JP2007530643A - 複素環化合物と抗酸化剤との組合わせ、および肥満症を処置するためのその使用 - Google Patents

複素環化合物と抗酸化剤との組合わせ、および肥満症を処置するためのその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、身体の脂質および炭水化物代謝を促進する誘導体と抗酸化剤とを含む組合せに関する。本発明は、医薬に適用することができる。

Description

本発明は、肥満症、ならびに２５より高い体格指数を特徴とする過体重の治療および／または予防に用いるための薬学的組成物を得るための、複素環化合物と抗酸化剤との新規な組合わせに関するものである。
肥満症は、すべての先進国における主要な公衆衛生の問題である。また開発途上国でも着実に増加しており、より若い集団にさえ影響を及ぼしている。肥満症は、心血管疾患への充分確立された危険因子であり、脳血管傷害、インスリン非依存型糖尿病、膀胱結石、呼吸不全、骨関節炎、癌のいくつかの形態、および若年死の有意に増大した危険率に関連する。
肥満した人々では、単球および白血球により放出される反応性酸素種の生成が、肥満していない被験者に比してはるかに増大していることが見出されている［J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86, 355-362］。肥満した人々における腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の血漿濃度の上昇は、炎症過程を刺激し［J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998, 83, 2907-2910］、白血球による反応性酸素種の生成の原因となる［Oncogene, 1998, 17, 1639-1651］。
肥満症の病態は、脂質過酸化の枢要な指標［J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86, 355-362］である、９−および１３−ヒドロキシオクタデカジエン酸（９−ＨＯＤＥおよび１３−ＨＯＤＥ）の高い血漿レベルの原因となり得る［Totowa: Humano. Press., 1998, 147-155］、脂質およびタンパク質酸化の増大とも関連する。平行して、身体の「抗酸化」能が低下する。
肥満した被験者では、過剰な食物摂取が、重大な脂質およびタンパク質障害をもたらすことが示されている。肥満した人々によるカロリーの過剰消費は、フリーラジカルの形成を生じ、肥満症の状態を維持するのを助ける、有意な酸化性病変に彼らを曝しかねない。
酸化の特異的な指標は、４８時間の絶食、または減量に伴うカロリー制限によって有意に減少する［J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86, 355-362］。
脂質および炭水化物代謝を促進することによって身体に対する「酸化負担」を軽減することを目的とする戦略は、この効果の激化、およびその結果として、肥満症または過体重の被験者における減量を招くに違いないと思われる。
本発明は、より具体的には、身体の脂質および炭水化物代謝を促進する化合物と、抗酸化剤との組合わせに関する。
この組合わせは、新規であり、肥満症の分野では完全に驚異的である薬理学的特性を示す。
より具体的には、本発明は、複素環構造を有する、脂質および炭水化物代謝を促進する化合物と、抗酸化剤との組合わせに関する。
本発明による脂質および炭水化物代謝を促進する複素環化合物は、より具体的には、式（Ｉ）：
Figure 2007530643
［式中、Ｘは、酸素もしくは硫黄原子、または基
Figure 2007530643
（式中、Ｒ’2は、Ｒ2と一緒になって、追加的な結合を形成する）を表し、
Ｒ1およびＲ2は、同じであっても、異なってもよくて、それぞれ、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、アルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であるアリールＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリールオキシ基、アルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であるアリールＣ1〜Ｃ6アルキルオキシ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ基、またはアルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であるジＣ1〜Ｃ6アルキルアミノ基を表すか、あるいはＲ1およびＲ2は、一緒になって、オキソ、チオキソまたはイミノ基を形成して、Ｒ2は、Ｒ’2と一緒になって、追加的な結合を形成することも可能であり、
Ａは、一つのＣＨ2基が、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子、基ＮＲa（Ｒaは、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す）、またはフェニレンもしくはナフチレン基で置き換えられていてもよい、Ｃ1〜Ｃ6アルキレン鎖を表し、
Ｒ3およびＲ4は、同じであっても、異なってもよくて、それぞれ、水素もしくはハロゲン原子、または基Ｒ、ＯＲもしくはＮＲＲ’（ＲおよびＲ’は、同じであっても、異なってもよくて、それぞれ、水素原子、あるいは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、アリール基、アルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であるアリールＣ1〜Ｃ6アルキル基、アルケニル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であるアリールＣ2〜Ｃ6アルケニル基、アルキニル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であるアリールＣ2〜Ｃ6アルキニル基、ヘテロアリール基、アルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であるヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル基、アルケニル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であるヘテロアリールＣ2〜Ｃ6アルケニル基、アルキニル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であるヘテロアリールＣ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、アルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ポリハロアルキル基を表す）を表すか、あるいはＲ3およびＲ4は、隣接する２個の炭素原子に担持されるとき、それらを担持する炭素原子と一緒になって、５または６個の環原子を有し、酸素、硫黄および窒素から選ばれるヘテロ原子を有してもよい環を形成し、
Ｒ5およびＲ6は、同じであっても、異なってもよくて、Ｒの上記に示された意味のいずれを有してもよく、
Ｄは、ベンゼン核（この場合、Ｘは、上記に定義されたとおりの基
Figure 2007530643
を表すことができない）を表すか、またはピリジン、ピラジン、ピリミジンもしくはピリダジン核を表し、
Ｂは、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基を表して、これらの基は、
（ａ）式（II）：
Figure 2007530643
（式中、Ｒ7は、基
Figure 2007530643
（Ｚは、酸素または硫黄原子を表し、ＲおよびＲ’は、同じであっても、異なってもよくて、上記に示された意味のいずれを有してもよい）を表し、Ｒ8は、アリール基、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を有し、直鎖もしくは分枝鎖状であってもよいアリールアルキル基、ヘテロアリール基、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を有し、直鎖もしくは分枝鎖状であってもよいヘテロアリールアルキル基、ＣＮ、テトラゾール、
Figure 2007530643
（Ｚは上記に定義されたとおりであり、ＲおよびＲ’は、同じであっても、異なってもよくて、上記に示された意味のいずれを有してもよい）を表す）で示される基、あるいは
（ｂ）基Ｒ9（Ｒ9は、ＣＮ、テトラゾール、
Figure 2007530643
（Ｚは上記に定義されたとおりであり、ＲおよびＲ’は、同じであっても、異なってもよくて、上記に示された意味のいずれを有してもよく、ｎが０、１、２、３、４、５または６を表し、Ｒ10およびＲ11は、同じであっても、異なってもよくて、それぞれ、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表すが、同時に水素を表すことはできないものと解される）を表す）で置換されているか、あるいは
Ｂは、上記に定義されたとおりの式（II）の基または基Ｒ9を表して、
・オキシムＲ6−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ5）−は、ＺまたはＥの立体配置であることができ、
・アリールは、フェニル、ナフチルまたはビフェニル基を意味し（これらの基は、部分的に水素化されていることができる）、
・ヘテロアリールは、環の一方が部分的に水素化されていてもよく（二環のヘテロアリールの場合）、酸素、窒素および硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する、５〜１０員を有するいかなる単環または二環の芳香族の基も意味するものと解されるが、
こうして定義されたアリールおよびヘテロアリール基は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ポリハロアルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、ホルミル、ＮＲbＲc（ＲbおよびＲcは、同じであっても、異なってもよくて、それぞれ、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表す）、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、およびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の基で置換されていることができる］
で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩である。
好都合には、本発明による組合わせの複素環化合物は、
Ｘが、硫黄原子を表し、
Ｒ1およびＲ2が、一緒になって、オキソ基を形成し、
Ａが、鎖
Figure 2007530643
を表し、
Ｒ3およびＲ4が、同時に水素原子を表し、
Ｒ5が、水素原子またはアルキル基を表し、
Ｒ6が、フェニルまたは置換フェニル基、より特別にはハロゲン原子で置換されたそれを表し、
Ｄが、ベンゼン核を表し、
Ｂが、基
Figure 2007530643
［式中、Ｒx、ＲyおよびＲzは、同じであっても、異なってもよくて、それぞれ、水素原子、またはアルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルもしくはヘキシル基、ポリハロアルキル基、たとえばトリフルオロメチルもしくはトリフルオロエチル基、またはフェニルもしくはベンジル基を表す］を表す、式（Ｉ）の化合物である。
はるかに好ましくは、本発明による組合わせの複素環化合物は、
＊ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（Ｅ）（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸メチル、
＊ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（Ｚ）（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸メチル、
＊ ３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル、
＊ ３−｛４−［２−（６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）プロパン酸メチル、
＊ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸、
＊ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（Ｅ）（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸、
＊ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（Ｅ）（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸、鏡像異性体１、
＊ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（Ｅ）（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸、鏡像異性体２、
＊ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（Ｚ）（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸、
＊ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（Ｚ）（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸、鏡像異性体１、
＊ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（Ｚ）（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸、鏡像異性体２、
＊ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸、
＊ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（Ｅ）（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸、
＊ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（Ｚ）（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸、
＊ ３−｛４−［２−（６−［（Ｚ）（３−クロロフェニル）（メトキシイミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸メチル、
＊ ３−｛４−［２−（６−［（３−クロロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸メチル、
＊ ２−メトキシ−３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸メチル、
＊ ３−｛４−［２−（６−［（Ｚ）（３−クロロフェニル）（メトキシイミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸、
＊ ３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、
＊ ３−｛４−［２−（６−［（Ｅ）（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、
＊ ３−｛４−［２−（６−［（Ｅ）（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、鏡像異性体１、
＊ ３−｛４−［２−（６−［（Ｅ）（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、鏡像異性体２、
＊ ３−｛４−［２−（６−［（Ｚ）（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、
＊ ３−｛４−［２−（６−［（Ｚ）（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、鏡像異性体１、
＊ ３−｛４−［２−（６−［（Ｚ）（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、鏡像異性体２、
＊ ３−｛４−［２−（６−［（tert−ブトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸、
＊ ２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸メチル、
＊ ２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−｛４−［２−（６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸メチル、
＊ ２−［（ブトキシカルボニル）アミノ］−３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸メチル、
＊ ３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−［（フェノキシカルボニル）アミノ］プロパン酸メチル、
＊ ２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−｛４−［２−（６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸メチル、
＊ ２−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸メチル、
＊ Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［２−（６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニルアラニン、
＊ Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニルアラニン、
＊ ２−アミノ−３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸メチル、
＊ ２−アミノ−３−｛４−［２−（６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸メチル、
＊ ３−｛４−［２−（６−［（メトキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（メチルアミノ）プロパン酸メチル、
その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩である。
本発明による抗酸化剤は、より具体的には、抗フリーラジカル剤もしくはフリーラジカル捕捉剤、抗脂質過酸化剤、キレート化剤、または内在性抗酸化剤（たとえばグルタチオン、ビタミンＣまたはビタミンＥ）を再生できる薬剤、および薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩である。
薬学的に許容され得る酸のうちでは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等が、いかなる限定も意味せずに列挙され得る。
薬学的に許容され得る塩基のうちでは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミン等が、いかなる限定も意味せずに列挙され得る。
本発明による組合わせの抗酸化剤は、より好ましくは、フリーラジカル捕捉剤として作用するが、ビタミンＥを再生することもできる、ユビキノンすなわち補酵素Ｑ10のようなキノン化合物によって代表される。
本発明によれば好適であるとされる組合わせは、２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸および補酵素Ｑ10である。
更に、脂質および炭水化物代謝を促進する化合物と抗酸化剤との本発明による組合わせは、完全に驚異的な薬理学的特性を有する。すなわち、本出願人は、該組合わせの二化合物間には、体脂肪の非常に有意な減少が達成されるのを可能にし、肥満症、ならびに２５より高い体格指数を特徴とする過体重の治療および／または予防にそれを役立たせる、相乗効果が存在することを発見した。
米国では、肥満症は、男性の２０％および女性の２５％に影響を及ぼしている。３０を越えるか、またはそれに等しい体格指数（ＢＭＩ＝体重（kg）／身長2（m2））を有する患者は、肥満していると見なされる［Int. J. Obes., 1998, 22, 39-47；Obesity Lancet, 1997, 350, 423-426］。肥満症（ＢＭＩ≧３０）および過体重（２５＜ＢＭＩ＜３０）は、様々な起源を有することができる。すなわち、食物摂取の失調に伴ってか、ホルモン障害に伴ってか、または処置の投与に伴って（スルホニル尿素によるII型糖尿病の処置は、患者に体重増加を生じさせる）起こり得る。同様に、Ｉ型（インスリン依存型）糖尿病では、インスリン療法も、患者における体重増加の原因である［Progress in Obesity Research, 8th International Congress on Obesity, 1999, 739-746；Annals of Internal Medicine, 1998, 128, 165-175］。
肥満症および過体重は、心血管疾患への充分確立された危険因子であって：インスリン抵抗性、異常脂質血症、および巨視的血管障害（腎症、網膜症、血管障害）の出現の傾向を生じるため、脳血管傷害およびインスリン非依存型糖尿病の危険率の有意な上昇に関連する。更なる病理学は、肥満症または過体重の結末であって：特に、膀胱結石、呼吸不全、癌のいくつかの形態、および非常に重篤な肥満症の場合は若年死が列挙され得る［N. Engl. J. Med., 1995, 333, 677-385；J.A.M.A., 1993, 270, 2207-2212］。
本発明による組合わせは、肥満症に付随するすべての危険因子を、たとえ程々であっても、有意に低下させる体重減少を可能にする［Int. J. Obes., 1997, 21, 55-9；Int. J. Obes., 1992, 21, S5-9］。
したがって、本発明による組合わせは、肥満症、ならびに２５より高い体格指数を特徴とする過体重の治療および／または予防に役立つことが見出されるであろう。
上記により、本発明は、肥満症、ならびに２５より高く、３０より低い体格指数を特徴とする過体重の治療および／または予防を目的とする薬学的組成物を得る際の、脂質および炭水化物代謝を促進する化合物と抗酸化剤との組合わせの使用に関する。
特に、本発明による組合わせは、治療処置、たとえばＩまたはII型糖尿病に対する処置によって生じた、肥満症、ならびに２５より高く、３０より低い体格指数を特徴とする過体重の治療および／または予防に役立つ。
したがって、本発明は、治療処置、たとえばＩまたはII型糖尿病に対する処置によって生じた、肥満症、ならびに２５より高く、３０より低い体格指数を特徴とする過体重の治療および／または予防を目的とする薬学的組成物を得る際の、脂質および炭水化物代謝を促進する化合物と抗酸化剤との組合わせの使用に関する。
本発明は、上記に定義されたとおりの、脂質および炭水化物代謝を促進する化合物と抗酸化剤との組合わせを、薬学的に許容され得る１種類またはそれ以上の賦形剤と併せて含む、薬学的組成物にも関する。
本発明による薬学的組成物のうちでは、より特別には、経口、非経口または経鼻投与に、錠剤または糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏、経皮ゲル等に適切であるものが列挙される。
特に、本発明は、上記に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物、および補酵素Ｑ10またはビタミンＥのような抗酸化剤を、薬学的に許容され得る１種類またはそれ以上の賦形剤と組み合わせて含む薬学的組成物に関する。
用いられる投与量は、患者の性別、年齢および体重、投与経路、ならびに治療の適応または関連する何らかの処置の性質に応じて変動し、該組合わせの各成分の、１回またはそれ以上の投与での、２４時間あたり０．１mg〜１gの範囲にわたる。
以下の実施例は、本発明を例示するが、いかにしてもそれを制限するものではない。
実施例Ａ：体重の変化
８〜１２週齢の雄のC57 Black 6 ob/ob系マウスを用いた。１週間隔離した後、秤量し、次いで、その体重の関数として無作為化し、均質な６群（出発時体重に有意差なし）を形成した。秤量した後、試験下の様々な化合物を、腹腔内経路によって、１日１回、７日間注射した。化合物は、６５℃に加熱した５％ＤＭＳＯ／１５％Solutol／適量の水の溶液に注入して、充分な溶解を確保した。加えて、注射の前に溶液を事前加熱した。マウスは、毎日秤量し、処置の７日後に得られた体重を記録した。
本発明による組合わせで得られた結果は、以下のことを示した：
・該組合わせは、肥満マウスの体重が有意に減少するのを可能にした。
・該組合わせの２成分間の相乗効果が存在して、肥満マウスの体重増加は、組合わせの場合の方が、独自に投与された各成分の場合よりはるかに少ないことが見出された。
特に、２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸および補酵素Ｑ10を含む組合わせで処置されたマウスの体重増加には、３０％の低下が観察されたのに対して、独自に投与された補酵素Ｑ10は、体重増加を低下させず、独自に投与された２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸は、体重増加を僅か１０％低下させたにすぎなかった。
実施例Ｂ：薬学的組成物
それぞれ、２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸３０mgおよび補酵素Ｑ10１０mgを含有する１００錠
２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．３g
補酵素Ｑ10 ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１g
コムギ澱粉．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２０g
トウモロコシ澱粉．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２０g
乳糖．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．３０g
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２g
シリカ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１g
ヒドロキシプロピルセルロース．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２g

Claims (16)

  1. 脂質および炭水化物代謝を促進する化合物と抗酸化剤とを含む組合わせ。
  2. 脂質および炭水化物代謝を促進する化合物が、式（Ｉ）：
    Figure 2007530643
    ［式中、Ｘは、酸素もしくは硫黄原子、または基
    Figure 2007530643
    （式中、Ｒ’2は、Ｒ2と一緒になって、追加的な結合を形成する）
    を表し、
    Ｒ1およびＲ2は、同じであっても、異なってもよくて、それぞれ、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、アルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であるアリールＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリールオキシ基、アルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であるアリールＣ1〜Ｃ6アルキルオキシ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ基、またはアルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であるジＣ1〜Ｃ6アルキルアミノ基を表すか、あるいはＲ1およびＲ2は、一緒になって、オキソ、チオキソまたはイミノ基を形成して、Ｒ2は、Ｒ’2と一緒になって、追加的な結合を形成することも可能であり、
    Ａは、一つのＣＨ2基が、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子、基ＮＲa（Ｒaは、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す）、またはフェニレンもしくはナフチレン基で置き換えられていてもよい、Ｃ1〜Ｃ6アルキレン鎖を表し、
    Ｒ3およびＲ4は、同じであっても、異なってもよくて、それぞれ、水素もしくはハロゲン原子、または基Ｒ、ＯＲもしくはＮＲＲ’（ＲおよびＲ’は、同じであっても、異なってもよくて、それぞれ、水素原子、あるいは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、アリール基、アルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であるアリールＣ1〜Ｃ6アルキル基、アルケニル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であるアリールＣ2〜Ｃ6アルケニル基、アルキニル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であるアリールＣ2〜Ｃ6アルキニル基、ヘテロアリール基、アルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であるヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル基、アルケニル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であるヘテロアリールＣ2〜Ｃ6アルケニル基、アルキニル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であるヘテロアリールＣ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、アルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であるＣ3〜Ｃ8シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ポリハロアルキル基を表す）を表すか、あるいはＲ3およびＲ4は、隣接する２個の炭素原子に担持されるとき、それらを担持する炭素原子と一緒になって、５または６個の環原子を有し、酸素、硫黄および窒素から選ばれるヘテロ原子を有してもよい環を形成し、
    Ｒ5およびＲ6は、同じであっても、異なってもよくて、Ｒの上記に示された意味のいずれを有してもよく、
    Ｄは、ベンゼン核（この場合、Ｘは、上記に定義されたとおりの基
    Figure 2007530643
    を表すことができない）を表すか、またはピリジン、ピラジン、ピリミジンもしくはピリダジン核を表し、
    Ｂは、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基を表して、これらの基は、
    ・式（II）：
    Figure 2007530643
    （式中、Ｒ7は、基
    Figure 2007530643
    （ここで、Ｚは、酸素または硫黄原子を表し、ＲおよびＲ’は、同じであっても、異なってもよくて、上記に示された意味のいずれを有してもよい）を表し、Ｒ8は、アリール基、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を有し、直鎖もしくは分枝鎖状であってもよいアリールアルキル基、ヘテロアリール基、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を有し、直鎖もしくは分枝鎖状であってもよいヘテロアリールアルキル基、ＣＮ、テトラゾール、
    Figure 2007530643
    （ここで、Ｚは上記に定義されたとおりであり、ＲおよびＲ’は、同じであっても、異なってもよくて、上記に示された意味のいずれを有してもよい）を表す）で示される基、あるいは
    ・基Ｒ9（Ｒ9は、ＣＮ、テトラゾール、
    Figure 2007530643
    （Ｚは上記に定義されたとおりであり、ＲおよびＲ’は、同じであっても、異なってもよくて、上記に示された意味のいずれを有してもよく、ｎは０、１、２、３、４、５または６を表し、Ｒ10およびＲ11は、同じであっても、異なってもよくて、それぞれ、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表すが、同時に水素を表すことはできないものと解される）を表す）で置換されているか、あるいは
    Ｂは、上記に定義されたとおりの式（II）の基または基Ｒ9を表すが、
    ・オキシムＲ6−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ5）−は、ＺまたはＥの立体配置であることができ、
    ・アリールは、フェニル、ナフチルまたはビフェニル基を意味し（これらの基は、部分的に水素化されていることができる）、
    ・ヘテロアリールは、環の一方が部分的に水素化されていてもよく（二環のヘテロアリールの場合）、酸素、窒素および硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する、５〜１０員を有するいかなる単環または二環の芳香族の基も意味するものと解されるが、
    こうして定義されたアリールおよびヘテロアリール基は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ポリハロアルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、ホルミル、ＮＲbＲc（ＲbおよびＲcは、同じであっても、異なってもよくて、それぞれ、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表す）、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、およびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の基で置換されていることができる］
    で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩である、請求項１記載の組合わせ。
  3. 脂質および炭水化物代謝を促進する化合物が、２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩である、請求項１記載の組合わせ。
  4. 抗酸化剤が補酵素Ｑ10である、請求項１記載の組合わせ。
  5. 抗酸化剤がビタミンＥである、請求項１記載の組合わせ。
  6. ２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸および補酵素Ｑ10である、請求項１記載の組合わせ。
  7. ２−エトキシ−３−｛４−［２−（６−［（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸およびビタミンＥである、請求項１記載の組合わせ。
  8. 請求項１〜７の一つに記載の抗酸化剤と組合わせた、脂質および炭水化物代謝を促進する化合物を活性成分として含む、それ自体によるか、または薬学的に許容され得る１種類もしくはそれ以上の賦形剤との併用による薬学的組成物。
  9. 肥満症の治療および／または予防用の医薬の製造に用いるための、請求項８記載の薬学的組成物。
  10. ２５より高く、３０より低い体格指数を特徴とする過体重の治療および／または予防用の医薬の製造に用いるための、請求項８記載の薬学的組成物。
  11. 肥満症の治療および／または予防を目的とする薬学的組成物を得る際の、請求項１〜７の一つに記載の組合わせの使用。
  12. 治療処置によって生じた肥満症の治療および／または予防を目的とする薬学的組成物を得る際の、請求項１〜７の一つに記載の組合わせの使用。
  13. ＩもしくはII型糖尿病に対する処置によって生じた肥満症の治療および／または予防を目的とする薬学的組成物を得る際の、請求項１〜７の一つに記載の組合わせの使用。
  14. ２５より高く、３０より低い体格指数を特徴とする過体重の治療および／または予防を目的とする薬学的組成物を得る際の、請求項１〜７の一つに記載の組合わせの使用。
  15. 治療処置によって生じた、２５より高く、３０より低い体格指数を特徴とする過体重の治療および／または予防を目的とする薬学的組成物を得る際の、請求項１〜７の一つに記載の組合わせの使用。
  16. ＩもしくはII型糖尿病に対する処置によって生じた、２５より高く、３０より低い体格指数を特徴とする過体重の治療および／または予防を目的とする薬学的組成物を得る際の、請求項１〜７の一つに記載の組合わせの使用。
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