MXPA02007402A - Compuestos de azol condensados y su uso como agentes hipoglicemicos. - Google Patents

Abstract

Los compuestos de la formula (I) (ver formula) en donde: X representa un atomo de oxigeno o un. atomo de azufre o un grupo CH2 o(ver formula) Rl y R2 representan un atomo de hidrogeno, o un grupo como se ha definido en la descripcion, A representa una cadena de alquileno como se ha descrito en la descripcion, B es como se define en la descripcion, R3 y R4 representan un atomo de hidrogeno o un grupo como se define en la descripcion, D representa un nucleo de benceno opcionalmente substituido, un nucleo de pirazina opcionalmente substituida, un nucleo de pirimidina opcionalmente substituida o un nucleo de piridazina opcionalmente substituido.

Description

COMPUESTOS DE AZOL CONDENSADOS Y SU USO COMO AGENTES HIPOGLICÉMICOS .

La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos nuevos, a un procedimiento para su preparación y a las composiciones farmacéuticas que contienen a los mismos. Los compuestos descritos en la invención presente son nuevos y tienen propiedades farmacológicas que son de interés especial: son agentes hipolipidémicos e hipoglicémicos . El tratamiento de la diabetes del tipo II dependiente de la no-insulina permanece insatisfactorio a pesar de la introducción en el mercado de un gran número de compuestos h ipogl icémicos designados para facilitar la secreción de insulina y para desarrollar su acción en los tejidos de blanco periféricos. Durante los últimos 10 años, una clase de compuestos que tienen estructura de 1-a tiazolidinodiona (Patente de E.U.A. 5 089 514, E.U.A. 5 306 726) han demostrado una actividad antidiabética marcada por la sensibilidad desarrollada a la insulina en los tejidos periféricos de blanco (músculo esquelético, hígado, tejido adiposo) de modelos de animales que tienen diabetes del tipo II dependiente de la no-insulina. Estos compuestos también bajan los niveles de la insulina y los niveles de los lípidos en los mismos modelos de animales e inducen diferenciación i n vi t ro de líneas de células de preadipocito en líneas de células de adiposito (A. Hiragun y co l . , J. Cell Physiol., 1988, 13 , 124-130; R.F. Kleitzen y col . , Mol. Pharmacol., 1992, 4 , 393-398) . El tratamiento de las líneas de células de preadipocito con ros igl i t a zona t ia zol idinodiona efectúa la inducción de la expresión de los genes específicos del metabolismo de los lípidos, tales como aP2 y adipsin, y también la expresión de los transportadores de glucosa de GLUT1 ? GLUT4, sugiriendo que el efecto de las t ia zo 1 idinodiona s observadas i n vi vo pueden ser reguladas vi a tejido adiposo. Tal efecto específico es obtenido mediante la estimulación de los factores de transcripción nuclear: « gamma receptor activado proliferador de peroxisoma » (PPAR ?2 ) . Tales compuestos son capaces de la restauración de la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos tales como el tejido adiposo o músculo esquelético (J.E. New Engl. Med, 1 , 321, 1231-1245) . ltí? ..?4 *Mlm?*1 <. * ,- .. , ,«Mitim A. ^ ..-^l^t*^*^^~^..^^* íliu Los compuestos que tienen una estructura de t iazolidinodiona (troglitazona, ros igl i t a zona ) han demostrado efectos colaterales de molestias en el hombre, sin embargo, incluyendo los problemas del hígado (Script No. 2470, 8 de Sep. de 1999, 25) . Un gran número de hipogl icémicos tienen efectos colaterales significativos (hepáticos, cardíacos, hematopoyéticos) los cuales limitan su uso en periodos prolongados en el tratamiento de la diabetes del tipo II dependiente de la no-insulina. El desarrollo de los agentes terapéuticos nuevos que son menos tóxicos y que son activos en periodos largos son absolutamente necesarios en esta patolog í a . Sin embargo, la hiper 1 ipidemina es frecuentemente observada en los diabéticos (Diabetes Care, 1995, 1_8_ (suplemento 1), 86/8/93) . La asociación de la hipergl icemia y de la hiper 1 ipidemina aumenta el riesgo de las enfermedades cardiovasculares en diabéticos. La hipergl icemina , hiper 1 ipidemia , y la obesidad han desarrollado patologías del mundo moderno marcado por la toma de alimentos en grandes cantidades y la falta crónica de ejercicio. El incremento en la frecuencia de estas patologías llama al desarrollo de agentes fj,stafp l<.i? ? zé ^ ál terapéuticos nuevos que sean activos en tales desórdenes: compuestos que tengan una actividad hipogl icémica e hipolipidémica excelente mientras que se eviten los efectos colaterales observados con las t iazolidinodionas que son consecuentemente muy benéficas en el tratamiento y/o la profilaxis de estas patologías, y están indicadas especialmente en el tratamiento de la diabetes del tipo II dependiente de la no-insulina para la reducción de las resistencia de la insulina periférica y para la normalización del control de la glucosa. En adición al hecho de que son uevos, los compuestos de la presente invención encuentran el criterio farmacológico anterior y son agentes hipolipidémicos e hipogl icémicos excelentes. La presente invención se refiere más específicamente a los compuestos de la fórmula (I) : en donde l-i,.,-..., ta^tAJfc^,. j gjtt £2j ^,,,J^^^.^. ^yfe..^..,.;-.iitte,) * 7. r^ reaep un át-imo e .-¿¡7.111 re :: e p?;qen(i o un grupo e H O ¿H [en d r.d ?' junto con Ü * o rm a n u p nlace a j i • . "al. * P - y R f los ual s u edén „ r i én i : 5 o difer n es, ca un o r epies ent a p un a t onao de hid dqono, un grupo de alquilo do •: Ci-C,., ) ramificado o lino l, un grupo ar±lo, un grupo a u 11 • ' u a 1 1 d 1 i. d. a i. q u11 o paoLití sét lino i o t :c?±i Z- Ú' ? , n c.£u?o t; -?I i -! i: i ,, u n d r upa de. .axil —a 1 c: DX 1 d e ¡ í. _ —C_, 1 «3 ir'i ri 11d ni l t í ¿t L: .: 1 c111 d& a 1.: L: X i p „,-t. e sel liptídi o T?7\ i f -i -=, , i . p q r upn de -i 1 yn -; e I C . - . ,. ¡ 1 i ne^ l r ayn i i i c a do * un g r u p o .¿e i r z >. i > un grnno a m 1 n o , u r. rupo d aiqu L 1. arp i n o ( Ci - Ct ,? lineal o ramificado o un grupo de dialquilamino en el cual las fracciones de alquilo son de C.- ? lineal o rami f icado . o R1 y R2 juntos forman un grupo de oxo, tioxo o imino , siendo posible además para R2 formar con R'2 un enlace adicional. A representa una cadena de alquileno de (Ci-Ce) en el -cual el grupo CH2 puede ser reemplazado por un átomo hetero seleccionado de oxígeno y azufre, por un grupo NRa (en donde Ra representa un átomo nuil ?? itffn - ffl j^tanj^anfa « i d i u q _. tia , i.. « p . i u pu LÍ __ alquil o e ( C . - ,. '( ' í".?al a r n i f i c: ¡4 d n # p r u p, g r up is >i= e n i 1 e p o O r a f f- i lena. • E representa un grupo de alquilo (C¡- .) lineal o ramificado o un grupo de alquer.il: de í C i -- .-, 'i lineal :¡ ramificado,, aquellos grupos que están su tituidos po r u v. q r upo R rn.ed i nt e un c, r u po de l fórm l. í II o por un grupo d-a la ¡ i:i ¿n o n e. fin 1 o s q i u.o o s : - a iti ?t;iiepLd.:??[i *. H^qi. it±ca ü el ej]i: L'e e = y E= p i 11 u a d u 1.1 -a , fi repr senta un gru o c—z* en n .d X z representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y Z' representa un grupo OR o NRR', - y R6 representa un grupo C-Z" II en donde Z' representa un grupo R o Z' . (en donde R y R' , los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada uno representa un grupo de R" o -C(Me)2COOR" en donde R" representa un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo (C?-C6) lineal o rami ficado, o un grupo de alquenilo ( C2 - C 6 ) linal o ramificado, o un grupo alqumilo (C2-Cß) lineal o ramificado, un grupo arilo, un grupo de aril- PfEf ~ " '^-"f *-[- - •""[•<-— -*J-*ji t-fc^-.-. ».. .-^^ftj-^-..-. -fittfilAffHt alquilo de (C?-C6) en el cual la fracción de alquilo puede ser lineal o ramificada, un grupo de ar il-alquenilo de (C2-C6) lineal o ramificado en el cual la fracción de alquenilo puede ser lineal o ramificada, un grupo de ap 1-alquin?lo de (C2-C6) en el cual la fracción de alquinilo puede ser lineal o ramificada, un grupo de heteroarilo, un grupo de he teroar i lo-alquilo de (C?-C6) en el cual la fracción de alquilo puede ser lineal o ramificada, un grupo de heteroaril-alquenilo de (C2-C6) en el cual la fracción de alquenilo puede ser lineal o ramificada, un grupo de heteroari 1-alquinilo de (C2-C6) en el cual la. fracción de alquinilo puede ser lineal o ramificada, un grupo de cicloalquilo de (C3-Cs), un grupo de cicloalquilo de ( C3-Cs ) -alqui io de (C?-C6) en el cual la fracción de alquilo puede ser lineal o ramificada, o un grupo polihaloalquilo de (Ci-Cß) lineal o ramificado. R3 y R4 , los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo R, OR,, o NRR' (en donde R y R' son como se han definido antes), o R3 y R4 juntos con los átomos de carbono, tienen = p? i H tr,o fi , cuand a .-" Oí- p r. i t a cio a p z dLÍ H ¿ t O.tio a dé rb.. no adyacente, forman un amU11 uue iene 5 o n i pii.ir o H ríe lo que pu e i n t e.n f=t r l.l r..tero átomo -s leccionado de oxigeno, zu±re y r. í t rógeno . * C? r resenta: un núc eo de benceno, en donde X e resenta un r upo <=" como se ha definido antes, o representa ur. núcleo de pi ridina, pir a z ina, p i x imi i n p i x i da z i.na , c u y o n u leo ¿at z: liba t. i t ui a u insüi-j-.11 :. uiao por K. - a J tupüi. Í d ¿ II L 1 C. L? S ilaivii seit. u L: : n adu R, OR; ;-] ( o ;« n R , )°R' fí R R ' r ( z ;. w p, R ' , -N ?-C(Z)R' , -N ?-C(Z)OR' (en los cuales, R, R' y Z son como se han definido antes y n es 0,1 ó 2), ciano, nitro y átomos de halógeno. en donde : • Cuando A representa un grupo CH2; B no puede representar un grupo de alquilo (C?-C6) lineal o ramificado substituido por un grupo —-c—NRR' , • Cuando los grupos A y B están en la posición orto en relación uno al otro en el núcleo de benceno q u ri t i ri ñ ni) ¿ I H ni 1 ¿5 pio £ , B no p ede le íeséu t A r MGI grupo e alquilen^ e (C,-!:.,.) l ineal nní f i c: a o Cuando A representa un grupo "CH^ ^~ B ru puede representar un grupo -CH.-COC?, » ? ilo se entenderá que ea un grupo de fenilo, naftilo o i en ilo, los cuales pueden estar cial ment a h 1 r og en do s , * He t tí 1. a a r i 1 o =e rint. eir.de £ ¿i que a 5 un upü di¡; ni ? . l y." o ?? O 11 a - u b 1 - c i c i . i: o u u ti .: u n ietifi !? D rrírirn r os de a r i 11 o , 1 p t:u a Us pued n e-s ar pa cialment hidrogenados en uno de ios anillos en el c a s o d Los h e t e ro ril o 3 b i c lio os y 1 o a cuales contienen de 1 a 3 hetero átomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. en donde los grupos de arilo y heteroarilo así definidos pueden estar substituidos por de 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de (Ci-Ce) lineal o ramificado, alcoxi de (C?-C6) lineal o ramificado, carboxi, formilo, NRbRc (en donde Rb y Rc, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo (C?-C6) lineal o ramificado, un grupo de arilo o un grupo de heteroarilo), éster, amido, nitro, ciano, 0- C( e) COOR (en donde R es como se ha definido antes) y átomos de halógeno, a sus enantiómeros y dias teroi someros , y a las sales de adición del mismo con un ácido o una base 5 farmacéuticamente aceptables. Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se pueden mencionar sin implicar cualquier limitación, al ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, 10 pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maiéico, cítrico, ascórbico, metanosulfónico, camfórico, oxálico, etc. Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar sin implicar ninguna limitación, al 15 hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, tert-but ilamina , etc. Los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de la fórmula (I) en donde R y R juntos forman un grupo oxo. 20 Un grupo preferido para R y R es el átomo de hidrógeno. De preferencia, A representa una cadena de alquileno, en la cual el grupo CH puede estar remplazado por un hetero átomo. 25 frÉiJi -* -f '- ffi-TT- - fr r - «i^ ^^-.y... ...^_¿..y^.^ L i ij e rt _J _ ú r. ae L 1-2 f i e. £ e rr.a ;. e H e u i a 1 me ¡i1.1. a 1 S ?::':,Ri uer-tc? de l fo rn u i a \ T\ en donde A r epr es en t .-a un q r upo e ,f -. Je no x i . L : e o r?po g íepao s de P son i n u c i o de piridina y el n ? c i o n c n . Los grupos prete idos de D son el núcleo de D e ? C e n o el nucle< p i r i d i n , lo: rúales están i n 5 ub ? t i t u i d os ubs ti tuido ; efe ncia la p cs?:? o a 6 y m á s e e p e c i a 1 e nte p o x u n •;. r a p c d e C ( Z ) R. ítal como les grupos ie enzoilo, aloten:o?ior bi f eni lc t¡ rboni lo , naf tollo, alcoilo,, indilcj rt o n ilo, al o o i ben ilo, alquilbenzoilo) , R.

I tli C U Jti O £ tí ] tí Jp µ - O , - ü £ £ U p O S ii ?! O £ U C llsj i i a i ?j LM' *= n <.: i 1 u , -¿lqu-. Lt.t-. nuil t. , l ,.": ü X x b H J. U I 1 a , bif enilmet lio , fenil vini lo ) , — CH— R' OR (tal como, por ejemplo (hidroxi) ( feni 1 ) et i lo ) , (tal como, por ejemplo, ( alcoxiimino ) ( fenil ) met ilo , ( hidroxiimino ) ( fenil ) met ilo, i —C=N—OR' (tal como por ejemplo, ( alcoxiimino ) ( fenil ) met ilo, ( hidroxiimino ) ( fenil ) met i lo , ( alcoxi imino ) (halofenil) metilo, C(Z)NRR' (tal como, por ejemplo, el grupo R I CONHPh o -N—C(Z)R' (tal como, por ejemplo el grupo NHCOPh X preferiblemente representa un átomo de oxígeno, o un átomo de azufre, o cuando D representa un núcleo de piridina, un grupo CHR'¿. De preferencia los grupos B son como sigue: grupos de alquilo o alquenilo substituidos por un grupo de la fórmula (II) , y, más especialmente, grupos de alquilo substituidos por un grupo de la fórmual (II), tal como, por e j emplo , OOR el grupo -(CH?-CH -COOR' en donde m es 1 ó 2, y R y R' los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo, tal como por ejemplo metilo o etilo, OOR el grupo -ÍCHO-CH 'COR* en donde m es 1 ó 2, R de preferencia representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, tal como por ejemplo metilo o etilo, y R' representa ventajosamente un grupo de arilo, tal como, por ejemplo, fenilo opcionalmente subst ituido , XOOR o el grupo -<CH_)-CH ONHR' en donde m es l ó 2 y R y R' los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo, tal como por ejemplo metilo o etilo, los grupos de alquilo o alquenilo substituidos por un grupo R5 y más especialmente los grupos de alquilo substituidos por un grupo R5, tal como, por ejemplo, el grupo -(CH2)p-COOR en donde p es 1, 2 o 3 y R representa un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo, tal como por ejemplo metilo o etilo , o arilo tal como fenilo por ejemplo. Aún más especialmente, la invención se relaciona a los siguientes compuestos de la fórmula (I) : * 2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3-(2H)- il ) etoxi ] bencilideno } malonato de dietilo. * 2-{4-[2-(2-oxo,l,3-benzoxazol-3-(2H)- il ) etoxi ] bencil }malonato de dietilo, * ácido 3-etoxi-3-oxo-2 - { 4 - [ 2 - ( 2 -oxo-1 , 3- ben,zoxazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil Jpropanóico. * ácido 2-{ 4- [2- (2-oxo-l, 3 -benzoxa zol - 3 (2H) - il)etoxi]bencil}malónico. 2-[4-[2-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)- i 1 ) etoxi ] benci 1 ideno } malonato de dietilo, 2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3-(2H)- il ) etoxi ] benci lideno } malonato de dimetilo, 2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3-(2H)- i 1 ) etoxi ] bencil } malonato de dietilo, 2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)- i 1 ) etoxi ] bencil } malonato de dimetilo, ácido 3-metoxi-3-oxo-2-{ 4- [2- (2-oxo-l,3- benzotiazol-3- (2H) -il) etoxi] bencil .propanóico, ácido 3-etoxi-3-oxo-2-{ 4- [2- (2-oxo-l,3- benzotiazol-3- (2H) -il) etoxi] bencil Jpropanóico, ácido 2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3-(2H)- il etoxi] bencil} malónico, 2- 4-[3-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3-(2H)- il propoxi ] bencilideno } malonato de dietilo, 2- 4-[2-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3-(2H)- il etoxi ] bencilideno } propanodiato de tert-butíl met ilo 2- 4-(2-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3-(2H)- il etoxi ] bencil }malonato de tert-butil metilo. 2- 4- [2- (ß-benzoil-2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) - il etoxi ] benci lideno } malonato de dimetilo, 2- 4- [2- (ß-benzoil-2-oxo-l, 3-benzotiazol-3- (2H) - il etoxi ] bencil }malonato de dimetilo, 2-{4-[2-(ß-bencil-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)-il ) etoxi ] bencil }malonato de dimetilo, 2-{4-[2-(ß-benzoil-2-oxo-l,3-benzoxazol-3-(2H)-il ) etoxi ] benci lideno }malonato de dimetilo, 2-{4-[2-(ß-benzoil-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)-il ) etoxi ] bencil } malonato de dimetilo, 2-{4-[2-(ß-bencil-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)-il ) etoxi ] bencil }malonato de dimetilo, ácido 3-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3-(2H)-il) etoxi] fenil}2-propenóico, ácido 3-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3-(2H)-il ) etoxi ] fenil } propanóico , ácido 3-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)-il) etoxi] fenil }-2-propenóico, ácido 3-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3-(2H)-il) etoxi] fenil } -2-propanóico, 2-{4-[2-(2-oxo[l,3]oxazol[4,5-b]pirid- 3 ( 2H ) il ) etoxi ] bencil } malonato de dimetilo, 2-{4-[2-(lH-pirrol[2,3-b]pirid-l-il ) etoxi ] benci 1 } malonato de dimetilo, 3-{4- [2- (ß-benzoil-2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) -i 1 ) etoxi ] feni 1 } propanoat o de metilo, 2-{,4-[2-(ß-hidroxi(fenil)metil]-2-oxo-l,3-benzoxazol-3 (2H) -il) -etoxi]bencil}malonato de dimetilo, 3- { 4- [2- ( ß -benzoil -2 -oxo- 1, 3-benzoxazol-3(2H)- il ) etoxi ] feni 1 } propanoat o de metilo, 2- {4- [2- (6- [hidroxi (fenil) metil] -2-oxo-l, 3- benzotiazol-3 (2H) -il) -etoxi]bencil}malonato de dimetilo , 2-{4-[2-(6-[ (metoxiimino) (fenil)metil]-2-oxo-l,3- benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]bencil}malonato de dimet ilo, 2-{4-[2-(ß-(2-clorobenzoil)-2-oxo-l,3- benzotiazol-3(2H)-il) etoxi] bencil} malonato de dimetilo, 2-[4-{2-(6-[ (hidroxi imino) (fenil) etil] -2-oxo- 1, 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil }malonato de dimetilo , 2-{4-[2-(ß-[(l.l'-bifenil]-4-ilcarbonil)-2-oxo- 1, 3-benzotiazol-3- (2H) -il) -etoxi] bencil} malonato de dimetilo, 2-{ 4- [2- ( 6. ([l,l'-bifenil] -4- ilmetil) -2-oxo-l,3- benzotiazol-3 (2H) -il) -etoxi]bencil}malonato de dimetilo, 2-{4-[2-(6-(l-naftoil)-2-oxo-l,3-benzotial-3- ( 2H )- i 1 ) etoxi ] benci 1 } malonato de dimetilo, 2-{4-[2-(ß-(3-clorobenzoil)-2-oxo-l,3- benzotiazol-3- (2H) -il) etoxi]bencil}malonato de dimetilo , 2- {4- [2- (6- (2-clorobencil) -2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 ( 2H ) -il ) etoxi ] bencil } malonato de dimetilo, 2- { 4 - [2- (6- (3-clorobencil) -2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 ( 2H ) -il ) etoxi ] bencil }malonato de dimetilo, 2- {4- [2- (6- (1-naftilmetil) -2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 (2H) -il ) etoxi ] bencil }malonato de dimetilo, 2-{4-[2-(2-oxo-6-(3-piridilcarbonil)-l,3-benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]bencil}malonato de dimetilo , 2- { 4 - [2- (6- (4-clorobencil) -2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 ( 2H ) -il ) etoxi ] -bencil } malonato de dimetilo, ácido 2 - { 4 - [ 2- (ß-benzoil-2-oxo-l, 3-benzotiazol-3- (2H) -il) etoxi]bencil}malónico. 2-{4-[2-(ß-(2-naftoil)-2-oxo-l,3-benzotiazol-3- ( 2H ) -il ) me toxi ] benci 1 } malonato de dimetilo, 2-{4-[2-(ß- (4-metoxibenzoil) -2-oxo-l,3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] -bencil}malonato de dimet ilo, 2- { 4 - [2- (6- (4-clorobenc?l) -2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 ( 2H ) -il ) etoxi ] benci 1 } malonato de dimetilo, ácido 2 - { 4- [2- (6-benzoil-2-oxo-l, 3-benzotiazol-3- (2H) -il) etoxi] bencil } -3-metoxi-3-oxopropanóico . 2-{,4-[2-(6-[ (3-clorofenil) (metoxiimino)metil]-2-oxo-1, 3-benzotiazol-3 (2H) -il ) etoxi ] bencil }malonato de dimetilo, 2-{4-[2-(6-[[l,l'-bifenil]-4-il (metoxiimino) metil] -2-oxo-l, 3-benzot iazol-3- (2H) -il ) etoxi ] bencil }malonato de dimetilo, ácido 3-metoxi-3-oxo-2-{4-[2-(lH-pirrol[2,3-b] pirid-1-il) etoxi] bencil Jpropanóico, 2 - { 4- [2- (6- (benzoilamino) -2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3- ( 2H ) -il ) etoxi ] bencil } malonato de dimetilo, 3-{4-[2-(6-bencil-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)-il ) etoxi ] fenil } propanoato de metilo, 3-{4-[2-(6-[ (metoxiimino) (fenil)met?l] -2-oxo-l,3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil }propanoato de me ti lo , ácido 3- { 4- [2- (ß-benzoil-2-oxo-l, 3-benzotiazol-3- (2H) -il) etoxi] fenil}propanóico, ácido 2-{4-[2-(lH-pirrol(2,3-b]pirid-l-il) etoxi]bencil} malónico, 2-{4-[2-(ß-benzoil-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)-il) etoxi] bencil} -3- (met i lamino) -3-oxopropanoato de met ilo, 2 - { 4- [2- (6- (anilinocarbonil) -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3(2H)-il) etoxi] bencil} alonato de dimet ilo, 2-(4-{[2-(ß-benzoil-2-oxo-l,3-benzDt?azol-3(2H)-il ) et i 1 ] amino } bencil ) -malonato de dimetilo, 2-{4-[2-(2-oxo-6-[2-feniletenil]-l,3-benzotiazol- ..... .^¡^^^...fl m~ii.*¿. ?míJ?kf. f----->--^. 3 ( H ¡ - x 1 i' e i t ] beu L: í 1 f in 1 u na o ds d i rfiri t x 1 o , \. u .? t. a n t i nm,e r o y , d " a s t e r o i a om r a , y í s s le .= e a d i, c ion f a r a o u t i c aT?« fc f e a rept a h l e rf u o n ? r, áÍ: i d o o con una base de los compuestos preteridos de la i nv n c i ón t o rro a n una rt integ al d la ip ven c- 1 ?n - La presente invención se refiere t antier, a un procedimient para la preparación de los compu est os de la fórmula i I), el cual esta caracterizado porque se usa como el material de partida un compuesto de la f 6 rm u l (I V | : en donde R1, R2, X y D son como se han definido para la fórmula ( I ) , el cual se condensa en un medio básico con un compuesto de la fórmula (V) : en donde Hal representa un átomo de halógeno y A, R3 y R4 son como se definen para la fórmula (I) , con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula (VI) : en donde A, D, X, R1, R2 , R3 y R4 son como se han definido antes, el cual se condensa en un medio básico con un compuesto de la fórmula (VII) : en donde R' 5 y R' 6 pueden tener cualquiera de los significados antes mencionados para R5 y R6 , con la -excepción del grupo COOH, para obtener un compuesto de la fórmula (I/a), un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde D, A, X, R1, R2, R3, R4, R'5, R'd son como se han definido antes, el cual es hidrogenado en la presencia de un catalizador, tal como paladio-sobre-carbono por ejemplo, para obtener un compuesto de la fórmula (I/b), un caso particular de los compuestos de la fórmula ( I ) : en donde D, A, X, R1, R2, R3, R4, R'5, R'6 son omo se han definido antes, (siendo posible para los compuestos de las fórmulas (I/a) y (I/b) se obtengan mediante condensación htm*&c ib^*«*uJ? directa de un compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula (V ) : en donde Hal representa un átomo de halógeno y A, R , R4, R' 5 y R' 6 son como se han definido antes), - o el compuesto de la fórmula (VI) se condensa, bajo las condiciones de la reacción de Horner-Emmons, con un compuesto fosfónico correspondiente de un compuesto de la fórmula (VIII) : Hal-CH2- B' (VIII En donde Hal representa un átomo de halógeno y B' representa un grupo de alquilo de (C1-C5) lineal o ramificado o un grupo de alquenilo de (C2- C5) lineal o ramificado, siendo estos grupos substituidos por un grupo R , por un grupo de la fórmula II' ) o por un grupo de la fu rmu l e I TTT' ) - d t .n de 1 o s g ru os P ' y P ' "' y l rep r e 5 en t =3 c i n Z Z c¡_tr.u se a r, de t ini d o antes, 'ara obtener un compuesto de la formula (I/c), un aso particular ae los compuestos de la f 'ó rmu la 1.1. : en donde D, X, R, E ' _, R R", R" y R" s r:a:nu sse =. r. d finí d O a ti L e ir , el !.:p,. l :f e n^le someter l l r r. q ?~ T I a .- 1.: n : ; a t a i j t r..-$ , en la rei-eric-.d de bal . o, p.?r jem lo, a a ub ner u p r o m p u e s t o d e la f ó rrp u la í I d ) , u n c a s o p rt i c u lar de ios compuesto a de la t o rmu La (I) : en donde D, A, B', R1, R2 , R3 y R4 son como se han definido antes, o el compuesto de la fórmula (VI) se convierte en un cloruro de ácido correspondiente, el cual se condensa, en la presencia de paladio o un compuesto de estaño por ejemplo, con un compuesto de la fórmula (IX) : en donde R' 5 y R' 6 son como se han definido antes, para obtener un compuesto de la fórmula (X) : en donde D, X, A, R1, R2 , R3, R4, R'5, R'6 son como se han definido antes, el cual se somete a la acción de un agente de reducción, tal como Et3S?H por ejemplo, para obtener un compuesto de la fórmula (I/e) , un caso particular i.tia.a_a _i-.t -ff *f*tJ*° Mlff-" *- l-_. ¿-y«.. _..Íau«¿aStAa_>.. -. f .f. ¡lc ?iA. ¡, .^kOlk^f^ del compuesto de la fórmula (I en donde D, X, A, R1, R2, R3, R4, R'5, R'6 son como se han definido antes, en donde los compuestos de la fórmula (I/a), (I/b), (I/c), (I/d) o (I/e) en donde R' 5 y R'6 representan grupos de éster que pueden estar totalmente o parcialmente hidrolizados con lo cual se obtiene los compuestos gem-dicarboxilados o hemicarboxilados correspondientes de la fórmula (I/f), un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde D, X, A, R R' R y R son como se han definido antes y B" representa un grupo como se ha definido antes para B, en donde R5 y/o Rd represent a ( n ) un grupo COOH, (siendo posible para los compuestos de la fórmula (I/f) en donde B" representa un grupo -CH=CH-COOH para ser obtenido directamente de un compuesto de la fórmula (VI) mediante la condensación del ácido malónico bajo condiciones de descarboxi lación y para ser reducidos con lo cual se obtienen compuestos de la fórmula (I/f) en donde B" representa un grupo -CH2- CH2-COOH) , los compuestos de las fórmulas (I/a) a (I/f) constituyen la totalidad de los compuestos de la invención, los cuales pueden ser purificados de conformidad a una técnica de separación convencional, los cuales son convertidos, si se desea, en las sales de adición, con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, y son opcionalmente separados en sus isómeros de conformidad a una técnica de separación convencional . Los compuestos de las fórmulas (IV) y (V) están comercialmente disponibles o pueden fácilmente ser obtenidos por una persona experta en la técnica mediante las reacciones químicas convencionales o reacciones químicas descritas en la literatura. f-* ? *"" ....~ l. C*¿i.mS 4L, V.J.-, ... j . -y-,...-,.j- .. -.«" "*"! -^-' m¡- . ,»»j -. S....,.... -...-«.flf^flj Los compuestos de la presente invención tienen propiedades farmacológicas valiosas. Los compuestos demuestran especialmente una actividad excelente en reducir los niveles de la glucosa en sangre. Como un resultado de tales propiedades pueden ser usados terapéuticamente en el tratamiento y/o la profilaxis de la hipergl icemia , dislipidemia, y más especialmente en el tratamiento de la diabetes del tipo II dependiente de la no-insulina, intolerancia a la glucosa, desórdenes asociados con el síndrome X (incluyendo la hipertensión, obesidad, resistencia a la insulina, ateroesclerosis, hiperlipidemia), enfermedad de las arterias coronarias y otras enfermedades cardiovasculares (incluyendo la hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca, insuficiencia venosa), desórdenes renales ( incluyendo glomerulonefritis, glomerulescleros is , síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva ) , retinopatía, desórdenes asociados con la activación de las células endoteliales, psoriasis, síndrome del ovario policístico, demencia, complicaciones diabéticas y osteoporosis. También pueden ser usados como inhibidores de la reductasa aldosa para mejorar las funciones cognicitivas en la demencia y las complicaciones de la diabetes, desórdenes intestinales inflamatorios, distrofia miotónica, pancreatitis, art erioescleros is y xantoma. La actividad de estos compuestos está también recomendada para el tratamiento y/o la profilaxis de otras enfermedades incluyendo la diabetes del tipo I, hipertrigliceridemia, síndrome X, resistencia a la insulina, dislipidemia en diabéticos, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca, y enfermedades cardiovasculares, especialmente ateroesclerosis. Los compuestos son además indicados para el uso en la regulación del apetito, especialmente en la regulación de la toma de alimentos en sujetos que sufren de desórdenes tales como la obesidad, anorexia, bulimia y anorexia nerviosa. Los compuestos pueden de conformidad ser usados en la prevención en el tratamiento de la hipercolesterolemia, obesidad con efectos ventajosos en la hiperlipidemia, hiperglicemia , osteoporosis, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina o desórdenes en los cuales la resistencia a la insulina es un mecanismo psicopatológico secundario. El uso de estos compuestos permite la reducción del colesterol total, peso del cuerpo, resistencia a la leptina, glucosa del plasma, triglicéridos, LDLs, VLDLs y también al plasma libre de ácidos grasos. Los compuestos pueden ser usados en asociación con los inhibidores de la reductasa HMG CoA, fibratos, ácido nicotínico, colest i ramina , colestipol o probucol, y pueden ser administrados juntos o en tiempos diferentes para actuar en sinergia en el paciente tratado. También exhiben actividad en las patologías del cáncer y especialmente en cánceres dependientes de hormonas, tales como el cáncer de mama o el cáncer de colón, y también tienen un efecto inhibitorio en los procesos de angiogenesis implicados en tales patologías . Entre las composiciones farmacéuticas de conformidad a la invención se mencionan más especialmente las cuales son adecuadas para la administración oral, parenteral, nasal, per- o trans- cutánea, rectal, perlingual, ocular, o administración respiratoria y especialmente en tabletas o grageas, tabletas sublinguales, sachets, paquetes, cápsulas de gelatina, glossettes, pastillas, supositorios, cremas, ungüentos, geles dérmicos y ampolletas inyectables o para beber.

La dosis varia de conformidad con el sexo, edad, y peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica, o cualquier tratamiento asociado y varia desde 0.1 mg a 1 g por 24 horas tomada en 1 o más administraciones. Los ejemplos de los cuales ilustran la invención no la limitarán de ninguna manera. Las Preparaciones siguientes resultan en la síntesis de los compuestos intermediarios para el uso en la preparación de los compuestos de la invención.

Preparación 4- [2- (2-oxo-l , 3-benzoxazol 3(2H) il) etoxi] benzaldehido E t apa A : 4 - ( 2 - cl oroe t oxi ) ben za I dehi do Disolver 4 -hidroxibenzaldehído (0.082mol) en dimet íl formamida (lOOml) y se adiciona carbonato de potasio (0.164 mol) y 1 -bromo-2 -cloroetano (0.246 mol) . Se agita magnéticamente por 5 días a la temperatura ambiente, luego se hidroliza la mezcla de reacción en 500ml de agua y se hace alcalina con 3g de granulos de hidróxido de sodio. Se extrae dos veces con 50ml de éter cada vez. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se elimina el éter mediante evaporación bajo presión reducida. Se purifica el aceite resultante mediante cromatografía rápida usando una mezcla de 9/1 de ciciohexano/ éter como el eluyente. Subsecuentemente, eliminar la mezcla de los disolventes mediante evaporación bajo presión reducida y cristalizar el aceite amarillo resultante y almacenarlo en un desecador. Punto de Fusión: 38-40°C.

Etapa B: -[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)~ il) etoxi] benzaldehído Disolver benzoxazolinona (0.024mol) en dimetilformamida y adicionar carbonato de potasio (0.047mol) . Calentar al reflujo por 20 minutos y luego adicionar el compuesto que se obtiene en la Etapa A (0.021mol) . Agitar magnéticamente al reflujo por 80 minutos. Hidrolizar la mezcla de reacción en 150ml. de agua, filtrar mediante succión el precipitado resultante y recristalizarlo con una mezcla de ciciohexano/ tolueno 5/5. Punto de fusión: 112-113°C.

Preparación 2 : 4- [2- (2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) il) etoxi] benzaldehído .

El procedimiento es como en la Preparación 1, con la substitución de la benzoxazolinona con benzotiazolinona . Punto de fusión: 118-120°C.

Preparación 3 : 4- [3- (2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) propoxi ] benzaldehído .

El procedimiento es como en la Preparación 1, con la substitución del l-bromo-2-cloroetano con 1-bromo-3-cloropropano en la Etapa A y de la benzoxazolinona con la benzotiazolinona en la etapa B.

Preparación 4. 4- [2- ( 6-benzoil-2 -oxo-1 , 3-benzo iazol-3 (2H) -il)etoxi]benzaldehído.

Etapa A : 6-ben zoi lben zo t i a zol in ona .

Moler la benzotiazolinona (lOg) y ácido benzoico (9.7g.) en un mortero. Introducir la preparación en un frasco y adicionar ácido polifosfórico (lOOg.).

Calentar a 140°C por 4 horas con agitación mecánica.

Hidrolizar la mezcla de reacción en hielo. Eliminar el precipitado resultante mediante filtración, lavar con éter y recri stal i zar con una mezcla de 4/6 de ciciohexano/ tolueno. Punto de fusión: 190°C Etapa B: 4- [ 2- (6 -benzoil-2-oxo-l, 3 -benzotiazol 3 (2H) -il) etoxi ] benzaldehido .

El procedimiento es como en la etapa B de la Preparación 1, con la substitución de la benzoxazolinona con el compuesto obtenido en la Etapa A. Punto de Fusión: 135-139°C.

Preparación 5 : 4- [2- ( 6-benzoil-2 -oxo-1 , 3-benzoxazol- 3 (2H) -il) etoxi] benzaldehido .

El procedimiento es como en la Preparación 4, partiendo de la benzoxazolinona. Punto de Fusión: 105-108°C.

Preparación 6: 4- [2- (2-oxo [ 1 , 3 ] oxazol [ 4 , 5-b] pirid- 3 (2H) -il) etoxi] benzaldehído .

El procedimiento es como en la Preparación 1, con la substitución de la benzoxazolinona con [1,3] oxazol [4, 5-b] pirid-2 ( 3H ) -ona .

Preparación 4- [2- (1H-pirrol [2.3-b] pirid-1- il) etoxi] benzaldehido .

El procedimiento es como en la Preparación 1, con la substitución de la benzoxazolinona con 1H- pirrol [2, 3-b] piridina.

Preparación 8. 4- [2- (lH-pirrol [ 3 , 2-c] pirid-1- il) etoxi] benzaldehído El procedimiento es como en la Preparación 1, con la substitución de la benzoxazolinona con 1H- pirrol [3, 2-c]piridina.

EJEMPLO 1 : 2- {4- [2- (2-oxo-l, 3 -benzoxazol-3 (2H) - il) etoxi] bencilideno }malonato de dietilo.

Se disuelve el compuesto obtenido en la Preparación 1 (1.20g) en tolueno (80ml.) y luego se le adiciona piridina (0.02ml), ácido acético glacial (0.05ml) y malonato de dietilo ( 0.70ml . ) . Se calienta a la ebullición por 5 días, con la eliminación de agua mediante destilación azeótropica usando un aparato Dean-Stark. Se deja que se enfríe y luego se elimina el tolueno mediante evaporación bajo presión ^^AÉAM^M^. ......yy^y.,, reducida. Se lleva a cabo la cromatografía rápida usando clorometano como el eluyente con el fin de purificar el aceite resultante. Se elimina el dicloro et ano mediante evaporación bajo presión reducida. Se cristaliza el aceite a partir de éter. Se elimina el sólido resultante mediante filtración y se recristaliza con una mezcla de ciciohexano/ tolueno 5/5. Punto de Fusión: 98-100°C.

EJEMPLO 2- {4- [2- (2-oxo-l , 3-benzoxazol-3 (2H) -il ) etoxi ] bencil }malonato de dietilo Se disuelve el compuesto obtenido del Ejemplo 1 (6.7g.) en una mezcla de dioxano/etanol absoluto (100ml/20ml) y se adiciona paladio-sobre-carbono (0.5g.) . Se agita magnéticamente a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno por 76 horas. Se elimina el paladio-sobre-carbono mediante filtración y se elimina la mezcla de los disolventes mediante evaporación bajo presión reducida. Se cristaliza el aceite resultante mediante trituración en éter- de isopropilo. Se recristaliza el precipitado resultante de una mezcla de ciciohexano/ tolueno de 9/1.

Punto de fusión: 68-70°C EJEMPLO Acido 3-etoxi-3-oxo-2-{ 4- [2- (2-oxo-l , 3-benzoxazol-3 (2H)-il) etoxi] bencil }propanóico.

Se disuelve el compuesto obtenido en el Ejemplo 2 (0.5g.) en etanol absoluto ( 6.5 i . ) y se le adiciona tetrahidrofurano ( 2ml .) . Subsecuentemente , se enfría la mezcla de reacción usando un baño de hielo y se le adiciona hidróxido de sodio 2N (0.7ml.) se agita magnéticamente por 18 horas a la temperatura ambiente . Se elimina la mezcla de etanol absoluto/ tetrahidrofurano mediante evaporación bajo presión reducida. Se toma el residuo resultante en agua y se extrae dos veces con 50ml. de éter cada vez. Se acidifica la fase acuosa con una solución de ácido clorhídrico 6N hasta que el pH es de 1, luego se extrae dos veces con 50ml de éter cada vez. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se elimina el éter mediante evaporación bajo presión reducida . Aceite . , Ejemplo 4: Ácido 2- { 4- [2 - (2-oxo-l , 3-benzoxazol-3 (2H) - -_j.-.,.-.j...yt«-"^*>^'".-««-^ —t-¡A¿J»->-'*«t^*i.-ts ya*»-ft--Sf"-1^ ' il) etoxi] bencil }malónico .

Se disuelve el compuesto obtenido en el ejemplo 2 (1.5g.) en tetrahidrofurano (20ml.). Se le adiciona hidróxido de sodio 2N (8ml.) a la mezcla de reacción, se enfría a 0°C usando un baño de hielo. Se agita magnéticamente a la temperatura ambiente por 72 horas. Se elimina el tetrahidrofurano mediante evaporación bajo presión reducida. Se toma el residuo resultante en una solución de ácido clorhídrico 6N a pH 1, y se extrae dos veces con 50ml. de éter cada vez. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se elimina el éter mediante evaporación bajo presión reducida. Se cristaliza el aceite resultante con éter de isopropilo y se recristaliza el precipitado resultante con ciciohexano. Punto de fusión: 118-120°C.

EJEMPLO 5: 2- {4- [2- (2 -oxo-1,3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencilideno Jmalonato de dietilo El procedimiento es como en el Ejemplo 1, partiendo del compuesto obtenido en la preparación 2. Punto de fusión: 113-114°C.

EJEMPLO 2- {4- [2- (2-oxo-l,3-benzotiazol-3 (2H) - il) etoxi] bencilideno Jmalonato de dimetilo El procedimiento es como en el Ejemplo 1, partiendo del compuesto obtenido en la Preparación 2 y con el reemplazamiento del malonato de dietilo con malonato de dimetilo. Punto de Fusión: 144-146°C.

EJEMPLO 7 : 2- {4- [2- (2-oxo-1,3-benzotiazol-3 (2H) - il) etoxi] bencil }malonato de dietilo El procedimiento es como en el Ejemplo 2, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 5. Aceite .

EJEMPLO 8 : 2- {4- [2- (2 -oxo- 1,3-benzotiazol-3 (2H) - il) etoxi] bencil } -malonato de dimetilo.

Disolver el compuesto obtenido en el Ejemplo 6 (3g) en una mezcla de metanol/ dioxano (50ml/50ml) y se le adiciona paladio-sobre-carbono ( 0.75g . ) . Dej ar a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno por 5 horas con agitación magnética. Eliminar el paladio-sobre-carbono mediante filtración y se elimina la mezcla de metanol/ dioxano mediante evaporación bajo presión reducida. Se cristaliza el aceite resultante con éter de isopropilo. Punto de Fusión: 67-70°C.

EJEMPLO 9 : Ácido 3-metoxi-3-oxo-2 - { 4- [2 - (2 -oxo-1 , 3-benzo iazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil } ropanóico .

Se disuelve el compuesto obtenido en el Ejemplo 8 (0.5g.) en metanol (30ml.) y se adiciona hidróxido de potasio (0.07 g.) que ha sido disuelto previamente en metanol. Dejar por una semana a la temperatura ambiente con agitación magnética. Eliminar el metanol-mediante evaporación bajo presión reducida y acidificar el residuo resultante con una solución de ácido clorhídrico 6N hasta que se obtenga un pH de 1. se extrae dos veces con 30ml de éter cada vez, y luego se evapora la fase orgánica bajo presión reducida después de que se ha secado sobre sulfato de magnesio. Se precipita el residuo resultante en éter y se filtra el precipitado que se forma. Punto de fusión: 30-35°C.

EJEMPLO 10: Ácido 3-etoxi-3-oxo-2- { 4- [2- (2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil } ropanóico .

Se disuelve el compueto obtenido en el Ejemplo 7 (0.85g.) en etanol absoluto (20ml.) y se enfría la mezcla de reacción usando un baño de hielo. Se le adiciona hidróxido de potasio (0.10g.) y se agita magnéticamente por 90 horas a la temperatura ambiente. Se elimina el etanol absoluto mediante evaporación bajo presión reducida. Se toma el residuo en 20ml. de agua y se extrae dos veces con 30ml. de éter cada vez. Se acidifica la fase acuosa con una solución de ácido clorhídrico hasta que se obtenga un pH de 1. Se extrae dos veces con 30ml. de éter cada vez. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se elimina el éter mediante evaporación bajo presión reducida. Aceite .

EJEMPLO 11: Ácido 2- { 4- [2- (2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil }malónico .

Se disuelve el compuesto obtenido en el Ejemplo 7 (lg) en una mezcla de etanol absoluto/ tetrahidrofurano (13ml/2ml) . Se le adiciona hidróxido de sodi.o 2N (2.5ml) a la mezcla de reacción la cual ha sido enfriada a 0°C usando una baño con hielo. Se agita magnéticamente a la temperatura ambiente por 48 . l.? . ,!.t^ ..-_^__. horas. Se elimina la mezcla del etanol absoluto/ tetrahidrofurano mediante evaporación bajo presión reducida. Se toma el residuo resultante con una solución de ácido clorhídrico a pH 1 y se extrae dos veces con 50ml de acetato de etilo cada vez. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se elimina el acetato de etilo mediante evaporación bajo presión reducida. Se filtra mediante succión y se lava el precipitado resultante con éter y luego se recristaliza con acetonitrilo. Punto de Fusión: 179-181°C.

EJEMPLO 12 : 2- {4- [3- (2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) propoxi] -bencilideno Jmalonato de dietilo.

El procedimiento es como en el Ejemplo 1, partiendo del compuesto obtenido en la Preparación 3.

EJEMPLO 13: 2- {4- [3- (2-oxo-l, 3-benzo iazol-3 (2H) -il-propoxi ] bencil } -malonato de dietilo.

El procedimiento es como en el ejemplo 2, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 12.

EJEMPLO 14: Ácido 2- { 4- [ 3- (2-oxo-l , 3-benzotiazol- 3 (2H) -il) propoxi] bencil }malónico .

El procedimiento es como en el Ejemplo 4, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 13.

EJEMPLO 15: 2- {4- [2- (2-oxo-l , 3 -benzotiazol -3 (2H) -il) etoxi] -bencilideno }propanodioato de fcert-butil metilo .

El procedimiento es como en el Ejemplo 1, partiendo del compuesto obtenido en la Preparación 2 y con la substitución del malonato de dietilo con el malonato de tert-butil metilo.

EJEMPLO 16: 2- {4- [2- (2 -oxo-1,3 -benzo iazol-3 (2H) -il) etoxi] -bencil }malonato de tert-butil metilo.

El procedimiento es como en el Ejemplo 2, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 15. Aceite.

EJEMPLO 17: 2- {4- [2- ( 6-benzoil-2 -oxo-1 , 3 -benzotiazol-3 (2H) -id) -etoxi] bencilideno }malonato de dimetilo.

El procedimiento es como en el Ejemplo 1 partiendo del compuesto obtenido en la Preparación 4 y con la substitución del malonato de dietilo con malonato de dimetilo. Punto de Fusión: 167-170°C.

EJEMPLO 18: 2- {4- [2- ( 6-benzoil -2 -oxo- 1 , 3 -benzotiazol -3 (2H) -il) -etoxi] bencil }malonato de dimetilo.

Se disuelve el compuesto obtenido en el ejemplo 17 (3.7g.) en una mezcla de metanol/ tetrahidrofurano/ dioxano (10ml/ 30ml/ 30ml) y se le adiciona paladio-sobre-carbono (0.9g) . Se agita magnéticamente bajo una atmósfera de hidrógeno a la temperatura ambiente por 24 horas. Se elimina el paladio-sobre-carbono mediante filtración y se elimina la mezcla de los disolventes mediante evaporación bajo presión reducida. El producto obtenido es recristalizado de éter de isopropilo. Punto de Fusión: 65-67°C.

EJEMPLO 19: 2- {4- [2- ( 6-bencil-2 -oxo- 1 , 3 -benzotiazol -3 (2H) -il) -etoxi] bencil }malonato de dimetilo.

Disolver el compuesto obtenido en el Ejemplo 18 (0.7g.) en ácido rifluoroacético (l.dml) y luego se ?ír j- t fl-iiiiiwififitir le adiciona trietil s ilano (0.5ml.) .Se deja a la temperatura ambiente por 2 días con agitación magnética. Se hidroliza la mezcla de reacción y luego se extrae dos veces con 30ml de éter cada vez. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. Se somete a cromatografía rápida sobre el residuo resultante usando una mezcla de 8/2 de ciciohexano/ acetato de etilo como el eluyente. Punto de Fusión: 78-81°C.

EJEMPLO 20: 2-{ - [2- ( 6-benzoil -2 -oxo- 1 , 3-benzoxazol-3 (2H) -il) etoxi] bencilideno }malonato de dimetilo.

El procedimiento es como en el Ejemplo 1, partiendo del compuesto obtenido en la Preparación 5 y con el remplazamiento del malonato de dietilo con el malonato de dimetilo. Punto de Fusión: 173-176°C.

EJEMPLO 21: 2-{ 4- [2- ( 6-benzoil-2 -oxo-1 , 3 -benzoxazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil }malonato de dimetilo.

El procedimiento es como en el Ejemplo 18, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 20.

Et¿ a=j«_?_fe_»_íi___iS_fcí_!_ÉJíl_eÉ_.

EJEMPLO 22 2- { 4 [2- ( 6-bencil-2 -oxo-1 , 3 -benzoxazol- 3 (2H) -il) etoxi] -bencil Jmalonato de dimetilo.

El procedimiento es como en el ejemplo 19, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 21. Punto de Fusión: 73-75°C.

EJEMPLO 23:Ácido 3- {4- [2- (2-oxo-l, 3-benzoxazol-3 (2H) - il) e oxi ] fenil } -2-propénoico .

Se disuelve el compuesto obtenido en la preparación 1 (lg) en una mezcla de tolueno-dioxano (10ml/ 20ml.) se le adiciona ácido malónico (0.92g.) y a-picolina (0.87ml.).Se agita la mezcla magnéticamente en un baño de aceite a 70-80°C por 72 horas. Se elimina la mezcla de tolueno-dioxano mediante evaporación bajo presión reducida. Se toma el aceite resultante en una solución de bicarbonato de sodio acuosa 0.1N y se extrae dos veces con 50 ml . de acetato de etilo cada vez. Se acidifica la fase acuosa con una solución de ácido clorhídrico 6N hasta que se obtiene un pH de 1, y se filtra mediante succión, el filtrado que se ha formado. Se lava al último con éter de petróleo y se recristaliza con una mezcla de ciciohexano /tolueno 4/6.

Punto de fusión: 199-200°C EJEMPLO 24 Acido 3-{ 4- [2- (2-oxo-l , 3-benzoxazol- 3 (2H) -il) -etoxi] fenil}-2 -propanóico .

Se disuelve el compuesto obtenido en el Ejemplo 23 (0.45g.) en una mezcla de metanol-dioxano (10ml/20 ml . ) y se le adiciona paladio-sobre-carbono (0.14g.) . Se agita la mezcla magnéticamente a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno por 16 horas. Se elimina el paladio-sobre-carbono mediante filtración y se elimina la mezcla de metanol-dioxano mediante evaporación bajo presión reducida. Se precipita el aceite residual en éter, se elimina el precipitado resultante mediante filtración y se recristaliza con una mezcla de ciciohexano /tolueno 5/ 5. Punto de Fusión: 147-148°C.

EJEMPLO 25: Ácido 3- { 4- [2- (2-oxo-l , 3-benzotiazol- 3 (2H) -il) etoxi] fenil } -2-propénoico .

El • procedimiento es como en el Ejemplo 23, partiendo del compuesto obtenido en la Preparación 2, pero, después de acidificar la fase acuosa a pH 1, usando una solución de ácido clorhídrico 6N, se extrae dos veces con 50ml. de acetato de etilo cada vez. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se elimina el acetato de etilo mediante evaporación bajo presión reducida. Se filtra mediante succión el precipitado sólido resultante, se lava con éter y se recristaliza con una mezcla de ciciohexano/ tolueno 8/2. Punto de Fusión: 199-201°C.

EJEMPLO 26: Ácido 3- { 4- [2- (2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) -etoxi] fenil} -2 -propanóico .

El procedimiento es como en el Ejemplo 24, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 25, pero, después de la evaporación de los disolventes bajo presión reducida, se filtra mediante succión el precipitado sólido resultante con éter y se recristaliza con una mezcla de ciclohexano/tolueno 7/ 3. Punto de Fusión: 168-170°C.

EJEMPLO, 27: 2- {4- [2- (2 -oxo [ 1 , 3 ] oxazol [ 4 , 5-b] irid-3 (2H) -il) etoxi] bencilideno }malonato de dimetilo. j.ttAJ.t><i.LA, MM El procedimiento es como en el Ejemplo 1, partiendo del compuesto obtenido en la Preparación 6, y con el rempla zamiento del malonato de dietilo con malonato de dimetilo. 5 EJEMPLO 28: 2- {4- [2- (2-oxo[l ,3] oxazol [4 ,5-b]pirid- 3 (2H) -il) etoxijbencil Jmalonato de dimetilo.

El procedimiento es como en el Ejemplo 18, 10 partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 27. Aceite .

EJEMPLO 29: 2-{4-[2-(2- (lH-pirrol[2 , 3-b] pirid-l- il) etoxi] bencilideno }malonato de dimetilo 15 El procedimiento es como en el Ejemplo 1, partiendo del compuesto obtenido en la Preparación 7 y con el remplazamiento del malonato de dietilo con malonato de dimetilo. 20 EJEMPLO 30 : 2- {4- [2- ( lH-pirrol [2, 3-b] irid-l- il) etoxi] bencil Jmalonato de dimetilo.

El procedimiento es como en el Ejemplo 18, 25 partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 29.

Aceite .

EJEMPLO 31: 3- {4- [2- ( 6-benzoil-2 -oxo-1 , 3 -benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil }propenoato de metilo.

Bajo una atmósfera de nitrógeno, 1.8 equivalentes de hidruro de sodio se disuelven en THF. Luego se le adicionan 1.4 equivalente de fos fonoacetato de metilo en porciones a 0°C. La mezcla de reacción se agita desde 15 a 20 minutos y luego 1 equivalente del compuesto obtenido en la Preparación 4 se le adiciona. Después de 24 horas, la mezcla se hidroliza con lOOml de agua y se filtra, y el precipitado resultante se recristaliza con metanol, con lo cual se obtiene el producto del título. Punto de Fusión: 144-146°C.

EJEMPLO 32: 3- {4- [2- ( 6-benzoil-2 -oxo-1 , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil .propanoato de metilo.

El compuesto obtenido en el ejemplo 31, se disuelve en una mezcla de metanol /dioxano y luego una cantidad catalítica de paladio-sobre-carbono se le adiciona. La reacción se agita a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 6 a »-aaa k-faA--aii-te. 15 horas. El carbono luego se filtra y los disolventes se eliminan mediante evaporación a l va cí o . El residuo resultante se recristaliza con metanol con lo cual se obtiene el compuesto del título . Punto de Fusión: 74-77°C.

EJEMPLO 33: 2-{4-[2-(6- [hidroxi (fenil) metil] -2 -oxo- 1 , 3-benzoxazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil }malonato de dimetilo.

El compuesto obtenido en el Ejemplo 21, se disuelve en metanol y 0.25 equivalentes de borohidruro de sodio se le adiciona. La mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente por 24 horas, luego ei metanol se evapora a l va cí o y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía rápida usando una mezcla de acetato de etilo/ ciciohexano como el eluyente. El compuesto del título obtenido después se recristaliza con éter de isopropilo . Punto de Fusión: 84-87 °C.

EJEMPLO 34: 3- {4- [2- ( 6-benzoil-2 -oxo- 1 , 3 -benzoxazol - 3 (2H) -il) etoxi] -fenil } -2-propenoato de metilo.

El procedimiento es como en el ejemplo 31, con la substitución del compuesto obtenido en la preparación 4, con el compuesto obtenido en la preparación 5. Punto de Fusión: 170-173°C.

EJEMPLO 35: 3- {4- [2- ( 6-benzoil-2 -oxo-1 , 3 -benzoxazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil }propanoato de metilo.

El procedimiento es como en el ejemplo 32, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 34. Punto de Fusión: 100-103°C.

EJEMPLO 36: 2-{4-[2-(6- [hidroxi (fenil) me il] -2-oxo-1 , 3-benzo iazol-3 (2H)-il) etoxi] bencil }malonato de dimetilo .

El procedimiento es como en el Ejemplo 33, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 18. Punto de Fusión: 153-156°C.

EJEMPLO 37 2-{4-[2-(6- (2-clorobenzoil) -2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencilideno }malonato de dimetilp . Etapa A, 6- (2-clorobenzoil) -1,3-benzotiazol-2(3H)-ona ijta.-artatxiwt m.'-» -- —t-y-y.-2.-.

El procedimiento es como en la Etapa A de la Preparación 4, con la substitución del ácido benzoico con el ácido 2-clorobenzóico .

Etapa B: 2 - { 4 - [ 2 - ( 6- (2 -clorobenzoi 1 ) -2 -oxo-1 , 3- benzot ia zol-3 ( 2H) -il ) etoxi ]bencilideno}malonato de dime tilo .

El compuesto obtenido en la Etapa A se disuelve en DMF y 2 equivalentes de carbonato de potasio se le adiciona. Después de la agitación por 20 minutos a 80°C, 1.2 equivalentes de 2-[4-(2- cloroet oxi ) bencilideno ] malonato de dimetilo se le adiciona y la reacción se calienta por 12 horas. La mezcla de reacción luego se hidroliza en agua y se filtra, y el precipitado resultante s recristaliza con metanol con lo cual se obtiene el compuesto del título . Punto de Fusión: 145-149°C.

EJEMPLO 38: 2- { 4- [2- ( 6- [ (metoxiimino) (fenil) metil] -2- oxo-1 , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil }malonato de dimetilo • El compuesto obtenido en el Ejemplo 1 se disuelve en un mínimo de metanol y luego 4 equivalentes de O-metilhidroxilamina, previamente disuelta en pocos mililitros de agua, y 4.5 equivalentes de piridina se le adiciona en seguida. La mezcla de reacción se calienta al reflujo por 24 horas y luego se hidroliza en agua y se filtra; el precipitado resultante se recristaliza con metanol. Punto de Fusión: 68-72°C.

EJEMPLO 39: 2- { 4- [2- (2-oxo-6- (3-piridilcarbonil) -1 , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencilideno }malonato de dimetilo .

El procedimiento es como en el Ejemplo 37, con la substitución del ácido 2-clorobenzóico con ácido nicotínico en la Etapa A. El disolvente de recristalización es etanol absoluto . Punto de Fusión: 130-134°C.

EJEMPLO 40 2-{4-[2-(6- (2-clorobenzoil) -2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil }malonato de dimetilo .

El compuesto obtenido en el ejemplo 37, se disuelve en una mezcla de disolvente de metanol/THF/ dioxano y luego una cantidad catalítica de paladio- sobre-carbono se le adiciona y la mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. El paladio-sobre-carbono se filtra, y los disolventes se eliminan mediante evaporación bajo presión reducida. El residuo resultante se toma en éter de isopropilo y se agita magnéticamente. El precipitado resultante se filtra y se recristaliza con metanol . Punto de Fusión: 104-108°C.

EJEMPLO 41: 2-{4-[2-(6- ( 3-clorobenzoil) -2 -oxo-1,3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi ] bencilideno Jmalonato de dimetilo . El procedimiento es como en el ejemplo 37, con el remplazamiento del ácido 2 -clorobenzóico con el ácido 3-clorobenzóico en la Etapa A. Punto de Fusión: 234-238°C.

EJEMPLO 42: 2-{4-[2-(6-([l,l' -bifenil ] 4-ilcarbonil) - 2-oxo-l , 3-benzo iazol-3 (2H) - il) etoxi] bencilideno }malonato de dimetilo.

El procedimiento es como en el Ejemplo 37, con la ???? ±áJ~*?ái?*¡Li.ÉL^*^ substitución del ácido 2 -clorobenzóico con el ácido [ 1 , 1 ' -bifenil ] -4-carboxí lico en la Etapa A.

EJEMPLO 43: 2-{4-[2-(6- ( 4-clorobenzoil ) -2-oxo-l , 3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencilideno }malonato de dimetilo .

El procedimiento es como en el Ejemplo 37, con la substitución del ácido 2 -clorobenzóico con el ácido 4 -clorobenzóico en la Etapa A. Punto de Fusión: 234-238°C.

EJEMPLO 44: 2- { 4- [2 - ( 6- [ (hidroxiimino) (fenil) metil] - 2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil }malonato de dimetilo.

El procedimiento es como en el Ejemplo 38, con la substitución de la O-metilhidroxilamina con el clorhidrato de hidroxilamina. Punto de Fusión: 161-162°C.

EJEMPLO 45: 2-{4-[2-(6-([l,l' -bifenil] -4-ilcarbonil) 2-oxo-ly 3-benzotiazol-3 (2H) -il) e oxi] bencil }malonato de dimetilo.

El procedimiento es como en el Ejemplo 40, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 42. Punto de Fusión: 95-96°C.

EJEMPLO 46: 2- { 4- [2- ( 6-butiril-2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencilideno Jmalonato de dimetilo.

El procedimiento es como en el Ejemplo 37, con la substitución del ácido 2 -clorobenzóico con el ácido butírico en la Etapa A. El disolvente de recristalización es una mezcla de acetato de et ilo/ciclohexano . Punto de Fusión: 154-155°C.

EJEMPLO 47: 2- { 4- [2- ( 6 (l-naftoil) -2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencilideno }malonato de dimetilo .

El procedimiento es como en el ejemplo 37, con la substitución del ácido 2-clorobenzócio con el ácido naftóico en la Etapa A. Punto de fusión: 143-144°C.

EJEMPLO 48: 2-{4-[2-(6-([l,l' -bifenil] -4 -ilmetil) -2-oxo-1 , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi^bencil }malonato de iat-j-aJ >_A»-ai-fa.^.^^^.^»a^a?-&p„?MTr. ^ dimetilo El compuesto que se obtiene en el Ejemplo 45 se disuelve en 15 a 20 equivalentes del ácido trif luroacét ico y 2.5 equivalentes del trietilsilano se le adiciona. La mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente por de 24 a 72 horas y luego se hidroliza con agua y se extrae con éter. Las fases orgánicas se recogen, se secan sobre sulfato de magnesio y se evapora ai va cí o , y el residuo resultante se recristaliza con acetato de etilo con lo cual se obtiene el compuesto del título. Punto de Fusión: 122°C.

EJEMPLO 49: 2- { 4- [2- ( 6- (l-naftoil) -2-oxo-l , 3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil }malonato de dimetilo .

El procedimiento es como en el ejemplo 40, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 47. El disolvente de recristalización es éter de isopropilo . Punto de Fusión: 62-63°C.

EJEMPLO 50: 2- { 4- [2- ( 6- ( 3-clorobenzoil ) -2-oxo-l , 3- itL?? a i ^^k**. ®^** ^iatU¡ ^^ benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil }malonato de dimetilo .

El procedimiento es como en el ejemplo 40, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 41. El disolvente de recristalización es éter de i sopropilo . Punto de Fusión: 90-94°C.

EJEMPLO 51: 2- { 4- [2- ( 6- (2-clorobencil) -2-oxo-l , 3- benzotiazol-3- (2H) -il) etoxi] bencil }malonato de dimetilo . El procedimiento es como en el Ejemplo 48, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 40. El disolvente de recristalización es éter de petróleo . Punto de Fusión: 92-96°C.

EJEMPLO 52 : 2-{4-[2-(6- (3-clorobencil) -2-oxo-1,3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi ] benzoil }malonato de dimetilo . El procedimiento es como en el Ejemplo 48, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 50. El disolvente de recristalización es éter de petróleo. Í ^¿-j ?áfct«?_ ¿l¿a aii--aMi^ -_,....-.-¿-y-. .....Jjí,Í ..~.M, ?t.s??ma?i?a Punto de Fusión: 82-86°C.

EJEMPLO 53: 2- {4- [2- ( 6-butiril-2 -oxo-1 , 3 -benzotiazol- 3 (2H) -il) etoxi] bencil }malonato de dimetilo.

El procedimiento es como en el Ejemplo 40, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 46. La purificación se lleva a cabo sobre sílica. Punto de Fusión: 74-75°C.

EJEMPLO 54 2-{4-[2-(6- (l-naftilme il) -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi ] bencil }malonato de dimetilo .

El procedimiento es como en el Ejemplo 48, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 49. El disolvente de recristalización es tolueno. Punto de Fusión: 120-122°C.

EJEMPLO 55: 2- { 4- [2- ( 6-butil-2-oxo-l , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi ] bencil Jmalonato de dimetilo.

El , procedimiento es como en el Ejemplo 48, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 53. El disolvente de recristalización es hexano.

Punto de Fusión: 73-74°C.

EJEMPLO 56:2-{4- [2- (2-oxo-6- (3-piridilcarbonil) -1,3- benzotiazol-3 (2H)-il) etoxi] bencil }malona o de dimetilo.

El procedimiento es como en el Ejemplo 40 partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 39 La purificación se lleva a cabo sobre sílica. Punto de Fusión: 129-134°C.

EJEMPLO 57 2-{4-[2-(6- (4-clorobenzoil) -2-oxo-l , 3- benzo iazol-3 (2H)-il) etoxi] bencil }malonato de dimetilo .

El procedimiento es como en el ejemplo 40, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 43 La purificación se lleva a cabo sobre sílica. Punto de fusión: 80-85°C.

EJEMPLO 58 : Acido 2-{ 4- [2- ( 6-benzoil-2-oxo-1 , 3- benzotiazol-3 (2H) etoxi] bencil }malónico .

El procedimiento es como en el Ejemplo 11, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 18.

EJEMPLO 59: 2-{4-[2-(6- ( 4-metoxibenzoil) -2 -oxo- 1,3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi ] bencilideno }malonato de dimetilo .

El procedimiento es como en el Ejemplo 37, con la substitución del ácido 2 -clorobenzóico con el ácido 4 -metoxibenzóico , en la Etapa A. El disolvente de recristalización es acetato de etilo . Punto de Fusión: 144-145°C.

EJEMPLO 60 : 2-{4-[2-(6- (2 -naftoil) -2 -oxo- 1,3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi ] bencil }malonato de dimetilo .

El procedimiento es como en el Ejemplo 40, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 70. El disolvente de recristalización es hexano. Punto de Fusión: 87°C.

EJEMPLO 61: 2-{4-[2-(6- ( 4-metoxibenzoil) -2 -oxo- 1,3- benzotiazol-3 (2H) etoxi] bencil Jmalonato de dimetilo.

El procedimiento es como en el Ejemplo 40, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 59. i¡ásÁ?,i Punto de Fusión: 114-117°C.

EJEMPLO 62 : 2-{4-[2-(6- ( 4-clorobencil) -2 -oxo-1,3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil }malonato de dimetilo.

El procedimiento es como en el Ejemplo 48 partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 57. La purificación se lleva a cabo sobre sílica. Punto de Fusión: 40-45°C.

EJEMPLO 63 Acido 2- {4- [2- ( 6-benzoil-2 -oxo-1 , 3- benzo iazol-3 (2H) -etoxi] bencil } -3-me oxi-3- oxopropanóico . El procedimiento es como en el Ejemplo 9, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 18.

EJEMPL064 2-{4-[2-(6-[ (2- clorofenil) (metoxiimino) metil] -2-oxo-l, 3 -benzotiazol- 3 (2H) -il) etoxi]bencilideno}malonato de dimetilo.

El procedimiento es como en el ejemplo 68 partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 37 El disolvente de recristalización es metanol. Punto de Fusión: descomposición a 142 - 146 c C .

EJEMPLO 65 2-{4-[2-(6-[ (3- clorofenil) (metoxiimino) metil] -2-oxo-l ,3-benzotiazol- 3 (2H) -il) etoxi ] bencil }malonato de dimetilo.

El procedimiento es como en el Ejemplo 38, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 50. Punto de Fusión: Descomposición a 121-125°C.

EJEMPLO 66: 2-{4-[2-(6- ( 4-metoxibencil) -2-oxo-l, 3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil Jmalonato de dimetilo .

El procedimiento es como en el Ejemplo 48 partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 61. El disolvente de recristalización es metanol. Punto de Fusión: 112-113°C.

EJEMPLO 67 : 2-{4-[2-(6- (2 -naftilmetil) -2 -oxo- 1,3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil } malonato de dimetilo .

El procedimiento es como en el ejemplo 48 partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 60. El disolvente de recristalización es metanol. Punto de Fusión: 104-105°C.

EJEMPLO 68: 2-{4-[2- (6-[ (3- clorofenil) (metoxiimino) metil] -2-oxo-l , 3 -benzotiazol- 3 (2H) -il) etoxi] bencilideno }malonato de dimetilo.

El compuesto obtenido en el Ejemplo 41, se disolvió en un mínimo de metanol, y luego 4 equivalentes de O-metilhidroxilamina, se disuelve previamente en pocos mililitros de agua, y 4.5 equivalentes de piridina se adicionan en sucesión. La mezcla de reacción se calienta al reflujo por 24 horas y luego se hidroliza en agua y se filtra; el precipitado resultante se recristaliza con acetonitrilo . Punto de Fusión: descmpos ición a 78-82°C luego es > 200°C.

EJEMPLO 69: 2-{4-[2-(6-[ (4- clorofenil) (me oxiimino) metil] -2-oxo-l , 3-benzotiazol' 3 (2H) -il) etoxi] bencilideno }malonato de dimetilo.

El procedimiento es como en el Ejemplo 68 partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 43. Punto de Fusión: descomposición a 118-121°C luego 158-162°C.

EJEMPLO 7_0 : 2-{4-[2-(6- (2 -naftoil) -2 -oxo-1,3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi ] bencilideno }malonato de dimetilo .

El procedimiento es como en el ejemplo 37, con la substitución del ácido 2 -clorobenzóico con el ácido 2-naftóico en la Etapa A. El disolvente de recristalización es acetato de etilo . Punto de Fusión: 164°C.

EJEMPLO 71 2-{4-[2-(6-[[l,l' -bifenil] -4-il (metoxiimino) metil] -2-oxo-l , 3-benzo iazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil }malonato de dimetilo.

El procedimiento es como en el Ejemplo 38, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 45. Punto de Fusión: 63-64°C.

EJEMPLO 72 2-{4-[2-(6-[[l,l' -bifenil]-4-il (metoxiimino) metil] -2-oxo-l , 3 -benzotiazol-3 (2H) -il ) etoxi ] bencilideno Jmalonato de dimetilo.

El procedimiento es como en el ejemplo 68, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 42.

-A-i A-,--, El disolvente de recristalización es metanol. Punto de fusión: descomposición a 131-132°C.

EJEMPLO 73: 2-{4-[2-(6-[ (2- clorofenil) (metoxiimino) metil] -2 -oxo-1 , 3-benzotiazol- 3 (2H) -il) oxi] bencil }malonato de dimetilo.

El procedimiento es como en el Ejemplo 38, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 40. Punto de Fusión: descomposición a 92-95°C.

EJEMPLO 74 Ácido 3-metoxi-3-oxo-2-{4- [2- (1H- pirrol [2 , 3-b] pirid—1-il) etoxi] -bencil }propanóico El compuesto que se obtuvo en el ejemplo 30, se disuelve en 5ml de metanol y 3ml de THF. La mezcla se enfría a 0°C y 0.44ml de una solución de hidróxido de sodio 2M se le adiciona en porciones. Después de la agitación por 1 hora y 30 minutos a la temperatura ambiente, los disolventes se eliminan mediante evaporación bajo presión reducida y el residuo resultante se toma en agua y se extrae con acetato de etilo. ,La fase acuosa se acidifica con una solución de ácido clorhídrico 2M y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se evapora bajo presión reducida. El residuo resultante se toma en una cantidad mínima de acetato de etilo y se precipita con pentano con lo cual se obtiene el producto del título después de la filtración. Punto de Fusión: 120-122°C.

EJEMPLO 7_5 : 2-{ 4- [2- ( 6-benzoilamino) -2-oxo-l , 3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil }malonato de dimetilo.

El procedimiento es como en el Ejemplo 40, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 76. Punto de fusión: 90-94°C.

EJEMPLO 76 2- { 4- [2- (6-benzoilamino) -2-oxo-l,3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencilideno }malonato de dimetilo .

El procedimiento es como en el Ejemplo 37. Punto de Fusión: 186-190°C.

EJEMPLO, 77: Acido 3- {4- [2- ( 6-benci1-2 -oxo-1 , 3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil } ropanóico El compuesto obtenido en el Ejemplo 78 se disuelve en una mezcla de metanol / THF y 1.2 equivalentes de hidróxido de sodio se adicionan en porciones. La mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente por 24 horas y luego se evapora, el residuo resultante se toma en agua y se extrae dos veces con éter, y la fase acuosa se acidifica con una solución de ácido clorhídrico 6N . El precipitado resultante se filtra y se recristaliza con metanol para obtener el compuesto del título. Punto de Fusión: 158-163°C.

EJEMPLO 78: 3- {4- [2- ( 6-bencil-2 -oxo-1 , 3-benzotiazol- 3 (2H) etoxi] -fenil }propanoato de metilo.

El procedimiento es como en el Ejemplo 48, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 32. El disolvente de recristalización es metanol. Punto de Fusión: 71-75 °C .

EJEMPLO 79: 3- { 4- [2- ( 6- [ (metoxiimino) (fenil) metil] -2- oxo-1 , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] fenil }propanoato de metilo .

El procedimiento es como en el Ejemplo 38, !___________ L* •-" -• ---J^^--*'Z&-. A ?*iíl^ ?.iflgl_^tií rfÍg i partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 32 EJEMPLO 80 : Acido 3- {4- [2- ( 6-benzoil-2 -oxo-1 , 3-benzotiazol-3 (2H) etoxi] fenil }propanóico El procedimiento es como en el Ejemplo 77, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 32. El disolvente de recristalización es una mezcla de tolueno /ciciohexano . Punto de fusión: 169-173°C.

EJEMPLO 81: Ácido 2- { 4- [2- ( lH-pirrol [2 , 3-b] irid-l-il) etoxi] bencil }malónico .

El compuesto que se obtiene en el Ejemplo 30 (274mg) se disuelve en 5ml de metanol, 2.5ml de THF y 5ml de agua. Una solución de hidróxido de sodio 2M se adiciona (1.8ml) y la mezcla de reacción se agita por 4 días a la temperatura ambiente. Los disolventes luego son evaporados bajo presión reducida, y el residuo resultante se toma en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase acuosa se enfría a 0°C y se acidifica con una solución de ácido clorhídrico 2M, y el sólido resultante se filtra. Punto de Fusión: 182-184°C.

EJEMPLO 82: 2- {4- [2- ( 6-benzoil-2 -oxo-1 , 3-benzotiazol- 3- (2H) -il) etoxi] -bencil} -3- (metilamino) -3- oxopropanoato de metilo.

El compuesto obtenido en el Ejemplo 63 se disuelve en diclorometano anhidro y luego 1.5 equivalentes de cloruro de tionilo se adicionan y la mezcla se calienta al reflujo por 1 hora 30 minutos. La mezcla de reacción luego se enfría usando un baño de hielo, y 1.2 equivalentes de metilamina se adicionan por la parte superior del condensador. La mezcla de reacción se agita por una hora y luego se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se lavan con una solución de carbonato de sodio, y con agua, y luego se filtran, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía rápida usando una mezcla de acetato de etilo/ ciciohexano como el eluyente. El producto del título resultante se recristaliza con una mezcla de tolueno/ ciciohexano . Punto de Fusión: 162-164°C.

EJEMPLO 83: 2-{4-[2-(6- (anilinocarbonil) -2 -oxo-1,3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi ] bencil Jmalonato de dimetilo .

El procedimiento es como en el Ejemplo 40, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 84. Punto de Fusión: 104-109°C.

EJEMPLO 84: 2-{4-[2-(6- (anilinocarbonil) -2-oxo-l , 3- benzo iazol-3 (2H) -il) etoxi] bencilideno }malonato de dimetilo El procedimiento es como en el Ejemplo 37 Punto de Fusión: 102-105°C.

EJEMPLO 85: 2- {4- [2- (2 -oxo- 6- [2 -feniletenil ] -1,3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencilideno }malonato de dimetilo .

Etapa A : 6-n i tro- l , 3 -ben zo t i a zol -2 ( 3H) -ona . 0.1 mol de benzotiazolinona se disuelve en 100 ml . de anhídrido acético y la solución se enfría a -10°C, lOml de ácido nítrico luego son adicionados en porciones, y la reacción se agita por 2 horas. El precipitado resultante se filtra y se lava con agua, y luego se purifica mediante cromatografía (eluyente IÍ ?.AAA *.~**? *I* -fet-» -«. . ¿...^_..j.i.ijJ-_tA? ?->-..-....-jáüBtej itui-Jj-bJL.

CH2C12 luego AcOEt) para obtener el producto del título, el cual es recristalizado con etanol. Punto de Fusión: 248-253°C.

E t apa B : 6-am í n o - 1 , 3 -ben z o t i a z ol -2 ( 3H) - on a .

El compuesto que se obtiene en la Etapa A (0.036mol) se disuelve en 90ml de metanol, y luego 2.5g de paladio sobre carbono y 18g de formiato de 10 amonio son adicionados en sucesión y la mezcla se calienta al reflujo por 18 horas. 40ml de dioxano son adicionados y el reflujo se continúa por 24 horas. El paladio-sobre-carbono luego se filtra. La mezcla de reacción se concentra, el precipitado resultante se 15 filtra, y el filtrado se evapora bajo presión reducida. El residuo resultante se toma en una solución de ácido clorhídrico ÍN y se extrae dos veces con 50ml de acetato de etilo cada vez. La fase acuosa se convierte a alcalina con una solución de 20 carbonato de potasio al 10% y se extrae dos veces con 50ml de acetato de etilo cada vez. La fase orgánica se seca y luego se evapora bajo presión reducida, y el precipitado resultante se recristaliza con acetonitrilo . 25 Punto de Fusión: 220-224°C.

Etapa C: 6- (2- feniletenil) -1,3-benzotiazol- 2 (3H) ona El compuesto obtenido en la Etapa B (lg) se 5 disuelve en HBF4 (lOml) y la mezcla se enfría a 0°C. 0.44 g. de NaN02 previamente disuelto en agua luego se adiciona y la reacción se agita a 0°C por 1 hora. El precipitado resultante se filtra y se lava con éter, se muele con BF3 (4.5mmol) y acetato de paladio 10 (0.2mmol), y luego se coloca bajo una atmósfera de nitrógeno antes de la adición de 15. lml de dioxano anhidro. La mezcla de reacción se agita por 5 horas a la temperatura ambiente y luego la hidrólisis se lleva a cabo con 50ml de agua y la extracción se 15 lleva a cabo dos veces con 30ml de éter cada vez. La fase orgánica se seca sobre MgS04 y luego se evapora bajo presión reducida. El precipitado resultante se lava con éter de isopropilo y se recristaliza con metanol . 20 Punto de Fusión: 179°C.

Etapa D: 2-{ 4- [2- (2 -oxo- 6- [2- feniletenil] -1 ,3- benzotid.zol-3 (2H) -il) -etoxi ] bencilideno } mal onato de dimetilo . 25 El rocedimiento es como en la Etapa B del -~Í iii ?ií?Mi(rn ?ni? ' k^im**l? wlu»?^injtMU?íltÍuhj^ ..?ÁÍ?ÁLM Ejemplo 37, partiendo del compuesto obtenido en la Etapa C. Punto de Fusión: 90°C.

EJEMPLO 86 2- (4-{ [2- (2-oxo-l, 3 -benzotiazol-3 (2H) - il) etil ] amino }bencilideno) malonato de dimetilo.

El procedimiento es como en la Etapa B del ejemplo 27, partiendo de la tiazolinona y con la substitución del 2-{4-[2- cloroet oxi ] bencilideno }malonato de dimetilo con el 2- {4-[ ( 2-cloroetil ) amino ] bencilideno } malonato de dimetilo .

EJEMPLO 87: 2-(4-{ [2-(6-benzoil-2-oxo-l,3- benzotiazol-3 (2H) -il) etil] -amino } bencilideno) malonato de dimetilo .

El procedimiento es como en la Etapa B del ejemplo 37, partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A de la Preparación 4 y con la subst ituición de 2- { 4 -[ 2 -cloroetoxi ] -bencilideno } maloanto de dimetilo con elv 2 -{ 4 -[( 2-cloroetil ) amino ] bencilideno }malonato de dimetilo.

EJEMPLO 8 : 2-(4-{ [2- ( 6-benzoil-2-oxo-l , 3- benzotiazol-3 (2H) -il) etil] -amino }bencil) malonato de dimetilo .

El procedimiento es como en el Ejemplo 40, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 87.

EJEMPLO 89: 2- {4- [2- (2 -oxo- 6- [ 2 -feniletenil ] -1,3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi ] bencil }malonato de dimetilo.

El procedimiento es como en la Etapa B del Ejemplo 37 partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 85, con la substitución del 2-[4-(2- cloroetoxi ) bencilideno ] malonato de dimetilo con el 2- [ 4 -( 2-cloroetoxi ) bencil ] malonato de dimetilo. Punto de Fusión: 103-107°C.

EJEMPLO 90: 2-{4-[2-(6- ( 3-metilbenzoil) -2 -oxo- 1,3- benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi ] bencilideno }malonato de dimetilo .

El procedimiento es como en el Ejemplo 37, con la substitución del ácido 2 -clorobenzóico con el ácido 3-met ilbenzóico en la Etapa A. Punto de Fusión: 153-154°C.

EJEMPLO 91: 2 -benzoil-3- { 4- [2- ( 6-benzoil-2 -oxo-1 , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) -etoxi] fenil } -2-propenoato de etilo .

Una mezcla que consiste de 5g del compuesto obtenido en la Preparación 4, 2.14ml de benzoilacetato de etilo, 0.05 equivalentes de piridina, y 0.15ml de ácido acético glacial en 200ml de tolueno anhidro, se calienta al reflujo por 40 horas, el agua formada se elimina mediante destilación azeotrópica usando un aparato de Dean-Stark. La mezcla de reacción luego se filtra y el filtrado se evapora bajo presión reducida. El producto del título se purifica mediante cromatografía (eluyente AcOEt /ciclohexano : 3/7), que se vacía en éter de diisopropilo y se recristaliza con tolueno. Punto de fusión: 189-190°C.

Ejemplo, 92 : 2- {4- [2- ( 6-benzoil-2-oxo-l , 3 -benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] -bencil } -3-oxo-3-fenilpropanoa o de etilo. .-.-,._.,. ;___•,_ • -- '-- aM -""••t á. _,-_.._. _-,.

El compuesto obtenido en el ejemplo 91, se disuelve en 45ml de una mezcla de EtOH95 /dioxano/ THF (1/4/4) y luego se coloca al va cí o bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se agita por 4 horas y 30 minutos y luego se filtra, y el filtrado se evapora bajo presión reducida. El producto del título se purifica mediante cromatografía (eluyente AcOEt /ciciohexano : 3/7) se vacía en éter de diisopropilo y se recristaliza con tolueno/ 10 ciciohexano . Punto de Fusión: 93-95°C.

EJEMPLO 93 2- {4- [2- ( lH-pirrol [3, 2-c] pirid-l- il) etoxi] bencilideno }malonato de dimetilo. 15 El procedimiento es como en el ejemplo 1, partiendo del compuesto que se obtiene en la Preparación 8 y con la substitución del malonato de dietilo con el malonato de dimetilo. 20 EJEMPLO 94: 2- {4- [2- (1H-pirrol [ 3 , 2-c] pirid-l- il) etoxi ] bencil Jmalonato de dimetilo. 25 El procedimiento es como en el ejemplo 18, TiíiimÉIÉÉÉlU-ii , , - , , llll|t^.jA^ .. _.s a_¿a .<í^AJi^^^^^ partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 93 EJEMPLO 95 Acido 3-metoxi-3-oxo-2-{4- [2- (1H-pirrol [3, 2-c] pirid-l-il) etoxi] bencilpropanóico .

El procedimiento es como en el ejemplo 74, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 94.

EJEMPLO 96: Ácido 2- { 4- [2- ( lH-pirrol [ 3 , 2-c] irid-1-il) etoxi] bencil }malónico .

El procedimiento es como en el ejemplo 81, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 94.

EJEMPLO 97: 2- { 4- [2- ( 6-bencil-2 -oxo-1 , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) -etoxi] -bencil} -3- [2 -metilamino) fenil] -3-oxopropanoato de metilo .

El procedimiento es como en el ejemplo 37, con la substitución del ácido 2 -clorobenzóico con el ácido benzoico en la Etapa A y con la substitución del 2-[ 4 -( 2-cloroetoxi ) -bencilideno] malonato de dimetilo con el( 2- [ 4- ( 2-cloroetoxi ) bencil ] -3- [ 2- (metilamino) -feni 1 ] - 3-oxopropanoat o de metilo en la Etapa B.

.M-í * i.,,.. tufcA-,-Mtti.,j-~--fe *'»**t?. tom ?n,aF**u«^'t'Mafc^^ ' EJEMPLO 98: 3- (4- [2- (lH-pirrol t2 , 3-b] pirid-l- il) etoxi] fenil } -2-propenoato de metilo El procedimiento es como en el Ejemplo 31, con la 5 substitución del producto obtenido en la Preparación 4, con el producto obtenido en la Preparación 7.

EJEMPLO 99: 3- {4- [2- (lH-pirrol[2,3-b]pirid-l- il) etoxi] fenil }propanoato de metilo 10 El procedimiento es como en el ejemplo 32, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 98. 15 20 25 ^^ ÉitaáA.* . i.hdfrif. ti?,,^ ^a_&_a^.---..tiA^^ti^&J^ * .-^^.^..^^^.^^^^^¿ ^^^^.já ESTUDIO FARMACOLÓGICO Ejemplo A Estudio de toxicidad aguda La toxicidad aguda se evalúa después de la administración oral a grupos que comprenden cada uno 8 ratones (26 ± 2 gramos) Los animales son observados a intervalos regulares durante el curso del primer día, y diariamente por dos semanas seguidas del tratamiento. La LD50 (dosis que originan la muerte del 50% de animales) son evaluados y demuestran la toxicidad baja de los compuestos de la invención.

Ejemplo B: Efectividad en modelos genéticos .

Las mutaciones en animales de laboratorio y también las sensibilidades diferentes a regímenes de dieta han permitido el desarrollo de los modelos de los animales que tienen diabetes dependiente de la no-insulina e hiperlipidemia asociada con obesidad y con resistencia a la insulina. Los modelos de ratones genéticos (ob/ob) (diabetes, 1982, 30_ (1), 1-6) y ratones Zucker (fa/fa) han sido desarrollados por varios laboratorios con el fin de entender la fisiopatología de aquellas enfermedades y •s**-"""- -*• J*a****? at t-1 la prueba de la efectividad de los compuestos antidiabéticos nuevos (Diabetes, 1983, 3_2_, 830-838).

Efecto hipolipidémico y antidiabético en ratones ob/ ob. Los ratones hembra de 10 semanas ob/ob (Harían) se usan para las pruebas i n vi vo . Los animales se mantienen en un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas a 25°C. Los ratones tienen una hiperglicemia basal de 2g/l. Los animales son seleccionados al azar en términos de su glicemia para formar grupos de 6. Los compuestos probados via intraperitoneal son disueltos en una mezcla de sulfóxido de dimetilo (10%) y solutol (15%) para ser administrados a lOmg/kg en un volumen de 2.5 ml/kg dos veces al día por 4 días. Por la vía per o s , los compuestos son probados a 30 mg/kg administrados en un volumen de 2.5 ml/kg de HEC al 1% dos veces al día por 4 días. Los grupos de control reciben los disolventes bajo las mismas condiciones como los grupos tratados. La actividad de los productos es evaluada mediante la medición de la glicemia 24 horas después de la administración final y mediante la medición del peso del cuerpo diariamente. TÍOS compuestos de la invención demuestran una capacidad muy buena para reducir la glicemia tal que es comparable a los efectos obtenidos con la ros igli ta zona , la cual se usa como substancia de referencia, pero con una variación insignificante en el peso del cuerpo, con lo cual bajo las mismas condiciones la ros iglitazona exhibe un incremento significativo de + 4% en cuatro días. Además, no hay efectos colaterales observados durante las pruebas ín vi vo . Por vía de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 18, substancialmente reduce la glicemia por 43% cuando se administran a 30 mg/kg per os , y por 45% cuando se administra i.p. a 10 mg/kg.

Ejemplo C : Composición Farmacéutica. 1000 tabletas conteniendo cada una dosis de 5mg de 2 - { 4- [2- (benzoil-2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) - il ) etoxi ] bencil }malonato de dimetilo (Ej.18) 5 g. Almidón de trigo 20 g. Almidón de maíz 20 g . Lactosa 30 g . Estearato de magnesio 2 g. Sílica 1 g . Celulosa de hidroxipropilo 2 g.

Claims (25)

REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula (I) en donde : X representa un átomo de azufre o de oxígeno o un R" grupo de CH2 o I CH (en donde R' 2 junto con R2 forman un enlace adicional. R1 y R2 , los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cada uno representan un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo de (Ci-Cg) ramificado o lineal, un grupo arilo, un grupo alquil-arilo de (C?-C6) en el cual la fracción de alquilo puede ser lineal o ramificada, un grupo de ariloxi, un grupo de aril-alcoxi de (Ci-Cß) en donde la fracción de alcoxi puede ser lineal o ramificada, un grupo de alcoxi de (C_- Ce) lineal o ramificado, un grupo de hidroxi, un grupo amino, un grupo de alquilamino de (Ci-Ce) lineal o ramificado o un grupo de dialquilamino en el cual las fracciones de alquilo son de C?~ C6 lineal o rami ficado . o R1 y R2 juntos forman un grupo de oxo, tioxo o imino , siendo posible además para R2 formar con R' un enlace adicional. A representa una cadena de alquileno de (Ci-Ce) en el cual el grupo CH2 puede ser reemplazado por un átomo hetero seleccionado de oxígeno y azufre, por un grupo NRa (en donde Ra representa un átomo de hidrógeno, o un grupo de alquilo de (Ci-Cß) lineal o ramificado, o por un grupo de fenileno o naft ileno . B representa un grupo de alquilo (Ci-Cß) lineal o ramificado o un grupo de alquenilo de (Ci-Cß) lineal o ramificado, aquellos grupos que están substituidos por un grupo R mediante un grupo de R5 la fórmula (II): _/ (II), = R° o por un grupo de la fórmula (III) : III) en donde en los grupos: la representación de significa que el enlace es sencillo o doble, . R repreaent a un girupa c 7—Z en d umi e z representa n átomo de oxigeno ? un átotno e ? utrfi y Z' representa un grupo OR o MRR' , y R1"' representa un grupo "-S" ert donde Sw Z representa un grupo R o 2' . ¡en donde R y P r * los cuales pueden ser iguales diferentes, cada uno representa un grupo de R" o "C (Me !• COOR" en donde P." representa un átomo i ró q no o un g r up o d al uil o { C \ -Cf-, ) lineal o ramificado, o on grupo de alquenilo (Cp- fij linal o ramificado, o un grupo alquinilo (C--CÍ) lineal o ramificado, un grupo a rilo, un qrupo de atii- alquilo de (C?~C6) en el cual la fracción de alquilo puede ser lineal o ramificada, un grupo de aril-alquenilo de (C2-C6) lineal o ramificado en el cual la fracción de alquenilo puede ser lineal o ramificada, un grupo de aril-alquinilo de (C2-C6) en el cual la fracción de alquinilo puede ser lineal o ramificada, un grupo de heteroarilo, un grupo de heteroarilo-alquilo de (Ci-Cß) en el cual la fracción de alquilo puede ser lineal o ramificada, un grupo de heteroaril-alquenilo de (C2-C6) en el cual la fracción de alquenilo puede ser línea! o r-npuf íc a, un grupo de he t e r p a r i 1 - a lqiun; 1 o e i, i - - C_ ) n e 1 cua l la lrru:ci ? n de al qu i p i 1 p> p u R e ;er * i nea l o ramificada, n grupo d ci c 1 oa 1 qu ilo d , C j ™ d ) . un upo d cid oa 1 qu i 1 o de i C_. - Cy . - alquilo de (C]-C ) en el cual ia fracción de alquilo puede ser lineal o ramificada, o ur. grupo polihaloalquilo de (C-¡-Cfi) lineal o rami f ica o . * R ' y R " , los cuales pueden ser iguales o dif? t antes , cada uno representa un á oreo e Jriirir ?aétjO, un ¿lí, omo de .. loqeno, o r qtüp? R, OR. o NRR' (en. idur.de R y P' suu L: ütf¡a = ¿ .4a efinido -a n t e s !' . o R3 y R4 juntos con los átomos de carbono, tienen los mismos, cuando son portados por dos átomos de carbono adyacente, forman un anillo que tiene 5 ó 6 miembros de anillo y que puede contener un hetero átomo seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno . D representa : un núcleo de benceno, en donde X representa un grupo CH como se ha definido antes, o D representa un núcleo de piridina, pirazina, pirimidina o piridazina, cuyo núcleo está subs ituí-la o insuby L i t uido puf de 1 3 qtq s i én icos diferentes se I ecc . unadr»s de R, OR, ¿? .0 ) r.R y C < K j OF , N R, ' , C ) N RR' , —« ?—cvzµt , - IN-CGZKW len l?5 cuales, R, R' y X sor. como se han definido antes y n es ti,! ó 2.# ci no, nitro y átomos d halóg no, en donde: * cuando A representa un grupo H__ no puede representar un grupo de alquilo í Ci- e,) lineal o t air.I f i c 3Ldo substituido po r u a q r upo —NRR* * * cuando los grupos A y R están en 1 posición orto p-n GP I a r. i ?n uno al otro en -F . n cle de benceno que tienen a los mismos, B no puede representar un grupo de alquileno de (C2-C6) lineal o ramificado substituido por un grupo —Q— ? * cuando A representa un gruipo -CH2HQH B no puede representar un grupo -CH2COOH, * arilo se entenderá que es un grupo de fenilo, naftilo o bifenilo, los cuales pueden estar parcialmente hidrogenados, * heteroarilo se entenderá que es un grupo aromático mono- o bi-cíclico que contiene de 5 a 10 miembros de anillo, los cuales pueden estar parcialmente hidrogenados en uno de los anillos en el caso de los heteroarilos bicíclicos y los cuales contienen de 1 a 3 hetero átomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. en donde los grupos de arilo y heteroarilo así definidos pueden estar substituidos por de 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo de (C?-C6) lineal o ramificado, alcoxi de (C?-C6) lineal o ramificado, carboxi, formilo, NRbRc (en donde Rb y Rc, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo (Ci-Ce) lineal o ramificado, un grupo de arilo o un grupo de heteroarilo), éster, amido, nitro, ciano, O-C ( Me ) 2COOR" (en donde R" es como se ha definido antes) y átomos de halógeno , a sus enantiómeros y dias teroisómeros , y a las sales de adición del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

2.- Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 y R2 forman un grupo oxo, sus enantiómeros y diasteroisómeros , y las sales de adición de los mismos con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables .

3.- Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde R3 y R4 simultáneamente representan un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros y dias teroi someros , y las sales de adición del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

4.- Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde A representa un grupo de alquileno en el cual un grupo CH2 puede ser remplazado por un hetero átomo, sus enantiómeros y dias teroi someros , y las sales de adición del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

5.- Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde A representa un grupo etilenodioxi , sus enantiómeros y dias teroisómeros , y las sales de adición del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

6.- Los compuestos de la fórmuala (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde A representa un grupo de alquileno en el cual el grupo CH2 puede estar remplazado por un grupo de fenileno o naftileno, sus enantiómeros y diasteroisómeros , y las sales de adición del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

7.- Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, sus enantiómeros y diasteroisómeros , y las sales de adición del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

8.- Los compuestos de la fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1, en donde X representa un grupo CHR'2 y D representa un núcleo de piridina, sus enantiómeros y diasteroisómeros, y las sales de adición de los mismos con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

9.- Los compuestos de la fórmula (I) , de conformidad con la reivindicación 1, en donde B representa un grupo de alquilo o alquenilo, estando estos grupos substituidos por un grupo de la fórmula (II), sus enantiómeros y diasteroisómeros, y las sales de adición de los mismos con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

10.- Los compuestos de la fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1, en donde B representa un grupo de alquilo o alquenilo, estando estos grupos substituidos por un grupo R5, sus enantiómeros y diasteroisómeros, y las sales de adición de los mismos con un ácido o una base ¡¡M Miá?J tí ák ¿*^^<*áb?A*8c?&**l ?*?A farmacéuticamente aceptables.

11.- Los compuestos de la fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1, en donde D representa un núcleo de benceno insubstituido, sus enantiómeros y diasteroisómeros, y las sales de adición de los mismos con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

12.- Los compuestos de la fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1, en donde D representa un núcleo de benceno substituido por un grupo de arilcarbonilo, sus enantiómeros y diasteroisómeros y las sales de adición de los mismos con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

13.- Los compuestos de la fórmula (I) , de conformidad con la reivindicación 1, en donde D representa un núcleo de piridina, sus enantiómeros y diasteroisómeros y las sales de adición de los mismos, con un ácido o base farmacéuticamente aceptables .

14.- Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde D representa un núcleo de pirazina, pirimidina o piridazina, sus enantiómeros y diasteroisómeros y las sales de adición del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

15.- Los compuestos de la fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1, los cuales son 2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)- il ) etoxi ] bencilideno }malonato de dietilo, 2-{4-[2-(2- oxo-1 , 3-benzot iazol-3 ( 2H ) - il ) etoxi ] bencilideno }malonato de dietilo y 2-{4-[3- (2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) - il ) propoxi ] bencilideno }malonato de dietilo, y las sales de adición del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

16.- Los compuestos de la fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1, los cuales son 2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)- il ) etoxi ] bencil }malonato de dietilo, ácido 3-etoxi-3- oxo-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2H)- il ) etoxi ] bencil } propanóico , ácido 2- { 4 - [ 2- ( 2-oxo-l , 3- benzoxazol-3 (2H) -i 1) etoxi] bencil} malónico, 2- { 4- [2- (2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil} malonato de dietilo, 2- { 4- [ 2- ( 2-oxo-l , 3-benzot iazol-3 ( 2H) -il ) - etoxi ] bencil }malonato de dimetilo, ácido 3-metoxi-3- oxo-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)- il ) etoxi ] bencil } propanóico , ácido 3-etoxi-3-oxo-2 - { 4 - [2-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)- il ) etoxi ] bencil } propanóico y ácido 2- { 4 - [ 2- ( 2-oxo- 1 , 3-benzotia zol-3 ( 2H) -il ) etoxi ] bencil }malónico y las sales de adición del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

17.- Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, los cuales son 2-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)- il ) etoxi ] bencil }malonato de dimetilo, 2-{4-[2-(6- benzoil-2-oxo-l, 3-benzoxazol-3 (2H) - il ) etoxi ] bencil (malonato de dimetilo, 2- { 4 - [ 2- ( 6- ( 2- clorobenzoil) -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) - il ) et oxi ] bencil }malonato de dimetilo, 2-{4-[2-(6- ( [1, 1' -bifenil] -4-ilcarbonil) -2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 ( 2H) -il ) etoxi ] bencil }maloanto de dimetilo, 2-{4-[2- (6-(l-naftoil)-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)- il ) etoxi ] bencil }malonato de dimetilo, 2- { 4- [ 2- ( 6- ( 3- clorobenzoil) -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) - il ) etoxi ] bencil } malonato de dimetilo, 2 - { 4 - [ 2- ( 2 -oxo- 6- (3-piridilcarbonil) -1, 3-benzotiazol-3 (2H) - il ) etoxi ] bencil }maloanto de dimetilo, 2 - { 4 - [ 2 - ( 6- ( 4 - clorobenzoil) -2-oxo-l, 3 -benzot iazol -3 (2H) - il ) etoxi ] bencil }malonato de dimetilo, ácido 2-{4-[2- (6-benzoil-2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) - il) etoxi] bencil} malónico, 2-{4-[2-(6-(2-naftoil)-2- oxo-1 , 3-benzotiazol-3- (2H) -il) etoxi] bencil }maloanto de dímetilo, 2- { 4 - [ 2- ( 6- ( 4 -metoxibenzoi 1 ) -2 -oxo-1 , 3- benzot iazol-3 ( 2H) -il ) etoxi ] bencil }malonato de ?¿ A.ú Ímá?A^Í^?i*,**í~*¡'.-e.£ dimetilo, ácido 2- { 4 - [ 2- ( 6-benzoil-2 -oxo- 1 , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil }-3-metoxi-3-oxopropanóico y 2 - { 4 - [ 2 - ( 6-benzoi 1-2 -oxo- 1 , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil} -3- (metilamino) -3-oxopropanoato de metilo, y las sales de adición del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables .

18.- Los compuestos de la fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1, los cuales son 2-{4-[2-(6-bencil-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)-il ) etoxi ] bencil }malonato de dimetilo, 2-{4-[2-(6-bencil-2-oxo-l, 3-benzoxazol-3 (2H) -il ) etoxi ] bencil }malonato de dimetilo, 2- { 4- [ 2- ( 6- ( 2-clorobencil) -2-oxo-l, 3-benzot?azol-3 (2H) -il ) etoxi ] bencil }malonato de dimetilo, 2- { 4 - [ 2- ( 6- ( 3-clorobencil) -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) -il ) etoxi ] bencil }malonato de dimetilo, 2- { 4- [ 2- ( 6- ( 1-naftilmetil) -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) -il ) etoxi ] bencil (malonato de dimetilo, y 2-{4-[2-(ß-(4-clorobencil) -2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) -il ) etoxi ] bencil (malonato de dimetil metilo, y las sales de adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

19.- Los compuestos de la fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1, los cuales son .A_fc c+bz. *a¿.M*Al ?Báil.L *-"»»--'"*» -*"- *^*H»*M ¡ 2-{4-[2-(2-oxo[l,3]oxazol[4,5-b]pirid-3(2H)- il ) etoxi ] bencil (malonato de dimetilo, 2-{4-[2-(lH- pirrol[2,3-b]pirid-l-il)etoxi]bencil(malonato de dimetilo y el ácido 2- { 4 - [ 2- ( lH-pirrol [ 2 , 3 -b ] pirid-1 - il ) etoxi ] bencil (malónico y las sales de adición del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables .

20.- Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, los cuales son 2-{4-[2-(6-[hidroxi(fenil)metil]-2-oxo-l,3- benzoxazol-3 ( 2H) il ) etoxi ] bencil } maloanto de dimetilo y el 2-{ 4- [2- (6- [hidroxi ( fenil ) met il ] -2-oxo-l, 3- benzotiazol-3(2H)-il)etoxi]bencil]malonato de dimetilo, y las sales de adición de los mismos, con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

21.- Los compuestos de la fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1, los cuales son 2-{4-[2-(6-[ (metoxiimino) (fenil) metil]-2-oxo-1,3- benzotiazol-3(2H)-il) etoxi] bencil (malonato de dimetilo, 2- { 4- [ 2- ( 6- [ ( hidroxiimino ) ( fenil ) metil ] -2- oxo-1, 3-benzotiazol-3 (2H) -il) etoxi] bencil (maloanto de dimetilo, 2- { 4 - [ 2 - ( 6- [ ( 3- clorofenil) (metoxiimino)metil] -2-oxo-l, 3-benzotiazol- 3 ( 2H ) -il ) etoxi ] bencil (malonato de dimetilo y 2-{4-[2- (6- [ [1, 1' -bifenil] -4-il (metoxiimino)metil] -2-oxo-l, 3- benzotiazol-3(2H)-il) etoxi] bencil (malonato de dimetilo y las sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

22.- Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, los cuales son el ácido 3- { 4- [3- ( 2-oxo-l , 3-benzoxazol-3 (2H) -il ) propil ] fenil } -2-propénoico, ácido 3- { 4 - [ 3- ( 2-oxo-1, 3-benzoxazol-3 (2H) -il) propil] fenil }2-propanóico, ácido 3-{4-[3-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)-il)-propil ] fenil } -2 -propenóico , ácido 3- { 4 - [ 3- ( 2 -oxo- 1 , 3-benzotiazol-3 (2H) -il) -propil] fenil(-2-propanóico, 3-(4-[2-(6-benzoil-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)-il ) etoxi ] fenil } propanoato de metilo, 3-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-l, 3-benzoxazol-3 (2H) -il ) etoxi ] fenil } propanoato de metilo, 3-{4-[2-(6-bencil-2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2H) -il ) etoxi ] fenil } propanoato de metilo, 3-{4-[2-(6-[ (metoxiimino) ( fenil ) met il ] -2-oxo-l , 3-benzot ia zol-3 ( 2H ) -il ) etoxi ] fenil } propanoato de metilo y ácido 3-(4-[2-(6-benzoil-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2H)-il ) etoxi ] fenil } propanóico y las sales de adición de los mismos con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables .

23.- Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la y____ÉÍ reivindicación 1, caracterizado porque se usa co o material de partida un compuesto de la fórmula (IV) : en donde R1, R2, X y D son como se han definido para la fórmula (I), el cual se condensa en un medio básico con un compuesto de la fórmula (V) : en donde Hal representa un átomo de halógeno y A, R3 y R4 son como se definen para la fórmula (I), para dar un compuesto de la fórmula (VI) : ü.....-. ij-ri-i-r.. .;.¿,..ti, -¿J-ii; <¡>«ilm. » k en donde A, D, X, R:, ", RJ R son contó a# an de f i n i do antes, tí 1 cual se ?or.d«psa en un medio h s i cu, con un : om p u sto de l t ó rrr, u i a i V 11. : CH3 VI: . en donde R' ^ y R'r pueden tener cualquiera de los significados antes mencionados para R5 y R' con la excG cic?n del grupo CüOH . para obtener un compuesto de la f?_.tt.ula. ( 1 / a. ) , un c; a= o pditic-d-ií é 1 o a r,:o?rlp u a a t. ó H l t ú rtfl.rj i ¿t I, I } ; en donde D, A, X, R1, R2 , R3, R4, R'5, R'6, son como se han definido antes, el cual se hidrogena en la presencia de un catalizador, tal como paladio-sobre-carbono por ejemplo, para obtener un compuesto de la fórmula (I/b) , un caso particular de los compuestos de la fórmula ( I ) : en donde D, A, X, RJ R' R- R' R' y R' i 6 son como se han definido antes, (siendo posible para los compuestos de las fórmulas (I/a) y (I/b) para ser obtenidos mediante la condensación directa de un compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula (V ) : en ,donde Hal representa un átomo de halógeno, y A, R3, R4, R'5, R'6 son como se han definido antes ) , i?&, j*᣿c.*i.>,. * ,.: w«JM-*.-«ito --i<fcjfc---^->t»---.At -"-'*• •">-*»•--'*-»- ...^u m^Mim.* - o e 1 c: o :p u s ?. o la f ? r p. U 1 ^ ( V 1 ) 3 é u: O ensa, a u 1 a 5 c on d oi pt? 3 de pr.a rea r i o n de Ho rner* En.ro ? n a , c; o n 1 ¿ n c Í un p , Í e s t o f o s f ? n i o c rr spondi n e de un compuesto de la íormulaa I. V III) Hal-CH. (VIII en donde Hal representa un átomo de halógeno, y B' representa un grupo de alquilo (C1-C5) lineal o ramificado o un. grupo de alquenilo do ÍC -C5) lineal o r mificado, siendo estos grupos substituidos por -_? grupo Rf -' , por un grupo de la Rb .muid II') Q por un grupo de la <. fórmula (III' ) en las cuales R' y R' la representación son como se han definido antes , para obtener un compuesto de la fórmula (I/c), un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde D, X, A, B', R1, R2 , R3 y R4 son como se han definido antes, el cual se puede someter a una hidrogenación catalítica, en la presencia de paladio por ejemplo, para obtener un compuesto de la fórmula (I/d), un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde D, A, X, B' , R1, R2, R3 y R4 son como se han definido antes. - o el compuesto de la fórmula (VI se convierte en el cloruro de ácido correspondiente el cual se condensa, en la presencia de un compuesto de paladio o de estaño por ejemplo, con un compuesto de la fórmula (IX) : ?»A.y..,-. . -¿fet_t^..^^,,<^,Jtt,.^y,.i^^^^;^.^<^¿r.¿i,íri¿,t?ata„tí en donde R' 5 y R' 6 son como se han definido antes, para obtener un compuesto de la fórmula (X) en donde D, X, A, R1, R2 , R3, R4, R'5, R' 6 son como se han definido antes, el cual se somete a la acción de un agente de reducción, tal como Et3SiH, por ejemplo, para obtener un compuesto de la fórmula (I/e), un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en ,donde D, X, A, R1, R2, R3, R4, R'5, R' 6 son cornos e han definido antes, en donde los compuestos de las fórmulas (I/a), (I/b), átá (I/c), (I/d) o (I/e) en las cuales R' 5 y R'6 representan los grupos de éster, que pueden estar total o parcialmente hidrolizados para obtener los compuestos gemdicarboxi lados o hemicarboxilados correspndiente de la fórmula (I/f), un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde D, X, A, R1, R2, R3 y R4 son como se han definido antes y B" representa un grupo como se ha definido antes para B en donde R5 y/o R6 representa ( n ) un grupo COOH, (siendo posible para los compuestos de la fórmula (I/f) en donde B" representa un grupo -CH=CH-COOH para obtener directamente de un compuesto de la fórmula (VI) por la condensación del ácido malónico bajo condiciones de descarboxilación y para ser reducidos para dar los compuestos de la fórmula (I/f) en donde B" representa un grupo -CH2-CH2-COOH ) , los compuestos de las fórmulas (I/a) a (I/f) constituyendo la totalidad de los compuestos de ilA-tAI i tUmm? 4«& i fai- ,--..-^.. la invención, compuestos que pueden ser purificados de conformidad a una técnica convencional, que son convertidos si se desea, en las sales de adición, con una ácido o una base farmacéuticamente aceptable, y están opcioanlemente separados en sus isómeros de conformidad a una técnica de separación convencional.

24.- Las composiciones farmacéuticas que comprenden como un ingrediente activo al menos un compuesto de la fórmula (I) de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo con un ácido o una base, solo o en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

25.- Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 24, para usarse en la preparación de un médicamente para el tratamiento y/o la profilaxis de la hiperglicemia , dislipidemia, y más especialmente, en el tratamiento de la diabetes del tipo II dependiente de la no-insulina, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, desórdenes asociados con el síndrome X, enfermedad de las arterias coronarias y otras enfermedades cardiovasculares, desórdenes renales, retinopatía, desórdenes asociados con la activación de las células endoteliales, psoriasis, síndrome del ovario policístico, demencia, osteoporosis, desórdenes inflamatorios intestinales, distropía miotónica, pancreatitis, arterieesclerosis, xantoma, pero también en el tratamiento o prevención de la diabetes del tipo I, obesidad, regulación del apetito, anorexia, bulimia, anorexia nerviosa, así como patologías de cáncer y especialmente cánceres dependientes de hormonas, tales como el cáncer de mama, o cáncer de colón, y como inhibidores de angiogenesis .