SK11162002A3 - Kondenzované azolové zlúčeniny a ich použitie ako hypoglykemické prostriedky - Google Patents

Kondenzované azolové zlúčeniny a ich použitie ako hypoglykemické prostriedky Download PDF

Info

Publication number
SK11162002A3
SK11162002A3 SK1116-2002A SK11162002A SK11162002A3 SK 11162002 A3 SK11162002 A3 SK 11162002A3 SK 11162002 A SK11162002 A SK 11162002A SK 11162002 A3 SK11162002 A3 SK 11162002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
oxo
ethoxy
formula
benzyl
benzothiazol
Prior art date
Application number
SK1116-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Lesieur
Elodie Blanc-Delmas
Said Yous
Patrick Depreux
G�Rald Guillaumet
Catherine Dacquet
Nigel Levens
Jean Albert Boutin
Caroline Bennejean
Pierre Renard
Original Assignee
Les Laboratoires Servier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Les Laboratoires Servier filed Critical Les Laboratoires Servier
Publication of SK11162002A3 publication Critical patent/SK11162002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Kondenzované azolové zlúčeniny a ich použitie ako hypoglykemické prostriedky
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových heterocyklických zlúčenín, spôsobov ich prípravy a farmaceutických prostriedkov ich obsahujúcich. Zlúčeniny opísané v predloženom vynáleze sú nové a majú špeciálne farmakologické vlastnosti, tzn. sú výbornými antidiabetikami a hypolipidemikami. Ošetrenie diabetu II.typu nezávislého na inzulíne je stále nedostatočné, aj keď bolo na trh uvedené veľké množstvo perorálnych antidiabetík určených na podporu sekrécie inzulínu a jeho účinku v periférnych cieľových tkanivách.
Doterajší stav techniky
Počas posledných desiatich rokov bola objavená skupina zlúčenín s tiazolidíndiónovou štruktúrou (US 5 089 514, US 5 306 726), ktorá vykazovala značnú antidiabetickú aktivitu vo forme podpory citlivosti voči inzulínu v cieľových periférnych tkanivách (kostrové svalstvo, pečeň, tukové tkanivá) zvieracích modelov majúcich diabetes II.typu nezávislým na inzulíne. Pri rovnakých zvieracích modeloch tieto zlúčeniny tiež znižujú hladinu inzulínu a lipidov a indukujú in vitro diferenciáciu preadipocytových bunkových línií na adipocytové bunkové línie (A. Hiragun et al., J. Celí. Physiol., 1988, 134, 124130; R. F. Kleitzen et al., Mol. Pharmacol., 1992, 41, 393-398).
Ošetrenie preadipocytových bunkových línií tiazolidíndiónovým rosiglitazónom spôsobuje indukciu expresie špecifických génov metabolizmu lipidov, napr. aP2 a adipsín, a tiež spôsobuje indukciu expresie transportérov glukózy GLUT1 a GLUT4, pričom sa predpokladá, že účinok tiazolidíndiónov pozorovaný in vivo môže byť sprostredkovaný tukovým tkanivom. Taký špecifický účinok sa dosiahne stimuláciou jadrových transkripčných faktorov: <peroxisome proliferator-activated receptor gamma> (PPAR γ2). Tieto zlúčeniny sú schopné obnoviť citlivosť voči inzulínu v periférnych tkanivách, napr. tukovom tkanive alebo kostrovom svalstve (J. E. Gerich, New Engl. Med., 19, 321,1231-1245).
Avšak zlúčeniny s tiazolidíndiónovou štruktúrou (troglitazón, rosiglitazón), majú nepriaznivé vedľajšie účinky u ľudí, vrátane pečeňových problémov (Script N° 2470, 1999, Sept. 8th, 25).
Veľký počet antidiabetík má významné vedľajšie účinky (hepatické, kardiálne, hematopoetické), ktoré obmedzujú ich dlhodobé použitie pri ošetrení diabetu II.typu.
Vývoj nových terapeutík, ktoré sú menej toxické a sú dlhodobo aktívne, je nesmierne dôležitý v patológiách príslušných ochorení.
Okrem toho je u diabetikov často pozorovaná hyperlipidémia (Diabetes Čare, 1995, 18 (supplement 1), 86/8/93). Spojenie hyperglykémie a hyperlipidémie zvyšuje riziko kardiovaskulárneho ochorenia u diabetikov. Hyperglykémia, hyperlipidémia a obezita sa stali modernými chorobami sveta prejavujúcimi sa spotrebou veľkého množstva jedla a chronického nedostatku pohybu.
Zvyšujúci sa počet ochorení umocňuje význam výskumu nových terapeutík určených na liečenie týchto ochorení. Teda zlúčeniny majúce výbornú hypoglykemickú a hypolipidemickú aktivitu, keď nevykazujú vedľajšie účinky pozorované u tiazolidíndiónov, sú veľmi prospešné pri ošetrení a/alebo profylaxii týchto patologických stavov a sú indikované predovšetkým pri ošetrení diabetu II.typu nezávislým na inzulíne kvôli redukcii periférnej inzulínovej rezistencie a normalizácii regulácie glukózy.
Okrem skutočnosti, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú nové, spĺňajú tiež vyššie uvedené farmakologické kritériá a sú výbornými antidiabetikami a hypolipidemikami.
Predložený vynález sa predovšetkým týka zlúčenín všeobecného vzorca (I):
d)
v ktorom
X znamená atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu CH2 alebo CH (kde substitu ent R'2 spoločne so substituentom R2 vytvára ďalšiu väzbu), substituenty R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každý znamenajú atóm vodíka, lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Cô)alkylovú skupinu, arylovú skupinu, aryl-(Ci-C6)alkylovú skupinu, v ktorej alkylová časť môže byť lineárna alebo rozvetvená, aryloxyskupinu, aryl-(Ci-C6)alkoxyskupinu, v ktorej alkoxy časť môže byť lineárna alebo rozvetvená, lineárnu alebo rozvetvenú (CiCô)alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-C6)alkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu, v ktorej alkylové časti sú lineárne alebo rozvetvené Ci-Cô, alebo substituenty R1 a R2 spoločne vytvárajú oxoskupinu, tioxoskupinu alebo iminoskupinu, ďalej je ešte možné, aby s.ubstituent R2 vytváral so substituentom R'2 ďalšiu väzbu,
A znamená (Ci-Cô)alkylénový reťazec, v ktorom skupina CH2 môže byť nahradená heteroatómom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka a síry, skupinou NRa (kde substituent Ra znamená atóm vodíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Cfi)alkylovú skupinu) alebo fenylénovou alebo naftylénovou skupinou,
B znamená lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Ce)alkylovú skupinu alebo lineárnu alebo rozvetvenú (C2-C6)alkenylovú skupinu, pričom tieto skupiny sú substitu4 ované skupinou R5, skupinou všeobecného vzorca (II):
(H) alebo skupinou všeobecného vzorca (III):
pričom v týchto skupinách:
- označuje väzbu, ktorá je buď jednoduchá alebo dvojitá,
C—Z', . H
- substituent R znamená skupinu Z , v ktorej Z znamená atóm síry alebo atóm kyslíka a Z' znamená skupinu OR alebo NRR',
C—Z
II
- a substituent R6 znamená skupinu z , v ktorej Z znamená skupinu Z' alebo R, (kde substituenty R a R', ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú každý substituent R alebo -C(Me)2COOR, kde substituent R znamená atóm vodíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-C6)alkylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú (C2-C6)alkenylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú (C2-Có)alkynylovú skupinu, arylovú skupinu, aryl-(C]-C6)alkylovú skupinu, v ktorej môže byť alkylová časť lineárna alebo rozvetvená, aryl-(C2-C6)alkenylovú skupinu, v ktorej môže byť alkenylová časť lineárna alebo rozvetvená, aryl-(C2-C6)alkynylovú skupinu, v ktorej môže byť alkynylová časť lineárna alebo rozvetvená, heteroarylovú skupinu, heteroaryl-(C]-C6)alkylovú skupinu, v ktorej alkylová časť môže byť lineárna alebo rozvetvená, heteroaryl-(C2-C6)alkenylovú skupinu, v ktorej môže byť alkenylová časť lineárna alebo rozvetvená, heteroaryl-(C2-C6)alkynylovú skupinu, v ktorej môže byť alkynylová časť lineárna alebo rozvetvená, (C3-C8)cykloalkylovú skupinu, (C3-Cg)cykloalkyl-(Ci-C6)alkylovú skupinu, v ktorej alkylová časť môže byť lineárna alebo rozvetvená, alebo lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Cé)polyhalogénalkylovú skupinu), substituenty R3 a R4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú každý atóm vodíka, atóm halogénu alebo skupinu R, OR alebo NRR' (kde substituenty R a R' majú vyššie definovaný význam), alebo substituenty R3 a R4 spoločne s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, pokiaľ sú substituenty pripojené ku dvom susedným atómom uhlíka, vytvárajú kruh majúci 5 alebo 6 atómov v kruhu, ktorý môže obsahovať heteroatóm vybraný zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, síry a dusíka,
D znamená:
R'2
I benzénové jadro, pričom v tomto prípade X nemôže znamenať skupinu CH majúcu vyššie definovaný význam, alebo D znamená pyridínové, pyrazínové, pyrimidínové alebo pyridazínové jadro, pričom tieto jadrá sú nesubstituované alebo substituované 1 až 3 rovnakými alebo rozdielnymi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z R, OR,
OR 1
S(O)nR, R C(Z)R, R —CH—R\ R C(Z)OR, NRR', C(Z)NRR',
~Č—N—OR , — Ň—C(Z)R' , —Ň—C(Z)OR' (kde skupiny R, R' a Z majú vyššie definovaný význam a n je 0, 1 alebo 2), kyanoskupiny, nitroskupiny a atómov halogénu, kde pokiaľ A znamená skupinu CH2, nemôže B znamenať lineárnu alebo rozvetvenú
-CJ-NRR' (Ci-Cô)alkylovú skupinu substituovanú skupinou Z , pokiaľ sú skupiny A a B, vo vzťahu jedna k druhej, v ortho polohe na benzénovom jadre, ku ktorému sú pripojené, nemôže B znamenať lineárnu alebo roz—C—Z' 11 vetvenú (C2-Cô)-alkenylénovú skupinu substituovanú skupinou θ pokiaľ A znamená skupinu '—' , nemôže B znamenať skupinu -CH2COOH, >
arylovou skupinou je mienená fenylová, naftylová alebo bifenylová skupina, pričom skupiny môžu byť čiastočne hydrogenované, heteroarylovou skupinou je mienená akákoľvek mono- alebo bi-cyklická aromatická skupina obsahujúca 5 až 10 členov v kruhu, ktorá môže byť čiastočne hydrogenovaná na jednom z kruhov v prípade bicyklických heteroarylov, a ktorá obsahuje 1 až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu kyslíka, dusíka a síry, kde takto definované arylové a heteroarylové skupiny môžu byť substituované 1 až 3 skupinami vybranými z lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Ce)alkylovej skupiny, lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Cô)alkoxyskupiny, karboxyskupiny, formylu, NRbRc (kde substituenty Rb a Rc, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú každý atóm vodíka, lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Cg)alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu), esteru, amidoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, O-C(Me)2COOR (kde substituent R má vyššie definovaný význam) a atómami halogénu, ich enantiomérmi a diastereoizomérmi a ich adičnými soľami s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
Ako farmaceutický prijateľné kyseliny môžu byť uvedené, ale nie je to nijako limitované, kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, octová, trifluóroctová, mliečna, pyrohroznová, malónová, sukcínová, glutárová, fumarová, tartárová, maleínová, citrónová, askorbová, metánsulfónová, kafrová, oxálová, atď.
Ako farmaceutický prijateľné zásady môžu byť uvedené, ale nie je to nijako limitované, hydroxid sodný, hydroxid draselný, trietylamín, tercbutylamín, atď.
Výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom substituenty R1 a R2 spoločne vytvárajú oxoskupinu.
Výhodná skupina pre substituenty R3 a R4 je atóm vodíka.
Výhodne A znamená alkylénový reťazec, v ktorom skupina CH2 môže byť nahradená heteroatómom.
Predložený vynález sa predovšetkým týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená etylénoxyskupinu.
Výhodné skupiny D sú benzénové jadro a pyridínové jadro.
Výhodné skupiny D zahrňujú benzénové jadro a pyridínové jadro, pričom tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované, výhodne v polohe 6, a predovšetkým skupinou C(Z)R (napr. benzoyl, halogénbenzoyl, bifenylkarbonyl, naftoyl, alkoyl, pyridylkarbonyl, alkoxybenzoyl, alkylbenzoyl), R (napr. benzyl, halogénbenzyl, alkylbenzyl, alkoxybenzyl, bifenylmetyl, fenylvinyl), —CH-R' R
OR (napr. (hydroxy)(fenyl)metyl), C^N-OR' (napr. (alkoxyimino)(fenyl) metyl, (hydroxyimino)(fenyl)metyl, (alkoxy-imino)(halogénfenyl)metyl),
R
I
C(Z)NRR' (napr. skupina CONHPh) alebo N C(Z)R' (napr. skupina NHCOPh).
X výhodne znamená atóm kyslíka alebo atóm síry alebo, pokiaľ D znamená py-, ridínové jadro, skupinu CHR'2.
Výhodné skupiny B sú následujúce:
alkylové alebo alkenylové skupiny substituované skupinou všeobecného vzorca (III) a predovšetkým alkylové skupiny substituované skupinou všeobecného vzorca (II), napr.
^COOR
-(Ciy-QH
- skupina COORý krfe index m je 1 alebo 2, a substituenty R a R', ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú každý atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, napr. metyl alebo etyl, ^COOR
- skupina C0R’ , kde index m je 1 alebo 2, substituent R výhodne znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, napr. metyl alebo etyl, a substituent R' výhodne znamená arylovú skupinu, napr. prípadne substituovaný fenyl, ^COOR
-(θΚρ-ζΉ
- alebo skupina CONHR’, kde index m je 1 alebo 2, a
substituenty R a R', ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú každý atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, napr. metyl alebo etyl, alkylové alebo alkenylové skupiny substituované substituentom R5 a predovšetkým alkylové skupiny substituované skupinou R5, napr. skupina -(CFhjp-COOR, kde index p je 1, 2 alebo 3 a R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, napr. metyl alebo etyl, arylovú skupinu, napr. fenyl.
Ešte podrobnejšie sa predložený vynález týka nasledujúcich zlúčenín všeobecného vzorca (I):
* dietyl-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(27/)yl)etoxy]benzylidén}malonát, * dietyl-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2/Z)-yl)etoxy]benzyl} malonát, * 3-etoxy-3-oxo-2-{4-[2-(2-oxo- l,3-benzoxazol-3(27/)-yl)etoxy]ben- zyl jpropánová kyselina, * 2-{4-[2-(2-oxo-l ,3-benzoxazol-3(2Z/)-yl)etoxy] benzyl }malónová kyseli- na, di ety 1-2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzotiazo 1-3 (27/)-y 1) etoxy] b enzy I i dén}malonát, d i mety 1-2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzotiazo 1-3 (2ZZ)-yl) etoxy] benzyl i- 1 dén}malonát, dietyl-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2//)-yl)etoxy]benzyl}malonát, dimetyl-2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzotiazo 1-3 (277)-yl)etoxy]b enzy 1} malo nát,
3-metoxy-3-oxo-2-{4-[2-(2-oxo-l ,3-benzotiazol-3(2/ŕ)-yl)etoxy]ben- zyljpropánová kyselina,
3-etoxy-3-oxo-2-{4-[2-(2-oxo- l,3-benzotiazol-3(2//)-yl)etoxy]benzyl jpropánová kyselina,
2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzotiazo 1-3 (2ZZ)-yl)etoxy]benzyl] mal ó nová kysel na, di ety 1-2-(4-[3-(2-oxo-1,3-benzotiazo 1-3 (2Zf)-yl) propoxy]benzylidén) malonát, /erc-butyl-metyl-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3(277)-yl)etoxy]benzylidén}propándioát, terc-b utyl-mety 1-2-( 4-[2-(2-oxo-1,3-benzotiazol-3(277)-yl) etoxy] b enzyljmalonát, dimety 1-2-(4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzotiazo 1-3 (27/)-yl) etoxy] benzylidén} malonát, dimetyl-2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2/7)-yl)etoxy]benzyl]malonát dimetyl-2-{4-[2-(6-benzyI-2-oxo-l ,3-benzot i azol-3(27/)-yl) etoxy] benzyl }malonát, d i mety 1-2- (4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2/7)-yl)etoxy]benzylidén} malonát, dimetýl-2-(4-(2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2//)y l)etoxy] b enzy 1} malonát dimetyl-2-(4-[2-(6-benzyl-2-oxo-l ,3-benzoxazol-3(2/7)yl)etoxy] benzyl} malonát,
3-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2Z/)-yl)etoxy]fenyl}-2-propénová kyselina,
3-(4-(2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(27/)-yl)etoxy]fenyl }-2-propánová kyselina,
3-(4-(2-(2-oxo-1,3-benzotiazo 1-3 (277)-yl)etoxy]fenyl}-2-propénová kyselina,
3-{4-[2-(2-oxo- 1,3-benzotiazo l-3(277)-yl)etoxy] fenyl }-2-propánová kyselina, dimetyl-2-(4-[2-(2-oxo[l,3]oxazolo[4,5-Z>]pyrid-3(2//)yl)etoxy]benzyl} malonát, dimetyl-2-(4-[2-(l//-pyrrolo[2,3-Z>]pyrid-1 -y 1) etoxy ]b enzy 1} malonát, metyl-3-(4-(2-(6-benzoyl-2-oxo-l ,3-berizotiazol-3(27/)-yl)etoxy]fenyl}propanoát, dimetyl-2-(4-[2-(6-(hydroxy(fenyl)metyl]-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(27/)-yl)etoxy] benzyl} malonát, mety 1-3-( 4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzoxazo 1-3 (277)-yl) etoxy] fenyl} propanoát, dimetyl-2-{4-[2-(6-[hydroxy(fenyl)metyl]-2-oxo-l ,3-benzotiazol-3 (27/)-y l)etoxy] benzyl Jmalonát, dimetyl-2-(4-[2-(6-[(metoxyimino)(fenyl)metyl]-2-oxo-l ,3-benzotiazol-1 (2//)-yl)etoxyJ benzyl Jmalonát, dimetyl-2-{4-[2-(6-(2-chlórbenzoyl)-2-oxo-l ,3-benzotiazol-3(2//)-yl)etoxy] benzyl Jmalonát, dimetyl-2-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(fenyl)metyl]-2-oxo-l,3-benzotiazol-3 (27/)-yl)etoxy] benzyl Jmalonát, d i mety 1-2-{4-[2-(6-((1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-2-oxo-l,3-benzotiazol-3 (2//)-yl)etoxy] benzyl Jmalonát, d i mety 1-2-(4-[2-(6-((1,1 '-bifenyl]-4-ylmetyl)-2-oxo- 1,3-benzotiazol-3 (27/)-yl)etoxy]benzyl Jmalonát, dimetyl-2-(4-[2-(6-( 1 -naftoyl)-2-oxo-l ,3-benzotiazol-3(27/)-yl)etoxy]benzyl J malonát, dimetyl-2-{4-[2-(6-(3-chlórbenzoyl)-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(27/)-yl)etoxy] benzyl Jmalonát, dimetyl-2-{4-[2-(6-(2-chlórbenzyl)-2-oxo-l ,3-benzotiazol-3(27/)-yl)etoxyjbenzyljmalonát, r dimetyl-2-{4-[2-(6-(3-chlórbenzyl)-2-oxo- l,3-benzotiazol-3(27/)-yl)etoxy] benzyl Jmalonát, dimetyl-2 - {4-(2-(6-( 1 -naftylmetyl)-2-oxo-l ,3-benzotiazol-3 (2//)-yl)etoxy] benzyl J mal o nát, dimetyl-2-{4-[2-(2-oxo-6-(3-pyndylkarbonyl)-l ,3-benzotiazol-3(2//)-yl)etoxy] benzyl J mal o nát, dimetyl-2-{4-[2-(6-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo- 1,3-benzotiazol-3(27/)-yl)etoxy]benzyl}malonát,
2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2//)-yl)etoxy]benzyl}malónová kyselina, dimetyl-2-(4-[2-(6-(2-naftoyl)-2-oxo-l ,3-benzotiazol-3(2//)-yl)etoxyjbenzyl} malonát, di mety 1-2-{4-(2-(6-(4-m etoxybenzoyl)-2-oxo-l, 3-benzot i azol-3(2#)-yl)etoxy] benzyl (malonát, dimetyl-2-{4-[2-(6-(4-chlórbenzyl)-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2//)-yl)etoxy] benzyl (malonát,
2- {4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(27/)-yl)etoxy]benzyl(-3-me- toxy-3-oxopropánová kyselina, di mety 1-2-{4-(2-(6-((3-chlórfenyl)(metoxy i mi no)metyl]-2-oxo- 1,3-benzotiazol-3 (2#)-yl)etoxy] benzyl} malonát, dimetyl-2-{4-[2-(6-(( 1,1 '-bifenyl]-4-yl(metoxyimino)metyl]-2-oxo-l,3-benzotiazo 1-3 (22/)-yl)etoxy] benzyl (malonát,
3- metoxy-3-oxo-2-{4-[2-(177-pyrrolo[2,3-Z>]pyrid-l -yl)etoxy]ben- zyl(propánová kysélina, dimetyl-2-{4-[2-(6-(benzoylamino)-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2//)-yl)etoxy] benzyl (malonát, mety 1-3- {4-[2-(6-benzy I-2-oxo-1,3-benzotiazol-3 (2Z/)-y 1) etoxy] fenyl(propanoát, metyl-3-{4-[2-(6-[(metoxyimino)(fenyl)metyl]-2-oxo-l,3-benzotiazol-3 (27/)-yl)etoxy] fenyl} propán oát, * 3-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l ,3-benzotiazol-3(2//)-yl)etoxy]fenyljpropánová kyselina, * 2-{4-[2-(l//-pyrrolo[2,3-ú]pyrid-1 -yl)etoxy]benžyl)malónová kyselina, * mety 1-2-( 4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzotiazo 1-3 (2ZZ)-yl)etoxy]b enzyl}-3-(metylamino)-3-oxopropanoát, * dimetyl-2-{4-[2-(6-(anilinokarbonyl)-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2#)-yl)etoxy] benzyl] malo nát, * dimety 1-2-(4-( [2-(6-benzoy 1-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2//)-yl) etyl] amino} benzyl) ma! o nát, * dimetyl-2-(4-[2-(2-oxp-6-[2-fenyletenyl]-l,3-benzotiazoI-3(27/)-yl)etoxy]benzyl}malonát,
Enantioméry, diastereoizoméry a tiež farmaceutický prijateľné soli s kyselinou alebo zásadou výhodných zlúčenín podľa predloženého vynálezu spadajú do rozsahu vynálezu.
Predložený vynález sa tiež týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), vyznačujúceho sa tým, že zahŕňa použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) ako východiskovej látky:
(IV) kde R1, R2, X a D majú význam definovaný pre vzorec (I), ktorá sa kondenzuje v zásaditom prostredí so zlúčeninou všeobecného vzorca (V):
(V) kde Hal znamená atóm halogénu a A, R3 a R4 majú význam definovaný pre vzorec (I), za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VI):
kde A, D, X, R1, R2, R3 a R4 majú význam definovaný pre vzorec (I),
- ktorá sa kondenzuje v zásaditom prostredí so zlúčeninou všeobecného vzorca
(VII): Z (VII) R'6
kde substituenty R'5 a R'6 môžu mať akýkoľvek význam uvedený vyššie pre substituenty R5 a R6 s výnimkou skupiny COOH, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/a), špecifického prípadu zlúčenín všeobecného vzorca (I):
(I/a)
kde D, A, X, R1, R2, R3, R4 R'5 a R 6 majú význam definovaný vyššie, ktorá sa hydrogenuje v prítomnosti katalyzátora, napr. palládia na aktívnom uhlí, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I/b), špecifický prípad zlúčenín všeobecného vzorca (I):
kde D, A, X, R1, R2, R3, R4 R'5 a R 6 majú význam definovaný vyššie, (je možné zlúčeniny všeobecných vzorcov (I/a) a (I/b) pripraviť priamou kondenzáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) so zlúčeninou všeobecného vzorca (V'):
(V') kde Hal znamená atóm halogénu a A, R3, R4, R'5 a R'6 majú vyššie definovaný význam),
- alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (VI) kondenzuje za podmienok Horner-Emmonsovej reakcie s odpovedajúcou fosfónovou zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII):
Hal-CHz-B’ (VIĽ) kde Hal znamená atóm halogénu a B'znamená lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Csjalkylovú skupinu alebo lineárnu alebo rozvetvenú (C2Cs)alkenylovú skupinu, pričom tieto skupiny sú substituované skupinou R’5 Se
R'5, skupinou všeobecného vzorca (ΙΓ)
R,s ,6 alebo skupinou všeobecného vzorca (III) definovaný význam,
R’6 , kde substituenty R'5 a R'6 a = maj ú vyššie za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/c), špecifického prípadu zlúčenín všeobecného vzorca (I):
(I/c) kde D, X, A, B', R1, R2, R3 a R4 majú vyššie definovaný význam, ktorá môže byť podrobená katalytickej hydrogenácii v prítomnosti napr. palládia, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I/d), špecifický prípad zlúčenín všeobecného vzorca (1):
(I/d)
kde D, A, X, B', R1, R2, R3 a R4 majú vyššie definovaný význam,
- alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (VI) konvertuje na odpovedajúci chlorid kyseliny, ktorý sa kondenzuje v prítomnosti napr. zlúčeniny palládia alebo cínu so zlúčeninou všeobecného vzorca (IX):
Rt5 Br—Ä (PO ^-R’6 kde substituenty R'5 a R'6 majú vyššie definovaný význam, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (X):
-i 0
R3 R’5
A- 1 VJ R4 R’6
Θ z (X)
^R2 >
kde D, X, A, B', R1, R2, R3, R4, R'5 a R'6 majú vyššie definovaný výz-
nam, ktorá sa podrobí pôsobeniu redukčného činidla, napr. Et3SiH, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/e), špecifického prípadu zlúčenín všeobecného vzorca (I):
(Ve)
kde D, X, A, R1, R2, R3, R4, R'5 a R'6 majú vyššie definovaný význam,
I kde zlúčeniny všeobecného vzorca (I/a), (I/b), (I/c), (I/d) alebo (I/e), v ktorých substituenty R'5 a R'6 znamenajú esterové skupiny, môžu byť úplne alebo čiastočne hydrolyzované za vzniku odpovedajúcich gem-dikarboxylovaných alebo hemikarboxylovaných zlúčenín všeobecného vzorca (I/f), špecifického prípadu zlúčenín všeobecného vzorca (I):
(Vi) kde D, X, A, R1, R2, R3 a R4 majú vyššie definovaný význam a B znamená skupinu majúcu vyššie definovaný význam uvedený u B, kde substituent R5 a/alebo R6 znamená(ajú) skupinu COOH, (zlúčeniny všeobecného (I/f), v ktorých B znamená skupinu -CH=CH-COOH, je možné získať priamo zo zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) kondenzáciou kyseliny malónovej za dekarboxylačných podmienok a ich redukciou za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (I/f), kde B znamená skupinu -CH2-CH2COOH), zlúčeniny všeobecných vzorcov (I/a) až (I/f) sú celkovým súhrnom zlúčenín podľa predloženého vynálezu, pričom zlúčeniny môžu byť čistené štandardnými separačnými technikami, konvertované, pokiaľ je treba, na adičnej soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou a prípadne separované na svoje izoméry štandardnými separačnými technikami.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (IV) a (V) sú komerčne dostupné alebo môžu byť ľahko pripravené odbornou verejnosťou pomocou štandardných chemických reakcií alebo chemickými reakciami opísanými v literatúre.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú, výrazné farmakologické vlastnosti.
Zlúčeniny vykazujú predovšetkým vynikajúcu aktivitu pri znižovaní hladín glukózy v krvi. Dôsledkom týchto vlastností môže byť ich terapeutické použitie pri ošetrení a/alebo profylaxii hyperglykémie, dyslipidémie a predovšetkým pri ošetrení diabetu II.typu nezávislého na inzulíne, glukózovej intolerancie, poruchách spojených so syndrómom X (vrátane hypertenzie, obezity, inzuľ línovej rezistencie, ateroskleróze, hyperlipidémie), koronárneho arteriálneho ochorenia a ďalších kardiovaskulárnych ochorení (vrátane arteriálnej hypertenzie, srdečnej insuficiencie, venóznej insuficiencie), renálnych porúch (vrátane glomerulonefritídy, glomerulosklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenzívnej nefrosklerózy), retinopatie, porúch spojených s aktiváciou endoteliálnych buniek, psoriázy, syndrómu polycystických ovárií, demencie, diabetických komplikácii a osteoporózy.
Môžu byť tiež používané ako inhibítory aldos-reduktázy na zlepšenie kognitívnych funkcií pri demencii a komplikáciách spôsobených diabetom, intestinálnymi zápalovými poruchami, myotonickou dystrofiou, pankreatitídou, artériosklerózou, xantómom.
Aktivita týchto zlúčenín je tiež odporúčaná na ošetrenie a/alebo profylaxiu iných ochorení, vrátane diabetu I.typu, hypertriglyceridémie, syndrómu X, inzulínovej rezistencie, dyslipidémie u diabetikov, hyperlipidémie, hypercholesterolémie, arteriálnej hypertenzie, srdečnej insuficiencie a kardiovaskulárnych ochorení, predovšetkým aterosklerózy.
Zlúčeniny sú ďalej indikované na použitie pri regulácii apetítu, predovšetkým pri regulácii príjmu potravy u subjektov, ktorí trpia ochorením ako nápr. obezita, anorexia, bulímia a mentálna anorexia.
Obdobne môžu byť zlúčeniny používané v prevencii alebo ošetrení hypercholesterolémie, obezity s prospešnými účinkami na hyperlipidémiu, hyperglykémiu, osteoporózu, glukózovú intoleranciu, inzulínovú rezistenciu alebo porúch, pri ktorých je inzulínová rezistencia sekundárnym fyziopatologickým mechanizmom.
Použitie týchto zlúčenín umožňuje redukciu celkového cholesterolu, telesnej váhy, leptínovej rezistencie, plazmovej glukózy, triglyceridov, LDL, VLDL a tiež neplazmových mastných kyselín. Zlúčeniny môžu byť používané spoločne s inhibítormi HMG CoA reduktázy, fíbrátmi, nikotínovou kyselinou, cholestyramínom, colestipolom alebo probucolom a môžu byť podávané spoločne alebo rozdielne za účelom vytvorenia synergického účinku u ošetrovaných pacientov.
Ďalej zlúčeniny vykazujú aktivitu pri rakovine a predovšetkým hormóndependentných rakovinách, napr. rakovine prsníka alebo hrubého čreva, a tiež vykazujú inhibičný účinok voči procesu angiogenézy implikovanej pri takých patológiách.
Medzi farmaceutickými prípravkami podľa predloženého vynálezu môžu byť predovšetkým zmienené tie, ktoré sú vhodné na perorálne, parenterálne, nazálne, per- alebo trans-kutánne, rektálne, perlinguálne, očné alebo respiračné podanie a zvlášť potom tablety alebo dražé, sublingválne tablety, taštičky, pakety, želatínové kapsule, glossetty, pastilky, čapíky, krémy, masti, kožné gély a pitné alebo injektovateľné ampule.
Veľkosť dávky môže byť rôzna v závislosti od pohlavia, veku a hmotnosti pacienta, spôsobu podania, charakteru terapeutickej indikácie alebo akýchkoľvek pridružených ošetrení a pohybuje sa v rozmedzí od 0,1 mg do 1 g počas 24 hodín, pričom môže byť aplikovaná v jedinom alebo viac podaniach.
Nasledujúce príklady ilustrujú predložený vynález a nemajú ho nijako limitovať. Nasledujúce prípravy meziproduktov slúžia na syntézu meziproduktov používaných pri syntéze zlúčenín podľa predloženého vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Meziprodukt 1
4-[2-(2-oxo-l ,3-benzoxazol-3(2/Z)-yl)etoxy]benzaldehyd
Krok A: 4-(2-chlóretoxy)benzaldehyd
4-Hydroxybenzaldehyd (0,082 mol) sa rozpustí v dimetylformamide (100 ml) a pridá sa uhličitan draselný (0,164 mol) a 1 -bróm-2-chloretán (0,246 mol). Zmes sa magneticky mieša 5 dní pri izbovej teplote, potom sa produkty v reakčnej zmesi hydrolyzujú v 500 ml vody, alkalizujú 3 g guľôčok hydroxidu sodného a extrahujú éterom (2 x 50 ml). Organická fáza sa suší síranom horečnatým a éter sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Výsledný olej sa čistí zrýchlenou chromatografiou („flash chromatography“) v zmesi cyklohexánu a éteru (9:1) ako mobilnej fáze. Následne sa zo zmesi odstráni rozpúšťadlo odparovaním za zníženého tlaku a z výsledného žltého oleja sa kryštalizuje produkt, ktorý sa uchováva v desikátore.
Teplota topenia: 38-40°C.
Krok B: 4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(27/)-yl)etoxy]benzaldehyd
Benzoxazolinón(0,024 mol) sa rozpustí v dimetylformamide a pridá sa uhličitan draselný (0,047 mol). Zmes sa zahrieva pod refluxom 20 minút a potom sa pridá zlúčenina z kroku A (0,021 mol). Zmes sa magneticky mieša pod refluxom 80 minút. Reakčná zmes s produktom sa hydrolyzuje v 150 ml vody, vákuovo filtruje, čím sa získa výsledný precipitát, ktorý sa rekryštalizuje zo zmesi cyklohexánu a toluénu (1:1).
Teplota topenia: 112-113°C.
Meziprodukt 2
4-[2-(2-oxo-l ,3-benzotiazol-3(2//)-yl)etoxy]benzaldehyd
Použije sa spôsob prípravy meziproduktu 1, pričom benzoxazolinón sa nahradí benzotiazolinónom.
Teplota topenia: 118-120°C.
Meziprodukt 3
4-[3-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2//)-yl)propoxy]benzaldehyd
Použije sa spôsob prípravy meziproduktu 1, pričom v kroku A sa 1-bróm2-chlóretán nahradí 1 -bróm-3-chlórpropánom a benzoxazolinón sa nahradí benzotiazolinónom.
Meziprodukt 4
4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2//)-yl)etoxy]benzaldehyd
Krok A: 6-benzoylbenzotiazolinón
Benzotiazolinón (10 g) a benzoová kyselina (9,7 g) sa rozotrú v trecej miske, potom sa zavedú do banky a pridá sa kyselina polyfosforečná (100 g). Za mechanického miešania sa zmes zahrieva pri teplote 140°C počas 4 hodín, reakčná zmes s produktom sa hydrolyzuje v ľade a výsledný precipitát sa od stráni filtráciou, premyje éterom a rekryštalizuje so zmesou cyklohexánu a toluénu (4:6).
Teplota topenia: 190°C.
Krok B: 4-(2-(6-benzoyl-2-oxo-l, 3-b enzotiazo 1-3 (277)-yl)etoxy]benzaldehyd
Použije sa spôsob prípravy meziproduktu 4, pričom benzoxazolinón sa nahradí zlúčeninou podľa kroku A.
Teplota topenia: 135-139°C.
Meziprodukt 5
4-(2-(6-benzoyl-2-oxo- l,3-benzoxazol-3(2//)-yl)etoxy]benzaldehyd
Použije sa spôsob prípravy meziproduktu 4, pričom sa vychádza z benzoxazolinónu.
Teplota topenia: 105-108°C.
Meziprodukt 6
4-[2-(2-oxo[l,3]oxazolo[4,5-/)]pyrid-3(2//)-yl)etoxy]benzaldehyd
Použije sa spôsob prípravy meziproduktu 1, pričom benzoxazolinón sa nahradí [l,3]oxazolo[4,5-ô]pyrid-2(3//)-ónom.
Meziprodukt 7
4-[2-(17/-pyrrolo[2,3-ó]pyrid-l -yl)etoxy]benzaldehyd
Použije sa spôsob prípravy meziproduktu 1, pričom benzoxazolinón sa nahradí 12Z-pyrrolo[2,3-ň]pyridínom.
Meziprodukt 8
4-[2-(l//-pyrrolo[3,2-c]pyrid- l-yl)etoxy]benzaldehyd
Použije sa spôsob prípravy meziproduktu 1, pričom benzoxazolinón sa nahradí l//-pyrrolo[2,3-c]pyridínom.
Príklad 1 dietyl-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2Z/)-yl)etoxy]benzylidén}malonát
Meziprodukt 1 (1,20 g) sa rozpustí v toluéne (80 ml), potom sa pridá piperidín (0,02 ml), ľadová kyselina octová (0,05 ml) a dietylmalonát (0,70 ml). Zmes sa zahrieva k varu počas 5 dní, pričom voda sa odstraňuje azeotropickou destiláciou pomocou Dean-Starkovej aparatúry. Zmes sa nechá vychladnúť, toluén sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Výsledný olej sa čistí zrýchlenou chromatografiou („flash chromatography“) v zmesi dichlórmetánu ako mobilnej fáze. Dichlórmetán sa odstráni odparením za zníženého tlaku a olej sa kryštalizuje z éteru, pevný podiel sa izoluje filtráciou a rekryštalizuje sa zo zmesi cyklohexánu a toluénu (5:5).
Teplota topenia: 98-100°C.
Príklad 2 dietyl-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2/ŕ)-yl)etoxy]benzyl)malonát
Zlúčenina podľa príkladu 1 (6,7 g) sa rozpustí v zmesi dioxanu a absolútneho etanolu (100 ml/20 ml) a pridá sa palládium na aktívnom uhlí (0,5 g). Zmes sa magneticky mieša pri izbovej teplote pod atmosférou vodíka počas 76 hodín. Palládium na aktívnom uhlí sa odstráni filtráciou a zmes rozpúšťadiel sa odstráni odparením za zníženého tlaku. Výsledný olej sa kryštalizuje trituráciou v izopropyléteri a výsledný precipitát sa rekryštalizuje zo zmesi cyklohexánu a toluénu (9:1).
Teplota topenia: 68-70°C
Príklad 3
3-etoxy-3-oxo-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2//)yl)etoxy]benzyl}propánová kyselina
Zlúčenina podľa príkladu 2 (0,5 g) sa rozpustí v absolútnom etanole (6,5 ml) a pridá sa tetrahydrofurán (2 ml). Následne sa reakčná zmes schladí v ľadovom kúpeli a pridá sa 2N hydroxid draselný (0,7 ml). Zmes sa magneticky mieša 18 hodín pri izbovej teplote. Zmes absolútneho etanolu a tetrahydrofuránu sa odstráni odparením za zníženého tlaku. Výsledný zvyšok sa premyje vodou a extrahuje éterom (2 x 50 ml). Vodná fáza sa okyslí 6N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, pokiaľ pH nie je 1, potom sa zmes extrahuje éterom (2 x 50 ml). Organická fáza sa suší síranom horečnatým a éter sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku, čím sa získa olej.
Príklad 4
2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(27/)-yl)etoxy]benzyl}malónová kyselina
Zlúčenina podľa príkladu 2 (1,5 g) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (20 ml). Do reakčnej zmesi sa pridá 2N hydroxid sodný (8 ml) a zmes sa ochladí na teplotu 0°C v ľadovom kúpeli. Zmes sa magneticky mieša pri izbovej teplote 72 hodín. Tetrahydrofurán sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Výsledný zvyšok sa premyje 6N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, aby pH bolo 1, a ďalej extrahuje éterom (2 x 50 ml). Organická fáza sa suší síranom horečnatým a éter sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Výsledný olej sa kryštalizuje z izopropyléteru a výsledný precipitát sa rekryštalizuje z cyklohexánu.
Teplota topenia: 118-120°C.
Príklad 5 dietyl-2-{4-[2-(2-oxo- 1,3-benzo t iazo 1-3 (277)-y 1) etoxy jbenzylidéri} malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 1, pričom sa vychádza z medziproduktu 2.
Teplota topenia: 113-114°C.
Príklad 6 di mety 1-2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2//)-yl)etoxy]benzylidén} malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 1, pričom sa vychádza z medziproduktu 2 a dietylmalonát sa nahradí dimetylmalonátom
Teplota topenia: 144-146°C.
Príklad 7 di etyl-2-(4-[2-(2-oxo- l,3-benzotiazol-3(2//)-yl)etoxy]benzyl} malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 2, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 5, čím sa získa olej.
Príklad 8 dimetyl-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3(277)-yl)etoxy]benzyl}malonát
Zlúčenina podľa príkladu 6 (3 g) sa rozpustí v zmesi metanolu a dioxánu (50 ml/50 ml) a pridá sa palládium na aktívnom uhlí (0,75 g). Zmes sa magneticky mieša pod atmosférou vodíka 5 hodín. Palládium na aktívnom uhlí sa odstráni filtráciou a zmes metanolu a dioxánu sa odparí za zníženého tlaku. Výsledný olej sa kryštalizuje z izopropyléteru.
Teplota topenia: 67-70°C.
Príklad 9
3-metoxý-3-oxo-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2/f)yl)etoxy]benzyl}propánová kyselina
Zlúčenina podľa príkladu 8 (0,5 g) sa rozpustí v metanole (30 ml) a pridá sa hydroxid draselný (0,07 g), ktorý sa vopred rozpustí v metanole. Zmes sa magneticky mieša počas 1 týždňa pri izbovej teplote. Metanol sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku a výsledný zvyšok sa okyslí 6N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, aby pH bolo 1. Zmes sa extrahuje éterom (2 x 30 ml), po sušení síranom horečnatým sa organická fáza odparuje za zníženého tlaku. Výsledný zvyšok sa precipituje v éteri a vzniknutý précipitát sa odfiltruje.
Teplota topenia: 30-35°C.
Príklad 10
3-etoxy-3-oxo-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2//)yl)etoxy]benzyl}propánová kyselina
Zlúčenina podľa príkladu 7 (0,85 g) sa rozpustí v absolútnom etanole (20 ml) a reakčná zmes sa chladí v ľadovom kúpeli. Pridá sa hydroxid draselný (0,10 g) a zmes sa magneticky mieša 90 hodín pri izbovej teplote. Absolútny etanol sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa premyje v 20 ml vody a extrahuje éterom (2 x 30 ml). Vodná fáza sa okyslí roztokom kyseliny chlorovodíkovej, aby pH bolo 1. Zmes sa extrahuje éterom (2 x 30 ml). Organická fáza sa suší síranom horečnatým a éter sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku, čím sa získa olej.
Príklad 11
2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2//)-yl)etoxy]benzyl}malónová kyselina
Zlúčenina podľa príkladu 7 (1 g) sa rozpustí v zmesi absolútneho etanolu a tetrahydrofuránu (13 ml/2 ml). Do reakčnej zmesi schladenej na teplotu 0°C v ľadovom kúpeli sa pridá 2N hydroxid sodný (2,5 ml). Zmes sa magneticky mieša 48 hodín. Zmes absolútneho etanolu a tetrahydrofuránu sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku a výsledný zvyšok sa zmieša s roztokom kyseliny chlorovodíkovej tak, aby pH bolo 1, a extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml). Organická fáza sa suší síranom horečnatým a etylacetát sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšok sa vákuovo filtruje a výsledný precipitát sa premyje éterom a následne rekryštalizuje z acetonitrilu.
Teplota topenia: 179-181°C.
Príklad 12 dietyl-2-{4-[3-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2//)-yl)propoxy]benzylidén}malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 1, pričom sa vychádza z medziproduktu
3.
Príklad 13 diéty 1-2-{4-[3-(2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2//)-yl)propoxy]benzyl} malo nát
Použije sa spôsob podľa príkladu 2, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 12.
Príklad 14
2-{4-[3-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2Z/)-yl)propoxy]benzyl}malónová kyselina
Použije sa spôsob podľa príkladu 4, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 13.
Príklad 15 rerc-butyl-metyl-2-{4-[2-(2-oxo- 1,3-benzotiazol-3(27/)yl)etoxy]benzylidén}propándioát
Použije sa spôsob podľa príkladu 1, pričom sa vychádza z medziproduktu 2 a dietylmalonát sa nahradí /erc-butyl-metylmalonátom.
Príklad 16
Zerc-butyl-metyl-2-(4-[2-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3(27/)y l)etoxy] benzyl jmalonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 2, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 15, čím sa získa olej.
Príklad 17 dimetyI-2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzotiazo 1-3 (27/)yl)etoxy]benzylidén}malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 1, pričom sa vychádza z medziproduktu 4 a dietylmalonát sa nahradí dimetylmalonátom.
Teplota topenia: 167-170°C.
Príklad 18 dimetyl-2-(4-[2-(6-benzoyl-2-oxó-l ,3-benzotiazol-3(27/)yl)etoxy]benzyl}malonát
Zlúčenina podľa príkladu 17 (3,7 g) sa rozpustí v zmesi metanolu, tetrahydrofuránu a dioxánu (10 ml/30 ml/30 ml) pridá sa palládium na aktívnom uhlí (0,9 g). Zmes sa magneticky mieša pod atmosférou vodíka pri izbovej teplote počas 24 hodín. Palládium na aktívnom uhlí sa odstráni filtráciou a zmes rozpúšťadiel sa odstráni za zníženého tlaku. Získaný produkt sa rekryštalizuje z izopropyléteru.
Teplota topenia: 65-67?C.
Príklad 19 dimetyl-2-{4-[2-(6-benzyl-2-oxo-l ,3-benzotiazol-3(27/)yl)et oxy] benzyl} malonát
Zlúčenina podľa príkladu 18 (0,7 g) sa rozpustí v trifluóroctovej kyseline (1,6 ml). Potom sa pridá trietylsilán (0,5 ml) a zmes sa magneticky mieša pri izbovej teplote počas 2 dní, hydrolyzuje a extrahuje éterom (2 x 30 ml). Organická fáza sa suší síranom horečnatým a odparuje za zníženého tlaku, potom sa čistí zrýchlenou chromatografiou v zmesi cyklohexánu a etylacetátu (8:2) ako
I mobilnej fáze.
Teplota topenia: 78-81°C.
Príklad 20 dime'tyl-2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2//)y l)etoxy] benzyl i dén) malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 1, pričom sa vychádza z medziproduktu a dietylmaľonát sa nahradí dimetylmalonátom.
Teplota topenia: 173-176°C.
Príklad 21 dimetyl-2-(4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2//)yl)etoxy]benzyl} malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 18, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 20. '
Príklad 22 dimetyl-2-{4-[2-(6-benzyl-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2/f)y l)etoxy] b enzy 1} malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 19, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 21.
Teplota topenia: 73-75°C.
Príklad 23
3-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(277)-yl)etoxy]fenyl}-2-propénová kyselina
Medziprodukt 1 (1 g) sa rozpustí v zmesi toluénu a dioxánu (10 ml/20 ml). Pridá sa kyselina malónová (0,92 g) a a-pikolín (0,87 ml). Zmes sa magneticky mieša v olejovom kúpeli pri teplote 70-80°C počas 72 hodín. Zmes toluénu a dioxánu sa odstráni odparovaním za zníženého tlaku. Výsledný olej sa premyje O,1N roztokom uhličitanu sodného a extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml). Vodná fáza sa okyslí 6N roztokom kyseliny chlorovodíkovej tak, aby pH bolo 1, a takto vzniknutý precipitát sa odfiltruje pod vákuom, premyje petroléterom a rekryštalizuje zo zmesi cyklohexánu a toluénu (4:6).
Teplota topenia: 199-200°C.
Príklad 24
3-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(27f)-yl)etoxy]fenyl}-2-propánová kyselina
Zlúčenina podľa príkladu 23 (0,45 g) sa rozpustí v zmesi metanolu a dioxánu (10 ml/20 ml) a pridá sa palládium na aktívnom uhlí (0,14 g). Zmes sa magneticky mieša pri izbovej teplote pod atmosférou vodíka počas 16 hodín. Palládium na aktívnom uhlí sa odstráni filtráciou a zmes metanolu a dioxánu odparovaním za zníženého tlaku. Zvyšný olej sa precipituje v éteri, výsledný precipitát sa izoluje filtráciou a rekryštalizuje zo zmesi cyklohexánu a toluénu (5:5)
Teplota topenia: 147-148°C.
Príklad 25
3-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2/Z)-yl)etoxy]fenyl}-2-propénová kyselina
Použije sa spôsob podľa príkladu 23, pričom sa vychádza z medziproduktu 2, ale po okyslení vodnej fázy 6N roztokom kyseliny chlorovodíkovej tak, aby pH bolo 1, sa zmes extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml). Organická fáza sa suší síranom horečnatým a etylacetát sa odstráni za zníženého tlaku. Výsledný pevný precipitát sa vákuovo filtruje, premyje éterom a rekryštalizuje zo zmesi cyklohexánu a toluénu (8:2)
Teplota topenia: 199-201°C.
Príklad 26
3-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2Z/)-yl)etoxy]fenyl}-2-propánová kyselina
Použije sa spôsob podľa príkladu 24, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 25, ale po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa výsledný pevný precipitát vákuovo filtruje s éterom a rekryštalizuje zo zmesi cyklohexánu a toluénu (7:3)
Teplota topenia: 168-17Ó°C.
I 1 ·' ' ·
Príklad 27 dimetyl-2-{4-[2-(2-oxo[l,3]oxazolo[4,5-Z>]pyrid-3(27/)yl)etoxy]benzylidén}malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 1, pričom sa vychádza z medziproduktu a dietylmalonát sa nahradí dimetylmalonátom.
Príklad 28 dimetyl-2-{4-[2-(2-oxo[ 1 ^joxazolo^S-óJpyrid-S^/Zjyljetoxyjbenzy 1} malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 18, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 27, čím sa získa olej.
Príklad 29 dimetyl-2-{4-[2-(17/-pyrrolo[2,3-Z>]pyrid-l-yl)etoxy]benzylidén}malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 1, pričom sa vychádza z medziproduktu 7 a dietylmalonát sa nahradí dimetylmalonátom.
Príklad 30 dimetyl-2-{4-[2-(l//-pyrrolo[2,3-ú]pyrid-l-yl)etoxy]benzyl}malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 18, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 29, čím sa získa olej.
' · . 1 .
Príklad 3 1 metyl-3-(4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2//)yl)etoxy] fenyl} propenoát
Pod atmosférou dusíka sa rozpustí 1,8 ekvivalentov hydridu sodného v THF. Po kvapkách pri teplote 0°C sa pridá 1,4 ekvivalentov metylfosfónoacetátu. Reakčná zmes sa mieša 15 až 20 minút, potom sa pridá 1 ekvivalent medziproduktu 4. Po 24 hodinách sa zmes hydrolyzuje 100 ml vody a filtruje.
Výsledný precipitát sa rekryštalizuje z metanolu, čím sa získa požadovaný produkt.
Teplota topenia: 144-146°C.
Príklad 32 metyl-3-(4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2//)yl)etoxy]fenyl }propanoát
Zlúčenina podľa príkladu 31 sa rozpustí v zmesi metanolu a dioxánu a pridá sa katalytické množstvo palládia na aktívnom uhlí. Reakcia sa mieša pri izbovej teplote pod atmosférou vodíka 6 až 15 hodín. Potom sa odfiltruje palládium na aktívnom uhlí a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za vákua. Výsledný zvyšok sa rekryštalizuje z metanolu, čím sa získa požadovaný produkt.
Teplota topenia: 74-77°C.
Príklad 33 d i mety 1-2-(4-(2-(6-[hydroxy (fény l)metyl]-2-oxo-1,3-benzoxazoN3(27/)yl)etoxy]benzyl jmalonát
Zlúčenina podľa príkladu 21 sa rozpustí v metanole a pridá sa 0,25 ekvivalentov borohydridu sodného. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 24 hodín, potom sa metanol odparí za vákua a výsledný zvyšok sa čistí zrýchlenou chromatografiou v zmesi etylacetátu a cyklohexánu ako mobilnej fáze. Týmto spôsobom pripravená požadovaná zlúčenina sa rekryštalizuje z izopropyléteru.
Teplota topenia: 84-87°C.
Príklad 34 metyl-3-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l, 3-benzoxazo 1-3 (2/7)-yl) etoxy] benzyl]-2propenoát
Použije sa spôsob podľa príkladu 31a medziprodukt 4 sa nahradí medziproduktom 5.
Teplota topenia: 170-173°C.
Príklad 35 metyl-3-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2//)yl)etoxy]benzyl}propanoát
Použije sa spôsob podľa príkladu 32, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 34.
Teplota topenia: 100-103°C.
Príklad 36 d i metyl-2-{4-[2-(6-[hydroxy (fény l)metyl]-2-oxo-l ,3-benzotiazol-3(2ZZ)yl)étoxy]benzyl Jmalonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 33, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 18.
Teplota topenia: 153-156°C.
Príklad 37 dimetyl-2-{4-[2-(6-(2-chlórbenzoyl)-2-oxo-l ,3-benzotiazol-3 (27/)yl)etoxy]benzylidén} malonát
Krok A: 6-(2-chlórbenzoyl)-l,3-benzotiazol-2(3//)-ón
Použije sa spôsob prípravy medziproduktu 4, krok A, a benzoová kyselina sa nahradí 2-chlórbenzoovou kyselinou.
Krok B: dimetyl-2-{4-[2-(6-(2-chlórbenzoyl)-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2//)yl)etoxy]benzylidén) malonát
Zlúčenina pripravená podľa kroku A sa rozpustí v DMF a pridajú sa 2 ekvivalenty uhličitanu draselného. Po 20 minútovom miešaní pri teplote 80°C sa pridá 1,2 ekvivalentov dimetyl-2-[4-(2-chlóretoxy)benzylidén]malonátu a reakcia sa zahrieva počas 12 hodín. Reakčná zmes sa potom hydrolyzuje vo vode, filtruje a výsledný precipitát sa rekryštalizuje z metanolu, čím sa získa požadovaný produkt.
Teplota topenia: 145-149°C.
Príklad 38 dimetyl-2-{4-[2-(6-[(metoxyimino)(fenyl)metyl]-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(27/)y l)etoxy] b enzy 1} malonát
Zlúčenina podľa príkladu 18 sa rozpustí v minimálnom množstve metanolu a postupne sa pridajú 4 ekvivalenty O-metylhydroxylamínu vopred rozpusteného v niekoľkých mililitroch vody a 4,5 ekvivalentov pyridínu. Reakčná zmes sa zahrieva pod refluxom počas 24 hodín, potom hydrolyzuje vo vode a filtruje. Výsledný precipitát sa rekryštalizuje z metanolu.
Teplota topenia: 68-72°C.
Príklad 39 di mety 1-2-( 4-[2-(2-oxo-6-(3-pyridylkarbonyl )-1,3-b enzotiazol-3 (277)yl)etoxy]benzylidén)malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 37 a v kroku A sa 2-chlórbenzoová kyselina nahradí kyselinou nikotínovou. Na rekryštalizáciu sa používa metanol.
Teplota topenia: 130-134°C,
Príklad 40 dimetyl-2-(4-[2-(6-(2-chlórbenzoyl)-2-oxo -1,3-benzotiazol-3(27/)yl)etoxy] benzyl jmalonát
Zlúčenina podľa príkladu 37 sa rozpustí v zmesi metanolu, THF a dioxánu a pridá sa katalytické množstvo palládia na aktívnom uhlí. Reakcia sa mieša pri izbovej teplote pod atmosférou vodíka. Palládium na aktívnom uhlí sa odfiltruje a rozpúšťadlá sa odparujú za zníženého tlaku. Výsledný zvyšok sa premýva v izopropyléteri a magneticky mieša. Výsledný precipitát sa odfiltruje a rekryštalizuje z metanolu.
Teplota topenia: 104-108°C.
Príklad 41 dimetyl-2-(4-[2-(6-(3-chlórbenzoyl)-2-oxo-l,3-benzotiazol-3 ( 277)y 1 )etoxy] benzyl i dén} malo nát
Použije sa spôsob podľa príkladu 37 a v kroku A sa 2-chlórbenzoová kyselina nahradí 3-chlórbenzoovou kyselinou.
Teplota topenia: 234-238°C. ,
Príklad 42 dimetyl-2-(4-[2-(6-([l, 1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2//)yl)etoxy]benzylidén}malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 37 a v kroku A sa 2-chlórbenzoová kyselina nahradí [1,1 '-bifenyl]-4-karboxylovou kyselinou.
Teplota topenia: 168°C.
Príklad 43 dimetyl-2-(4-[2-(6-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(22/)yl)etoxy]benzylidén}malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 37 a v kroku sa A 2-chlórbenzoová kyselina nahradí 4-chlórbenzoovou kyselinou.
Teplota topenia: 234-238°C. .
Príklad 44 dimetyl-2-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(fenyl)metyl]-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(27/)yl)etoxy]benzyl}malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 38 a O-metylhydroxylamín sa nahradí hydroxylamín-hydrochloridom.
Teplota topenia: 161-162°C.
Príklad 45 di mety 1-2-{4-[2-(6-( [ 1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2Z/)yl)etoxy] benzyl }malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 40, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 42.
Teplota topenia: 95-96°C.
Príklad 46 dimetyl-2-(4-[2-(6-butyryl-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(277)yl)etoxy] benzyl idén}malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 37 a v kroku A sa 2-chlórbenzoová kyselina nahradí kyselinou maslovou. Ako rozpúšťadlo na rekryštalizáciu sa použije zmes etylacetátu a cyklohexánu.
Teplota topenia: 154-155°C.
Príklad 47 dimetyl-2-{4-[2-(6-(l -naftoyl)-2-oxo- l,3-benzotiazol-3(2//)yl)etoxy]benzylidén}malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 37 a v kroku A sa 2-chlórbenzoová kyselina nahradí kyselinou naftoovou.
Teplota topenia: 143-144°C.
Príklad 48 di mety 1-2-{4-[2-(6-(( 1,1 '-bifenyl]-4-ylmetyl)-2-oxo-l ,3-benzotiazol-3(2J/)yl)etoxy]benzyl}malonát
Zlúčenina podľa príkladu 45 sa rozpustí v 15 až 20 ekvivalentech trifluóroctovej kyseliny a pridajú sa 2,5 ekvivalenty trietylsilánu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 24 až 72 hodín, potom sa hydrolyzuje vodou a extrahuje éterom. Organické fázy sa spoja, sušia síranom sodným, odparujú za vákua a výsledný zvyšok sa rekryštalizuje z etylacetátu, čím sa získa požadovaný produkt.
Teplota topenia: 122°C.
Príklad 49 dimetyl-2-{4-[2-(6-(l-naftoyl)-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2//)y l)etoxy] benzyl} malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 40, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 47. ako rozpúšťadlo na rekryštalizáciu sa použije izopropyléter.
Teplota topenia: 6'2-63°C.
Príklad 50 dimetyl-2-(4-[2-(6-(3-chlórbenzoyl)-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2/7)yljetoxy] benzyl} malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 40, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 41. ako rozpúšťadlo na rekryštalizáciu sa použije izopropyléter.
Teplota topenia: 90-94°C.
Príklad 51 dimetyI-2-{4-[2-(6-(2-chlórbenzoyl)-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(27/)yl)etoxy] benzyl} malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 48, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 40. ako rozpúšťadlo na rekryštalizáciu sa použije petroléter.
Teplota topenia: 92-96°C.
Príklad 52 dimetyl-2-(4-[2-(6-(3-chlórbenzoyl)-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2//)yl)etoxy] benzyl} malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 48, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 50. ako rozpúšťadlo na rekryštalizáciu sa použije petroléter.
Teplota topenia: 82-86°C.
Príklad 53 dimetyl-2-(4-[2-(6-butyryl-2-oxo- l,3-benzotiazol-3(2Z/)yl)etoxy]benzyl} malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 40, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 46. Čistenie sa uskutočňuje na silikagéli.
Teplota topenia: 74-75°C.
Príklad 54 dimetyl-2-{4-[2-(6-(l-naftylmetyl)-2-oxo-I,3-benzotiazol-3(2//)yl)etoxy]benzyl} mal onát
Použije sa spôsob podľa príkladu 48, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 49. ako rozpúšťadlo na rekryštalizáciu sa použije toluén.
Teplota topenia: 120-122°C.
Príklad 55 dimetyl-2-{4-[2-(6-butyl-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(277)yl)etoxy] benzyl} mal onát
Použije sa spôsob podľa príkladu 48, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 53. ako rozpúšťadlo na rekryštalizáciu sa použije hexán.
Teplota topenia: 73-74°C.
Príklad 56 dimety 1-2-{4-[2-(2-oxo-6-(3-pyridy lkarbony 1)-1,3-benzotiazol-3 (27/)y l)etoxy] b enzy 1} malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 40, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 39. Čistenie sa uskutočňuje na silikagéli.
Teplota topenia: 129-134°C.
Príklad 57 dimetyl-2-{4-[2-(6-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(27/)yl)etoxy]benzyl}malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 40, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 43. Čistenie sa uskutočňuje na silikagéli.
Teplota topenia: 80-85°C.
Príklad 58
2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2Z/)-yl)etoxy]benzyl}malónová kyselina
Použije sa spôsob podľa príkladu 11, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 18.
Príklad 59 dimetyl-2-{4-[2-(6-(4-metoxybenzoyl)-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2J7)yl)etoxy]benzylidén)malonát
Použije sa spôsob pô'dľa príkladu 37 a v kroku A sa 2-chl^rbenzooVá kyselina nahradí 4-metoxybenzoovou kyselinou. Ako rozpúšťadlo na rekryštalizáciu sa použije etylacetát.
Teplota topenia: 144-145°C.
Príklad 60 dimetyl-2-{4-[2-(6-(2-naftoyl)-2-oxo-l ,3-benzotiazol-3(2/Z)y l)etoxy] b enzy 1} malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 40, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 70. Ako rozpúšťadlo na rekryštalizáciu sa použije hexán.
Teplota topenia: 87°C.
Príklad 61 di mety 1-2-{4-[2-(6-(4-metoxybenzoyl)-2-oxo-1,3-b enzotiazo 1-3(2#)y l)etoxy] b enzy 1} malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 40, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 59.
Teplota topenia: 11’4-117°C.
Príklad 62 di méty 1-2-{4-[2-(6-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1,3-b enzo ti azol-3(2#jyl)etoxy]benzyl} malonát ' (
Použije sa spôsob podľa príkladu 48, pričom sa vychádza zo zlúčeniny v
podľa príkladu 57. Čistenie sa uskutočňuje na silikagéli.
Teplota topenia: 40-45°C.
Príklad 63
2- {4-[2-(6-benzoyl)-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2#)-yl)etoxy]benzyl)-3-metoxy-
3- oxopropánová kyselina
Použije sa spôsob podľa príkladu 9, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 18.
Príklad 64 dimety 1 -2-{4-[2-(6-[(2-ch lór fény l)(m etoxy imi no) metyl]-2-oxo-1,3-benzotiazol3(2/Z)-yl)etoxy] benzyl} mal onát
Použije sa spôsob podľa príkladu 68, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 37. Ako rozpúšťadlo na rekryštalizáciu sa použije metanol.
Teplota topenia: 142-146°C.
Príklad 65 dimetyl-2-{4-[2-(6-[(3-chlórfenyl)(metoxyimino)metyl]-2-oxo-l,3-benzotiazol- (277)-yl)etoxy] benzyl} malo nát
Použije sa spôsob podľa príkladu 38, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 50.
Teplota topenia: rozloženie látky nastáva pri teplote 121-125°C.
Príklad 66 dimetyl-2-{4-[2-(6-(4-metoxybenzyl)-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2//)yl)etoxy] benzyl} malo nát
Použije sa spôsob podľa príkladu 48, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 61. Ako rozpúšťadlo na rekryštalizáciu sa použije metanol.
Teplota topenia: 112-113°C.
Príklad 67 dimetyl-2-{4-[2-(6-(2-naftylmetýl)-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(27/)yl)etoxy] benzyl} mal onát
Použije sa spôsob podľa príkladu 48, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 60. Ako rozpúšťadlo na rekryštalizáciu sa použije metanol.
Teplota topenia: 104-105°C.
Príklad 68 dimety 1-2-( 4-(2-(6-((3-chlórfenyl)(metoxyimino)metyl]-2-oxo-l ,3-benzotiazol3(2//)-yI)etoxy]benzylidén}malonát
Zlúčenina podľa príkladu 41 sa rozpustí v minimálnom množstve metanolu, potom sa postupne pridajú 4 ekvivalenty ť?-metylhydroxylamínu vopred rozpusteného v niekoľkých mililitroch vody a 4,5 ekvivalenty pyridínu. Reakčná zmes sa zahrieva pod refluxom počas 24 hodín a hydrolyzuje vodou a filtruje. Výsledný precipitát sa rekryštalizuje z acetonitrilu.
Teplota topenia: rozloženie látky nastáva pri teplote 78-82°C > 200°C.
Príklad 69 dimetyl-2-(4-[2-(6-[(4-chlórfenyl)(metoxyimino)metyl]-2-oxo-l,3-benzotiazol3(2/7)-yl)etoxy]benzylidén}malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 68, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 43.
Teplota topenia: rozloženie látky nastáva pri teplote 118-121°C potom pri 158162°C.
Príklad 70 dimetyl-2-(4-[2-(6-(2-naftoyl)-2-oxo- 1,3-bénzotiazol-3(2//)yl)etoxy] benzyl i d én} mal onát
Použije sa spôsob podľa príkladu 37 a v kroku A sa 2-chlórbenzoová kyselina nahradí 2-naftoovou kyselinou. Ako rozpúšťadlo na rekryštalizáciu sa použije etylacetát.
Teplota topenia: 164°C.
Príklad 71 dimetyl-2-{4-[2-(6-[[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl(metoxyimino)metyl]-2-oxo-l,3benzotiazol-3(277)-yl)etoxy]benzyl}malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 38, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 45.
Teplota topenia: 63-64°C.
Príklad 72 dimetyl-2-{4-[2-(6-[[l, 1 '-bifenyl]-4-yl(metoxyimino)metyl]-2-oxo-l,3benzotiazol-3(27Z)-yl)etoxy]benzylidén}malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 68, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 42. ako rozpúšťadlo na rekryštalizáciu sa použije metanol.
Teplota topenia: rozloženie látky nastáva pri teplote 131-132°C.
Príklad 73 dimetyl-2-{4-[2-(6-[(2-chlórfenyl)(metoxyimino)metyl]-2-oxo-l ,3-benzotiazol3(277)-yl)etoxy]benzyl} malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 38, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 40.
Teplota topenia: rozloženie látky nastáva pri teplote 92-95°C.
Príklad 74
3-metoxy-3-oxo-2-{4-[2-(127-pyrrolo[2,3-ú]pyrid-l-yl)etoxy]benzyl}propánová kyselina
Zlúčenina podľa príkladu 30 sa rozpustí v 5 ml metanolu a 3 ml THF. Zmes sa ochladí na teplotu 0°C a po kvapkách sa pridá 0,44 ml 2M roztoku hydroxidu sodného. Po 1,5 hodinovom miešaní pri izbovej teplote sa rozpúšťadlo odstráni odparovaním za zníženého tlaku a výsledný zvyšok sa premýva vodou a extrahuje etylacetátom. Vodná fáza sa okyslí 2M roztokom kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa suší síranom sodným, filtruje a odparuje za zníženého tlaku. Výsledný zvyšok sa premýva v minimálnom množstve etylacetátu a precipituje pentánom, čím sa po filtrácii získa požadovaný produkt.
Teplota topenia: 120-122°C.
Príklad 75 dimetyl-2-{4-[2-(6-(benzoylamino)-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2//)yl)etoxy]benzyl}malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 40, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 76.
Teplota topenia: 90-94°C.
Príklad 76 dimetyl-2-{4-[2-(6-(benzoylamino)-2-oxo-l ,3-benzotiazol-3(2/7)yl)etoxy]benzylidén}malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 37.
Teplota topenia: 186-190°C.
Príklad 77
3-{4-[2-(6-(benzyl-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(27/)-yI)etoxy]fenyl}propanová kyselina
Zlúčenina podľa príkladu 78 sa rozpustí vo zmesi metanolu a THF a po kvapkách sa pridajú 1,2 ekvivalenty hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 24 hodín a odparuje. Výsledný zvyšok sa premýva vodou a extrahuje éterom (2x). Vodná fáza sa okyslí 6N roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Výsledný precipitát sa odfiltruje a rekryštalizuje z metanolu, čím sa získa požadovaný produkt.
Teplota topenia: 158-163°C.
Príklad 78 mety 1-3-{4-[2-(6-benzyl-2-oxo-l, 3-benzotiazol-3 (2//)I yl)etoxy]fenyl}propanoát
Použije sa spôsob podľa príkladu 48, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 32. Ako rozpúšťadlo na rekryštalizáciu sa použije metanol.
Teplota topenia: 71-75°C.
Príklad 79 mety 1-3-{4-[2-(6-[(metoxy i m ino)(fenyl)metyl]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3 (2//)yl)etoxy] fenyl} pro panoát
Použije sa spôsob podľa príkladu 38, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 32.
Príklad 80
3-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2//)-yl)etoxy]fenyl}propánová kyselina
Použije sa spôsob podľa príkladu 77, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 32. ako rozpúšťadlo na rekryštalizáciu sa použije zmes cyklohexánu a toluénu.
Teplota topenia: 169-173°C.
Príklad 8 1
2-{4-[2-(l//-pyrrolo[2,3-ó]pyrid-1 -yl)etoxy]benzyl}malónová kyselina
Zlúčenina podľa príkladu 30 (274 mg) sa rozpustí v 5 ml metanolu, 2,5 ml THF a 5 ml vody. Pridá sa 2M roztok hydroxidu sodného (1,8 ml) a reakčná zmes sa mieša počas 4 dní pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a výsledný zvyšok sa premýva vodou a extrahuje etylacetátom. Vodná fáza sa ochladí na teplotu 0°C a okyslí 2M roztokom kyseliny chlorovodíkovej a výsledná pevná látka sa odfiltruje.
Teplota topenia: 182-184°C.
Príklad 82 metyl-2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo- 1,3-benzotiazol-3(27/)-yl)etoxy]benzyl}-3(metylamino)-3-oxopropanoát
Zlúčenina podľa príkladu 63 sa rozpustí v bezvodnom dichlórmetáne, potom sa pridá 1,5 ekvivalentu tionylchloridu a zmes sa zahrieva pod refluxom počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa potom ochladí v ľadovom kúpeli a vrchom chladiča sa pridá 1,2 ekvivalentov metylamínu. Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny a extrahuje dichlórmetánom. Organické fázy sa premyjú roztokom uhličitanu sodného, vodou á filtrujú, sušia síranom horečnatým a odparujú za zníženého tlaku. Výsledný zvyšok sa čistí zrýchlenou chromatografiou v zmesi etylacetátu a cyklohexánu ako mobilnej fáze. Výsledný požadovaný produkt sa rekryštalizuje z zmesi toluénu a cyklohexánu.
Teplota topenia: 162-164°C.
Príklad 83 dimetyl-2-(4-[2-(6-(anilinokarbonyl)-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2/7)yl)etoxy] benzyl} malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 40, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 84.
Teplota topenia: 104-109°C.
Príklad 84 dimetyl-2-(4-[2-(6-(anilinokarbonyl)-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2//)yl)etoxy]benzylidén}malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 37.
Teplota topenia: 102-105°C.
Príklad 85 dimetyl-2-{4-[2-(2-oxo-6[2-fenyletenyI]-l,3-benzotiazol-3(27/)yl)etoxy]benzylidén}malonát í
Krok A: 6-nitro-l,3-benzotiazol-2(37/)-ón
Benzotiazolinón (0,1 mol) sa rozpustí v 100 ml anhydridu kyseliny octovej; a roztok sa ochladí na teplotu -10°C. Po kvapkách sa pridá kyselina dusičná (10 ml) a reakcia sa mieša počas 2 hodín. Výsledný precipitát sa odfiltruje a premyje vodou a čistí chromatografiou v zmesi dichlórmetánu a etylacetátu ako mobilnej fáze, čím sa získa požadovaný produkt, ktorý sa rekryštalizuje z etanolu.
Teplota topenia: 248-253°C.
Krok B: 6-amino-l,3-benzotiazol-2(3/7)-ón
Zlúčenina podľa kroku A (0,036 mol) sa rozpustí v 90 ml metanolu a postupne sa pridá 2,5 g palládia na aktívnom uhlí a 18 g mravčanu amónneho. Zmes sa zahrieva pod refluxom počas 18 hodín. Pridá sa dioxán (40 ml) a v refluxe sa pokračuje ďalších 24 hodín. Palládium na aktívnom uhlí sa odfiltruje a reakčná zmes sa koncentruje, výsledný precipitát sa odfiltruje a filtrát sa odparuje za zníženého tlaku. Výsledný zvyšok sa premýva IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml). Vodná fáza sa alkalizuje 10% roztokom uhličitanu draselného a extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml). Organická fáza sa suší a potom odparuje za zníženého tlaku. Výsledný precipitát sa rekryštalizuje z acetonitrilu.
Teplota topenia: 220-224°C.
Krok C: 6-(2-fenyletenyl)-l,3-benzotiazol-2(3//)-ón
Zlúčenina podľa kroku B (1 g) sa rozpustí v HBF4 (10 ml) a zmes sa ochladí na teplotu 0°C. Potom sa pridá vopred rozpustený NaNC>2 (0,44 g) vo vode a reakcia sa mieša pri teplote 0°C počas 1 hodiny. Výsledný precipitát sa odfiltruje a premyje éterom, zmieša s BF3 (4,5 mmol) a octanom palladnatým (0,2 mmol) a pred pridaním 15,1 ml bezvodného dioxánu sa zavedie pod atmosféru dusíka. Reakčná zmes sa mieša počas 5 hodín pri izbovej teplote, hydrolyzuje 50 ml vody a extrahuje éterom (2 x 30 ml). Organická fáza sa suší síranom horečnatým a odparuje za zníženého tlaku. Výsledný precipitát sa premyje izopropyléterom a rekryštalizuje z metanolu.
Teplota topenia: 179°C.
Krok D: dimetyl-2-{4-[2-(2-oxo-6-[2-fenyletenyl]-l,3-benzotiazol-3(2//)yl)etoxy]benzylidén} malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 37 v kroku B, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa kroku C.
Teplota topenia: 90°C.
Príklad 86 d i mety 1-2-(4-((2-(2-oxo- 1,3-benzotiazol-3(2ZZ)-yl)etyl]amino}benzylidén)malonát
Použije 'sa spôsob podľa príkladu 37 v kroku B, pričom sa vychádza z tiazolinónu a dimetyl-2-(4-[2-chlóretoxy]benzylidén}malonát sa nahradí dimetyl-2-(4-[(2-chlóretyl)amino]benzylidén}malonátom.
Príklad 87 di metyl-2-(4-{[2-(6-benzoyl-2-oxo-l ,3-benzotiazol-3 (2//j-yl) etyl] amino}benzyli d én) malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 37 v kroku B, pričom sa vychádza z medziproduktu 4 v kroku A a dimetyl-2-(4-[2-chloretoxy]-benzylidén}malonát sa nahradí dimetyl-2-(4-[(2-chlóretyl)amino]benzylidén}malonátom.
J i
I
Príklad 88 di mety 1-2-(4-([2-(6-benzoy 1-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2?/)-yl)etyl]am i no} benzyl)malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 40, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 87.
Príklad 89 dimetyl-2-{4-[2-(2-oxo-6-[2-fenyletenyl]-l ,3-benzotiazol-3(2#)yl)etoxy]benzyl) malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 37 v kroku B, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 85 a dimetyl-2-{4-[2-chlóretoxy]benzylidén}malonát sa nahradí dimetyl-2-[4-(2-chlóretoxy)benzyl]malonátom.
Teplota topenia: 103-107°C.
Príklad 90 dimetyl-2-{4-[2-(6-(3-metylbenzoyl)-2-oxo-l ,3-benzotiazol-3(2#)y 1 )etoxy ] b enzy 1 i dén} malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 37 a 2-chlórbenzoová kyselina sa nahradí 3-metylbenzoovou kyselinou v kroku A.
Teplota topenia: 153-154°C.
Príklad 91 etyl-2-benzoyl-3-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2/7)yl)etoxy]fenyl}-2-propenoát
Zmes obsahujúca 5 g medziproduktu 4, 2,14 ml etylbenzoylacetátu, 0,05 ekvivalentov pyridínu a 0,15 ml ľadovej kyseliny octovej v 200 ml bezvodného toluénu sa zahrieva pod refluxom 40 hodín. Tvoriaca sa voda sa odstráni azeotropickou destiláciou v Dean-Starkovej aparatúre. Potom sa reakčná zmes filtruje a filtrát sa odparuje za zníženého tlaku. Požadovaný produkt sa čistí chromatografiou v zmesi etylacetátu a cyklohexánu (3:7) ako mobilnej fáze, premýva diizopropyléterom a rekryštalizuje z toluénu.
Teplota topenia: 189-190°C.
i *
Príklad 92 etyl-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2//)-yl)etoxy]benzyl}-3-oxo-3fenylpropenoát
Zlúčenina podľa príkladu 91 sa rozpustí v 45 ml zmesi etanolu (95%), dioxánu a THF (1:4:4), zavedie sa vákuum a zmes.sa umiestni pod atmosféru vodíka. Reakčná zmes sa mieša 4,5 hodiny, filtruje a filtrát sa odparuje za zníženého tlaku. Požadovaný produkt sa čistí chromatografiou v zmesi etylacetátu a cyklohexánu (3:7) ako mobilnej fáze, premýva diizopropyléterom a rekryštalizuje zo zmesi toluénu a cyklohexánu.
Teplota topenia: 93-95°C.
Príklad 93 dimetyl-2-(4-[2-(17/-pyrrolo[3,2-c]pyrid- l-yl)etoxy]benzylidén} -malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 1, pričom sa vychádza z medziproduktu 8 a dietylmalonát sa nahradí dimetylmalonátom.
i,
Príklad 94 dimety 1-2-{4-(2-( l//-pyrrolo[3,2-c]pyrid-l-y l)etoxy]benzyl}-malonát
Použije sa spôsob podľa príkladu 18, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 93.
Príklad 95
3-metoxy-3-oxo-2-{4-[2-(l//-pyrrolo[3,2-c]pyrid-1 -yl)etoxy]benzylpropánová kyselina
Použije sa spôsob podľa príkladu 74, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 94.
Príklad 96
2-{4-[2-(l//-pyrrolo[3,2-c]pyrid-l-y 1)etoxy]benzyl}malónová kyselina
Použije sa spôsob podľa príkladu 81, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 94.
Príklad 97 metyl-2-(4-[2-(6-benzyl-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2/7)-yl)etoxy]benzyl}-3-[2(metylamino)fenyl]-3-oxopropanoát
Použije sa spôsob podľa príkladu 37, pričom v kroku A sa 2chlórbenzoová kyselina nahradí benzoovou kyselinou a v kroku B sa dimetyl-2[4-(2-chlói;etoxy)benzylidén}malonát nahradí metyl-2-[4-(2chlóretoxy)benzyl]-3-[2-(metylamino)-fenyl]-3-oxop'ropanoátom.
Príklad 98 metyl-3-{4-[2-(177-pyrrolo[2,3-ó]pyrid-l-yl)etoxy]fenyl}-2-propenoát
Použije sa spôsob podľa príkladu 31 a produkt podľa prípravy medziproduktu 4 sa nahradí produktom podľa prípravy medziproduktu 7.
Príklad 99
I metyl-3-{4-[2-(l//-pyrrolo[2,3-h]pyrid-l-yl)etoxy]fenyl)-propanoát
Použije sa spôsob podľa príkladu 32, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 98.
Farmakologická štúdia
Príklad A
Štúdia akútnej toxicity
Akútna toxicita bola stanovená na základe perorálnych aplikácií skupinám, kde každá skupina zahrňovala 8 myší (26 ± 2 gramy). Zvieratá boli sledované v pravidelných intervaloch v priebehu prvého dňa a denne počas 2 týždňov po ošetrení. Bola stanovená hodnota LD50 (dávka, ktorá spôsobí 50% úhyn zvierat) a táto hodnota demonštrovala nízku toxicitu zlúčenín podľa predloženého vynálezu.
Príklad B
Účinnosť na genetických modeloch
Mutácia u laboratórnych zvierat a tiež rozdielne citlivosti na potravinové režimy umožňovali vyvinutie zvieracích modelov majúcich diabetes nezávislý na inzulíne a hyperlipidémii v spojení s obezitou a inzulínovou rezistenciou.
Rôznymi laboratóriami boli vyvinuté genetické myšie modely (ob/ob), (Diabetes, 1982, 31 (1), 1-6) a Zucker (fa/fa) potkany na fyziopatologické skúmania takých ochorení a testovanie účinnosti nových antidiabetík (Diabetes,
1983, 32, 830-838).
Antidiabetický a hypolipidemický účinok u myší ob/ob
Na in vivo testy boli používané samičie myši ob/ob staré 10 týždňov (Harlan). Zvieratá boli uchovávané v 12 hodinovom cykle svetla a tmy pri teplote 25°C. Myši mali bazálnu hyperglykémiu 2 g/1. Zvieratá boli náhodne rozdelené do skupín po šesť za základe ich glykémie. Zlúčeniny testované intraperitoneálnym spôsobom boli rozpustené v zmesi dimetylsulfoxidu (10%) a solutolu (15%), aby mohli byť aplikované v 10 mg/kg v objemu 2,5 ml/kg dvakrát denne po dobu 4 dní. Spôsobom per os boli zlúčeniny testované v dávke 30 mg/kg v objeme 2,5 mg/kg 1% HEC dvakrát denne po dobu 4 dní. Kontrolným skupinám bolo za rovnakých podmienok ako u ošetrovaných skupín podané rozpúšťadlo. Aktivita produktov bola stanovená meraním glykémie 24 hodín po konečnej aplikácii a meraním dennej telesnej hmotnosti.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu prejavovali dobrú schopnosť znižovať glykémiu, ktorá je porovnateľná s účinkami získanými rosiglitazónom, ktorý bol používaný ako referenčná látka. Avšak boli pozorované nevýznamné rozdiely v telesnej hmotnosti, kde za rovnakých podmienok vykazoval rosiglitazón prírastok +4% v priebehu 4 dní. Ďalej neboli počas in vivo testov pozorované vedľajšie účinky.
Ako príklad možno uviesť zlúčeninu podľa príkladu 18, ktorá podstatne znižovala glykémiu z 43%, pokiaľ bola aplikovaná v dávke 30 mg/kg per os, a z 45%, pokiaľ bola aplikovaná i.p. v dávke 10 mg/kg.
J ’l· .· ·’
Príklad C
Farmaceutický prípravok
1000 tabliet, kde každá obsahuje dávku 5 mg dimetyl-2-{4-[2-(6-benzoyl-2oxo-1,3-benzotiazol-3(2/7)-yl)etoxy]benzyl}malonátu (príklad 18) 5 g pšeničný škrob kukuričný škrob g
g laktóza30 g stearát horečnatý2 g oxid kremičitý1 g hydroxypropylcelulóza2 g
1116' Ζ&ο·?

Claims (25)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
    v ktorom
    R'2
    I
    X znamená atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu CH2 alebo CH (kde substituent R' spoločne so substituentom R vytvára ďalšiu väzbu), substituenty R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každý znamená atóm vodíka, lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Cójalkylovú skupinu, arylovú skupinu, aryl-(Ci-C6)alkylovú skupinu, v ktorej alkylová časť môže byť lineárna alebo rozvetvená, aryloxyskupinu, aryl-(CiCô)alkoxyskupinu, v ktorej alkoxy časť môže byť lineárna alebo rozvetvená, lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Cejalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-C6)alkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu, v ktorej alkylové časti sú lineárne alebo rozvetvené Ci-Cŕ, alebo substituenty R1 a R2 spoločne vytvárajú oxoskupinu, tioxoskupinu alebo iminoskupinu, ďalej je ešte možné, aby substituent R2 vytváral so substituentom R'2 ďalšiu väzbu,
    A znamená (Ci-Côjalkylénový reťazec, v ktorom skupina CH2 môže byť nahradená heteroatómom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka a síry, skupinou NRa (kde substituent Ra znamená atóm vodíka alebo line nearnu (Π) árnu alebo rozvetvenú (Ci-C6)alkylovú skupinu) alebo fenylénovou alebo naftylénovou skupinu,
    B znamená lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Cô)alkylovú skupinu alebo lii rozvetvenú (C2-Ce)alkenylovú skupinu, pričom tieto skupiituované skupinou R5, skupinou všeobecného vzorca (II):
    , alebo skupinou všeobecného vzorca (III):
    pričom v týchto skupinách:
    - označuje 22=2 väzbu, ktorá je buď jednoduchá alebo dvojitá,
    C—Z'
    II
    - substituent R5 znamená skupinu Z , v ktorej Z znamená atóm síry alebo atóm kyslíka a Z' znamená skupinu OR alebo NRR',
    C—Z
    II
    - a substituent R6 znamená skupinu Z , v ktorej Z znamená skupinu Z' alebo R, (kde substituenty R a R', ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú každý substituent R alebo -C(Me)2COOR, kde substituent R znamená atóm vodíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú (CiCe)alkylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú (C2-Ce)alkenylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú (C2-Ce)alkynylovú skupinu, arylovú skupinu, aryl-(Ci-Cô)alkylovú skupinu, v ktorej môže byť alkylová časť lineárna alebo rozvetvená,' aryl-(C2-C6)alkenylqvú skupinu, v ktorej môže byť alkenylová časť lineárna alebo rozvetvená, aryl-(C2-C6)alkynylovú skupinu, v ktorej môže byť alkynylová časť lineárna alebo rozvetvená, heteroarylovú skupinu, heteroaryl-(C]-C6)alkylovú skupinu, v ktorej alkylová časť môže . byť lineárna alebo rozvetvená, heteroaryl-(C2Cg)alkenylovú skupinu, v ktorej môže byť alkenylová časť lineárna alebo rozvetvená, heteroaryl-(C2-C6)alkynylovú skupinu, v ktorej môže byť alkynylová časť lineárna alebo rozvetvená, (C3-C8)cykloalkylovú skupinu, (C3-C8)cykloalkyl-(Ci-C6)alkylovú skupinu, v ktorej alkylová časť môže byť lineárna alebo rozvetvená, alebo lineárnu alebo rozvetvenú (CiCgjpolyhalogénalkylovú skupinu), substituenty R3 a R4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú každý atóm vodíka, atóm halogénu alebo skupinu R, OR alebo NRR' (kde substituenty R a R' majú vyššie definovaný význam), alebo substituenty R3 a R4 spoločne s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, pokiaľ sú substituenty pripojené k dvom susedným atómom uhlíka, vytvárajú kruh majúci 5 alebo 6 atómov v kruhu, ktorý môže obsahovať heteroatóm vybraný zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, síry a dusíka,
    D znamená:
    benzénové jadro, pričom v tomto prípade X nemôže znamenať skupinu R'2
    I
    CH majúcu vyššie definovaný význam, alebo D znamená pyridínové, pyrazínové, pyrimidínové alebo pyridazínové jadro, pričom tieto jadrá sú nesubstituované alebo substituované 1 až 3 rovnakými alebo rozdielnymi skupinami vybranými zo skupiny poOR zostávajúcej z R, OR, S(O)nR, C(Z)R, -CH-R', C(Z)ÔR, NRR', ’ L· ,
    C(Z)NRR', -C-N-OR’, -N-C(Z)R' , -N-C(Z)OR' (kde skupiny R, R' a Z majú vyššie definovaný význam a n je 0, 1 alebo 2), kyanoskupiny, nitroskupiny a atómov halogénu, kde pokiaľ A znamená skupinu CH2, nemôže B znamenať lineárnu alebo roz-C—NRR'
    II vetvenú (Ci-Cg)alkylovú skupinu substituovanú skupinou Z pokiaľ sú skupiny A a B, vo vzťahu jedna k druhej, v ortho polohe na benzénovom jadre, ku ktorému sú pripojené, nemôže B znamenať lineár65 nu alebo rozvetvenú (C2-Có)-alkenylenovú skupinu substituovanú skupi-C—Z'
    II nou O pokiaľ A znamená skupinu —CH;
    , nemôže B znamenať skupinu CH2-COOH, arylovou skupinou je myslená fenylová, naftylová alebo bifenylová skupina, pričom skupiny môžu byť čiastočne hydrogenované, heteroarylovou skupinou je myslená akákoľvek mono- alebo’ bi-cyklická aromatická skupina obsahujúca 5 až 10 členov v kruhu, ktorá môže byť čiastočne hydrogenovaná na jednom z kruhov, v prípade bicyklických heteroarylov, a ktorá obsahuje 1 až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu kyslíka, dusíka a síry, kde takto definované arylové a heteroarylové skupiny môžu byť substituované 1 až 3 skupinami vybranými z lineárnej alebo rozvetvenej (CiCé)alkylovej skupiny, lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Ce)alkoxyskupiny, karboxyskupiny, formylu, NRbRc (kde substituenty Rb a Rc, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú každý atóm vodíka, lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Cájalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu), esteru, amidoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, 0C(Me)2C00R (kde substituent R má vyššie definovaný význam) a aťómami halogénu;
    ich enantiomérami a diastereoizomérami a ich adičnými soľami s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
  2. 2. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých substituenty R a R vytvárajú oxoskupinu, ich enantioméry a diastereoizoméry a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
  3. 3. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých substituenty R3 a R4 súčasne znamenajú atóm vodíka, ich enantioméry a diastereoizoméry a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
  4. 4. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých A znamená alkylénovú skupinu, v ktorej skupina CH2 môže byť nahradená heteroatómom, ich enantiomérmi a diästereoizomérmi a ich adičnými soľami s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
  5. 5. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých A znamená etylénoxyskupinu, ich enantioméry a diastereoizoméry a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
  6. 6. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých A znamená alkylénovú skupinu, kde skupina CH2 môže byť nahradená fenylénovou alebo naftylénovou skupinou, ich enantiomérmi a diästereoizomérmi a ich adičnými soľami s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
  7. 7. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých X znamená atóm kyslíka alebo síry, ich enantioméry a diastereoizoméry a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
  8. 8. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých X znamená skupinu CHR' a D znamená pyridínové jadro, ich enantioméry a diastereoizoméry a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
  9. 9. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých B znamená alkylovú alebo alkenylovú skupinu, pričom tieto skupiny sú substituované skupinou všeobecného vzorca (II), ich enantiomérmi a diastereoizomérmi a ich adičnými soľami s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
  10. 10. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých B znamená alkylovú alebo alkenylovú skupinu, pričom tieto skupiny sú substituované skupinou R5, ich enantiomérmi a diastereoizomérmi a ich adičnými soľami s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
  11. 11. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých D znamená nesubstituované benzénové jadro, ich enantioméry a diastereoizomery a ich adičné soli s farmačeuticky prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
  12. 12. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých D znamená benzénove jadro substituované arylkarbonylovou skupinou, ich enantiomérmi a diastereoizomérmi a ich adičnými soľami s farmaceutický prijateľnou kyselinóu alebo zásadou.
  13. 13. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých D znamená pyridínové jadro, ich enantioméry a diastereoizoméry a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
  14. 14. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých D znamená pyrazínové, pyrimidínové alebo pyridazinové jadro, ich enantioméry a diastereoizoméry a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
  15. 15. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktoré sú dietyl-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(27/)yl)etoxy]benzylidén} mal onát, d i etyl-2-{4-[2-(2-oxo-l ,3-benzotiazol-3 (27/)yl)etoxy]benzylidén}malonát a d i etyl-2-{4-[3-(2-oxo-1,3-benzotiazol-3 (27/)yl)propoxy]benzylidén}malonát a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
  16. 16. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktoré sú dietyl-2-(4-[2-(2-oxo-l, 3-benzoxazol-3(2//)-yl) etoxy] benzyl} malonát,
    3-etoxy-3-oxo-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(2//)yl)etoxy]benzyl }propánová kyselina,
    2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2//)-yl)etoxy]benzyl} malo nová kyselina, dietyl-2-{4-[2-(2-oxo-l, 3-benzot iazol-3 (2#)-yl) etoxy] benzyl} malonát, dimety 1-2-{4-[2-(2-oxo-l ,3-benzotiazol-3(27/)-yl) etoxy] benzyl} malonát,
    3-metoxy-3-oxo-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2#)yl)etoxy]benzyl}propánová kyselina,
    3-etoxy-3-oxo-2-{4-[2-(2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2#)yl)etoxy]benzyi}propánová kyselina a 2-(4-[2-(2-oxo-1,3-benzotiazol3(2#)-yl)etoxy]benzyl}malónová kyselina a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
  17. 17. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktpré sú dimetyl-2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo- 1,3-benzotiazol-3(2#)yl)etoxy] benzyl} malonát, dimetyl-2-(4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3benzoxazol-3(2#)-yl) etoxy] benzyl} malonát, dimety 1-2-{.4-(2-(6-(2chlórbenzoyl)-2-oxo-1,’3-benzot i azo 1-3 (2#)-yl) etoxy ]b enzy 1}-malo nát, d i metyl-2-{4-(2-(6-(( 1,1 '-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-2-oxo-l,3-benzotiazol3 (2#)-yl)etoxy] benzyl} malonát, dimety 1-2-{4-(2-(6-( l-naftoyl)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3 (2#)yl)etoxy] benzyl} malonát, dimetyl-2-{4-[2-(6-(3-chlórbenzoyl)-2-oxo1,3-benzotiazol-3(2#)-yl)etoxy]benzyl}- malonát, dimety 1-2- {4- [2-(2-oxo-6-(3-pyri d y Ikarbony 1)-1,3-benzotiazo 1-3(2#)yl)etoxy]benzyl}- malonát, dimetyl-2-{4-[2-(6-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-l ,3-benzotiazol-3(2#)yl)etoxy]benzyl}- malonát,
    ΊΟ
    2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2//)yl)etoxy]benzyl}malónová kyselina, dimetyl-2-{4-[2-(6-(2-naftoyl)-2oxo-1,3-benzotiazol-3(22/)-yl)etoxy]benzyl] malonát, dimetyl-2-{4-[2-(6(4-metoxybenzoyl)-2-oxo-l ,3-benzotiazol-3(22/)-yl)etoxy]benzyl} malonát,
    2- {4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l ,3 -benzotiazol-3(2Z/)-yI)etoxy]benzyl }-3metoxy-3-oxopropánová kyselina a metyl-2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(22/)-yl)etoxy]benzyI}-
    3- (metylamino)-3-oxopropanoát a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
  18. 18. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktoré sú dimetyl-2-{4-[2-(6-benzyl-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(2//)yl)etoxy]benzyl [malonát, dimetyl-2-(4-[2-(6-benzyl-2-oxo-l,3b enzoxazo 1-3 (2Z/)-yl) etoxy] benzy ljmalonát, dimetyl-2-{4-[2-(6-(2chlórbenzyl)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(22/)-yl) etoxy] benzyl} malonát, dimetyl-2- {4-(2-(6-(3-chlórbenzyl)-2-oxo-l ,3-benzotiazol-3 (22/)yl)etoxy]benzyl} malonát, di mety 1-2 -{4-[2-(6-( 1 -nafty lmetyl)-2-oxo-1,3-benzotiazo 1-3(22/)yl)etoxy]benzyl} malonát a dimetyl-2-{4-[2-(6-(4-chlórbenzyl)-2-oxo-1,3-benzotiazo 1-3 (22/)yl)etoxy]benzyl} malonát a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
  19. 19. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktoré sú dimety 1-2-{4-[2-(2-οχο-[ 1,3] oxazolo[4,5-Z>]pyrid-3 (2//)y l)etoxy] b enzy 1} malonát, dimetyl-2-(4-[2-(l//-pyrrolo[2,3-ó]pyrid-l yl)etoxy]benzyl}malonát a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
  20. 20. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktoré sú dimetyl-2-{4-[2-(6-[hydroxy(fenyl)metyl]-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2//)yl)etoxy]benzyl}malonát a di mety 1-2-{4-(2-(6-[hydroxy (fény l)metyl]-2-oxo-l ,3-benzotiazol-3 (2//)yl)etoxy]benzyl}malonát a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
  21. 21. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktoré sú dimetyl-2-{4- [2-(6-[(metoxyimino)(fenyl)metyl]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3 (2//)yl)etoxy]benzyl}malonát, dimetyl-2-{4-[2-(6>
    [(hydroxyimino)(fenyl)metyl]-2-oxo-l ,3-benzotiazol-3 (2//)yl)etoxy]benzyl} mal onát, dimety 1-2-{4-(2-(6-((3-chlórfenyl)-(metoxy i mino)metyl]-2-oxo-l ,3benzotiazol-3(2//)-yl)etoxy]benzyl}malonát a í * dimetyl-2-{4-[2-(6-[[l, 1'-bifeny 1]-4-y l-(met oxy i mino)metyl]-2-oxo-l ,3benzotiazol-3(2//)-yl)etoxy]benzyl (malonát a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
  22. 22. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktoré sú 3-{4-[3-(2oxo-1,372
    -benzoxazol-3(2#)-yl)propyl]fenyl}-2-propénová kyselina,
    3-{4-[3-(2-oxo-l,3-benzoxazol-3(22/)-yl)propyl]fenyl}-2-propánová kyselina,
    3 -{4-[3-(2-oxo-1,3-benzotiazol-3(277)-yl)propyl]fenyl} -2-propénová kyselina,
    3-{4-[3-(2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2/Z)-yl)propyl]fenyl }-2-propánová . kyselina, metyl-3-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo- l^-benzotiazol-S^Z/jyĎetoxy] fenyl Jpropanoát, metyl-3-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3benzoxazol-3(2//)-yl) etoxy] fény ljpropanoát, metyl-3-(4-[2-(6-benzyl-2oxo-1,3-benzotiazo 1-3 (2/Z)-yl) etoxy] fény l}propanoát, mety 1-3-( 4-[2-(6[(metoxyimino)(fenyl)metyl]-2-oxo-l,3-benzotiazol-3(227)yl)etoxy]fenyl}propanoát a
    3-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2//)-yl)etoxy]fenyl}-2propánová kyselina a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
    i
  23. 23. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa použije zlúčenina všeobecného vzorca (IV) ako východisková látka:
    H (IV) kde R1, R2, X a D majú význam definovaný pre vzorec (I), ktorá sa kondenzuje v zásaditom prostredí so zlúčeninou všeobecného vzorca (V):
    (V) kde Hal znamená atóm halogénu a A, R3 a R4 majú význam definovaný pre vzorec (I), za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VI): kde A, D, X, R1, R2, R3 a R4 majú vyššie definovaný význam,
    - ktorá sa kondenzuje v zásaditom prostredí so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII):
    R'5 /
    OI2 , (VII)
    R'6 kde substituenty R'5 a R'6 môžu mať akýkoľvek význam uvedený vyššie pre substituenty R5 a R6 s výnimkou skupiny COOH, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/a), špecifického prípadu zlúčenín všeobecného vzorca (I):
    (I/a) kde D, A, X, R1, R2, R3, R4 R'5 a R 6 majú význam definovaný vyššie, ktorá sa hydrogenuje v prítomnosti katalyzátora, napr. palládia na aktívnom uhlí, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I/b), špecifický prípad zlúčenín všeobecného vzorca (I):
    (I/b) kde D, A, X, R1, R2, R3, R4 R'5 a R 6 majú význam definovaný vyššie, (zlúčeniny všeobecných vzorcov (I/a) a (I/b) je možné pripraviť priamou kondenzáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV,) so zlúčeninou všeobec kde Hal znamená atóm halogénu a A, R3, R4, R'5 a R'6 majú vyššie definovaný význam), alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (VI) kondenzuje za podmienok Horner-Emmonsovej reakcie s patričnou fosfónovou zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII);
    Hal-CH2-B’ (VIII) kde Hal znamená atóm halogénu a B'znamená lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-C5)alkylovú skupinu alebo lineárnu alebo rozvetvenú (C2C5)alkenylovú skupinu, pričom tieto skupiny sú substituované skupinou skupinou všeobecného vzorca (II) alebo skupinou všeobecného vzorca (ΙΙΓ) , kde substituenty R'5 a R'6 a majú vyššie definovaný význam, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/c), špecifického prípadu zlúčenín všeobecného vzorca (I): (I/c) kde D, X, A, B', R1, R2, R3 a R4 majú vyššie definovaný význam, ktorá môže byť podrobená katalytickej hydrogenácii v prítomnosti napr. palládia, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I/d), špecifický prípad zlúčenín všeobecného vzorca (I):
    (I/d).
    kde D, A, X, B', R1, R2, R3 a R4 majú vyššie definovaný význam, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (VI) konvertuje na odpovedajúci chlorid kyseliny, ktorý sa kondenzuje v prítomnosti napr. zlúčeniny palládia alebo cínu so zlúčeninou všeobecného vzorca (IX):
    R’5
    Br—(IX) ^-R.6 kde substituenty R'5 a R'6 majú vyššie definovaný význam, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (X):
    (X) kde D, X, A, B', R1, R2, R3, R4, R'5 a R'6 majú vyššie definovaný význam, ktorá sa podrobí pôsobeniu redukčného činidla, napr. EtaSiH, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/e), špecifického prípadu zlúčenín všeobecného vzorca (I):
    (I/e) kde D, X, A, R1, R2, R3, R4, R'5 a R'6 majú vyššie definovaný výz nam, kde zlúčeniny všeobecného vzorca (I/a), (I/b), (I/c), (I/d) alebo (I/e), v ktorých substituenty R'5 a R'6 znamenajú esterové skupiny, môžu byť úplne alebo čiastočne hydrolyzované za vzniku odpovedajúcich gemdikarboxylovaných alebo hemikarboxylovaných zlúčenín všeobecného vzorca (I/f), špecifického prípadu zlúčenín všeobecného vzorca (I):
    (Vf) kde D, X, A, R1, R2, R3 a R4 majú vyššie definovaný význam a B znamená skupinu majúcu vyššie definovaný význam uvedený u B, kde substituent R5 a/alebo R6 znamená(ajú) skupinu COOH, (zlúčeniny všeobecného (I/f), v ktorých B znamená skupinu -CH=CHCOOH, je možné získať priamo zo zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) kondenzáciou kyseliny malónovej za dekarboxylačných podmienok a ich redukciou za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (I/f), kde B znamená skupinu -CH2-CH2-COOH), zlúčeniny všeobecných vzorcov (I/a) až (I/f) sú celkovým súhrnom zlúčenín podľa predloženého vynálezu, pričom zlúčeniny môžu byť čistené štandardnými separačnými technikami, konvertované, pokiaľ je treba, na adičnej soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou a prípadne separované na svoje izoméry štandardnými separačnými technikami.
  24. 24. Farmaceutické prípravky, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako aktívnu zložku aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 22 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ s kyselinou alebo zásadou, a to samotnú alebo v kombinácii s jedným alebo viac farmaceutický prijateľnými excipientami.
  25. 25. Farmaceutické prípravky podľa nároku 24, vyznačujúce sa tým, že sú určené na použitie pri príprave liečivého prostriedku na ošetrenie a/alebo profylaxiu hyperglykémie, dyslipidémie a predovšetkým na ošetrenie diabetu II. typu nezávislom na inzulíne, inzulínovej rezistencie, glukózovej intolerancie, porúch spojených sa syndrómom X, koronárneho arteriálneho ochorenia a ďalších kardiovaskulárnych ochorení, renálnych porúch, retinopatie, porúch spojených s aktiváciou endoteliálnych buniek, psoriázy, syndrómu polycystických ovárií, demencie, osteoporózy, intestinálnych zápalových porúch, myotonickej dystrofie, pankreatitidy, artériosklerózy, xantómu, ale tiež pri ošetrení alebo prevencii proti diabetu
    I.typu, obezite, regulácii príjmu potravy, anorexie, bulímie, mentálnej anorexie, ako aj rakovinových patológií a predovšetkým hormóndependentných rakovín, napr. rakoviny prsníka alebo hrubého čreva, a inhibítorov angiogenézie.
SK1116-2002A 2000-02-02 2001-02-01 Kondenzované azolové zlúčeniny a ich použitie ako hypoglykemické prostriedky SK11162002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0001289A FR2804431A1 (fr) 2000-02-02 2000-02-02 Nouveaux derives heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR2001/000304 WO2001057002A1 (fr) 2000-02-02 2001-02-01 Derives d'azoles condenses et leur utilisation comme agents hypoglycemiants

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK11162002A3 true SK11162002A3 (sk) 2003-01-09

Family

ID=8846564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1116-2002A SK11162002A3 (sk) 2000-02-02 2001-02-01 Kondenzované azolové zlúčeniny a ich použitie ako hypoglykemické prostriedky

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6919362B2 (sk)
EP (1) EP1252150B1 (sk)
JP (1) JP2003521541A (sk)
KR (1) KR100495365B1 (sk)
CN (1) CN1211374C (sk)
AR (1) AR030048A1 (sk)
AT (1) ATE242223T1 (sk)
AU (1) AU775281B2 (sk)
BR (1) BR0108046A (sk)
CA (1) CA2398674A1 (sk)
CZ (1) CZ20022646A3 (sk)
DE (1) DE60100335T2 (sk)
DK (1) DK1252150T3 (sk)
EA (1) EA004676B1 (sk)
ES (1) ES2201029T3 (sk)
FR (1) FR2804431A1 (sk)
HK (1) HK1052007A1 (sk)
HU (1) HUP0204354A3 (sk)
MX (1) MXPA02007402A (sk)
NO (1) NO20023662L (sk)
NZ (1) NZ520260A (sk)
PL (1) PL356911A1 (sk)
PT (1) PT1252150E (sk)
SK (1) SK11162002A3 (sk)
WO (1) WO2001057002A1 (sk)
ZA (1) ZA200205599B (sk)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2845601B1 (fr) * 2002-10-11 2005-07-08 Servier Lab Nouvelle association entre un compose heterocyclique et un agent antioxydant et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2845998A1 (fr) * 2002-10-18 2004-04-23 Servier Lab Nouveaux composes benzoxazoles ou oxazolopyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7129264B2 (en) * 2003-04-16 2006-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents
JP2006526660A (ja) * 2003-06-05 2006-11-24 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｖｒ１レセプターのモジュレーター
FR2858321B1 (fr) * 2003-07-28 2006-01-20 Servier Lab Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2868313B1 (fr) * 2004-03-31 2008-08-15 Servier Lab Nouvelle association entre un compose heterocyclique et un agent antioxydant et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2881137B1 (fr) * 2005-01-27 2007-03-02 Servier Lab Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE102005026808A1 (de) 2005-06-09 2006-12-14 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzooxazol-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
FR2894965B1 (fr) * 2005-12-20 2008-01-25 Servier Lab Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2898125B1 (fr) * 2006-03-06 2008-06-13 Servier Lab Nouveaux derives heterocycliques cycloalkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2903404B1 (fr) * 2006-07-10 2008-08-22 Servier Lab Nouveaux derives tetracycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR101504669B1 (ko) 2006-10-19 2015-03-20 시그날 파마소티칼 엘엘씨 헤테로아릴 화합물, 이들의 조성물 그리고 단백질 키나아제 억제제로서의 이들의 용도
US20100158829A1 (en) * 2008-12-24 2010-06-24 Conopco, Inc., D/B/A Unilever Method and Composition for Color Modulation
DE102009012314A1 (de) 2009-03-09 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
SG10201802911RA (en) 2013-03-15 2018-05-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4116090A1 (de) * 1991-05-17 1992-11-19 Basf Ag (alpha)-phenylacrylsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von schaedlingen und schadpilzen
DE19546918A1 (de) * 1995-12-15 1997-06-19 Bayer Ag Bicyclische Heterocyclen

Also Published As

Publication number Publication date
HK1052007A1 (en) 2003-08-29
FR2804431A1 (fr) 2001-08-03
BR0108046A (pt) 2003-01-28
CZ20022646A3 (cs) 2002-11-13
EP1252150B1 (fr) 2003-06-04
AU775281B2 (en) 2004-07-29
DE60100335D1 (de) 2003-07-10
NO20023662L (no) 2002-09-27
HUP0204354A2 (hu) 2003-04-28
CN1211374C (zh) 2005-07-20
KR20020072301A (ko) 2002-09-14
ES2201029T3 (es) 2004-03-16
MXPA02007402A (es) 2002-12-09
NZ520260A (en) 2004-05-28
NO20023662D0 (no) 2002-08-01
CA2398674A1 (fr) 2001-08-09
DE60100335T2 (de) 2004-05-06
PT1252150E (pt) 2003-09-30
CN1396915A (zh) 2003-02-12
US20030040533A1 (en) 2003-02-27
KR100495365B1 (ko) 2005-06-14
DK1252150T3 (da) 2003-09-29
EA004676B1 (ru) 2004-06-24
EP1252150A1 (fr) 2002-10-30
HUP0204354A3 (en) 2006-01-30
ATE242223T1 (de) 2003-06-15
PL356911A1 (en) 2004-07-12
US6919362B2 (en) 2005-07-19
EA200200810A1 (ru) 2003-02-27
AU3195301A (en) 2001-08-14
AR030048A1 (es) 2003-08-13
ZA200205599B (en) 2003-12-01
WO2001057002A1 (fr) 2001-08-09
JP2003521541A (ja) 2003-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK11162002A3 (sk) Kondenzované azolové zlúčeniny a ich použitie ako hypoglykemické prostriedky
JPWO2008096829A1 (ja) ３環系化合物
EP2077846A2 (en) Benzoxazepine compounds, their preparation and use
WO2008006969A2 (fr) Nouveaux derives tetracycuques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20080113974A1 (en) Heterocyclic Oxime Compounds, A Process For Their Preparation And Pharmaceutical Compositions Containing Them.
US7071221B2 (en) Heterocyclic oxime compounds
US7456293B2 (en) Substituted carboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders, their preparation and use
WO2003027108A1 (fr) Derives heterocycliques et leur utilisation en tant qu&#39;agents hypoglycemiants et hypolipemiants
US20090239917A1 (en) Heterocyclic Cycloalkyl Compounds, a Process for their Preparation and Pharmaceutical Compositions Containing Them
US20090274674A1 (en) Heterocyclic Oxime Compounds, Process for Their Preparation and Pharmaceutical Compositions Containing Them