hidrolizó usando 100 mi de agua enfriada en hielo, se acidificó usando HC1 6 N y luego se. extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó luego sobre gel de sílice, eluyente AcOEt/EP 2/8, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite blanco (cera) .
EJEMPLO 32 : 2 - { 4 - [ 2 - ( 6 - [ (hidroxi imino ) ( fenil) metil ] - 2 -oxo-1 , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) eto i ] - fenoxi } -2 -metilpropanoato de etilo Una solución del compuesto obtenido en la Etapa A del Ejemplo 31 (500 mg) y clorhidrato de hidroxilamina (137 mg) en 10 mi de piridina se calentó a reflujo por 3 horas. La mezcla de reacción se hidrolizó usando 100 mi de agua enfriada en hielo y se acidificó usando HC1 6 N. El precipitado obtenido se separó luego por filtración^ s~é lavo con agua y luego con éter de petróleo y se purificó sobre gel de sílice (eluyente AcOEt/EP 2/8), para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo blanco . Punto de fusión: 60-62° C EJEMPLO 33: Ácido 2 - { 4 - [ 2 - ( 6 - [ (metoxiimino ) ( fenil ) - metil] -2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) - il)etoxi]fenoxi} -2 -metilpropanoico A una solución del compuesto obtenido en la Etapa B del Ejemplo 31 (0.8 g) en 5 mi de etanol de 95° se agregó hidróxido de potasio (100 mg) disuelto en 1 mi de etanol de 95°. La mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se acidificó usando HC1 1 N. El precipitado obtenido se filtró luego y se purificó sobre una fase reversa, RP18, eluyente MeOH/H20 6/4, para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo blanco. Punto de fusión: Descomposición después de 170° C EJEMPLO 34: Ácido 2-{4 - [2 - (6 - [ (hidroxi imino ) - (fenil) me il] -2-oxo-l , 3-benzotiazol- 3 (2H) -il) etoxi] fenoxi} -2 -me ilpropanoico A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 32 (0.5 g) en 5 mi de etanol de 95° se agregó hidróxido de potasio (107 mg ) disuelto en 1 mi de etanol de 95°. La mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se acidificó usando HC1 1 N. El precipitado obtenido se filtró luego y se purificó sobre una fase reversa, RP18, eluyente MeOH/H20 6/4, para proporcionar el-compuesto del titulo en forma de un polvo blanco. Punto de fusión: Descomposición después de 170° C EJEMPLO 35: 2 - { 4- [ 2 - ( 6 - [ ( 3 - clorofenil ) - (metoxiimino) metil ] -2-oxo-l, 3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] - fenoxi } -2 -metilpropanoato de etilo Etapa A: 2-{4-[2-(6-(3-Clorobenzoil)-2-oxo-l,3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenoxi ) -2- met i lpropanoato de etilo A una solución, calentada a 80° C por 2 horas, de 6 - ( 3 ' - c lor oben z oi 1 ) ben z ot ia z o 1 inona (1.8 mmoles) en presencia de K2C03, en 20. mi de DMF se agregó 2 - [4 - (2-cloroetoxi) fenoxi] - 2-metilprop a n o at~o~ de etilo (1.96 g) . La mezcla de reacción se calentó a 120° C por 5 días, se enfrió, se hidrolizó usando 100 mi de agua y se volvió alcalina usando NaOH 1 N. El precipitado obtenido se separó por filtración y luego se recristalizó de ciclohexano para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo blanco . Punto de fusión: 125-126° C Etapa B : 2 - { - [ 2 - ( 6 - [ ( 3-clorof enil) (metoxiimino) - metil] - 2- oxo-l, 3-be'nzotiazol-3 ( 2 H ) - i 1 ) e t oxi ] f enoxi } -2 -me t i lpr opanoa t o de etilo Una solución del compuesto obtenido en la Etapa A (1.00 g) y clorhidrato de 0-me t i 1 h idr oxi 1 amina (309 mg ) en 15 mi de piridina se calentó a reflujo por 3 horas. La mezcla de reacción se hidrolizó usando 100 mi de agua enfriada en hielo y se acidificó usando HC1 6 N. El precipitado obtenido se separó por filtración, se lavó con agua y luego se recristalizó de éter de petróleo por enfriamiento en un congelador para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo blanco. Punto de fusión: 93-98° C EJEMPLO 36: Acido 2 - { 4- [2- (6- [ ( 3-clorofenil ) (meto iimino) metil] -2-oxo-l,3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] - fenoxi } -2 -metilpropanoico ? una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 35 (0.4 ' g) en 5 mi de etanol de 95° se agregó hidróxido de potasio (40 mg) disuelto en 1 mi de etanol de 95°. La mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se acidificó usando HC1 1 N. El precipitado obtenido se filtró luego y se purificó sobre una fase reversa, RP18, eluyente MeOH/H20 6/4, para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un polvo blanco. Punto de fusión: Descomposición iniciando en 230° C EJEMPLO 37 : 2 - { 4- [ 2 - ( 6- [ ( 3-clorofenil ) (hidroxiimino) metil] -2-oxo-l,3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] - fenox } -2 -metilpropanoato de etilo Una solución del compuesto obtenido en la Etapa A del Ejemplo 35 (1.30 g) y clorhidrato de hidroxilamina (335 mg) en 10 mol de piridina se calentó a reflujo por 3 horas. La mezcla de reacción se hidrolizó usando 100 mi de agua enfriada en hielo, y se acidificó usando HC1 6 N. El precipitado" obtenido se filtró luego, se lavó con agua y luego con éter de petróleo y luego se purificó sobre una fase reversa, RP18, eluyente MeOH/H20 6/4, para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un polvo blanco .
EJEMPLO 38: Ácido 2 - { - [ 2 - ( 6 - [ ( 3 -clorofenil ) (hidroxiimino) metil ] -2-oxo-l , 3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] - fenoxi } -2-metilpropanoico A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 37 (0.6 g) en 5 mi de etanol de 95° se agregó hidróxido de potasio (90 mg ) disuelto en 1 mi de etanol de 95°. La mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se acidificó usando HCl 1 N. El precipitado obtenido se filtró luego y se purificó sobre una fase reversa, RP18, eluyente MeOH/H20 6/4, para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo blanco. Punto de fusión: Descomposición partiendo de 170° C.
EJEMPLO 39: 5 -{ - [ 2 -( 6- [ (hidroxiimino) ( fenil ) - metil] -2-oxo-l , 3-benzo iazol-3 (2H) - il)etoxi]fenoxi}-2, 2 -dimetilpentanoato de etilo Etapa ?: 5- { 4- [2- ( 6-benzoil-2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 (2H) -il) etoxi] fenoxi } -2, 2- dimetilpentanoato de etilo A una solución, calentada a 80° C por 2 horas, de 6 -ben z o i lben z ot i a z o 1 inona (1 g) en presencia de K2C03 (1.08 g) en 10 mi de DMF se agregó 5-[4-(2-cloroetoxi)fenoxi]-2,2-dimetil-pentanoato de etilo (1.41 g) . La mezcla de reacción se calentó a 120° C por 5 dias y luego se hidrolizó usando 100 mi de agua. La solución se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se evaporó a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyente AcOEt/EP 2/8, para proporcionar el compuesto del título en forma de un .polvo blanco. Punto de fusión: 82-84° C Etapa B: 5-{4-[2-(6-[ (hidroxiiminoT"( e"ñTlT- metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) - il) etoxi] f enoxí } -2 , 2-dimetí lpentanoato de etilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en el Ejemplo 37. Punto de fusión: 66-68° C EJEMPLO 40: 3 -{ 4- [ 2 -( 6- [( Hidroxiimino ) ( fenil ) metil ] - 2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] - fenil } acetonitrilo Etapa A: 3 - { 4 - [2 - (6-benzoil-2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 (2H) -il) etoxi] fenil} -acetonitrilo El procedimiento es como en la Etapa C del Ejemplo 1, reemplazando el 3 - [ 4 - 2 -cloroetoxi ) f eni 1 ] -2 - et o ipropanoa to de metilo por 3- [4 - (2-cloroetoxi) -feni 1 ] acet oni t rilo . Sólido blanco. Punto de fusión: 160-162° C Etapa B: { 4 - [ 2 - ( 6 - [ ( H i dr ox i imi no ) ( f en i 1 ) met i 1 ] - 2 - 1, 3-benzotiazol-3 ( 2 H ) -il) etoxi] fenil } - acetonitrilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en el Ejemplo 37.
EJEMPLO 41: 3- {4- [2- (6- [ (Hidroxiimino) (fenil) meti-TT^ 2-oxo-l , 3 -benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] - fenil Ipropanoni trilo Etapa A: 3- {4 - [2 - (6-benzoil-2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 (2H) -il) etoxi] fenillpropanonitrilo El procedimiento es como en la Etapa C del Ejemplo 1, reemplazando el 3 - [ 4 - 2 - c 1 oroe t oxi ) feni 1 ] - 2 -etoxipropanoato de metilo por 3- [4- (2-cloroétoxi) -fenillpropanonitrilo. Sólido blanco. Punto de fusión: 106-108° C Etapa B: 3 - { 4 - [ 2 - ( 6 - [ ( Hi dr ox i imi no ) ¡ f enil ) met i 1 ] -2- oxo-1, 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenillpropanonitrilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en el Ejemplo 37.
EJEMPLO 42 : 6- [ (Hidróxiimino ) ( feni 1 ) me til ] - 3 - { 2 - [ 4 - (lH-tetrazol-5-ilmetil) -fenoxi]etil}- 1 , 3-benzotiazol-2 (3H) -ona Etapa A: 6-Benzoil-3-{2-[4-(lH-tetrazol-5- ilmetil) fenoxi] etil } - 1 , 3-benzotiazol-3 (2H) - ona El procedimiento es como en la Etapa C del Ejemplo 1, reemplazando el 3- [ 4 - ( 2-cloroetoxi ) -fenil] -2-etoxipropanoato de metilo por 5 - L 4 - ( -cloroetoxi ) bencil ] -lH-tetrazol . Sólido blanco. Punto de fusión: 140-142° C Etapa B: 6 - [ ( H idr o x i imino ) ( f en i 1 ) me t i 1 ] - 3 - { 2 - [ 4 - ( lH-tetrazol-5-ilmetil) -fenoxi] etil } - 1, 3-benzotiazol-2 (3H) -ona Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en el Ejemplo 37.
EJEMPLO 43: 6- [ (Hidroxiimino ) ( fenil ) me il ] -3 - (2- {4- [2- ( 1H- tetrazol - 5-il ) etil] fenoxi } etil} - 1 , 3-benzotiazol-2 ( 3H) -ona Etapa A: 6-Benzoil-3 - (2-{ 4 - [2 - (lH-tetrazol-5- Il)etil]fenoxi}etil}-l,3-benzotiazol-3(2H)- ona El procedimiento es como en la Etapa C del Ejemplo 1, reemplazando el 3- [ 4 -( 2 -cloroetoxi ) -f eni 1 ] -2 -etoxipropanoato de metilo por 5-{2- [4- (2-cloroetoxi) fenil] etil }-lH-tetrazol . Sólido blanco. Punto de fusión: 120-124° C Etapa B: 6- [( Hidroxi imino ) (£ en i 1 )1me t i 17^3^12 - { 4 - [ 2 - (lH-tetrazol-5-il) etil] f enoxi } etil } - 1, 3-benzotiazol-2 (3H) -ona Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa ?, el procedimiento es como en el Ejemplo 37.
EJEMPLO 44: 2- { 4- [2- ( 6- (hidroxiimino) (fenil) metil] - 2-oxo-l ,3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] - fenil } etilcarbamato de ter-butilo Etapa A: 2-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-l,3-benzotiazol- 3 ( 2 H ) - i 1 ) et ox i ] fe n i 1 } e t i 1 ca rbama t o de ter- butilo El procedimiento es como en la Etapa C del Ejemplo 1, reemplazando el 3- [4- (2-cloroetoxi) -fenil ] -2-etoxipropanoato de metilo por 2-[4-(2-( cloroetoxi ) fenil ] et i 1 ca rbamat o de ter-butilo.
Sólido blanco. Punto de fusión: 114-116° C Etapa B : 2-( - [2 - (6 - (hidroxiimino) ( fenil) metil] - 2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] - f eni 1 } e t i 1 carbama t o de ter-butilo Partiendo del compuesto obtenido en Etapa A, el procedimiento es como en el Ejemplo 37 EJEMPLO 45 : N- ( 2- { 4 - [2- ( 6- (hidroxTXmino) (feñTXy - metil] -2-oxo-l , 3 -benzotiazol -3 (2H) - il ) etoxi ] fenil}etil) acetamida Etapa A: - ( 2- { - [ 2 - (6-Benzoil-2-oxo-l,3- benzotiazol-3 ( 2H ) -il) etoxi] fenil}- etil) acetamida El procedimiento es como en la Etapa C del Ejemplo 1, reemplazando el 3 - [ 4 - ( 2 - c lo ro e t o i ) -feni 1 ] - 2 - e t ox ipropanoa t o de metilo por N-{2-[4-(2- ( cloroetoxi ) fenil ] etil } acetamida . Sólido blanco. Punto de fusión: 108-110° C Etapa B: N - ( 2 - { - [2- (6- (Hidroxiimino) (fenil)- metil ] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) - il) etoxi] fenil}etil)acetamida Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en el Ejemplo 37.
EJEMPLO 46: 2 - { 4- [ 2 - ( 6 - (metoxiimino ) (fenil) - metil] -2-oxo-l , 3 -benzotiazol -3 (2H) - il ) etoxi ] fenoxi } ropanoato de etilo Etapa A: 2 - { 4 - [ 2 - ( 6-Ben zoi 1 - 2 -oxo- 1 , 3 - benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] íenoxi } - propanoato de etilo El procedimiento es como en la Etapa C del f eni 1 ] - 2 - e t ox ipropano at o de metilo por 2-[4-(2- ( cloroetoxi ) fenoxi ] propanoato de etilo. Sólido blanco . Punto de fusión:' 100-101° C Etapa B: 2 - { - [ 2- ( 6- ( Metoxiimino ) (fenil)- metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) - i 1 ) et oxi ] f enox i } propanoato de etilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa B.del Ejemplo 2, reemplazando la hidroxilamina por 0- me t i lhidroxi 1 amina .
EJEMPLO 47: 2 - { 4- [ 2 - ( 6 - (metoxiimino ) ( fenil ) - me il] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) - il ) etoxi ] fenoxi } butanoato de etilo Etapa A: 2 - { 4 - [ 2 - ( 6 -Ben z oi 1 - 2 -oxo- 1 , 3 - ¦ benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] f enoxi } - butanoato de etilo El procedimiento es como en la Etapa C del Ejemplo 1, reemplazando el 3- [ 4 -( 2 -cloroetoxi ) - f enil ] -2-etoxipropanoato de metilo por 2-[4-(2- ( cloroetoxi ) fenoxi ] butanoato de etilo. Sólido blanco.
Punto de tusión: 113-114° C Etapa B: 2 - { 4 - [ 2 - ( 6 - ( met oxi imi no ) (fenil) - me t i 1 ] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) - i 1 ) etoxi ] fenoxi } butanoato de etilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa B del Ejemplo 2, reemplazando la hi dr oxi 1 amina por 0-metilhidroxí lamina .
EJEMPLO 48: Ácido 2- { 4- [2- (6- (hidroxiimino) (fenil)- metil] -2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) - il ) etoxi ] fenoxi } propanoico Etapa A: Ácido 2- { 4 - [ 2 - ( 6-benzoi 1-2 -oxo- 1 , 3- benzotiazol-3(2H)-il) etoxi] fenoxi}- propanoico Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A del Ejemplo 46, el procedimiento es como en el Ejemplo 33. Sólido blanco. Punto de fusión: 159-160° C Etapa B: Ácido 2 - { 4 - [ 2 - ( 6- ( hidroxi imino ) ( feni 1 ) - me t i 1 ] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 ( 2 H ) - il) etoxi] fenoxi (propanoico Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa B del E j emplo 2.
EJEMPLO 49: 2-{4-[2-(6- [N-metoxietanimidoil ) -2-oxo- 1 , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenoxi } - 2-metilpropanoato de etilo Etapa ?: 2 - { 4 - [ 2- ( 6-Ace t i 1 -2 -oxo- 1 , 3 - benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenoxi}- 2-metilpropanoato de etilo El procedimiento es como en la Etapa C del Ejemplo 1, reemplazando el 3- [4- (2-cloroetoxi) -fenil ] -2-etoxipropanoato de metilo por 2-[4-(2-( cloroet oxi ) fenoxi 1 -2 -me t i lpropanoat o de etilo, y reemplazando la 6 -ben z o i lben z o t i a z o 1 i n ona por 6-acet ilbenzotiazolinona . Sólido blanco. Punto de fusión: 112-113° C Etapa B: 2 - { 4 - [2- (6- [N-metoxietanimidoil) -2-oxo- 1, 3-benzotiazol-3 ( 2 H ) -il) etoxi] f enoxi } - 2-metilpropanoato de etilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa B del Ejemplo 2, reemplazando la hidroxi lamina por 0-metilhidroxilamina . Los dos compuestos (Z) y (E) no se separaron.
EJEMPLO 50: Ácido 2 -{ 4- [ 2 -( 6- [N-Metoxietanimidoil ) - 2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] - fenoxi} -2 -metilpropanoico ler método : Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 49, el procedimiento es como en el Ejemplo 33. Sólido blanco. Punto de fusión: 145-148° C. 2do . Método : Etapa A: Ácido 2 - { 4 - [ 2 - ( 6-Acet i 1 -2 - oxo - 1 , 3 - benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenoxi} -2- metilpropanoico Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A del Ejemplo 49, el procedimiento es como en el E j emp lo 33. Punto de fusión: 175.5-177.5° C Etapa B: Ácido 2- { - [ 2 - ( 6- [ N -Met oxi e t animido i 1 ) - 2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] - fenoxi } -2 -metilpropanoico Partiendo ' del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa D del Ejemplo 1. Sólido blanco.
Punto de fusión: 145-148° C EJEMPLO 51: 2-{4-[2-(6- [N-hidroxietanimidoil ] -2-oxo- l,3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenoxi}- 2-metilpropanoato de etilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A del Ejemplo 49, el procedimiento es como en la Etapa B del Ejemplo 2.
EJEMPLO 52 : Ácido 2 - { 4 - [ 2 - ( 6 - [N-hidroxietanimidoil ] - 2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] - fenoxi } -2 -me ilpropanoico Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 51, el procedimiento es como en el Ejemplo 33. Sólido blanco. Punto de fusión: 185-187° C EJEMPLO 53: 3-{4-[2-(6- [ciclopropil (hidroxiimino) - metil] -2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) - etoxi ] fenil } -2 -etoxipropanoato de metilo Etapa A: 3 - { 4 - [2 - (6 - (ciclopropilcarbonil) -2-oxo-l, 3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil}-2- et oxipropanoat o de metilo El procedimiento es como en la Etapa C del Ejemplo 1, reemplazando la 6 -ben zoi lben z o t ia z o 1 i nona por ST- (ciclopropi lcarbonil) benzotiazol mona, Punto de fusión: 97-98° C Etapa B : 3- { 4 - [ 2 - ( 6- [ciclopropil (hidroxiimino) - metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) -il) - etoxi ] fenil } -2-etoxipropanoato de metilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa B del E j emplo 2.
EJEMPLO 5 : 3- { 4- [ 2- ( 6- [ ( 3-clorofenil ) (metoxiimino ) - me il] -2-oxo-l ,3-benzotiazol-3 (2H) -il) - etoxi ] fenil } -2 -etoxipropanoato de metilo Etapa A : 3- { 4 - [2- ( 6- (ciclopropilcarbonil) -2-oxo-l, 3 - benzotiazol-3 ( 2 H ) -il) etoxi] fenil}-2- etoxipropanoato de metilo El procedimiento es como en la Etapa C del Ejemplo 1, reemplazando la 6-benzoilbenzotiazolinona por 6 - (3-clorobenzoil) benzotiazolinona .
Etapa B: 3 - { 4 - [ 2 - ( 6- [ ( 3-clorofeni 1 ) (metoxiimino ) - metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) -il) - etoxi ] fenil } -2-etoxipropanoato de metilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa B del E j eirrplro 7r, reemplazando la hidroxilamina por 0-metilhidroxilamina .
EJEMPLO 55: Ácido 3- { 4- [2- (6- [ (3-clorofenil) - (metoxiimino) metil] -2 -oxo- 1,3- benzotiazol-3 (2H) -il) -etoxi] fenil }-2- etoxipropanoico Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 53, el procedimiento es como en el Ejemplo 33. Punto de fusión: 96-98° C EJEMPLO 56: 3 - { 4- [ 2 - ( 6 - [ ( 3 -clorofenil ) - (hidroxiimino) metil ] -2-oxo-l,3- benzotiazol-3 (2H) -il) -etoxi] fenil } -2- etoxipropanoato de metilo El procedimiento es como en el Ejemplo 54, reemplazando en la Etapa B la 0-me t i lh idr ox i 1 ami na por la hidroxilamina.
EJEMPLO 57: 3 - { 4- [ 2 - ( 6 - [ ( ter-butoxi imino ) (fenil)- metil] -2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) - etoxi ] fenil } -2-etoxipropanoato de metilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa C del Ejemplo 1, el procedimiento es como en 4-a Btap-a B t±ß~1— Ej~empro 7, reemplazando la hidroxilamina por 0- (ter-butil) hidroxilamina.
EJEMPLO 58: Ácido 3 - { 4 - [2 - ( 6- [ ( ter-Butoxiimino ) - (fenil) metil] -2-oxo-l ,3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi ] fenil } -2- etoxi ro anoico Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 57, el procedimiento es como en el Ejemplo 33. Punto de fusión: 80-81° C EJEMPLO 59: 3 - { 4- [ 2 - ( 6 - [ [ ( Benciloxi ) imino ] (fenil)- metil] -2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) - etoxi ] fenil } -2 -etoxipropanoato de metilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa C del Ejemplo 1, el procedimiento es como en la Etapa B del Ejemplo 2, reemplazando la hidroxilamina por O-benci 1 hi droxi 1 amina .
EJEMPLO 60 : Ácido 3- { 4 - [ 2 - ( 6 - [ [ (Benciloxi) imino ] - (fenil) me il] -2-oxo-l , 3-benzotiazol- 3 (2H) -il)e oxi] fenil}-2 -etoxipropanoico Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 59, el procedimiento es como en el Ejemplo -3-3 Punto de fusión: 105-106° C EJEMPLO 61: Ácido 3 - { 4 - [ 2 - ( 6- [ ( Z ) - ( 3 -clorofenil ) - (metoxiimino) metil ] -2-oxo-l , 3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil } -2- etoxi ropanoico Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 7, el procedimiento es como en el Ejemplo 33. Punto de fusión: 96-98° C EJEMPLO 62 : Ácido 3 - { 4 - [ 2 - ( 6 - [ (metoxiimino) - ( fenil ) metil ] -2-oxo-l , 3 -benzotiazol - 3 (2H) -il) etoxi] fenil) -2- (2,2,2- trifluoroetoxi ) propanoico Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 3, el procedimiento es como en el Ejemplo 33. Punto de fusión: 96-98° C. (fenil) metil ] -2-oxo-l , 3-benzotiazol- 3 (2H) -il) etoxi] fenil}-2- (2,2,2- trifl oroetoxi) propanoico El compuesto obtenido en el Ejemplo 62 se tomó en éter dietilico. El compuesto del titulo se precipitó selectivamente y se separó por filtración. Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 62a, los Ejemplos 62a(l) y 62a(2) se obtuvieron por separación quiral sobre CHIRALPA AD, usando una mezcla de metanol /agua /ácido trif luoroacético (1000/5/1) y detección a 285 nm.
EJEMPLO 62a (1) : Ácido 3-{4 - [2 - (6- [ (E) - (meto imino ) - (fenil) metil ] -2-oxo-l , 3-benzotiazol- 3 (2H) -il) etoxi] fenil } -2- (2 , 2 , 2- trifluoroetoxi) propanoico , enantiómero 1 El compuesto del titulo se obtuvo con una pureza óptica mayor de 99%. ?t3¾?½t?- G2a(2) . Ácido 3 - { 4 - G 2 - ( fe - I ( E ) - (metoxiimino ) ~ (fenil ) me il ] -2-oxo-l , 3-benzotiazol- 3(2H) -il) etoxi] fenil } -2- (2,2,2- trifluoroetoxi ) propanoico , enantiómero 2 El compuesto del título se obtuvo con una pureza óptica mayor de 98%.
EJEMPLO 62b : Ácido 3- { 4- [ 2 - ( 6- [ ( Z) - (metoxiimino) - (fenil ) metil] -2-oxo-l , 3-benzotiazol- 3 (2H) -il) etoxi] fenil} -2- (2,2,2- trifluoroetoxi) propanoico El compuesto obtenido en el Ejemplo 62 se tomó en éter dietílico. El compuesto del título se precipitó selectivamente y se separó por filtración. Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 62b, los Ejemplos 62b(l) y 62b(2) se obtuvieron por separación sobre una columna quiral.
EJEMPLO 62b(l) : Ácido 3- { 4- L - ( 6- ? ( Z ) - (metoxiimino) - (fenil) me il] -2-oxo-l , 3-benzotiazol- 3(2H) -il) etoxi] fenil}-2- (2,2,2- trifluoroetoxi ) ropanoico , enantiómero 1 EJEMPLO 62b (1) : Ácido 3- { 4 - [ 2 - ( 6- [ ( Z ) - (metoxiimino ) (fenil) me il] -2-oxo-l , 3-benzotiazol 3 (2H) -il) etoxi] fenil} -2- (2,2,2- trifluoroetoxi ) ropanoico , enantiómero 2 EJEMPLO 63 : 2 - I sopropoxi - 3 - { 4 - [2- (6- [ (metoxiimino) - ( fenil ) metil ] -2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 (2H) -il) etoxi] fenil Jpropanoato de metilo Etapa A : 3 - { 4 - [2 - (6-Benzoil-2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 (2H) -il) etoxi] fenil } -2-isopropoxi- propanoato de metilo El procedimiento es como en el Ejemplo 1, Etapas ?, B y C, reemplazando el 2-etoxi-2-dietilfosfonoacetato de metilo en la Etapa ? por 2-i s op ropoxi - 2 -di et i 1 fos fonoace t a t o de metilo.
Etapa ?? 2-Isopropoxi - j-( 4 - L 2 -~T b - G (metox G?p?G??-)-^ ( f éni 1 ) me til] -2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 ( 2H ) -il ) etoxi ] feni 1 } propanoato de metilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa D del E j emp 1 o 1.
EJEMPLO 64: Ácido 2 - i sopropoxi - 3 - { 4 - [ 2 - ( 6 - [ (metoxiimino) (fenil ) metil ] -2-oxo-l , 3 - benzotiazol-3 (2H) il) etoxi] fenil } - propanoico Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 63, el procedimiento es como en el Ejemplo 33. Punto de fusión: 72-74° C.
EJEMPLO 65 : 3 - { 4- [ 2 - ( 6 - [ ( 3 -Bromofenil ) (metoxiimino) - metil] -2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) - il)etoxi] fenil} -2 -etoxipropanoato de e ilo Etapa A: 3- { 4 - [2- (6- (3-bromo enzoil-2-oxo-l, 3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil}-2- etoxipropanoato de etilo El procedimiento es como en el Ejemplo 1, Etapas A, B y C, reemplazando el 2-etoxi-2- il) etoxi] fenil } -2-etoxipropanoato de etilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa D del Ejemplo 1. Aceite.
EJEMPLO 66: 3-{4-[2-(6-[ (Z) -3-Bromofenil) - (metoxiimino ) me til ] -2-oxo-l , 3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil} -2- etoxipropanoato de etilo El compuesto obtenido en el Ejemplo 65 se tomó en éter dietilico y el compuesto del titulo se precipitó de una manera selectiva y se filtró para proporcionar el isómero (Z) . Punto de fusión: 86-88° C metil] -2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) - il ) eto i ] feno i } -2 , 2 -dime ilpentanoato de etilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A del Ejemplo 39, el procedimiento es como en la Etapa D del Ejemplo 1. Punto de fusión: 82-84° C EJEMPLO 68: Ácido 5 - { 4 - [ 2 - ( 6 - [ (metoxiimino ) ( feni 1 ) - metil] -2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) - il ) etoxi ] fenoxi } -2 , 2 -dimetilpentanoico ler mét odo : Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 67, el procedimiento es como en el Ejemplo 33. Punto de fusión: 127-129° C 2do Método: Etapa A: Ácido 5 - { 4 - [ 2 - ( 6 -ben z o i 1 - 2 - oxo - 1 , 3 - benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenoxi}-2, 2 - dimetilpentanoico Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A del Ejemplo 39, el procedimiento es como en el E emplo 33.
Punto de usión: 9 U-9 U~C Etapa B: Ácido 5- { 4 - [ 2 - ( 6- [ (metoxiimino ) (fenil)- metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) - il) etoxi] f enoxi } -2 , 2 -dimet ilpentanoico Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa D del E j emplo 1. Punto de fusión: 127-129° C EJEMPLO 69: Ácido 3 - { 4 - [ 2 - ( 6 - [ ( 3 -Bromofenil ) - (meto iimino ) metil ] -2-oxo-l, 3- benzotiazol-3(2H)-il) etoxi] fenil} -2- etoxipro anoico Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 65, el procedimiento es como en el Ejemplo 33. Punto de fusión: 58-60° C.
EJEMPLO 70: Ácido 3- { - [2 - (6- [ (Z) - (3-bromofenil) - (metoxiimino ) metil ] -2-oxo-l , 3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil } -2- e o ipropano co El compuesto obtenido en el Ejemplo 6 se tomó en éter dietilico y el compuesto del titulo se precipitó de una "manera selecti a' y se ET-ltró para proporcionar el isómero (Z) . Punto de fusión: 74-76° C EJEMPLO 71: Ácido 5- { - [2- ( 6- [ (hidroxiimino) (fenil) - metil] -2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) - il) etoxi] fenoxi } -2 , 2 -dimetilpentañoico Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 39, el procedimiento es como en el Ejemplo 33. Punto de fusión: 148-150° C.
EJEMPLO 72 : 3 - { 4- [ 2 - ( 6 - [ ( 2 -Bromofeni 1 ) (me oxi imino ) - metil] -2-oxo-l, 3 -benzotiazol-3 (2H) - il ) etoxi ] fenil}- 2 -e oxi ropanoato de etilo Etapa A : 3 - { 4 - [ 2 - (6- (2-bromobenzoil-2-oxo-l, 3 - benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil}-2- etoxipropanoato de etilo El procedimiento es como en el Ejemplo 1, Etapas A, B y C, reemplazando el 2-etoxi-2-di e t i 1 f os fonoa ce t a t o de metilo en la Etapa A por 2-etoxi-2-dietilfosfonoacetato de etilo y reemplazando la 6 -ben z o i lbe n zot i a z ol inona en la Etapa C por 6-(2-bromobenzoil) benzotiazolinona . Aceite Etapa B: 3 - { 4 - [ 2 - ( 6 - [ (2-Bromofenil) ( me t oxi imi no ) metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 ( 2 H ) - il) etoxi] fenil } -2-etoxipropanoato de etilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa D del Ejemplo 1. Aceite.
EJEMPLO 73: Ácido 3 - { 4 - [ 2 - ( 6 - [ ( 2 -Bromofenil ) - (metoxiimino) me il] -2-oxo-l , 3 - benzotiazol-3 (2H)-il)etoxi] fenil } -2 - e oxipropanoico ler método : Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 72, el procedimiento es como en el Ejemplo 33. 2 do método : Etapa A: Ácido 3 - { 4 - [ 2 - ( 6 - ( 2 -b r omobe z o i 1 - 2 - oxo - 1 , 3 - benzotiazol-3(2H)-il) etoxi] fenil }-2- etoxipropanoico Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A del Ejemplo 72, el procedimiento es como en el E j emplo 33.
Punto íusión: <5T- 66 u C Etapa B: Ácido 3 - { 4 - [ 2 - ( 6 - [ ( 2 -brorno f en i 1 ) - (metoxiimino) metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 ( 2H ) -il) etoxi] fenil} -2-etoxipropanoico Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa D del E j empl o 1.
EJEMPLO 74: 2 - { 4 - [ 3 - ( 6- [ (metoxiimino ) (fenil) metil] - 2-oxo-l ,3-benzotiazol-3 (2H) - il)propoxi] fenoxi] -2-metilpropanoato de metilo Etapa A: 2- { 4 - [ 3- ( 6-benzoil-2-oxo-l , 3-benzotiazol- 3 ( 2H ) -il) propoxi] fenoxi] -2-metilpropanoato de metilo El procedimiento es como en la Etapa A del Ejemplo 31, reemplazando el 2 - [ - ( 2 -cloroetoxi ) -fenoxi ] -2-metilpropanoato de etilo por 2-[4-(3-c 1 oropropoxi ) fenox i ] - 2 -met i lpropanoat o de metilo.
Etapa B: 2^?~G3^~(~ß^G(?etoxiimino)T£enil ) metil J - 2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) - il) propoxi] fenoxi] -2-metilpropanoato de met i 1 o Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa D del E j emp lo 1.
EJEMPLO 75: Ácido 2 - { 4 - [ 3 - ( 6 - [ (metoxiimino) - (fenil) metil ] -2-oxo-l , 3-benzotiazol- 3 (2H) -il) ropoxi] fenoxi] -2 -metil - propanoico ler método : Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 74, el procedimiento es como en el Ejemplo 33. 2do método : Etapa A: Ácido 2- { 4 - [ 3 - ( 6 -ben zo i 1 -2 -oxo- 1 , 3 - benzotiazol-3 (2H) -il) propoxi] fenoxi } -2- metilpropanoico Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 74, el procedimiento es como en el Ejemplo 33. Punto de fusión: 121-122° C Etapa B: Ácido 2 - { 4 - [ 3 - ( 6 - [ ( me t oxi imino ) - (fenil)metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 ( 2 H ) -il) propoxi] fenoxi] -2-metil- propanoico Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa D del E j empl o 1.
EJEMPLO 76: 2 - { 3- [ 3 - ( 6- [ (metoxiimino ) (fenil) metil ] - 2-oxo-l ,3-benzotiazol-3 (2H) -il) ropoxi ] - fenoxi ] -2 -metilpropanoato de metilo Etapa A : 2 - { 3 - [3- ( 6-benzoil-2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 (2H) -il) propoxi] fenoxi] -2-metilpropanoato de metilo El procedimiento es como en la Etapa A del Ejemplo 31, reemplazando el 2- [4- (2-cloroetoxi) -fenoxi ] -2 -met i lpropanoat o de etilo por 2-[3-(3-c 1 or opr opoxi ) f enox i ] - 2 -me t i lpropano at o de metilo.
Etapa B: 2 - { 3 - [ 3 - ( 6 - [ (me t oxi imino ) ( f eni 1 ) met i 1 ] - 2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) - il) propoxi] fenoxi] -2-me tilpropanoato de met i 1 o Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en Ta E ap~a D cteT E j emplo 1.
EJEMPLO 77: Ácido 2- {3- [3- (6- [ {metoxiimino) (fenil) - metil] -2-oxo-l , 3 -benzotiazol -3 (2H) - il ) propoxi ] fenoxi ] -2 -metilpropanoico ler método : Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 76, el procedimiento es como en el Ejemplo 33. 2do método : Etapa A: Ácido 2- { 3 - [ 3 - ( 6-benz o i 1 -2 -oxo - 1 , 3 - benzotiazol-3 ( 2 H ) -il) propoxi] fenoxi] -2- met i lpropanoico Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A del Ejemplo 76, el procedimiento es como en el E j emplo 33. Punto de fusión: 79-80° C.
Etapa B: Ácido 2- { 3- [ 3- ( 6- [ (metoxiimino ) (fenil)- metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) - il) propoxi] fenoxi] -2-metilpropanoico Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa D del E j emplo 1.
EJEMPLO 78: 2 - { 3- [ - ( 6 - [ (metoxiimino ) ( fenil ) me ti 1 ] - 2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) ropoxi] - fenoxi ] -2 -metilpropanoato de metilo Etapa A: 2 - { 3 - [4 - ( 6-benzoil-2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 ( 2 H ) -il) propoxi] fenoxi] -2-metilpropanoato de metilo El procedimiento es como en la Etapa A del Ejemplo 31, reemplazando el 2 - [ 4 - ( 2 - c loroe t ox i ) -fenoxi] -2-metilpropanoato de etilo por 2-[3-(4-cloropropoxi ) fenoxi ] -2-metilpropanoato de metilo.
Etapa B : 2-{3-[4-(6-[ (metoxiimino) (fenil) met i 1 ] - 2-oxo-l, 3-benzotiazol-3(2H)-il) propoxi ] - f enox i ] -2 -me t i lpropanoa t o de metilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa D del E emplo 1. icido 2-{3- L4-(b-|. (netoxiimmo) - (fenil) me il] -2-oxo-l , 3-benzo iazol- 3 (2H) -il) butoxi] fenoxi] -2- me ilpropanoico 1 e r método : Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 78, el procedimiento es como en el Ejemplo 33. 2do método: Etapa A: Ácido 2 - { 3 - [ 4 - ( 6 - Be n z o i 1 - 2 - ox o - 1 , 3 - benzotiazol-3 (2H) -il) butoxi] fenoxi] - 2 - metilpropanoico Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A del Ejemplo 78, el procedimiento es como en el E j empl o 33. Punto de fusión: 70-71° C Etapa B: Ácido 2- { 3- [ -( 6- [ (metoxiimino ) ( fenil ) - metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3(2H)- il) butoxi] fenoxi] -2-metilpropanoico Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa D del E j emplo 1.
EJEMPLO 80 :~2^G^G3^6^??^¾^??^???? ^n^ m^ **†"— 2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) -il)propoxi] - fenoxi ] -2 -metilpropanoato de etilo Etapa A: 2- { 4 - [3- ( 6-benzoil-2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 (2H) -il) propoxi] fenoxi] -2-metilpropanoato de metilo El procedimiento es como en la Etapa A del Ejemplo 31, reemplazando el 2- [4- (2-cloroetoxi) -fenoxi ] -2-metilpropanoato de etilo por 2- [4-(3-cloropropoxi ) fenoxi ] -2-metilpropanoato de metilo.
Etapa B: 2- { 4 - [ 3- ( 6- [ (metoxi imino ) ( f en i 1 ) me t i 1 ] - 2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 ( 2 H ) -il) propoxi] - f enox i ] -2 -me t i lpr opanoa t o de metilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa D del E j empl o 1.
EJEMPLO 81: 2-{3-[4-(6-[ (Metoxiimino) (fenil) metil] - 2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) -il)butoxi] - fenoxi ] -2-metilpropanoato de etilo Etapa A: 2 - { 3 - [4 - (6-benzoil-2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 ( 2 H ) -il) butoxi] fenoxi] -2-metilpropanoato de metilo El procedimiento es como en la Etapa A del E j emplo T ~, reempla zando el 2 - [4 - (2-cloroetoxi) -f eno i ] - 2 -me t i lpropanoa t o de etilo por 2-[3-(4-c lor obut oxi ) feno i ] - 2 -me t i lpropanoa t o de metilo. Punto de fusión: 99-101° C Etapa B: 2-{3-[4-(6-[ ( metoxi imino) (fenil)metil]- 2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) butoxi] - fenoxi ] -2 -met ilpropanoato de metilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa ?, el procedimiento es como en la Etapa D del E j emplo 1.
EJEMPLO 82: 2 - { 3- [ 3- ( 6- [ (metoxiimino) (fenil) metil] - 2-oxo-l ,3-benzotiazol-3 (2H) -il) ropoxi] - fenoxi ] -2 -meti lpropanoato de etilo Etapa A: 2 - { 3 - [3- ( 6-benzoil-2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 ( 2 H ) -il) propoxi] fenoxi] -2 -met ilpropanoato de metilo El procedimiento es como en la Etapa A del Ejemplo 31, reemplazando el 2 - [4 - (2-cloroetoxi) -fenoxi ] - 2 -me t i lpr opanoat o de etilo por 2-[3-(3-c 1 o r opr opox i ) fenoxi ] - 2 -met i lpropanoat o de metilo. Cera Etapa B: 2 - { ?- [3- ( b- [ (metoxiimino) ( í enii ) metil J - 2-oxo-l,3-benzotiazol-3 (2H)-il)propoxi]- f enoxi ] -2 -met ilpropanoato de metilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa D del E emplo 1.
EJEMPLO 83: N-Butiril-4- [2- (6- [ (hidroxiimino) - (fenil ) metil ] -2-oxo-l,3 -benzotiazol - 3 (2H) -il) etoxi] fenilalanina Etapa ? : 4 - [2 - (6-benzoil-2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 (2H) -il) etoxi] -N-butirilf enilalanina Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A del Ejemplo 16, el procedimiento es como en e 1 E j emplo 33. Punto de fusión: 146-148° C Etapa B: N-Butiril-4 - [2 - ( 6 - [ (hidroxiimino) - (fenil)metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3(2H)-il)etoxi]fenilalanina Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa B del E j emplo 2.
EJEMPLO 84: 2 - { 4- [ 2 - ( 6 - [ (me toxiimino ) ( t enil ) me til ] - 2-oxo-l , 3-benzo iazol-3 (2H) -il) etoxi] - fenox ] -2 -me ilpropanoato de etilo Etapa A : 2 - { 4 - [2- ( 6-benzoil-2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 (2H) -il) propoxi] fenoxi] -2-metí lpropanoato de metilo El procedimiento es como en la Etapa A del Ejemplo 31, reemplazando el 2 - [ 4 - ( 2 -cloroetoxi ) - fenoxi ] -2-met ilpropanoato de etilo por 2-[4-(2- c 1 or oet oxi ) fenoxi ] -2 -me t i lpr opanoat o de metilo. Cera Punto de fusión: 97-98° C Etapa B : 2-{4-[2-(6-[ (metoxiimino) ( fenil) metil] - 2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 ( 2 H ) -il) etoxi] - fenoxi ] -2 -me t i lpr opanoa t o de metilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa B del E j emplo 31.
EJEMPLO 85 : 2-{3- [2- (6- [ (metoxiimino) (fenil)metil] - 2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] - fenoxi ] -2 -me tilpropanoato de etilo Etapa A : 2 - { 3 - [2- ( 6-benzoí 1-2-oxo-l , 3-benzotiazol- 3 ( 2H ) -il) etoxi] fenoxi] -2-metilpropanoato de metilo ?? ? r ocedimi ent o eTs como^eñ Ta EtTap a TT^cTelr Ejemplo 31, reemplazando el 2- [4- (2-cloroetoxi) -fenoxi ] - 2 -me t i lpropanoat o -de etilo por 2-[3-(2-c 1 or oe t oxi ) f enoxi ] - 2 -me t i lpropanoat o de metilo. Cera Punto de fusión: 115-116° C Etapa B: 2 - { 3 - [ 2 - ( 6 - [ ( me t oxi imi no ) ( fen i 1 ) met i 1 ] - 2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 ( 2H ) -il) etoxi] - fenoxi ] -2 -met ilpropanoato de metilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa B del E j emplo 31.
E JEMPLO 86: Ácido 2 - { 3 - [ 2 - ( 6 - [ (metoxiimino ) - ( fenil ) me til ] -2-oxo-l , 3 -benzotiazol- 3 (2H) -il) etoxi] fenoxi] -2-metilpropanoico ler método : Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 85, el procedimiento es como en el Ejemplo 33. 2 do mé todo: Etapa ?: Ácido 2- { 3- [ 2- ( 6-benzoil-2 -oxo- 1 , 3- Benzotiazol-3 ( 2 H ) -il) etoxi] fenoxi] - 2 - metilpropanoico Partiendo del compuesto obtenido en la E1ra~p~a ? c!~e~l E j erap 1 o 8~5~; el procedimiento es como eTT el E j emplo 33. Punto de fusión: 130-131° C Etapa B: Ácido 2- { 3 - [ 2 - ( 6 - [ ( Me t oxi imino ) - (fenil)metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) - il) etoxi] -fenoxi] -2-metilpropanoico Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa D del Ejemplo 1.
EJEMPLO 87 : N-Benzoil-4- [2- (6- [ (hidroxiimino) - (fenil ) me il ] -2-oxo-l ,3-benzotiazol- 3 (2H) -11) e oxi ] fenilalanina . ler mé todo: Partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 17, el procedimiento es como en el Ejemplo 33. 2do método : Etapa ?: N-Benzoil-4 - [ 2 - (6-benzoil-2-oxo-l, 3 - benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenilalanina. Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A del Ejemplo 17, el procedimiento es como en el E j emplo 33. Punto de fusión: 108-110° C Etapa B: N-Benzoil-4- [2- (6 - [ (hidroxiimino) - (fenil)metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 (2H) -i 1) etoxi] fenilalanina . Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa B del E j emplo 2.
EJEMPLO 88: N- [ (Benciloxi) carbonil] -4- [2- (6- [ (hidroxiimino) (fenil)metil] -2-oxo-l,3- benzo iazol-3 (2H) -il) etoxi] fenilalanina ler método : Partiendo del compuesto obtenido en e Ejemplo 14, el procedimiento es como en el Ejempl 33. 2do método : Etapa A: 4 - [ 2 - ( 6 -b en z oi 1 - 2 - oxo- 1 , 3 - benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] -N - [ (benciloxi) - carbonil ] fenilalanina . . · Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A del Ejemplo 14, el procedimiento es como en el E j emplo 33. Punto de fusión: 74-76° C Etapa B: F-~TTBenci 1 oxi ) c a rbo ni 1 - 4 ~ ¿ - ( b - [ ( h i droxi imi no ) ( fen i 1 ) me t i 1 ] - 2 -oxo - 1 , 3 - benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenilalanina. Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa B del E j emplo 2.
EJEMPLO 89: 3-{4-[2-(6-[ (metoxiimino) ( fenil ) metil ] - 2-oxo-l , 3 -benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] - fenil}-2-[ ( trifluoroacetil ) amino] - propanoato de metilo Etapa A: 3- { 4- [2- (6-benzoil-2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3(2H)-il)etoxi]fenil]-2-[(trifluoroacetil)- amino ] propanoato de metilo El procedimiento es como en la Etapa A del Ejemplo 15, reemplazando el cloruro de acetilo por cloruro de t r i f luo roacet i lo . Punto de fusión: 60-62° C Etapa B: 3 - { 4 - [ 2 - ( 6- [ ( me t oxi imino ) ( feni 1 ) me t i 1 ] - 2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 ( 2 H ) -il) etoxi] - fenil] -2- [ (trifluoroacetil) amino] - propanoato de metilo Partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A, el procedimiento es como en la Etapa B del Ejemplo 2 ESTUDIO FARMACOLÓGICO Ejemplo Á: Estudio de toxicidad aguda La toxicidad aguda se evaluó después de administración oral a grupos que comprendían cada uno 8 ratones (26 ± 2 g) . Los animales fueron observados a intervalos regulares durante el curso del primer día, y diariamente por dos semanas siguiendo al tratamiento. La LD50 (dosis que provoca la muerte del 50% de los animales) se avaluó y se demostró la baja toxicidad de los compuestos de la invención .
Ejemplo B: Eficacia en modelos genéticos Las mutaciones en animales de laboratorio y también diferentes sensibilidades a los regímenes dietéticos han permitido el desarrollo de modelos animales que tienen diabetes no dependiente de insulina e hipe r iipidemi a asociadas con la obesidad y con la resistencia a la insulina. Los modelos genéticos de ratones (ob/ob) (Diabetes, 1982, 31_(1), 1-6) y de ratas (Zucker) (fa/fa) han sido desarrollados por diversos laboratorios para entender la fisiopatología de estáis enfermedades y probar Ta e t i cácTa de rTLTevo s compuestos antidiabéticos (Diabetes , 1983, 3_2_, 830-838 ) .
Efecto antidiabético e hipolipidémico en el ratón ob/ob Se usaron ratones ob/ob hembra de 10 semanas de edad (Harían) para las pruebas in vivo. Los animales se mantuvieron en un ciclo de luz-obscuridad de 12 horas a 25° C. El ratón tiene una hipe r gl i cemi a basal de 2 g/1. Los animales se seleccionaron aleatoriamente en términos de su glicemia para formar grupos de seis. Los compuestos probados por la ruta intraper itoneal se disolvieron en una mezcla de dimetil sulfóxido (10%) y Solutol (15%) para ser administrados en 10 mg/kg en un volumen de 2.5 ml/kg dos veces por día por cuatro días. Por la ruta per os, los compuestos se probaron en 30 mg/kg administrados en un volumen de 2.5 ml/kg de HEC al 1% dos veces por día por cuatro dias. Los grupos de control recibieron los disolventes bajo las mismas condiciones que los grupos tratados. La actividad de los productos se evaluó midiendo la glicemia 24 horas después de la administración final, y midiendo el peso corporal diariamente.
Los compue stos de Ta mveñcToñ demo straron una muy buena capacidad para disminuir la glicemia, que es comparable a los efectos obtenidos con el rosiglitazone, el cual se usa como substancia de referencia, pero con un cambio insignificante en el peso corporal, mientras que bajo las mismas condiciones el rosiglitazone exhibe un incremento significativo en cuatro días. Además, no se observaron efectos secundarios durante las pruebas in vivo . En cuanto a un ejemplo, el compuesto del Ejemplo 3 disminuye la glicemia en 51% comparado con el grupo de control, lo cual es comparable al 61% observado para el rosiglitazone en las mismas condiciones. Por otro lado, los animales tratados con rosiglitazone mostraron un incremento del peso corporal de 33% comparado con el incremento del peso corporal del grupo de control, mientras que el compuesto del Ejemplo 3, en las mismas condiciones muestran una disminución de 80% de la ganancia de peso comparados con el grupo de control.
E emplo C : Composición farmacéutica 1, 000 tabletas, cada una contiene 5 mg del ingrediente activo 3 - { - [ 2 - ( 6- [ ( me t oxi imi no ) (fenil)-Tt rtril] -2-oxo-l,3-benzotiazoi-j (2H) - il) etoxij lenil } -2 - (2, 2 , 2-trif luoroetoxi ) propanoato de metilo ( E j emplo 3) 5 g almidón de trigo 20 g almidón de maíz 20 g lactosa 30 g estearato de magnesio 2 g sílice 1 g hidroxipropil celulosa 2 g

Claims (25)

lETVTND I CAC I ????5 1. Compuestos de fórmula (I) en donde : • X representa un átomo de oxígeno o de azufre, o un grupo CH2 o CHR ' 2 (en donde R'2 junto con R2 forma un enlace adicional), • R1 y R2 , los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, un grupo ariloxi, un grupo ar i 1 -al qu i 1 oxi de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado o un grupo di (alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual las porciones de alquilo son lineales o r ami f icadas, 0 R1 y R2 juntos forman un grupo oxo, tioxo o imino, siendo también posible que R2 junto con R'2 formen un enlace adicional, · A representa una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono en la cual un grupo CH2 puede ser reemplazado por un heteroátomo seleccionado de oxigeno y azufre o por un grupo NR4 (en donde R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, o por un grupo fenileno o naftileno, • R3 y R4, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo R, OR o NRR' (en donde R y R' , los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo alquenilo de 2 a' 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo arilo, un grupo aril-alquilo de
1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, un grupo aril-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquenilo es lineal o ramificada, un grupo ar i 1 - a 1 quiñi 1 o de 2 á 6 aifomos d~e carbono err el cual la porción de alquinilo es lineal o ramificada, un grupo heteroarilo, un grupo he te roar i 1 - a lquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, un grupo he t e roa r i 1 - a 1 que n i 1 o de 2 a 6 átomos de carbono en él cual la porción de alquenilo es lineal o ramificada, un grupo het e r oa r i 1 -a 1 qu in i 1 o de 2 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquinilo es lineal o ramificada, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo (cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono ) -alquilo de l a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, o un grupo polihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado) , o R3 y R4, junto con los átomos de carbono que los llevan, cuando son llevados por dos átomos de carbono adyacentes, forman un anillo que tiene 5 o 6 miembros en el anillo y que puede contener un heteroátomo seleccionado de oxigeno, azufre y nitrógeno, • R5 y R6, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, pueden tener cada uno los mismos significados que R como se definió en lo anterior, · D representa: üñ ñUcTeo d~e Benceno, eñ~ cuyo caso X ño puede representar un grupo CH-R2 definido en lo anterior, o D representa un núcleo de piridina, pirazina, pirimidina o piridazina, · B representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado o un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, estos grupos están substituidos: ? por un grupo de fórmula (II) : en donde: - R7 representa un grupo: -C(Z)-OR, -C(Z)NRR', -N(R)C(Z)-R' o -N ( R ) C ( Z ) - OR ' , en donde Z representa un átomo de oxigeno o de azufre, y R y R', los cuales pueden ser idénticos o diferentes, son como se definieron en lo anterior, - y R8 representa un grupo arilo, un grupo arilalquilo en donde la porción de alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser lineal o ramificada, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo en donde la porción de. alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser lineal o ramificada, CN, tetrazol, -OR, -NRR' , -N(R)C(Z)-R' o -N ( R ) C ( Z ) -OR ' , "en donde 2 es como se" definió en lo anterior y R y R' , los cuales pueden ser idénticos o diferentes son como se definieron en lo anterior, ? o por un grupo R9, en donde R9 representa un grupo CN, tetrazol, -N ( R ) C ( Z ) - R ' , -N ( R) C ( Z ) -OR' o -0-(CH2) n-C (R10) ( R11 ) -C00R, en donde Z es como se definió en lo anterior y R y R', los cuales pueden ser idénticos o diferentes son como se definieron en lo anterior, n representa 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y R10 y R11, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, entendiéndose que R10 y R11 no pueden representar simultáneamente un átomo de hidrógeno, o B representa un grupo de fórmula (II) o un grupo R9 definido en lo anterior, entendiéndose que: * la oxima R6-C ( =N -OR5 ) - puede ser de configuración Z o E, * arilo significa un grupo fenilo, naftilo o bifenilo, siendo posible para estos grupos estar parcialmente hidrogenado, * heteroarilo significa cualquier grupo aromático mono^ciclíco o bi -cicl ico que cont i erfé cTe 5 a G?G miembros, que puede estar parcialmente hidrogenado en uno de los anillos en el caso de heteroarilos biciclicos y que contiene de 1 a 3 hetero átomos seleccionados de oxigeno, nitrógeno y azufre, siendo posible que los grupos arilo y heteroarilo definidos por los mismos estén substituidos por desde 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, polihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, hidroxí, carboxi, formilo, NRbRc en donde Rb y Rc, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo arilo o un grupo heteroarilo) , éster, amido, nitro, ciano, y átomos de halógeno, con sus enant iómeros y diastereoisómeros , y también con las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde R1 y R2 juntos forman un grupo oxo, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente' aceptable.
3. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde R3 y R4 representan un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros y diastereoi someros , y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
4. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde A representa un grupo etilenoxi, sus enantiómeros y diastereoisómeros , y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
5. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde D representa un núcleo de benceno, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
6. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde X representa un átomo de azufre, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
7. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde R5 representan un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros , y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
8. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde R5 representan un grupo alquilo, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
9. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación .1, en donde R6 representan un grupo fenilo no substituido, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
10. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación- 1, en donde R6 representan un grupo fenilo substituido, s us enantiómeros v días tereoi someros , y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
11. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde R6 representan un grupo fenilo substituido por un átomo de halógeno, sus enantiómeros y di a s t e reo i s óme ros , y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
12. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde B representa un grupo alquilo substituido por un grupo en donde Rx y Ry, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, sus enantiómeros y di a s t e reoi s óme r os , y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
13. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde B representa un grupo CC)ORx aiquilo substituido por un grupo , NHCOR , en donde Rx y Ry, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, sus enantiómeros y di a s t ereo i s ómeros , y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
14. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde B representa un grupo COG alquilo substituido por un grupo \^ ¦ NR R en donde Rx y Ry, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, sus enantiómeros y di a s t ereo i s óme ros , y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
15. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde B representa un grupo COOR CH, < ' , OR , en donde Rx y Ry, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un "grupo a 1 quTl o , sus enantiómeros y diastereoisómeros , y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
16. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde B representa un grupo en donde Rx y Ry, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un ájtomo de hidrógeno o un grupo alquilo, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
17. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde B representa un grupo COORx — CH NRVR2 en donde RX( Ry y Rz, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
18. Compuestos de fórmula (I) según la reTvindicación 1, los cuales son 2 -Etoxi - 3 - { 4 - [ 2 - ( 6-[ (E) -(metoxiimino) (fenil)metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3(2H)-il) etoxi ] fenil }propanoato de metilo, 2-Etoxi-3-{4-[2-(6-[ (Z) - (metoxiimino) - (fenil) metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3(2H)-il) etoxi] -f enil } -propanoato de metilo, 3-{4-[2-(6- [ (metoxiimino) (fenil) metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroeto i)-propanoato de metilo, 3- { 4- [2- ( 6- [ (hidroxiimino) - (fenil) me til]-2-oxo-l, 3-benzotiazol-3(2H)-il) etoxi] -f eni 1 } - 2 - ( 2 , 2 , 2 - 1 r i fluoroet oxi ) propanoa t o de metilo, Ácido 2-etoxi-3- { 4- [2- ( 6- [ (metoxiimino) (fenil)-metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil}-propanoico, Ácido 2-e toxi - 3 - { - [ 2 - ( 6 - [ ( E ) -(metoxiimino) (fenil)metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 ( 2 H ) - i 1 ) et ox i ] - fenil } propanoico , Ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(6-[(E) - (metoxiimino ) (fenil) metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenilj-propanoico, enantiómero 1, Ácido 2 -etoxi- 3 - { - [ 2 - ( 6- [ ( E ) -(metoxiimino) (fenil)metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 ( 2 H )- i 1 ) etoxi ]- feni 1 } propanoico , enantiómero 2, Ácido 2 -etoxi-3- { 4- [ 2- ( 6- [ ( Z ) - (metoxiimino ) (fenil)-metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 ( 2H ) -il) etoxi] fenil}-propanoico, Ácido 2 -e toxi-3 - { 4 - [ 2 - ( 6 - [ ( Z ) -(metoxiimino) ( fe i 1) me t i 1 ] - 2 - oxo- 1 , 3 -ben zot i a z o 1 -3 ( 2H ) -±1 ~eTo i J -fenil}propanoico, enantiómero 1, Ácido 2-etoxi-3- { 4- [2- ( 6- [ (Z) - (me.toxiimino) (fenil) -metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil } -propanoico, enantiómero 2, Ácido 2 - e t oxi - 3 - { 4 - [ 2 - ( 6-[ (hidroxiimino) (fenil) me til] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}propanoico, 3-(4-[2-(6-[ ( Z ) - ( 3-Clorofenil) ( me toxiimino)metil] -2-oxo-l, 3 -benzotiazol-3 ( 2H) -il) etoxi] -fenil } -2-etoxipropanoato de metilo, 3 - { 4 - [ 2 - ( 6- [ ( 3 -Cl or ofeni 1 ) ( hi droxi imino ) -metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3(2H)-il) etoxi] fenil }-2-etoxipropanoato de metilo, 2 -Me t oxi - 3 - { 4 - [ 2 - ( 6 -[ (metoxiimino) (fenil) metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 ( 2H ) - i 1 ) e t oxi ] feni 1 } propanoat o de metilo, Ácido 3-{ - [ 2- ( 6- [ (Z) - (3-clorofenil) (metoxiimino ) met il ] - 2-oxo-1, 3-benzotiazol-3 ( 2 H ) -il) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoico, Ácido 3 - { 4 - [ 2 - ( 6 - [ ( me t o i imino ) -(fenil) metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] -f eni 1 } - 2 - ( 2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uor oe t oxi ) propano i co , Ácido 3-( - [2- ( 6- [ (E) (metoxiimino) ( feni 1 ) me t i 1 ] - 2 -oxo - 1 , 3 -benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trif luoroetoxi) propanoico, Ácido 3-{4-[2-(6- [(E) (metoxiimino) ( feni 1 ) me t i 1 ] -2 -oxo- 1 , 3 -benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-trif luoroetoxi ) propanoico, enantiómero 1, Ácido 3-( 4- [2- ( 6- [ (E) (metoxiimino) ( f enil ) met i 1 ] - 2 - oxo - 1 , 3 - fcreTTz o T&zo -^ lHJ- i 1 ) eToxi ] fenil}-2- (2,2,2-trif luoroetoxi ) propanoico, enant iómero 2, Ácido 3 { 4- [2- ( 6- [ (Z ) (metoxiimino) ( fenil) metil ] -2- o x o-l , 3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-. trif luoroetoxi) propanoico, Ácido 3-{4-[2-(6 [(Z) (metoxiimino) ( f eni 1 ) me t i 1 ] - 2 -oxo- 1 , 3 -benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-2-(2,2,2-t r i f luoroe t oxi ) propano ico , enantiómero 1, Ácido 3 {4-[2-(6-[(Z) (metoxiimino) (fenil)metil]-2-oxo-l,3-benzotiazol-3 (2H)-il)etoxi] fenil}-2- (2,2,2-t r i f 1 uo roe t o x i ) propano i co , enantiómero 2, Ácido 3 {4-[2-(6-[ (ter-butoxiimino) (fenil)metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) - i 1 ) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoico
19. Compuestos de fórmula (I) según 1 reivindicación 1, los cuales s on 2 - [ (ter Butoxicarbonil) ami no ] - 3 - { 4 - [2 - (6 - [ (metoxiimino) -(fenil)metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) -il ) etoxi] f eni 1 } propanoa to de metilo, 2 - [ (ter Butoxicarbonil) ami no ] - 3 - { 4 - [2- (6- [ (hidroxiimino) - (fenil)metil]-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)-il) etoxi] feni 1 } propanoa t o de metilo, 2 - [ ( But ox icarboni 1 ) amino]-3-{4-[2-(6-[ (metoxi-imino) (fenil) metil] -2-oxo-1, 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil Jpropanoato de metilo, 3 - { - [ 2 - ( 6- [ (me toxi imino ) ( f e n i 1 ) me t i 1 ] - 2 oxo-1, 3-benzotiazol-3 (2H) -il)etoxi] fenil}-2- [( fenoxicarbonil ) amino ] propanoato de metilo, 2- { [ (Benciloxi) carbonil] amino}-3-{4- [2- ( 6- [ ( idroxiimino) (fenil)metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 ( 2H )- i 1 ) etoxi ] fenil } propanoato de metilo, 2 - [ (ter-Butoxicarbonil) (me til) amino}-3-{ 4 - [2- (6-[ (metoxiimino) (fenil) metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 ( 2 H ) - i 1 ) e t oxi ] feni 1 } propanoat o de metilo, N-(ter-Butoxicarbonil) -4 - [2- (6- [ (hidroxiimino) (fenil) -me til] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] -fenilalanina, N-(ter-Butoxicarbonil)-4-[2-(6-[ (metoxiimino) - (fenil)metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenilalanina.
20. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, los cuales son 2 -Ami no- 3- { 4 - [ 2 - ( 6- [ (metoxiimino) (fenil)metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 ( 2H ) -il ) etoxi ] fenil } propanoato de metilo, 2-Amino-3-{4-[2-(6-[ (hidroxiimino) (fenil) me til] -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]fenil}-propanoato de metilo, 3- { 4- [2- ( 6- [ (metoxiimino) ( fenil ) metil] -2-oxo-1, 3-benzotiazol-3 (2H)-il) etoxi] fenil}-2- ( me t i lamino ) -propanoat o de metilo.
21. Proceso para la preparación de compue sTo s ~~cTe fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde se usa como material de partida un compuesto de fórmula (III) : en donde D, R1, R2 , R6 y X son como se definieron para la fórmula (I) , con el cual se condensa, en un medio básico, un compuesto de fórmula (IV) : en donde A, B, R3 y R 4 son como se definieron para la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, para proporcionar el compuesto de fórmula (V) : en donde R1, R2, R3, R4, R6, A, B, D y X son como definieron para la fórmula (I) , el cual se sujeta a la acción de un compuesto de fórmula R50-NH2, en donde R5 es como se definió para la fórmula (I), para proporcionar el compuesto de fórmula ( I ) : el cual puede ser purificado de acuerdo con una técnica de separación convencional, el cual es convertido, si se desea, en sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable y el cual se separa, cuando sea aplicable, en sus isómeros de acuerdo con una técnica de separación convencional.
22. Proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde se usa como material de partida un compuesto de fórmula (III) : en donde D, R1, R2, R6 y X son como se definieron para la fórmula (I), con el cual se condensa un compuesto de fórmula R50- NH2, en donde R5 es como se definió para la fórmula (I), para proporcionar el compuesto de fórmula (VI) : H en donde R1 , R2, R5, R 6 , D y X son como se definieron para la fórmula (I) , con el cual se condensa, en un medio básico, un compuesto de la fórmula (IV) : en donde A, B, R3 y R4 son como se definieron para la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, para proporcionar el compuesto de fórmula (I) : el cual puede ser purificado de acuerdo con una técnica de separación convencional, el cual es convertido, si se desea, en sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable y el cual se separa, cuando sea aplicable, en sus isómeros de acuerdo con una técnica de separación convencional .
23. Compuestos de fórmula (V) según la reivindicación 21: en donde R6, D, X, A, R1, R2, R3, R4 y B son como se definieron en la reivindicación 1, para usarse como intermediarios para la síntesis de compuestos de fórmula I .
24. Composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo al menos un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o 23 o una sal de adición del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, solo o en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
25. composiciones farmacéuticas según la reivindicación 24, en donde para usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de hipergl icemia , dislipidemia y, más especialmente, en el tratamiento de la diabetes de tipo II no dependiente de insulina, resistencia a insulina, intolerancia a la glucosa, trastornos asociados con el síndrome X, enfermedad coronaria de las arterias y otras enfermedades cardiovasculares, trastornos renales, retinopatía, trastornos asociados con la activación de células endoteliales, soriasis, síndrome de ovario policístico, demencia, osteoporosis , trastornos inflamatorios intestinales, distrofia miotónica, pancreatitis, arterioesclerosis, xantoma, pero también en el tratamiento o la prevención de la diabetes de tipo T~, Ta oFesidad, la regulación del apetito, anorexia, bulimia, anorexia nervosa, así como también patologías del cáncer y especialmente cánceres dependientes de hormonas, tales como cáncer de seno o cáncer de colon, y como inhibidores de la angiogénesis .
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