JP2003521541A

JP2003521541A - 縮合アゾール化合物および血糖低下薬としてのそれらの使用

Info

Publication number: JP2003521541A
Application number: JP2001556852A
Authority: JP
Inventors: ルシュール，ダニエル; ブラン−デルマ，エロディエ; ユ，セッド; ドゥプリュ，パトリック; ギヨーム，ジェラール; ダクケ，カトリーヌ; レヴァン，ニジエル; ブタン，ジャン−アルベール; ベンジャン，キャロリン; レナール，ピエール
Original assignee: レラボラトワールセルヴィエ
Priority date: 2000-02-02
Filing date: 2001-02-01
Publication date: 2003-07-15
Also published as: ZA200205599B; EP1252150A1; WO2001057002A1; CN1211374C; HK1052007A1; NO20023662D0; DK1252150T3; HUP0204354A2; NZ520260A; CA2398674A1; DE60100335T2; HUP0204354A3; US20030040533A1; PL356911A1; AR030048A1; KR100495365B1; DE60100335D1; MXPA02007402A; EP1252150B1; FR2804431A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：〔式中、Ｘは、酸素もしくは硫黄原子、またはＣＨ₂もしくは（１）基を表わし；Ｒ¹およびＲ²は、水素原子、または説明の中で定義するような基を表わし；Ａは、説明の中で述べるようなアルキレン鎖を表わし；Ｂは説明の中で定義するとおりであり、Ｒ³およびＲ⁴は、水素原子または説明の中で定義するような基を表わし；Ｄは、場合により置換されたベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジンまたはピリダジン環を表わす〕の化合物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規複素環式化合物、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組
成物に関する。

【０００２】本発明に記載する化合物は新規であり、特別な重要な薬理学的特性を備えてい
る：それらは卓越した血糖低下および脂血低下薬である。

【０００３】インスリン非依存性II型糖尿病の治療は、インスリンの分泌を促進し、末梢標
的組織におけるその作用を増進するように設計された数多くの経口血糖低下性化
合物が市場に導入されているにもかかわらず、いまだ満足しうるものではない。

【０００４】この１０年間に、チアゾリジンジオン構造を持つ一連の化合物（米国特許第５
０８９５１４号、同第５３０６７２６号）が、インスリン非依存性II型
糖尿病を有する動物モデルの標的末梢組織（骨格筋、肝臓、脂肪組織）において
インスリンに対する感受性を増強することにより、著明な抗糖尿病作用を明らか
にした。これらの化合物はまた、同じ動物モデルでインスリンのレベルと脂質の
レベルを低下させ、インビトロでの前脂肪細胞系から脂肪細胞系への分化を誘導
する（A. Hiragunら、J. Cell. Physiol., 1988, 134, 124-130; R. F. Kleitze
nら、Mol. Pharmacol., 1992, 41, 393-398）。

【０００５】チアゾリジンジオン、ロジグリタゾン（rosiglitazone）による前脂肪細胞系
の処置は、ａＰ２やアジプシンのような脂質代謝の特異的遺伝子の発現、そして
またグルコース輸送体ＧＬＵＴ１およびＧＬＵＴ４の発現の誘導をもたらし、イ
ンビボで認められるチアゾリジンジオンの作用が脂肪組織によって仲介されるで
あろうことを示唆する。その特異的作用は核転写因子：「ペルオキシソーム増殖
因子活性化レセプタガンマ」（ＰＰＡＲγ２）の刺激によって得られる。そのよ
うな化合物は、脂肪組織もしくは骨格筋のような末梢組織においてインスリンへ
の感受性を回復することができる（J. E. Gerich, New Engl. Med., 19, 321, 1
231-1245）。

【０００６】チアゾリジンジオン構造を有する化合物（トログリタゾン（troglitazone）、
ロジグリタゾン）は、しかしながら、肝障害を含めてヒトにおいて有害な副作用
を示した（Script No. 2470, １９９９年９月８日、２５）。

【０００７】多くの血糖低下薬が重大な副作用（肝、心臓、造血）を有しており、そのため
インスリン非依存性II型糖尿病の治療におけるこれらの薬剤の長期的使用が制限
されている。

【０００８】この疾病分野では、毒性が低く、長期間にわたって活性な新しい治療薬の開発
が絶対的に必要である。

【０００９】さらに、糖尿病患者ではしばしば高脂血症が認められる（Diabetes Care, 195
5, 18(補遺1)、86/8/93）。高血糖症と高脂血症の結びつきは糖尿病患者におけ
る心臓血管疾患の危険性を上昇させる。高血糖症、高脂血症および肥満は、今や
大量の食物摂取と慢性的な運動不足によってもたらされる現代世界の疾病となっ
ている。

【００１０】これらの疾病の発生率上昇により、そのような疾患において活性な新しい治療
薬の開発が求められている：その結果、チアゾリジンジオンに関して認められる
副作用を回避しながら、卓越した血糖低下および脂血低下活性を有する化合物は
、これらの疾病の治療および／もしくは予防において非常に有益であり、末梢イ
ンスリン抵抗性を低下させ、グルコースの管理を正常化するためのインスリン非
依存性II型糖尿病の治療に特に適する。

【００１１】本発明の化合物は、それらが新規であるという事実に加えて、前記の薬理学的
判定基準に適合しており、すぐれた血糖低下および脂血低下薬である。

【００１２】本発明は、特に式（Ｉ）：

【００１３】

【化３０】

【００１４】〔式中、・Ｘは、酸素もしくは硫黄原子、またはＣＨ₂もしくは

【００１５】

【化３１】

【００１６】基（式中、Ｒ^'2はＲ²と一緒に更なる結合を形成する）を表わし、・Ｒ¹とＲ²は、同一かもしくは異なっていてもよく、各々水素原子、直鎖もしく
は分枝（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、アリール基、アルキル部分が直鎖もしくは分枝
のいずれでもよいアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、アリールオキシ基、アル
コキシ部分が直鎖もしくは分枝のいずれでもよいアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコ
キシ基、直鎖もしくは分枝（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基
、直鎖もしくは分枝（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ基、またはアルキル部分が直鎖
もしくは分枝Ｃ₁〜Ｃ₆であるジアルキルアミノ基を表わすか、あるいはＲ¹とＲ²は、一緒にオキソ、チオキソまたはイミノ基を形成し、さらにＲ²は、Ｒ^'2と一緒に更なる結合を形成することも可能であり、・Ａは、ＣＨ₂基が、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子によって、ＮＲ
_ａ基（式中、Ｒ_ａは水素原子または直鎖もしくは分枝（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を
表わす）によって、またはフェニレンもしくはナフチレン基によって置き換えら
れていてもよい、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン鎖を表わし、・Ｂは、直鎖もしくは分枝（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、または直鎖もしくは分枝（
Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル基を表わし、それらの基は、Ｒ⁵基によって、式（II）：

【００１７】

【化３２】

【００１８】の基によって、または式（III）：

【００１９】

【化３３】

【００２０】の基によって置換されており、かかる基において：

【００２１】

【化３４】

【００２２】の表示は、結合が単結合または二重結合であることを表わし、Ｒ⁵は、Ｚが硫黄原子または酸素原子であり、Ｚ′がＯＲまたはＮＲＲ′基を
表わす

【００２３】

【化３５】

【００２４】基を表わし、そしてＲ⁶は、Ｚ″がＺ′またはＲ基を表わす

【００２５】

【化３６】

【００２６】基を表わし（式中、ＲとＲ′は、同一かもしくは異なっていてもよく、各々Ｒ″
または−Ｃ（Ｍｅ）₂ＣＯＯＲ″基を表わし、ここでＲ″は水素原子、あるいは
直鎖もしくは分枝（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、直鎖もしくは分枝（Ｃ₂〜Ｃ₆）アル
ケニル基、直鎖もしくは分枝（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル基、アリール基、アルキル
部分が直鎖もしくは分枝のいずれでもよいアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、
アルケニル部分が直鎖もしくは分枝のいずれでもよいアリール−（Ｃ₂〜Ｃ₆）ア
ルケニル基、アルキニル部分が直鎖もしくは分枝のいずれでもよいアリール−（
Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル基、ヘテロアリール基、アルキル部分が直鎖もしくは分枝
のいずれでもよいヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、アルケニル部分が
直鎖もしくは分枝のいずれでもよいヘテロアリール−（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル基
、アルキニル部分が直鎖もしくは分枝のいずれでもよいヘテロアリール−（Ｃ₂
〜Ｃ₆）アルキニル基、（Ｃ₃〜Ｃ_８）シクロアルキル基、アルキル部分が直鎖も
しくは分枝のいずれでもよい（Ｃ₃〜Ｃ_８）シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アル
キル基、または直鎖もしくは分枝（Ｃ₁〜Ｃ₆）ポリハロアルキル基を表わす）、
・Ｒ³とＲ⁴は、同一かもしくは異なっていてもよく、各々水素原子、ハロゲン原
子、またはＲ、ＯＲもしくはＮＲＲ′基（式中、ＲとＲ′は前記で定義したとお
りである）を表わすか、あるいはＲ³とＲ⁴は、２個の隣り合う炭素原子と結合している場合、それらが結合して
いる炭素原子と共に、５もしくは６の環員を有し、酸素、硫黄および窒素より選
択されるヘテロ原子を含んでいてもよい環を形成し、・Ｄは、ベンゼン核を表わし、かかる場合は、Ｘは、前記で定義したような

【００２７】

【化３７】

【００２８】基を表わすことはできず、あるいは、Ｄはピリジン、ピラジン、ピリミジンまたはピリダジン核を表わし、それらの
核は、置換されていないか、または

【００２９】

【化３８】

【００３０】（式中、Ｒ，Ｒ′およびＺは前記で定義したとおりであり、ｎは０、１または２
である）、シアノ、ニトロおよびハロゲン原子より選択される１〜３個の同一か
もしくは異なる基によって置換されており、ここで、＊ＡがＣＨ₂基を表わす場合、Ｂは、

【００３１】

【化３９】

【００３２】基によって置換された直鎖もしくは分枝（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を表わすことは
できず、＊ＡおよびＢ基が、それらと結合しているベンゼン核上で相互にオルト位にある
場合には、Ｂは

【００３３】

【化４０】

【００３４】基によって置換された直鎖もしくは分枝（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニレン基を表わすこ
とはできず、＊Ａが

【００３５】

【化４１】

【００３６】基を表わす場合には、Ｂは−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ基を表わすことはできず、＊アリールは、それらの基は部分的に水素化されていてもよいフェニル、ナフチ
ルまたはビフェニル基であると解釈されるべきであり、＊ヘテロアリールは、５〜１０の環員を有する任意の単環式もしくは二環式芳香
族基であって、二環式ヘテロアリールの場合には一方の環上で部分的に水素化さ
れていてもよい、酸素、窒素および硫黄より選択される１〜３個のヘテロ原子を
含む基であると解釈されるべきであり、ここで、前記のように定義されるアリールおよびヘテロアリール基は、直鎖も
しくは分枝（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、直鎖もしくは分枝（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、
カルボキシ、ホルミル、ＮＲ_bＲ_c（式中、Ｒ_bとＲ_cは、同一かもしくは異なって
いてもよく、各々水素原子、直鎖もしくは分枝（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、アリー
ル基、またはヘテロアリール基を表わす）、エステル、アミド、ニトロ、シアノ
、Ｏ−Ｃ（Ｍｅ）₂ＣＯＯＲ″（式中、Ｒ″は前記で定義したとおりである）お
よびハロゲン原子より選択される１〜３個の基によって置換されていてもよい〕
の化合物、それらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許
容される酸もしくは塩基とのそれらの付加塩に関する。

【００３７】薬学的に許容される酸としては、いかなる限定も意味することなく、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マ
ロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、ア
スコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸、シュウ酸、等々が挙げられる
。

【００３８】薬学的に許容される塩基としては、いかなる限定も意味することなく、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミン、等々が
挙げられる。

【００３９】本発明の好ましい化合物は、Ｒ¹とＲ²が一緒にオキソ基を形成する式（Ｉ）の
化合物である。

【００４０】Ｒ³とＲ⁴についての好ましい基は、水素原子である。

【００４１】好ましくは、Ａは、ＣＨ₂基がヘテロ原子によって置き換えられていてもよい
アルキレン鎖を表わす。

【００４２】本発明は特に、Ａがエチレンオキシ基を表わす式（Ｉ）の化合物に関する。

【００４３】好ましいＤ基は、ベンゼン核およびピリジン核である。

【００４４】好ましいＤ基はベンゼン核およびピリジン核であり、それらの基は、非置換で
あるか、あるいは好ましくは６位で、特にＣ（Ｚ）Ｒ基（ベンゾイル、ハロベン
ゾイル、ビフェニルカルボニル、ナフトイル、アルコイル、ピリジルカルボニル
、アルコキシベンゾイル、アルキルベンゾイル基のような）、Ｒ基（たとえば、
ベンジル、ハロベンジル、アルキルベンジル、アルコキシベンジル、ビフェニル
メチル、フェニルビニル基のような）、

【００４５】

【化４２】

【００４６】基（たとえば、（ヒドロキシ）（フェニル）メチルのような）、

【００４７】

【化４３】

【００４８】基（たとえば、（アルコキシイミノ）（フェニル）メチル、（ヒドロキシイミノ
）（フェニル）メチル、（アルコキシイミノ）（ハロフェニル）メチルのような
）、Ｃ（Ｚ）ＮＲＲ′基（たとえば、ＣＯＮＨＰｈ基のような）、または

【００４９】

【化４４】

【００５０】基（たとえば、ＮＨＣＯＰｈ基のような）によって、置換されている。

【００５１】Ｘは、酸素原子もしくは硫黄原子、またはＤがピリジン核を表わす場合にはＣ
ＨＲ^'2基を表わす。

【００５２】好ましいＢ基は次のとおりである： −式（II）の基によって置換されたアルキルまたはアルケニル基、特に、たとえ
ば、

【００５３】

【化４５】

【００５４】〔式中、ｍは１または２であり、ＲおよびＲ′は、同一かもしくは異なっていて
もよく、各々水素原子、またはたとえばメチルもしくはエチルのようなアルキル
基を表わす〕、

【００５５】

【化４６】

【００５６】〔式中、ｍは１または２であり、Ｒは、好ましくは水素原子またはたとえばメチ
ルもしくはエチルのようなアルキル基を表わし、Ｒ′は、好都合にはたとえば場
合により置換されたフェニルのようなアリール基を表す〕、

【００５７】

【化４７】

【００５８】〔式中、ｍは１または２であり、ＲおよびＲ′は、同一かもしくは異なっていて
もよく、各々水素原子またはたとえばメチルもしくはエチルのようなアルキル基
を表す〕のような、式（II）の基によって置換されたアルキル基、 −Ｒ⁵基によって置換されたアルキルまたはアルケニル基、特に、たとえば−（
ＣＨ₂）_p−ＣＯＯＲ基〔式中、ｐは１、２または３であり、Ｒは水素原子または
たとえばメチルもしくはエチルのようなアルキル基、あるいはたとえばフェニル
のようなアリールを表わす〕のような、Ｒ⁵基によって置換されたアルキル基。

【００５９】さらに一層特定すると、本発明は式（Ｉ）の次の化合物に関する：＊ジエチル２−｛４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（
２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジリデン｝マロネート、＊ジエチル２−｛４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（
２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート、＊３−エトキシ−３−オキソ−２−｛４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾ
オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝プロパン酸、＊２−｛４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−
イル）エトキシ〕ベンジル｝マロン酸、＊ジエチル２−｛４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２
Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジリデン｝マロネート、＊ジメチル２−｛４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２
Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジリデン｝マロネート、＊ジエチル２−｛４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２
Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート、＊ジメチル２−｛４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２
Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート、＊３−メトキシ−３−オキソ−２−｛４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾ
チアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝プロパン酸、＊３−エトキシ−３−オキソ−２−｛４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾ
チアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝プロパン酸、＊２−｛４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イ
ル）エトキシ〕ベンジル｝マロン酸、＊ジエチル２−｛４−〔３−（２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２
Ｈ）−イル）プロポキシ〕ベンジリデン｝マロネート、＊tert−ブチルメチル２−｛４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾー
ル−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジリデン｝プロパンジオエート、＊tert−ブチルメチル２−｛４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾー
ル−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート、＊ジメチル２−｛４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチ
アゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジリデン｝マロネート、＊ジメチル２−｛４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチ
アゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート、＊ジメチル２−｛４−〔２−（６−ベンジル−２−オキソ−１，３−ベンゾチア
ゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート、＊ジメチル２−｛４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾオ
キサゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジリデン｝マロネート、＊ジメチル２−｛４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾオ
キサゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート、＊ジメチル２−｛４−〔２−（６−ベンジル−２−オキソ−１，３−ベンゾオキ
サゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート、＊３−｛４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−
イル）エトキシ〕フェニル｝−２−プロペン酸、＊３−｛４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−
イル）エトキシ〕フェニル｝−２−プロパン酸、＊３−｛４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イ
ル）エトキシ〕フェニル｝−２−プロペン酸、＊３−｛４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イ
ル）エトキシ〕フェニル｝−２−プロパン酸、＊ジメチル２−｛４−〔２−（２−オキソ〔１，３〕オキサゾロ〔４，５−ｂ〕
ピリド−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート、＊ジメチル２−｛４−〔２−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−１−イル）
エトキシ〕ベンジル｝マロネート、＊メチル３−｛４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチア
ゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパノエート、＊ジメチル２−｛４−〔２−（６−〔ヒドロキシ（フェニル）メチル〕−２−オ
キソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝
マロネート、＊メチル３−｛４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾオキ
サゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパノエート、＊ジメチル２−｛４−〔２−（６−〔ヒドロキシ（フェニル）メチル〕−２−オ
キソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マ
ロネート、＊ジメチル２−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕
−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベン
ジル｝マロネート、＊ジメチル２−｛４−〔２−（６−（２−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１
，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート
、＊ジメチル２−｛４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル
〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベ
ンジル｝マロネート、＊ジメチル２−｛４−〔２−（６−（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルカル
ボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキ
シ〕ベンジル｝マロネート、＊ジメチル２−｛４−〔２−（６−（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルメチ
ル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕
ベンジル｝マロネート、＊ジメチル２−｛４−〔２−（６−（１−ナフトイル）−２−オキソ−１，３−
ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート、＊ジメチル２−｛４−〔２−（６−（３−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１
，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート
、＊ジメチル２−｛４−〔２−（６−（２−クロロベンジル）−２−オキソ−１，
３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート、＊ジメチル２−｛４−〔２−（６−（３−クロロベンジル）−２−オキソ−１，
３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート、＊ジメチル２−｛４−〔２−（６−（１−ナフチルメチル）−２−オキソ−１，
３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート、＊ジメチル２−｛４−〔２−（２−オキソ−６−（３−ピリジルカルボニル）−
１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネー
ト、＊ジメチル２−｛４−〔２−（６−（４−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１
，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート
、＊２−｛４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール
−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロン酸、＊ジメチル２−｛４−〔２−（６−（２−ナフトイル）−２−オキソ−１，３−
ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート、＊ジメチル２−｛４−〔２−（６−（４−メトキシベンゾイル）−２−オキソ−
１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネー
ト、＊ジメチル２−｛４−〔２−（６−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−１，
３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート、＊２−｛４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール
−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝−３−メトキシ−３−オキソプロパ
ン酸、＊ジメチル２−｛４−〔２−（６−〔（３−クロロフェニル）（メトキシイミノ
）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エト
キシ〕ベンジル｝マロネート、＊ジメチル２−｛４−〔２−（６−〔〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル（メ
トキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）
−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート、＊３−メトキシ−３−オキソ−２−｛４−〔２−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕
ピリド−１−イル）エトキシ〕ベンジル｝プロパン酸、＊ジメチル２−｛４−〔２−（６−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−１，３
−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート、＊メチル３−｛４−〔２−（６−ベンジル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾ
ール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパノエート、＊メチル３−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−
２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニ
ル｝プロパノエート＊３−｛４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール
−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸、＊２−｛４−〔２−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−１−イル）エトキシ
〕ベンジル｝マロン酸、＊メチル２−｛４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチア
ゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝−３−（メチルアミノ）−３
−オキソプロパノエート、＊ジメチル２−｛４−〔２−（６−（アニリノカルボニル）−２−オキソ−１，
３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート、＊ジメチル２−（４−｛〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾ
チアゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル〕アミノ｝ベンジル）マロネート、＊ジメチル２−｛４−〔２−（２−オキソ−６−〔２−フェニルエテニル〕−１
，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート
。

【００６０】本発明の好ましい化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、そしてまた酸も
しくは塩基との薬学的に許容される付加塩は、本発明の一部を構成する。

【００６１】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（IV）：

【００６２】

【化４８】

【００６３】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、ＸおよびＤは式（Ｉ）について定義したとおりである〕の化合物を出発物質として使用し、それを塩基性媒質中で式（Ｖ）：

【００６４】

【化４９】

【００６５】〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ａ、Ｒ³およびＲ⁴は式（Ｉ）について
定義したとおりである〕の化合物と縮合させて、式（VI）：

【００６６】

【化５０】

【００６７】〔式中、Ａ、Ｄ、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は前記で定義したとおりである〕
の化合物を生成し、 −それを塩基性媒質中で式（VII）：

【００６８】

【化５１】

【００６９】〔式中、Ｒ^'5およびＲ^'6は、ＣＯＯＨ基を除いてＲ⁵およびＲ⁶について前記で述
べたいずれかの意味を有する〕の化合物と縮合させて、式（Ｉ）の化合物の特定事例である、式（Ｉ／ａ）：

【００７０】

【化５２】

【００７１】〔式中、Ｄ、Ａ、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^'5およびＲ^'6は前記で定義したと
おりである〕の化合物を得、それを、たとえばパラジウム−炭のような触媒の存在下で水素化して、式（Ｉ
）の化合物の特定事例である、式（Ｉ／ｂ）：

【００７２】

【化５３】

【００７３】〔式中、Ｄ、Ａ、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^'5およびＲ^'6は前記で定義したと
おりである〕の化合物を生成するか（式（Ｉ／ａ）および（Ｉ／ｂ）の化合物は、式（IV）の化合物と式（Ｖ′）：

【００７４】

【化５４】

【００７５】〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ａ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^'5およびＲ^'6は前記
で定義したとおりである〕の化合物との直接縮合によって得ることが可能である）、あるいは −Horner-Emmons反応の条件下で、式（VI）の化合物を式（VIII）：

【００７６】

【化５５】

【００７７】〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｂ′は直鎖もしくは分枝（Ｃ₁〜Ｃ₅）
アルキル基、または直鎖もしくは分枝（Ｃ₂〜Ｃ₅）アルケニル基を表わし、それ
らの基は、Ｒ^'5基によって、式（II′）：

【００７８】

【化５６】

【００７９】の基によって、または式（III′）：

【００８０】

【化５７】

【００８１】の基によって置換されており、ここで、Ｒ^'5およびＲ^'6基ならびに

【００８２】

【化５８】

【００８３】の表示は前記で定義したとおりである〕の化合物の対応するホスホン酸化合物と縮合させて、式（Ｉ）の化合物の特定事
例である、式（Ｉ／ｃ）：

【００８４】

【化５９】

【００８５】〔式中、Ｄ、Ｘ、Ａ、Ｂ′、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は前記で定義したとおりで
ある〕の化合物を生成し、それを、たとえばパラジウムの存在下で、接触水素化に供して、式（Ｉ）の化
合物の特定事例である、式（Ｉ／ｄ）：

【００８６】

【化６０】

【００８７】〔式中、Ｄ、Ａ、Ｘ、Ｂ′、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は前記で定義したとおりで
ある〕の化合物を得るか、あるいは −式（VI）の化合物を対応する酸塩化物に変換して、それを、たとえばパラジウ
ムもしくはスズ化合物の存在下で、式（IX）：

【００８８】

【化６１】

【００８９】〔式中、Ｒ^'5およびＲ^'6は前記で定義したとおりである〕の化合物と縮合させて、式（Ｘ）：

【００９０】

【化６２】

【００９１】〔式中、Ｄ、Ｘ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^'5およびＲ^'6は前記で定義したと
おりである〕の化合物を生成し、それを、たとえばＥｔ₃ＳｉＨのような還元剤の作用に供して、式（Ｉ）の化
合物の特定事例である、式（Ｉ／ｅ）：

【００９２】

【化６３】

【００９３】〔式中、Ｄ、Ｘ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^'5およびＲ^'6は前記で定義したと
おりである〕の化合物を生成するか、Ｒ^'5およびＲ^'6がエステル基を表わす式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ｃ）
、（Ｉ／ｄ）または（Ｉ／ｅ）の化合物を完全にもしくは部分的に加水分解して
、式（Ｉ）の化合物の特定事例である、式（Ｉ／ｆ）：

【００９４】

【化６４】

【００９５】〔式中、Ｄ、Ｘ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は前記で定義したとおりであり、
Ｂ″は、Ｒ⁵および／またはＲ⁶がＣＯＯＨ基を表わすＢについて前記で定義した
ような基を表わす〕の対応するgem−ジカルボキシル化またはヘミカルボキシル化化合物を生成し（
Ｂ″が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ基を表わす式（Ｉ／ｆ）の化合物は、脱カルボキ
シル化条件下でのマロン酸の縮合によって式（VI）の化合物から直接得ることが
可能であり、それらを還元して、Ｂ″が−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ基を表わす式
（Ｉ／ｆ）の化合物を生成することが可能である）、本発明の化合物の全体を構成する式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｆ）の化合物は、従来
の分離手法に従って精製することができ、所望する場合には、それらを薬学的に
許容される酸もしくは塩基との付加塩に変換して、場合により従来の分離手法に
従ってそれらの異性体へと分離する、ことを特徴とする方法に関する。

【００９６】式（IV）および（Ｖ）の化合物は、市販のものを入手するか、もしくは従来の
化学反応もしくは文献に述べられている化学反応によって当業者には容易に入手
できる。

【００９７】本発明の化合物は非常に有用な薬理学的特性を有する。

【００９８】化合物は、特に血糖値を低下させる上で卓越した活性を示す。そのような特性
の結果として、それらは高血糖症、脂血異常症の治療および／または予防におい
て、そして特にインスリン非依存性II型糖尿病、グルコース不耐症、Ｘ症候群に
関連する障害（高血圧、肥満、インスリン抵抗性、アテローム性動脈硬化症、高
脂血症を含めて）、冠動脈疾患および他の心臓血管疾患（動脈高血圧、心不全、
静脈不全を含めて）、腎障害（糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、
高血圧性腎硬化症を含めて）、網膜症、内皮細胞の活性化に関連する障害、乾癬
、多嚢胞性卵巣症候群、痴呆、糖尿病合併症および骨粗しょう症の治療において
、治療的に使用することができる。

【００９９】それらは、痴呆において認識機能を改善するため、および糖尿病の合併症、腸
炎症性障害、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫のためのアル
ドースレダクターゼ阻害因子として使用できる。

【０１００】これらの化合物の作用はまた、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群
、インスリン抵抗性、糖尿病患者における脂血異常症、高脂血症、高コレステロ
ール血症、動脈高血圧、心不全、および心臓血管疾患、特にアテローム性動脈硬
化症を含めて、他の疾患の治療および／もしくは予防のためにも勧められる。

【０１０１】本化合物はさらに、食欲の調節、特に肥満、食欲不振、過食症および神経性食
欲不振のような障害を患っている対象者での食物摂取の調節における使用に適す
る。

【０１０２】本化合物は、従って、高脂血症、高血糖症、骨粗しょう症、グルコース不耐症
、インスリン抵抗性、もしくはインスリン抵抗性が二次的な生理病理学的機序で
ある障害への有益な作用を伴って、高コレステロール血症、肥満の予防もしくは
治療において使用することができる。

【０１０３】これらの化合物の使用は、総コレステロール、体重、レプチン抵抗性、血漿グル
コース、トリグリセリド、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、そしてまた血漿遊離脂肪酸の低下
を可能にする。

【０１０４】本化合物は、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、フィブレート、ニコチン酸
、コレスチラミン、コレスチポールもしくはプロブコールと共に使用することが
でき、処置患者において共同作用的に働くように一緒にもしくは異なる時点で投
与することができる。

【０１０５】それらはさらに、癌疾患、特に乳癌または結腸癌のようなホルモン依存性癌に
おいて活性を示し、またそのような疾患に関係する新血管形成過程への阻害作用
を持つ。

【０１０６】本発明による医薬組成物としては、特に、経口、非経口、経鼻、経皮、直腸、
舌下、眼もしくは呼吸器投与に適するもの、そして特に錠剤もしくは糖衣錠、舌
下錠、サシェット剤、パケット剤、ゼラチンカプセル剤、グロセット剤、ロゼン
ジ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤および飲用もしくは注射用アン
プル剤が挙げられる。

【０１０７】用量は、患者の性別、年齢および体重、投与経路、治療適応症の性質、もしく
は併用する治療によって異なり、１回もしくはそれ以上の投与で服用して２４時
間当たり０．１mg〜１ｇの範囲内である。

【０１０８】下記の実施例は本発明を例示するものであり、いかなる意味においても本発明
を限定するものではない。下記の調製例は、本発明の調製において使用するため
の合成中間体を生じる。

【０１０９】調製例１：４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）
−イル）エトキシ〕ベンズアルデヒド工程Ａ：４−（２−クロロエトキシ）ベンズアルデヒド４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．０８２mol）をジメチルホルムアミド
（１００ml）に溶かし、炭酸カリウム（０．１６４mol）および１−ブロモ−２
−クロロエタン（０．２４６mol）を加えた。外界温度で５日間磁気攪拌し、そ
の後水５００ml中で反応混合物を加水分解し、水酸化ナトリウムペレット３ｇで
アルカリ性にした。それぞれ５０mlのエーテルで２回抽出した。有機相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、エーテルを減圧下で蒸発させて除去した。生じた油状物
を、９／１のシクロヘキサン／エーテル混合物を溶出剤として使用してフラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製した。その後、溶媒の混合物を減圧下で蒸発
させて除去し、生じた黄色の油状物を結晶化して、それを乾燥器で貯蔵した。融点：３８〜４０℃

【０１１０】工程Ｂ：４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）
−イル）エトキシ〕ベンズアルデヒドベンゾオキサゾリノン（０．０２４mol）をジメチルホルムアミドに溶かし、
炭酸カリウム（０．０４７mol）を加えた。２０分間還流下で加熱し、その後工
程Ａで得た化合物（０．０２１mol）を加えた。８０分間還流下で磁気攪拌した
。水１５０ml中で反応混合物を加水分解し、生じた沈殿物を吸引ろ過して取り、
それを５／５のシクロヘキサン／トルエン混合物から再結晶化した。融点：１１２〜１１３℃

【０１１１】調製例２：４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）
−イル）エトキシ〕ベンズアルデヒド手順は、ベンゾオキサゾリノンをベンゾチアゾリノンに置き換えて、調製例１
のとおりであった。融点：１１８〜１２０℃

【０１１２】調製例３：４−〔３−（２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）
−イル）プロポキシ〕ベンズアルデヒド手順は、工程Ａにおいて１−ブロモ−２−クロロエタンを１−ブロモ−３−ク
ロロプロパンに置き換え、工程Ｂにおいてベンゾオキサゾリノンをベンゾチアゾ
リノンに置き換えて、調製例１のとおりであった。

【０１１３】調製例４：４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾ
ール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンズアルデヒド工程Ａ：６−ベンゾイルベンゾチアゾリノンベンゾチアゾリノン（１０ｇ）および安息香酸（９．７ｇ）を乳鉢で摩砕した
。試料をフラスコに入れ、ポリリン酸（１００ｇ）を加えた。機械攪拌しながら
１４０℃で４時間加熱した。反応混合物を氷中で加水分解した。生じた沈殿物を
ろ過して取り、それをエーテルで洗って、４／６のシクロヘキサン／トルエン混
合物から再結晶化した。融点：１９０℃

【０１１４】工程Ｂ：４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾー
ル−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンズアルデヒド手順は、ベンゾオキサゾリノンを工程Ａで得た化合物に置き換えて、調製例１
の工程Ｂのとおりであった。融点：１３５〜１３９℃

【０１１５】調製例５：４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサ
ゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンズアルデヒド手順は、ベンゾオキサゾリノンから出発して、調製例４のとおりであった。融点：１０５〜１０８℃

【０１１６】調製例６：４−〔２−（２−オキソ〔１，３〕オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリ
ド−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンズアルデヒド手順は、ベンゾオキサゾリノンを〔１，３〕オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリド
−３（２Ｈ）−オンに置き換えて、調製例１のとおりであった。

【０１１７】調製例７：４−〔２−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−１−イル）エト
キシ〕ベンズアルデヒド手順は、ベンゾオキサゾリノンを１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンに置き
換えて、調製例１のとおりであった。

【０１１８】調製例８：４−〔２−（１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリド−１−イル）エト
キシ〕ベンズアルデヒド手順は、ベンゾオキサゾリノンを１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジンに置き
換えて、調製例１のとおりであった。

【０１１９】実施例１：ジエチル２−｛４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾ
ール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジリデン｝マロネート調製例１で得た化合物（１．２０ｇ）をトルエン（８０ml）に溶かし、次にピ
ペリジン（０．０２ml）、氷酢酸（０．０５ml）およびジエチルマロネート（０
．７０ml）を加えた。Dean-Stark装置を使用した共沸蒸留によって水を除去しな
がら５日間沸騰加熱した。冷却させ、その後減圧下で蒸発させてトルエンを除去
した。生じた油状物を精製するため、ジクロロメタンを溶出剤として使用してフ
ラッシュクロマトグラフィーを実施した。ジクロロメタンを減圧下で蒸発させて
除去した。エーテルから油状物を結晶化し、生じた固体をろ過して取り、それを
５／５のシクロヘキサン／トルエン混合物から再結晶化した。融点：９８〜１００℃

【０１２０】実施例２：ジエチル２−｛４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾ
ール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート実施例１で得た化合物（６．７ｇ）をジオキサン／無水エタノール混合物（１
００ml／２０ml）に溶かし、パラジウム−炭素（０．５ｇ）を加えた。水素雰囲
気下に外界温度で７６時間磁気攪拌した。パラジウム−炭素をろ過して取り除き
、溶媒の混合物を減圧下で蒸発させて除去した。生じた油状物をイソプロピルエ
ーテル中で摩砕して結晶化した。生じた沈殿物を９／１のシクロヘキサン／トル
エン混合物から再結晶化した。融点：６８〜７０℃

【０１２１】実施例３：３−エトキシ−３−オキソ−２−｛４−〔２−（２−オキソ−１，
３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝プロパン酸実施例２で得た化合物（０．５ｇ）を無水エタノール（６．５ml）に溶かし、
テトラヒドロフラン（２ml）を加えた。その後、氷浴を用いて反応混合物を冷却
し、２N水酸化ナトリウム（０．７ml）を加えた。外界温度で１８時間磁気攪拌
した。無水エタノール／テトラヒドロフラン混合物を減圧下で蒸発させて除去し
た。生じた残留物を水中に取り、それぞれ５０mlのエーテルで２回抽出した。１
のpHが得られるまで水相を６N塩酸溶液で酸性化し、その後それぞれ５０mlのエ
ーテルで２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、エーテルを減圧
下で蒸発させて除去した。油状物。

【０１２２】実施例４：２−｛４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３
（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロン酸実施例２で得た化合物（１．５ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ml）に溶かし
た。反応混合物に２N水酸化ナトリウム（８ml）を加え、氷浴を用いて０℃に冷
却した。外界温度で７２時間磁気攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下で蒸発
させて除去した。生じた残留物を６N塩酸溶液に取ってpH１とし、それぞれ５０m
lのエーテルで２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、エーテル
を減圧下で蒸発させて除去した。生じた油状物をイソプロピルエーテルから結晶
化し、生じた沈殿物をシクロヘキサンから再結晶化した。融点：１１８〜１２０℃

【０１２３】実施例５：ジエチル２−｛４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾー
ル−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジリデン｝マロネート手順は、調製例２で得た化合物から出発して、実施例１のとおりであった。融点：１１３〜１１４℃

【０１２４】実施例６：ジメチル２−｛４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾー
ル−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジリデン｝マロネート手順は、調製例２で得た化合物から出発し、ジエチルマロネートをジメチルマ
ロネートに置き換えて、実施例１のとおりであった。融点：１４４〜１４６℃

【０１２５】実施例７：ジエチル２−｛４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾー
ル−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート手順は、実施例５で得た化合物から出発して、実施例２のとおりであった。油状物。

【０１２６】実施例８：ジメチル２−｛４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾー
ル−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート実施例６で得た化合物（３ｇ）をメタノール／ジオキサン混合物（５０ml／５
０ml）に溶かし、パラジウム−炭素（０．７５ｇ）を加えた。磁気攪拌しながら
水素雰囲気下に外界温度で５時間放置した。パラジウム−炭素をろ過して取り除
き、メタノール／ジオキサン混合物を減圧下で蒸発させて除去した。生じた油状
物をイソプロピルエーテルから結晶化した。融点：６７〜７０℃

【０１２７】実施例９：３−メトキシ−３−オキソ−２−｛４−〔２−（２−オキソ−１，
３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝プロパン酸実施例８で得た化合物（０．５ｇ）をメタノール（３０ml）に溶かし、あらか
じめメタノールに溶解しておいた水酸化カリウム（０．０７ｇ）を加えた。磁気
攪拌しながら外界温度で１週間放置した。メタノールを減圧下で蒸発させて除去
し、生じた残留物を、１のpHが得られるまで６N塩酸溶液で酸性化した。それぞ
れ３０mlのエーテルで２回抽出し、次に有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した
あと減圧下で蒸発させた。生じた残留物をエーテル中で沈殿させ、形成した沈殿
物をろ過して取った。融点：３０〜３５℃

【０１２８】実施例１０：３−エトキシ−３−オキソ−２−｛４−〔２−（２−オキソ−１
，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝プロパン酸実施例７で得た化合物（０．８５ｇ）を無水エタノール（２０ml）に溶かし、
氷浴を用いて反応混合物を冷却した。水酸化カリウム（０．１０ｇ）を加え、外
界温度で９０時間磁気攪拌した。無水エタノールを減圧下で蒸発させて除去した
。残留物を水２０ml中に取り、それぞれ３０mlのエーテルで２回抽出した。１の
pHが得られるまで水相を塩酸溶液で酸性化した。それぞれ３０mlのエーテルで２
回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、エーテルを減圧下で蒸発さ
せて除去した。油状物。

【０１２９】実施例１１：２−｛４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３
（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロン酸実施例７で得た化合物（１ｇ）を無水エタノール／テトラヒドロフラン混合物
（１３ml／２ml）に溶かした。氷浴を用いて０℃に冷却した反応混合物に、２N
水酸化ナトリウム（２．５ml）を加えた。外界温度で４８時間磁気攪拌した。無
水エタノール／テトラヒドロフラン混合物を減圧下で蒸発させて除去した。生じ
た残留物を取り、塩酸溶液でpH１にして、それぞれ５０mlの酢酸エチルで２回抽
出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、酢酸エチルを減圧下で蒸発させ
て除去した。生じた沈殿物を吸引ろ過してエーテルで洗い、その後それをアセト
ニトリルから再結晶化した。融点：１７９〜１８１℃

【０１３０】実施例１２：ジエチル２−｛４−〔３−（２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾ
ール−３（２Ｈ）−イル）プロポキシ〕ベンジリデン｝マロネート手順は、調製例３で得た化合物から出発して、実施例１のとおりであった。

【０１３１】実施例１３：ジエチル２−｛４−〔３−（２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾ
ール−３（２Ｈ）−イル）プロポキシ〕ベンジル｝マロネート手順は、実施例１２で得た化合物から出発して、実施例２のとおりであった。

【０１３２】実施例１４：２−｛４−〔３−（２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３
（２Ｈ）−イル）プロポキシ〕ベンジル｝マロン酸手順は、実施例１３で得た化合物から出発して、実施例４のとおりであった。

【０１３３】実施例１５：tert−ブチルメチル２−｛４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベ
ンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジリデン｝プロパンジオエ
ート手順は、調製例２で得た化合物から出発し、ジエチルマロネートをtert−ブチ
ルメチルマロネートに置き換えて、実施例１のとおりであった。

【０１３４】実施例１６：tert−ブチルメチル２−｛４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベ
ンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート手順は、実施例１５で得た化合物から出発して、実施例２のとおりであった。油状物。

【０１３５】実施例１７：ジメチル２−｛４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，
３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジリデン｝マロネー
ト手順は、調製例４で得た化合物から出発し、ジエチルマロネートをジメチルマ
ロネートに置き換えて、実施例１のとおりであった。融点：１６７〜１７０℃

【０１３６】実施例１８：ジメチル２−｛４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，
３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート実施例１７で得た化合物（３．７ｇ）をメタノール／テトラヒドロフラン／ジ
オキサン混合物（１０ml／３０ml／３０ml）に溶かし、パラジウム−炭素（０．
９ｇ）を加えた。水素雰囲気下に外界温度で２４時間磁気攪拌した。パラジウム
−炭素をろ過して取り除き、溶媒の混合物を減圧下で蒸発させて除去した。得ら
れた生成物をイソプロピルエーテルから再結晶化した。融点：６５〜６７℃

【０１３７】実施例１９：ジメチル２−｛４−〔２−（６−ベンジル−２−オキソ−１，３
−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート実施例１８で得た化合物（０．７ｇ）をトリフルオロ酢酸（１．６ml）に溶か
し、次にトリエチルシラン（０．５ml）を加えた。磁気攪拌しながら外界温度で
２日間放置した。反応混合物を加水分解し、その後それぞれ３０mlのエーテルで
２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、それを減圧下で蒸発させ
た。８／２のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を溶出剤として使用して、生じ
た残留物に関してフラッシュクロマトグラフィーを実施した。融点：７８〜８１℃

【０１３８】実施例２０：ジメチル２−｛４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，
３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジリデン｝マロネ
ート手順は、調製例５で得た化合物から出発し、ジエチルマロネートをジメチルマ
ロネートに置き換えて、実施例１のとおりであった。融点：１７３〜１７６℃

【０１３９】実施例２１：ジメチル２−｛４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，
３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート手順は、実施例２０で得た化合物から出発して、実施例１８のとおりであった
。

【０１４０】実施例２２：ジメチル２−｛４−〔２−（６−ベンジル−２−オキソ−１，３
−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート手順は、実施例２１で得た化合物から出発して、実施例１９のとおりであった
。融点：７３〜７５℃

【０１４１】実施例２３：３−｛４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−
３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝−２−プロペン酸調製例１で得た化合物（１ｇ）をトルエン−ジオキサン混合物（１０ml／２０
ml）に溶かした。マロン酸（０．９２ｇ）およびα−ピコリン（０．８７ml）を
加えた。混合物を油浴中７０〜８０℃で７２時間磁気攪拌した。トルエン−ジオ
キサン混合物を減圧下で蒸発させて除去した。生じた油状物を０．１N炭酸ナト
リウム水溶液中に取り、それぞれ５０mlの酢酸エチルで２回抽出した。１のpHが
得られるまで水相を６N塩酸溶液で酸性化し、形成した沈殿物を吸引ろ過して取
った。後者を石油エーテルで洗い、それを４／６のシクロヘキサン／トルエン混
合物から再結晶化した。融点：１９９〜２００℃

【０１４２】実施例２４：３−｛４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−
３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝−２−プロパン酸実施例２３で得た化合物（０．４５ｇ）をメタノール−ジオキサン混合物（１
０m／２０ml）に溶かし、パラジウム−炭素（０．１４ｇ）を加えた。混合物を
水素雰囲気下に外界温度で１６時間磁気攪拌した。パラジウム−炭素をろ過して
取り除き、メタノール−ジオキサン混合物を減圧下で蒸発させて除去した。残留
油状物をエーテル中で沈殿させ、生じた沈殿物をろ過して取り、それを５／５の
シクロヘキサン／トルエン混合物から再結晶化した。融点：１４７〜１４８℃

【０１４３】実施例２５：３−｛４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３
（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝−２−プロペン酸手順は、調製例２で得た化合物から出発し、実施例２３のとおりであったが、
ただし６N塩酸溶液を用いて水相をpH１にしたあと、それぞれ５０mlの酢酸エチ
ルで２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、酢酸エチルを減圧下
で蒸発させて除去した。生じた固形沈殿物を吸引ろ過して取り、エーテルで洗っ
て、それを８／２のシクロヘキサン／トルエン混合物から再結晶化した。融点：１９９〜２０１℃

【０１４４】実施例２６：３−｛４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３
（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝−２−プロパン酸手順は、実施例２５で得た化合物から出発し、実施例２４のとおりであったが
、ただし溶媒を減圧下で蒸発させたあと、生じた固形沈殿物をエーテルで吸引ろ
過して取り、それを７／３のシクロヘキサン／トルエン混合物から再結晶化した
。融点：１６８〜１７０℃

【０１４５】実施例２７：ジメチル２−｛４−〔２−（２−オキソ〔１，３〕オキサゾロ〔
４，５−ｂ〕ピリド−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジリデン｝マロネート手順は、調製例６で得た化合物から出発し、ジエチルマロネートをジメチルマ
ロネートに置き換えて、実施例１のとおりであった。

【０１４６】実施例２８：ジメチル２−｛４−〔２−（２−オキソ〔１，３〕オキサゾロ〔
４，５−ｂ〕ピリド−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート手順は、実施例２７で得た化合物から出発して、実施例１８のとおりであった
。油状物。

【０１４７】実施例２９：ジメチル２−｛４−〔２−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド
−１−イル）エトキシ〕ベンジリデン｝マロネート手順は、調製例７で得た化合物から出発し、ジエチルマロネートをジメチルマ
ロネートに置き換えて、実施例１のとおりであった。

【０１４８】実施例３０：ジメチル２−｛４−〔２−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド
−１−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート手順は、実施例２９で得た化合物から出発して、実施例１８のとおりであった
。油状物。

【０１４９】実施例３１：メチル３−｛４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３
−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロペノエート窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム１．８当量をＴＨＦに溶解した。次にホス
ホノ酢酸メチル１．４当量を０℃で１滴ずつ加えた。反応混合物を１５〜２０分
間攪拌し、その後調製例４で得た化合物１当量を加えた。２４時間後、混合物を
水１００mlで加水分解してろ過し、生じた沈殿物をメタノールから再結晶化して
、表題の生成物を得た。融点：１４４〜１４６℃

【０１５０】実施例３２：メチル３−｛４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３
−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝−２−プロパノ
エート実施例３１で得た化合物をメタノール／ジオキサン混合物に溶かし、その後触
媒量のパラジウム−炭素を加えた。反応物を水素雰囲気下に６〜１５時間外界温
度で攪拌した。次に炭素をろ過して取り、溶媒を真空下で蒸発させて除去した。
生じた残留物をメタノールから再結晶化して、表題の生成物を得た。融点：７４〜７７℃

【０１５１】実施例３３：ジメチル２−｛４−〔２−（６−〔ヒドロキシ（フェニル）メチ
ル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ
〕ベンジル｝マロネート実施例２１で得た化合物をメタノールに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム０．
２５当量を加えた。反応混合物を外界温度で２４時間攪拌し、次にメタノールを
真空下で蒸発させて除去して、生じた残留物を、酢酸エチル／シクロヘキサン混
合物を溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。こ
のようにして得た表題化合物をイソプロピルエーテルから再結晶化した。融点：８４〜８７℃

【０１５２】実施例３４：メチル３−｛４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３
−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝−２−プロぺ
ノエート手順は、調製例４で得た化合物を調製例５で得た化合物に置き換えて、実施例
３１のとおりであった。融点：１７０〜１７３℃

【０１５３】実施例３５：メチル３−｛４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３
−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパノエー
ト手順は、実施例３４で得た化合物から出発して、実施例３２のとおりであった
。融点：１００〜１０３℃

【０１５４】実施例３６：ジメチル２−｛４−〔２−（６−〔ヒドロキシ（フェニル）メチ
ル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕
ベンジル｝マロネート手順は、実施例１８で得た化合物から出発して、実施例３３のとおりであった
。融点：１５３〜１５６℃

【０１５５】実施例３７：ジメチル２−｛４−〔２−（６−（２−クロロベンゾイル）−２
−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジリ
デン｝マロネート工程Ａ：６−（２−クロロベンゾイル）−１，３−ベンゾチアゾール−（２（
３Ｈ）−オン手順は、安息香酸を２−クロロ安息香酸に置き換えて、調製例４の工程Ａのと
おりであった。

【０１５６】工程Ｂ：ジメチル２−｛４−〔２−（６−（２−クロロベンゾイル）−２−オ
キソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジリデン
｝マロネート工程Ａで得た化合物をＤＭＦに溶解し、炭酸カリウム２当量を加えた。８０℃
で２０分間攪拌したあと、ジメチル２−〔４−（２−クロロエトキシ）ベンジリ
デン〕マロネート１．２当量を加え、反応物を１２時間加熱した。その後反応混
合物を水中で加水分解してろ過し、生じた沈殿物をメタノールから再結晶化して
表題の生成物を得た。融点：１４５〜１４９℃

【０１５７】実施例３８：ジメチル２−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニ
ル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エ
トキシ〕ベンジル｝マロネート実施例１８で得た化合物を極小量のメタノールに溶かし、次にあらかじめ数ミ
リリットルの水に溶解しておいたＯ−メチルヒドロキシルアミン４当量およびピ
リジン４．５当量を連続して加えた。反応混合物を還流下で２４時間加熱し、そ
の後水中で加水分解してろ過した；生じた沈殿物をメタノールから再結晶化した
。融点：６８〜７２℃

【０１５８】実施例３９：ジメチル２−｛４−〔２−（２−オキソ−６−（３−ピリジルカ
ルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジ
リデン｝マロネート手順は、工程Ａにおいて２−クロロ安息香酸をニコチン酸に置き換えて、実施
例３７のとおりであった。再結晶化の溶媒は無水エタノールであった。融点：１３０〜１３４℃

【０１５９】実施例４０：ジメチル２−｛４−〔２−（６−（２−クロロベンゾイル）−２
−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル
｝マロネート実施例３７で得た化合物をメタノール／ＴＨＦ／ジオキサン溶媒混合物に溶か
し、次に触媒量のパラジウム−炭素を加えて、反応物を水素雰囲気下に外界温度
で攪拌した。その後パラジウム−炭素をろ過して取り、溶媒を減圧下で蒸発させ
て除去した。生じた残留物をイソプロピルエーテル中に取り、磁気攪拌した。生
じた沈殿物をろ過して取り、メタノールから再結晶化した。融点：１０４〜１０８℃

【０１６０】実施例４１：ジメチル２−｛４−〔２−（６−（３−クロロベンゾイル）−２
−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジリ
デン｝マロネート手順は、工程Ａにおいて２−クロロ安息香酸を３−クロロ安息香酸に置き換え
て、実施例３７のとおりであった。融点：２３４〜２３８℃

【０１６１】実施例４２：ジメチル２−｛４−〔２−（６−（〔１，１′−ビフェニル〕−
４−イルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−
イル）エトキシ〕ベンジリデン｝マロネート手順は、工程Ａにおいて２−クロロ安息香酸を〔１，１′−ビフェニル〕−４
−カルボン酸に置き換えて、実施例３７のとおりであった。融点：１６８℃

【０１６２】実施例４３：ジメチル２−｛４−〔２−（６−（４−クロロベンゾイル）−２
−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジリ
デン｝マロネート手順は、工程Ａにおいて２−クロロ安息香酸を４−クロロ安息香酸に置き換え
て、実施例３７のとおりであった。融点：２３４〜２３８℃

【０１６３】実施例４４：ジメチル２−｛４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェ
ニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）
エトキシ〕ベンジル｝マロネート手順は、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンを塩酸ヒドロキシルアミンに置き換え
て、実施例３８のとおりであった。融点：１６１〜１６２℃

【０１６４】実施例４５：ジメチル２−｛４−〔２−（６−（〔１，１′−ビフェニル〕−
４−イルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−
イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート手順は、実施例４２で得た化合物から出発して、実施例４０のとおりであった
。融点：９５〜９６℃

【０１６５】実施例４６：ジメチル２−｛４−〔２−（６−ブチリル−２−オキソ−１，３
−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジリデン｝マロネート手順は、工程Ａにおいて２−クロロ安息香酸を酪酸に置き換えて、実施例３７
のとおりであった。再結晶化の溶媒は酢酸エチル／シクロヘキサン混合物であっ
た。融点：１５４〜１５５℃

【０１６６】実施例４７：ジメチル２−｛４−〔２−（６−（１−ナフトイル）−２−オキ
ソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジリデン｝
マロネート手順は、工程Ａにおいて２−クロロ安息香酸をナフトエ酸に置き換えて、実施
例３７のとおりであった。融点：１４３〜１４４℃

【０１６７】実施例４８：ジメチル２−｛４−〔２−（６−（〔１，１′−ビフェニル〕−
４−イルメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル
）エトキシ〕ベンジル｝マロネート実施例４５で得た化合物をトリフルオロ酢酸１５〜２０当量に溶解し、トリエ
チルシラン２．５当量を加えた。反応混合物を外界温度で２４〜７２時間攪拌し
、次に水で加水分解してエーテルで抽出した。有機相を集め、硫酸マグネシウム
上で乾燥して、真空下で蒸発させ、生じた残留物を酢酸エチルから再結晶化して
、表題の生成物を得た。融点：１２２℃

【０１６８】実施例４９：ジメチル２−｛４−〔２−（６−（１−ナフトイル）−２−オキ
ソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロ
ネート手順は、実施例４７で得た化合物から出発して、実施例４０のとおりであった
。再結晶化の溶媒はイソプロピルエーテルであった。融点：６２〜６３℃

【０１６９】実施例５０：ジメチル２−｛４−〔２−（６−（３−クロロベンゾイル）−２
−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル
｝マロネート手順は、実施例４１で得た化合物から出発して、実施例４０のとおりであった
。再結晶化の溶媒はイソプロピルエーテルであった。融点：９０〜９４℃

【０１７０】実施例５１：ジメチル２−｛４−〔２−（６−（２−クロロベンジル）−２−
オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝
マロネート手順は、実施例４０で得た化合物から出発して、実施例４８のとおりであった
。再結晶化の溶媒は石油エーテルであった。融点：９２〜９６℃

【０１７１】実施例５２：ジメチル２−｛４−〔２−（６−（３−クロロベンジル）−２−
オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝
マロネート手順は、実施例５０で得た化合物から出発して、実施例４８のとおりであった
。再結晶化の溶媒は石油エーテルであった。融点：８２〜８６℃

【０１７２】実施例５３：ジメチル２−｛４−〔２−（６−ブチリル−２−オキソ−１，３
−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート手順は、実施例４６で得た化合物から出発して、実施例４０のとおりであった
。シリカ上で精製を行った。融点：７４〜７５℃

【０１７３】実施例５４：ジメチル２−｛４−〔２−（６−（１−ナフチルメチル）−２−
オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝
マロネート手順は、実施例４９で得た化合物から出発して、実施例４８のとおりであった
。再結晶化の溶媒はトルエンであった。融点：１２０〜１２２℃

【０１７４】実施例５５：ジメチル２−｛４−〔２−（６−ブチル−２−オキソ−１，３−
ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート手順は、実施例５３で得た化合物から出発して、実施例４８のとおりであった
。再結晶化の溶媒はヘキサンであった。融点：７３〜７４℃

【０１７５】実施例５６：ジメチル２−｛４−〔２−（２−オキソ−６−（３−ピリジルカ
ルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジ
ル｝マロネート手順は、実施例３９で得た化合物から出発して、実施例４０のとおりであった
。シリカ上で精製を行った。融点：１２９〜１３４℃

【０１７６】実施例５７：ジメチル２−｛４−〔２−（６−（４−クロロベンゾイル）−２
−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル
｝マロネート手順は、実施例４３で得た化合物から出発して、実施例４０のとおりであった
。シリカ上で精製を行った。融点：８０〜８５℃

【０１７７】実施例５８：２−｛４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベン
ゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロン酸手順は、実施例１８で得た化合物から出発して、実施例１１のとおりであった
。

【０１７８】実施例５９：ジメチル２−｛４−〔２−（６−（４−メトキシベンゾイル）−
２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジ
リデン｝マロネート手順は、工程Ａにおいて２−クロロ安息香酸を４−メトキシ安息香酸に置き換
えて、実施例３７のとおりであった。再結晶化の溶媒は酢酸エチルであった。融点：１４４〜１４５℃

【０１７９】実施例６０：ジメチル２−｛４−〔２−（６−（２−ナフトイル）−２−オキ
ソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロ
ネート手順は、実施例７０で得た化合物から出発して、実施例４０のとおりであった
。再結晶化の溶媒はヘキサンであった。融点：８７℃

【０１８０】実施例６１：ジメチル２−｛４−〔２−（６−（４−メトキシベンゾイル）−
２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジ
ル｝マロネート手順は、実施例５９で得た化合物から出発して、実施例４０のとおりであった
。融点：１１４〜１１７℃

【０１８１】実施例６２：ジメチル２−｛４−〔２−（６−（４−クロロベンジル）−２−
オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝
マロネート手順は、実施例５７で得た化合物から出発して、実施例４８のとおりであった
。シリカ上で精製を行った。融点：４０〜４５℃

【０１８２】実施例６３：２−｛４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベン
ゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝−３−メトキシ−３−
オキソプロパン酸手順は、実施例１８で得た化合物から出発して、実施例９のとおりであった。

【０１８３】実施例６４：ジメチル２−｛４−〔２−（６−〔（２−クロロフェニル）（メ
トキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）
−イル）エトキシ〕ベンジリデン｝マロネート手順は、実施例３７で得た化合物から出発して、実施例６８のとおりであった
。再結晶化の溶媒はメタノールであった。融点：１４２〜１４６℃で分解

【０１８４】実施例６５：ジメチル２−｛４−〔２−（６−〔（３−クロロフェニル）（メ
トキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）
−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート手順は、実施例５０で得た化合物から出発して、実施例３８のとおりであった
。融点：１２１〜１２５℃で分解

【０１８５】実施例６６：ジメチル２−｛４−〔２−（６−（４−メトキシベンジル）−２
−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル
｝マロネート手順は、実施例６１で得た化合物から出発して、実施例４８のとおりであった
。再結晶化の溶媒はメタノールであった。融点：１１２〜１１３℃

【０１８６】実施例６７：ジメチル２−｛４−〔２−（６−（２−ナフチルメチル）−２−
オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝
マロネート手順は、実施例６０で得た化合物から出発して、実施例４８のとおりであった
。再結晶化の溶媒はメタノールであった。融点：１０４〜１０５℃

【０１８７】実施例６８：ジメチル２−｛４−〔２−（６−〔（３−クロロフェニル）（メ
トキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）
−イル）エトキシ〕ベンジリデン｝マロネート実施例４１で得た化合物を極小量のメタノールに溶かし、次にあらかじめ数ミ
リリットルの水に溶解しておいたＯ−メチルヒドロキシルアミン４当量およびピ
リジン４．５当量を連続して加えた。反応混合物を還流下で２４時間加熱し、そ
の後水中で加水分解してろ過した；生じた沈殿物をアセトニトリルから再結晶化
した。融点：７８〜８２℃、その後＞２００℃で分解

【０１８８】実施例６９：ジメチル２−｛４−〔２−（６−〔（４−クロロフェニル）（メ
トキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）
−イル）エトキシ〕ベンジリデン｝マロネート手順は、実施例４３で得た化合物から出発して、実施例６８のとおりであった
。融点：１１８〜１２１℃、その後１５８〜１６２℃で分解

【０１８９】実施例７０：ジメチル２−｛４−〔２−（６−（２−ナフトイル）−２−オキ
ソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジリデン｝
マロネート手順は、工程Ａにおいて２−クロロ安息香酸を２−ナフトエ酸に置き換えて、
実施例３７のとおりであった。再結晶化の溶媒は酢酸エチルであった。融点：１６４℃

【０１９０】実施例７１：ジメチル２−｛４−〔２−（６−〔〔１，１′−ビフェニル〕−
４−イル（メトキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール
−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート手順は、実施例４５で得た化合物から出発して、実施例３８のとおりであった
。融点：６３〜６４℃

【０１９１】実施例７２：ジメチル２−｛４−〔２−（６−〔〔１，１′−ビフェニル〕−
４−イル（メトキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール
−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジリデン｝マロネート手順は、実施例４２で得た化合物から出発して、実施例６８のとおりであった
。再結晶化の溶媒はメタノールであった。融点：１３１〜１３２℃で分解

【０１９２】実施例７３：ジメチル２−｛４−〔２−（６−〔（２−クロロフェニル）（メ
トキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）
−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート手順は、実施例４０で得た化合物から出発して、実施例３８のとおりであった
。融点：９２〜９５℃で分解

【０１９３】実施例７４：３−メトキシ−３−オキソ−２−｛４−〔２−（１Ｈ−ピロロ〔
２，３−ｂ〕ピリド−１−イル）エトキシ〕ベンジル｝プロパン酸実施例３０で得た化合物をメタノール５mlおよびＴＨＦ３mlに溶解した。混合
物を０℃に冷却し、２M水酸化ナトリウム溶液０．４４mlを１滴ずつ加えた。外
界温度で１時間３０分攪拌したあと、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、生じた
残留物を水中に取って、酢酸エチルで抽出した。水相を２M塩酸溶液で酸性化し
、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して、減
圧下で蒸発させた。生じた残留物を極小量の酢酸エチル中に取り、ペンタンで沈
殿させて、ろ過後、表題の生成物を得た。融点：１２０〜１２２℃

【０１９４】実施例７５：ジメチル２−｛４−〔２−（６−（ベンゾイルアミノ）−２−オ
キソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マ
ロネート手順は、実施例７６で得た化合物から出発して、実施例４０のとおりであった
。融点：９０〜９４℃

【０１９５】実施例７６：ジメチル２−｛４−〔２−（６−（ベンゾイルアミノ）−２−オ
キソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジリデン
｝マロネート手順は実施例３７のとおりであった。融点：１８６〜１９０℃

【０１９６】実施例７７：３−｛４−〔２−（６−ベンジル−２−オキソ−１，３−ベンゾ
チアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸実施例７８で得た化合物をメタノール／ＴＨＦ混合物に溶解し、水酸化ナトリ
ウム１．２当量を１滴ずつ加えた。反応混合物を外界温度で２４時間攪拌し、そ
の後蒸発させて、生じた残留物を水中に取り、エーテルで２回抽出して、水相を
６N塩酸溶液で酸性化した。生じた沈殿物をろ過して取り、メタノールから再結
晶化して表題の生成物を得た。融点：１５８〜１６３℃

【０１９７】実施例７８：メチル３−｛４−〔２−（６−ベンジル−２−オキソ−１，３−
ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパノエート手順は、実施例３２で得た化合物から出発して、実施例４８のとおりであった
。再結晶化の溶媒はメタノールであった。融点：７１〜７５℃

【０１９８】実施例７９：メチル３−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル
）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エト
キシ〕フェニル｝プロパノエート手順は、実施例３２で得た化合物から出発して、実施例３８のとおりであった
。

【０１９９】実施例８０：３−｛４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベン
ゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸手順は、実施例３２で得た化合物から出発して、実施例７７のとおりであった
。再結晶化の溶媒はトルエン／シクロヘキサン混合物であった。融点：１６９〜１７３℃

【０２００】実施例８１：２−｛４−〔２−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−１−イ
ル）エトキシ〕ベンジル｝マロン酸実施例３０で得た化合物（２７４mg）をメタノール５ml、ＴＨＦ２．５mlおよ
び水５mlに溶解した。２M水酸化ナトリウム溶液（１．８ml）を加え、反応混合
物を外界温度で４日間攪拌した。その後溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、生じ
た残留物を水中に取って、酢酸エチルで抽出した。水相を０℃に冷却し、２M塩
酸溶液で酸性化して、生じた固体をろ取した。融点：１８２〜１８４℃

【０２０１】実施例８２：メチル２−｛４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３
−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝−３−（メチル
アミノ）−３−オキソプロパノエート実施例６３で得た化合物を無水ジクロロメタンに溶かし、次に塩化チオニル１
．５当量を加えて、混合物を還流下で１時間３０分加熱した。その後氷浴を用い
て反応混合物を冷却し、冷却器の上部を通してメチルアミン１．２当量を加えた
。反応混合物を１時間攪拌し、その後ジクロロメタンで抽出した。有機相を炭酸
ナトリウム溶液で洗い、次に水で洗って、その後ろ過し、硫酸マグネシウム上で
乾燥して、減圧下で蒸発させた。生じた残留物を、酢酸エチル／シクロヘキサン
混合物を溶出剤として使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製した
。生じた表題生成物をトルエン／シクロヘキサン混合物から再結晶化した。融点：１６２〜１６４℃

【０２０２】実施例８３：ジメチル２−｛４−〔２−（６−（アニリノカルボニル）−２−
オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝
マロネート手順は、実施例８４で得た化合物から出発して、実施例４０のとおりであった
。融点：１０４〜１０９℃

【０２０３】実施例８４：ジメチル２−｛４−〔２−（６−（アニリノカルボニル）−２−
オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジリデ
ン｝マロネート手順は実施例３７のとおりであった。融点：１０２〜１０５℃

【０２０４】実施例８５：ジメチル２−｛４−〔２−（２−オキソ−６−〔２−フェニルエ
テニル〕−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジリ
デン｝マロネート工程Ａ：６−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンベンゾチアゾリノン０．１molを無水酢酸１００mlに溶かし、溶液を−１０℃
に冷却した。次に硝酸１０mlを１滴ずつ加え、反応物を２時間攪拌した。生じた
沈殿物をろ過して取り、水で洗って、その後クロマトグラフィーによって（溶出
剤ＣＨ₂Ｃｌ₂次いでＡｃＯＥｔ）精製して表題化合物を得、それをエタノールか
ら再結晶化した。融点：２４８〜２５３℃

【０２０５】工程Ｂ：６−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン工程Ａで得た化合物（０．０３６mol）をメタノール９０mlに溶かし、次にパ
ラジウム−炭素２．５ｇおよびギ酸アンモニウム１８ｇを連続して加え、混合物
を還流下で１８時間加熱した。ジオキサン４０mlを加え、２４時間還流を続けた
。次にパラジウム−炭素をろ過して取った。反応混合物を濃縮し、生じた沈殿物
をろ過して取り、ろ液を減圧下で蒸発させた。生じた残留物を１N塩酸溶液中に
取り、それぞれ５０mlの酢酸エチルで２回抽出した。水相を１０％炭酸カリウム
溶液でアルカリ性にし、それぞれ５０mlの酢酸エチルで２回抽出した。有機相を
乾燥し、次に減圧下で蒸発させて、生じた沈殿物をアセトニトリルから再結晶化
した。融点：２２０〜２２４℃

【０２０６】工程Ｃ：６−（２−フェニルエテニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２（３
Ｈ）−オン工程Ｂで得た化合物（１ｇ）をＨＢＦ₄（１０ml）に溶かし、混合物を０℃に
冷却した。次にあらかじめ水に溶解しておいたＮａＮＯ₂ ０．４４ｇを加え、反
応物を０℃で１時間攪拌した。生じた沈殿物をろ過して取り、エーテルで洗って
、ＢＦ₃（４．５mmol）および酢酸パラジウム（０．２mmol）と共に摩砕し、次
に窒素雰囲気下においたあと、無水ジオキサン１５．１mlを加えた。反応混合物
を外界温度で５時間攪拌し、その後水５０mlで加水分解して、それぞれ３０mlの
エーテルで２回抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、次に減圧下で蒸発さ
せた。生じた沈殿物をイソプロピルエーテルで洗い、メタノールから再結晶化し
た。融点：１７９℃

【０２０７】工程Ｄ：ジメチル２−｛４−〔２−（２−オキソ−６−〔２−フェニルエテニ
ル〕−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）−エトキシ〕ベンジリデ
ン｝マロネート手順は、工程Ｃで得た化合物から出発して、実施例３７の工程Ｂのとおりであ
った。融点：９０℃

【０２０８】実施例８６：ジメチル２−（４−｛〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾチア
ゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル〕アミノ｝−ベンジリデン）マロネート手順は、チアゾリノンから出発し、ジメチル２−｛４−〔２−クロロエトキシ
〕ベンジリデン｝マロネートをジメチル２−｛４−〔（２−クロロエチル）アミ
ノ〕ベンジリデン｝マロネートに置き換えて、実施例３７の工程Ｂのとおりであ
った。

【０２０９】実施例８７：ジメチル２−（４−｛〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１
，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル〕アミノ｝−ベンジリデン
）マロネート手順は、調製例４の工程Ａで得た化合物から出発し、ジメチル２−｛４−〔２
−クロロエトキシ〕ベンジリデン｝マロネートをジメチル２−｛４−〔（２−ク
ロロエチル）アミノ〕ベンジリデン｝マロネートに置き換えて、実施例３７の工
程Ｂのとおりであった。

【０２１０】実施例８８：ジメチル２−（４−｛〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１
，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル〕アミノ｝−ベンジル）マ
ロネート手順は、実施例８７で得た化合物から出発して、実施例４０のとおりであった
。

【０２１１】実施例８９：ジメチル２−｛４−〔２−（２−オキソ−６−〔２−フェニルエ
テニル〕−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル
｝マロネート手順は、実施例８５で得た化合物から出発し、ジメチル２−〔４−（２−クロ
ロエトキシ）ベンジリデン〕マロネートをジメチル２−〔４−〔（２−クロロエ
トキシ）ベンジル〕マロネートに置き換えて、実施例３７の工程Ｂのとおりであ
った。融点：１０３〜１０７℃

【０２１２】実施例９０：ジメチル２−｛４−〔２−（６−（３−メチルベンゾイル）−２
−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジリ
デン｝マロネート手順は、工程Ａにおいて２−クロロ安息香酸を３−メチル安息香酸に置き換え
て、実施例３７のとおりであった。融点：１５３〜１５４℃

【０２１３】実施例９１：エチル２−ベンゾイル−３−｛４−〔２−（６−ベンゾイル−２
−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル
｝−２−プロペノエート調製例４で得た化合物５ｇ、エチルベンゾイルアセテート２．１４ml、ピリジ
ン０．０５当量、および無水トルエン２００ml中氷酢酸０．１５mlからなる混合
物を還流下で４０時間加熱し、形成された水をDean-Stark装置を使用した共沸蒸
留によって除去した。次に反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。表
題化合物をクロマトグラフィーによって（溶出剤ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン：
３／７）精製し、ジイソプロピルエーテルに取って、トルエンから再結晶化した
。融点：１８９〜１９０℃

【０２１４】実施例９２：エチル２−｛４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３
−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝−３−オキソ−
３−フェニルプロパノエート実施例９１で得た化合物をＥｔＯＨ９５／ジオキサン／ＴＨＦ混合物（１／４
／４）４５mlに溶かし、その後水素雰囲気下で真空下に置いた。反応混合物を４
時間半攪拌し、次にろ過して、ろ液を減圧下で蒸発させた。表題化合物をクロマ
トグラフィーによって（溶出剤ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン：３／７）精製し、
ジイソプロピルエーテルに取って、トルエン／シクロヘキサンから再結晶化した
。融点：９３〜９５℃

【０２１５】実施例９３：ジメチル２−｛４−〔２−（１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリド
−１−イル）エトキシ〕ベンジリデン｝マロネート手順は、調製例８で得た化合物から出発し、ジエチルマロネートをジメチルマ
ロネートに置き換えて、実施例１のとおりであった。

【０２１６】実施例９４：ジメチル２−｛４−〔２−（１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリド
−１−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート手順は、実施例９３で得た化合物から出発して、実施例１８のとおりであった
。

【０２１７】実施例９５：３−メトキシ−３−オキソ−２−｛４−〔２−（１Ｈ−ピロロ〔
３，２−ｃ〕ピリド−１−イル）エトキシ〕ベンジル｝プロパン酸手順は、実施例９４で得た化合物から出発して、実施例７４のとおりであった
。

【０２１８】実施例９６：２−｛４−〔２−（１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリド−１−イ
ル）エトキシ〕ベンジル｝マロン酸手順は、実施例９４で得た化合物から出発して、実施例８１のとおりであった
。

【０２１９】実施例９７：メチル２−｛４−〔２−（６−ベンジル−２−オキソ−１，３−
ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝−３−〔２−（メ
チルアミノ）フェニル〕−３−オキソプロパノエート手順は、工程Ａにおいて２−クロロ安息香酸を安息香酸に置き換え、工程Ｂに
おいてジメチル２−〔４−（２−クロロエトキシ）ベンジリデン〕マロネートを
メチル２−〔４−〔（２−クロロエトキシ）ベンジル〕−３−〔２−（メチルア
ミノ）フェニル〕−３−オキソプロパノエートに置き換えて、実施例３７のとお
りであった。

【０２２０】実施例９８：メチル３−｛４−〔２−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−
１−イル）エトキシ〕フェニル｝−２−プロペノエート手順は、調製例４で得た生成物を調製例７で得た生成物に置き換えて、実施例
３１のとおりであった。

【０２２１】実施例９９：メチル３−｛４−〔２−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−
１−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパノエート手順は、実施例９８で得た化合物から出発して、実施例３２のとおりであった
。

【０２２２】薬理学的試験実施例Ａ：急性毒性試験各々８匹のマウス（２６±２グラム）からなる群への経口投与後、急性毒性を
評価した。初日の間、および処置後２週間にわたって毎日、定期的な間隔で動物
を観察した。ＬＤ₅₀（動物の５０％を死に至らしめる用量）を評価し、本発明の
化合物の毒性が低いことが証明された。

【０２２３】実施例Ｂ：遺伝的モデルにおける有効性実験動物における突然変異、そしてまた食餌療法に対する感受性の相違は、イ
ンスリン非依存性糖尿病、ならびに肥満およびインスリン抵抗性に関連する高脂
血症を有する動物モデルの開発を可能にした。

【０２２４】これらの疾患の生理病理学を理解し、新しい抗糖尿病性化合物の有効性を調べ
るため（Diabetes, 1983, 32, 830-838）、様々な研究所によって遺伝的マウス
モデル（ｏｂ／ｏｂ）（Diabetes, 1982, 31, (1), 1-6）およびZucker（ｆａ／
ｆａ）ラットが開発された。

【０２２５】ｏｂ／ｏｂマウスにおける抗糖尿病および脂血低下作用１０週齢の雌性ｏｂ／ｏｂマウス（Harlan）をインビボ試験に使用した。動物
を２５℃、１２時間の明−暗周期で飼育した。マウスは２ｇ／ｌの基礎高血糖を
有していた。動物をその血糖値に関しては無作為に選択して、６匹ずつの群を形
成した。腹腔内経路で試験した化合物は、ジメチルスルホキシド（１０％）およ
びソルトール（solutol）（１５％）の混合物に溶解し、１日２回４日間、２．
５ml／kgの容量中１０mg／kgで投与した。経口経路では、化合物を、１日２回４
日間、１％ＨＥＣの２．５ml／kgの容量中３０mg／kgで投与して試験した。

【０２２６】対照群には、処置群と同じ条件下で溶媒を投与した。最終投与から２４時間後
に血糖値を測定し、毎日体重を測定することによって化合物の作用を評価した。

【０２２７】本発明の化合物は、標準物質として使用されるロジグリタゾンで得られる作用
に匹敵する、非常に良好な血糖低下能力を示したが、同じ条件下でロジグリタゾ
ンは４日間で＋４％の有意の体重増加を示したのに対し、体重の有意の変化を伴
わなかった。さらに、インビボ試験において副作用を認めなかった。

【０２２８】例として、実施例１８の化合物は、３０mg／kgで経口投与したとき４３％、１
０mg／kgで腹腔内投与したとき４５％、血糖値を実質的に低下させた。

【０２２９】実施例Ｃ：医薬組成物それぞれジメチル２−｛４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−
ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート（実施
例１８）５mgの用量を含有する１０００錠の錠剤５ｇコムギデンプン２０ｇトウモロコシデンプン２０ｇ乳糖３０ｇステアリン酸マグネシウム２ｇシリカ１ｇヒドロキシプロピルセルロース２ｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 ４Ｃ０８６ 1/14 1/14 ４Ｈ０３９ 1/18 1/18 3/04 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 5/00 5/00 9/00 9/00 9/10 9/10 １０１１０１ 9/14 9/14 13/12 13/12 15/00 15/00 17/06 17/06 19/10 19/10 21/04 21/04 25/28 25/28 35/00 35/00 43/00 １０５ 43/00 １０５Ｃ０７Ｄ 277/68 Ｃ０７Ｄ 277/68 417/06 417/06 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｚ 498/04 １０５ 498/04 １０５ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ユ，セッドフランス国、エフ−59120 ルース、リュ・ラマルタン 10、レズィダンス・マルテ・アレクサンドル、アパルトマン 12 (72)発明者ドゥプリュ，パトリックフランス国、エフ−59280 アルマンティエール、リュ・ナショナル 75 (72)発明者ギヨーム，ジェラールフランス国、エフ−45650 サン・ジャン・ル・ブラン、アンパース・ニコラ・プサン２ (72)発明者ダクケ，カトリーヌフランス国、エフ−75017 パリ、リュ・ドゥ・ダルダネル５ (72)発明者レヴァン，ニジエルフランス国、エフ−92420 ヴォクレソン、アレ・ドゥ・サン・キュキュファ、ヴィラ・ドゥ・ミオシュ 33 (72)発明者ブタン，ジャン−アルベールフランス国、エフ−92150 シュレン、リュ・ロジェ・サラングロ 28 (72)発明者ベンジャン，キャロリンフランス国、エフ−94220 シャラントン・ル・ポン、リュ・ドゥ・パリ 139 (72)発明者レナール，ピエールフランス国、エフ−78150 ル・シェスネイ、アヴニュ・デュ・パルク３Ｆターム(参考） 4C033 AE04 AE08 AE16 AE17 AE18 AE20 4C056 AA01 AB01 AC02 AD03 AE03 AF05 CA18 CC04 CD01 4C063 AA01 BB04 CC62 DD12 EE01 4C065 AA04 AA05 BB04 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK09 LL01 PP03 QQ05 4C072 AA01 BB02 CC02 CC11 EE03 FF07 GG07 HH02 JJ03 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC70 BC80 CB05 CB22 CB26 GA08 GA10 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA15 ZA33 ZA36 ZA45 ZA66 ZA70 ZA81 ZA89 ZA94 ZA97 ZB21 ZB26 ZC03 ZC33 ZC35 4H039 CA12 CB10

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】〔式中、・Ｘは、酸素もしくは硫黄原子、またはＣＨ₂もしくは【化２】基（式中、Ｒ^'2はＲ²と一緒に更なる結合を形成する）を表わし、・Ｒ¹とＲ²は、同一かもしくは異なっていてもよく、各々水素原子、直鎖もしく
は分枝（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、アリール基、アルキル部分が直鎖もしくは分枝
のいずれでもよいアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、アリールオキシ基、アル
コキシ部分が直鎖もしくは分枝のいずれでもよいアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコ
キシ基、直鎖もしくは分枝（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基
、直鎖もしくは分枝（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ基、またはアルキル部分が直鎖
もしくは分枝Ｃ₁〜Ｃ₆であるジアルキルアミノ基を表わすか、あるいはＲ¹とＲ²は、一緒にオキソ、チオキソまたはイミノ基を形成し、さらにＲ²は、Ｒ^'2と一緒に更なる結合を形成することも可能であり、・Ａは、ＣＨ₂基が、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子によって、ＮＲ_a 基（式中、Ｒ_aは水素原子または直鎖もしくは分枝（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を表
わす）によって、またはフェニレンもしくはナフチレン基によって置き換えられ
ていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン鎖を表わし、・Ｂは、直鎖もしくは分枝（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、または直鎖もしくは分枝（
Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル基を表わし、それらの基は、Ｒ⁵基によって、式（II）：【化３】の基によって、または式（III）：【化４】の基によって置換されており、かかる基において：【化５】の表示は、結合が単結合または二重結合であることを表わし、Ｒ⁵は、Ｚが硫黄原子または酸素原子であり、Ｚ′がＯＲまたはＮＲＲ′基を
表わす【化６】基を表わし、そしてＲ⁶は、Ｚ″がＺ′またはＲ基を表わす【化７】基を表わし（式中、ＲとＲ′は、同一かもしくは異なっていてもよく、各々Ｒ″
または−Ｃ（Ｍｅ）₂ＣＯＯＲ″基を表わし、ここでＲ″は水素原子、あるいは
直鎖もしくは分枝（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、直鎖もしくは分枝（Ｃ₂〜Ｃ₆）アル
ケニル基、直鎖もしくは分枝（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル基、アリール基、アルキル
部分が直鎖もしくは分枝のいずれでもよいアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、
アルケニル部分が直鎖もしくは分枝のいずれでもよいアリール−（Ｃ₂〜Ｃ₆）ア
ルケニル基、アルキニル部分が直鎖もしくは分枝のいずれでもよいアリール−（
Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル基、ヘテロアリール基、アルキル部分が直鎖もしくは分枝
のいずれでもよいヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、アルケニル部分が
直鎖もしくは分枝のいずれでもよいヘテロアリール−（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル基
、アルキニル部分が直鎖もしくは分枝のいずれでもよいヘテロアリール−（Ｃ₂
〜Ｃ₆）アルキニル基、（Ｃ₃〜Ｃ_８）シクロアルキル基、アルキル部分が直鎖も
しくは分枝のいずれでもよい（Ｃ₃〜Ｃ_８）シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アル
キル基、または直鎖もしくは分枝（Ｃ₁〜Ｃ₆）ポリハロアルキル基を表わす）、
・Ｒ³とＲ⁴は、同一かもしくは異なっていてもよく、各々水素原子、ハロゲン原
子、またはＲ、ＯＲもしくはＮＲＲ′基（式中、ＲとＲ′は前記で定義したとお
りである）を表わすか、あるいはＲ³とＲ⁴は、２個の隣り合う炭素原子と結合している場合、それらが結合して
いる炭素原子と一緒に、５もしくは６の環員を有し、酸素、硫黄および窒素より
選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい環を形成し、・Ｄは、ベンゼン核を表わし、かかる場合は、Ｘは、前記で定義したような【化８】基を表わすことはできず、あるいはＤはピリジン、ピラジン、ピリミジンまたはピリダジン核を表わし、それらの
核は、置換されていないか、または【化９】（式中、Ｒ，Ｒ′およびＺは前記で定義したとおりであり、ｎは０、１または２
である）、シアノ、ニトロおよびハロゲン原子より選択される１〜３個の同一か
もしくは異なる基によって置換されており、ここで、＊ＡがＣＨ₂基を表わす場合、Ｂは、【化１０】基によって置換された直鎖もしくは分枝（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を表わすことは
できず、＊ＡおよびＢ基が、それらと結合しているベンゼン核上で相互にオルト位にある
場合には、Ｂは【化１１】基によって置換された直鎖もしくは分枝（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニレン基を表わすこ
とはできず、＊Ａが【化１２】基を表わす場合には、Ｂは−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ基を表わすことはできず、＊アリールは、それらの基は部分的に水素化されていてもよいフェニル、ナフチ
ルまたはビフェニル基であると解釈されるべきであり、＊ヘテロアリールは、５〜１０の環員を有する任意の単環式もしくは二環式芳香
族基であって、二環式ヘテロアリールの場合には一方の環上で部分的に水素化さ
れていてもよい、酸素、窒素および硫黄より選択される１〜３個のヘテロ原子を
含む基であると解釈されるべきであり、ここで、前記のように定義されるアリールおよびヘテロアリール基は、直鎖も
しくは分枝（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、直鎖もしくは分枝（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、
カルボキシ、ホルミル、ＮＲ_bＲ_c（式中、Ｒ_bとＲ_cは、同一かもしくは異なって
いてもよく、各々水素原子、直鎖もしくは分枝（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、アリー
ル基、またはヘテロアリール基を表わす）、エステル、アミド、ニトロ、シアノ
、Ｏ−Ｃ（Ｍｅ）₂ＣＯＯＲ″（式中、Ｒ″は前記で定義したとおりである）お
よびハロゲン原子より選択される１〜３個の基によって置換されていてもよい〕
の化合物、それらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許
容される酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項２】Ｒ¹とＲ²がオキソ基を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の
化合物、それらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容
される酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項３】Ｒ³とＲ⁴が同時に水素原子を表わす、請求項１記載の式（Ｉ
）の化合物、それらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に
許容される酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項４】Ａが、ＣＨ₂基がヘテロ原子によって置き換えられていても
よいアルキレン基を表わす、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異
性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸もしくは塩基と
のそれらの付加塩。
【請求項５】Ａがエチレンオキシ基を表わす、請求項１記載の式（Ｉ）の
化合物、それらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容
される酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項６】Ａが、ＣＨ₂基がフェニレンもしくはナフチレン基によって
置き換えられていてもよいアルキレン基を表わす、請求項１記載の式（Ｉ）の化
合物、それらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容さ
れる酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項７】Ｘが酸素原子もしくは硫黄原子を表わす、請求項１記載の式
（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学
的に許容される酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項８】ＸがＣＨＲ^'2を表わし、Ｄがピリジン核を表わす、請求項１
記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、なら
びに薬学的に許容される酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項９】Ｂがアルキルまたはアルケニル基を表わし、それらの基が式
（II）の基によって置換されている、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それら
の鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸もしく
は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項１０】Ｂがアルキルまたはアルケニル基を表わし、それらの基が
Ｒ⁵基によって置換されている、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡
像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸もしくは塩
基とのそれらの付加塩。
【請求項１１】Ｄが非置換ベンゼン核を表わす、請求項１記載の式（Ｉ）
の化合物、それらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許
容される酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項１２】Ｄがアリールカルボニル基によって置換されたベンゼン核
を表わす、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体およびジアス
テレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸もしくは塩基とのそれらの付加塩
。
【請求項１３】Ｄがピリジン核を表わす、請求項１記載の式（Ｉ）の化合
物、それらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され
る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項１４】Ｄがピラジン、ピリミジンまたはピリダジン核を表わす、
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体およびジアステレオ異性
体、ならびに薬学的に許容される酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項１５】ジエチル２−｛４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾ
オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジリデン｝マロネート、ジエ
チル２−｛４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−
イル）エトキシ〕ベンジリデン｝マロネートおよびジエチル２−｛４−〔３−（
２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロポキシ〕ベン
ジリデン｝マロネートである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学
的に許容される酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項１６】ジエチル２−｛４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾ
オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート、３−エト
キシ−３−オキソ−２−｛４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾー
ル−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝プロパン酸、２−｛４−〔２−（
２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベン
ジル｝マロン酸、ジエチル２−｛４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾチア
ゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート、ジメチル２−｛
４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エト
キシ〕ベンジル｝マロネート、３−メトキシ−３−オキソ−２−｛４−〔２−（
２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジ
ル｝プロパン酸、３−エトキシ−３−オキソ−２−｛４−〔２−（２−オキソ−
１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝プロパン
酸および２−｛４−〔２−（２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ
）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロン酸である、請求項１記載の式（Ｉ）の化
合物、ならびに薬学的に許容される酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項１７】ジメチル２−｛４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ
−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネ
ート、ジメチル２−｛４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベン
ゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート、ジメチ
ル２−｛４−〔２−（６−（２−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１，３−ベ
ンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート、ジメチ
ル２−｛４−〔２−（６−（〔１，１′−ビフェニル〕−４−イルカルボニル−
２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジ
ル｝マロネート、ジメチル２−｛４−〔２−（６−（１−ナフトイル）−２−オ
キソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マ
ロネート、ジメチル２−｛４−〔２−（６−（３−クロロベンゾイル）−２−オ
キソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マ
ロネート、ジメチル２−｛４−〔２−（２−オキソ−６−（３−ピリジルカルボ
ニル）−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝
マロネート、ジメチル２−｛４−〔２−（６−（４−クロロベンゾイル）−２−
オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝
マロネート、２−｛４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾ
チアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロン酸、ジメチル２−
｛４−〔２−（６−（２−ナフトイル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾー
ル−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート、ジメチル２−｛４−
〔２−（６−（４−メトキシベンゾイル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾ
ール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート、２−｛４−〔２−
（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル
）エトキシ〕ベンジル｝−３−メトキシ−３−オキソプロパン酸およびメチル２
−｛４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３
（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝−３−（メチルアミノ）−３−オキソプ
ロパノエートである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容
される酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項１８】ジメチル２−｛４−〔２−（６−ベンジル−２−オキソ−
１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネー
ト、ジメチル２−｛４−〔２−（６−ベンジル−２−オキソ−１，３−ベンゾオ
キサゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート、ジメチル２
−｛４−〔２−（６−（２−クロロベンジル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチ
アゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート、ジメチル２−
｛４−〔２−（６−（３−クロロベンジル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチア
ゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート、ジメチル２−｛
４−〔２−（６−（１−ナフチルメチル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾ
ール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネートおよびジメチル２−
｛４−〔２−（６−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチア
ゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネートである、請求項１
記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容される酸もしくは塩基とのそれ
らの付加塩。
【請求項１９】ジメチル２−｛４−〔２−（２−オキソ〔１，３〕オキサ
ゾロ〔４，５−ｂ〕ピリド−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネー
ト、ジメチル２−｛４−〔２−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリド−１−イル
）エトキシ〕ベンジル｝マロネートおよび２−｛４−〔２−（１Ｈ−ピロロ〔２
，３−ｂ〕ピリド−１−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロン酸である、請求項１
記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容される酸もしくは塩基とのそれ
らの付加塩。
【請求項２０】ジメチル２−｛４−〔２−（６−〔ヒドロキシ（フェニル
）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エ
トキシ〕ベンジル｝マロネートおよびジメチル２−｛４−〔２−（６−〔ヒドロ
キシ（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ
）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネートである、請求項１記載の式（Ｉ）の
化合物、ならびに薬学的に許容される酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項２１】ジメチル２−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（
フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イ
ル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート、ジメチル２−｛４−〔２−（６−〔（ヒ
ドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾー
ル−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネート、ジメチル２−｛４−
〔２−（６−〔（３−クロロフェニル）（メトキシイミノ）メチル〕−２−オキ
ソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロ
ネートおよびジメチル２−｛４−〔２−（６−〔〔１，１′−ビフェニル〕−４
−イル（メトキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−
３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル｝マロネートである、請求項１記載の式
（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容される酸もしくは塩基とのそれらの付加
塩。
【請求項２２】３−｛４−〔３−（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾ
ール−３（２Ｈ）−イル）プロピル〕フェニル｝−２−プロペン酸、３−｛４−
〔３−（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロピ
ル〕フェニル｝−２−プロパン酸、３−｛４−〔３−（２−オキソ−１，３−ベ
ンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロピル〕フェニル｝−２−プロペン酸、
３−｛４−〔３−（２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル
）プロピル〕フェニル｝−２−プロパン酸、メチル３−｛４−〔２−（６−ベン
ゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ
〕フェニル｝プロパノエート、メチル３−｛４−〔２−（６−ベンゾイル−２−
オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル
｝プロパノエート、メチル３−｛４−〔２−（６−ベンジル−２−オキソ−１，
３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパノエー
ト、メチル３−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕
−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェ
ニル｝プロパノエートおよび３−｛４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−
１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン
酸である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容される酸も
しくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項２３】請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式
（IV）：【化１３】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、ＸおよびＤは式（Ｉ）について定義したとおりである〕の化合物を出発物質として使用し、それを塩基性媒質中で式（Ｖ）：【化１４】〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ａ、Ｒ³およびＲ⁴は式（Ｉ）について
定義したとおりである〕の化合物と縮合させて、式（VI）：【化１５】〔式中、Ａ、Ｄ、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は前記で定義したとおりである〕
の化合物を生成し、 −それを塩基性媒質中で式（VII）：【化１６】〔式中、Ｒ^'5およびＲ^'6は、ＣＯＯＨ基を除いてＲ⁵およびＲ⁶について前記で述
べたいずれかの意味を有する〕の化合物と縮合させて、式（Ｉ）の化合物の特定事例である、式（Ｉ／ａ）：【化１７】〔式中、Ｄ、Ａ、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^'5およびＲ^'6は前記で定義したと
おりである〕の化合物を得、それを、たとえばパラジウム−炭のような触媒の存在下で水素化して、式（Ｉ
）の化合物の特定事例である、式（Ｉ／ｂ）：【化１８】〔式中、Ｄ、Ａ、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^'5およびＲ^'6は前記で定義したと
おりである〕の化合物を生成するか（式（Ｉ／ａ）および（Ｉ／ｂ）の化合物は、式（IV）の化合物と式（Ｖ′）：【化１９】〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ａ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^'5およびＲ^'6は前記
で定義したとおりである〕の化合物との直接縮合によって得ることが可能である）、あるいは −Horner-Emmons反応の条件下で、式（VI）の化合物を式（VIII）：【化２０】〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｂ′は直鎖もしくは分枝（Ｃ₁〜Ｃ₅）
アルキル基、または直鎖もしくは分枝（Ｃ₂〜Ｃ₅）アルケニル基を表わし、それ
らの基は、Ｒ’⁵基によって、式（II′）：【化２１】の基によって、または式（III′）：【化２２】の基によって置換されており、ここで、Ｒ^'5およびＲ^'6基ならびに【化２３】の表示は前記で定義したとおりである〕の化合物の対応するホスホン酸化合物と縮合させて、式（Ｉ）の化合物の特定事
例である、式（Ｉ／ｃ）：【化２４】〔式中、Ｄ、Ｘ、Ａ、Ｂ′、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は前記で定義したとおりで
ある〕の化合物を生成し、それを、たとえばパラジウムの存在下で、接触水素化に供して、式（Ｉ）の化
合物の特定事例である、式（Ｉ／ｄ）：【化２５】〔式中、Ｄ、Ａ、Ｘ、Ｂ′、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は前記で定義したとおりで
ある〕の化合物を得るか、あるいは −式（VI）の化合物を対応する酸塩化物に変換して、それを、たとえばパラジウ
ムもしくはスズ化合物の存在下で、式（IX）：【化２６】〔式中、Ｒ^'5およびＲ^'6は前記で定義したとおりである〕の化合物と縮合させて、式（Ｘ）：【化２７】〔式中、Ｄ、Ｘ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^'5およびＲ^'6は前記で定義したと
おりである〕の化合物を生成し、それを、たとえばＥｔ₃ＳｉＨのような還元剤の作用に供して、式（Ｉ）の化
合物の特定事例である、式（Ｉ／ｅ）：【化２８】〔式中、Ｄ、Ｘ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^'5およびＲ^'6は前記で定義したと
おりである〕の化合物を生成し、Ｒ^'5およびＲ^'6がエステル基を表わす式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ｃ）
、（Ｉ／ｄ）または（Ｉ／ｅ）の化合物を完全にもしくは部分的に加水分解して
、式（Ｉ）の化合物の特定事例である、式（Ｉ／ｆ）：【化２９】〔式中、Ｄ、Ｘ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は前記で定義したとおりであり、
Ｂ″は、Ｒ⁵および／またはＲ⁶がＣＯＯＨ基を表わすＢについて前記で定義した
ような基を表わす〕の対応するgem−ジカルボキシル化またはヘミカルボキシル化化合物を生成し（
Ｂ″が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ基を表わす式（Ｉ／ｆ）の化合物は、脱カルボキ
シル化条件下でのマロン酸の縮合によって式（VI）の化合物から直接得ることが
可能であり、それらを還元して、Ｂ″が−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ基を表わす式
（Ｉ／ｆ）の化合物を生成することが可能である）、本発明の化合物の全体を構成する式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｆ）の化合物は、従来
の分離手法に従って精製することができ、所望する場合には、それらを薬学的に
許容される酸もしくは塩基との付加塩に変換して、場合により従来の分離手法に
従ってそれらの異性体へと分離する、ことを特徴とする方法。
【請求項２４】請求項１〜２２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の少なく
とも１の化合物または薬学的に許容される酸もしくは塩基とのそれらの付加塩を
、単独で、または１もしくはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせ
て、有効成分として含む医薬組成物。
【請求項２５】高血糖症、脂血異常症の治療および／または予防のための
医薬の製造において、そして特にインスリン非依存性II型糖尿病、インスリン抵
抗性、グルコース不耐症、Ｘ症候群に関連する障害、冠動脈疾患および他の心臓
血管疾患、腎障害、網膜症、内皮細胞の活性化に関連する障害、乾癬、多嚢胞性
卵巣症候群、痴呆、骨粗しょう症、腸炎症性疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵
炎、動脈硬化症、黄色腫の治療において、のみならずＩ型糖尿病、肥満、食欲調
節、食欲不振、過食症、神経性食欲不振、ならびに癌疾病、特に乳癌もしくは結
腸癌のようなホルモン依存性癌の治療もしくは予防において、そして新血管形成
阻害剤として使用するための、請求項２４記載の医薬組成物。