TWI488626B - A novel acetate compound or a salt thereof - Google Patents
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Description
本發明主張2012年1月30日提申之日本特願2012-016685號之優先權，將其之整體引用於本說明書。
本發明係關於乙酸酯化合物或其鹽，其對可預見因尿道內壓上升而獲改善之疾病，例如，應力性尿失禁，之預防劑及/或治療劑係有用的。
尿失禁係不隨意的尿漏出的狀態，病態的尿失禁係被確認到會成為社會性、衛生性問題之客觀漏出的狀態。在咳嗽或噴嚏，笑、運動等腹壓上升時，僅管膀胱未收縮但小便卻漏出，此即係應力性尿失禁。應力性尿失禁的原因大致上可區分為二。一者係因膀胱頸/尿道過度移動，而起因於骨盆底鬆弛之膀胱頸下垂造成腹壓往尿道的傳達變不良，在腹壓時僅膀胱內壓上升而尿漏出。另一者係因內生性括約肌不全而括約肌機能降低而造成在腹壓時尿會漏出者。作為其原因可舉：分娩、肥胖、老化、更年期或陰部神經的損傷。應力性尿失禁係尿失禁最常見的類型，報導確認到在女性尿失禁患者中大概係50%(非專利文
獻1)。尿失禁對女性來說會產生極大之身體性/精神性/社會性的不良影響，且限制參加運動或社交活動，而成為使日常的生活品質(QOL)降低的要因之一。此結果，迫使應力性尿失禁患者日常生活中之苦痛。
近年在歐洲，作為對於應力性尿失禁之新的治療藥，正開發並使用為血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)之杜洛西汀。惟，由於亦兼有抗憂鬱作用而擔憂自殺等副作用(非專利文獻2)的緣故，在包含美國及日本之諸外國來說，並未被批准作為應力性尿失禁的治療藥，而期望開發對應力性尿失禁有用的藥劑。
專利文獻1~3係記載乙酸酯化合物。
[專利文獻1]日本特公昭62-51242號公報
[專利文獻2]日本特表2004-534802號公報
[專利文獻3]日本特開昭62-039567號公報
[非專利文獻1]Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct (2000)，11(5)，301-319
[非專利文獻2]Bmj(2005)，330(7488)，396
本發明之目的在於提供對可預見因尿道內壓上
升而獲改善之疾病，例如，應力性尿失禁，為有用的藥劑。
本發明人等，就具有改善應力性尿失禁效果之化合物進行銳意研究時，發現到以下述一般式(I)所表示之乙酸酯化合物具有尿道內壓上升作用，進一步經過反覆研究的結果而至完成本發明。
本發明係提供可預見因尿道內壓上升而獲改善之疾病，例如，應力性尿失禁之預防劑及/或治療劑，其係以下之乙酸酯化合物或其鹽，及將此等作為有效成分者。
第1項，一種以下述一般式(I)表示之乙酸酯化合物或其鹽，
[式中，R係表示亦可具有取代基之經氘化的低級烷基]。
第2項，如第1項之乙酸酯化合物或其鹽，其中R係表示經氘化之碳數1~6的直鏈烷基。
第3項，如第1或2項之乙酸酯化合物或其鹽，其中R係表示2~7個氫原子經氘化的正丙基。
第4項，如第1至3項中任一項之乙酸酯化合物或其鹽，其中R係表示丙基-2,2,3,3,3-d5基、丙基-1,1,2,2,3,3,3-d7基、丙基-1,1-d2基、丙基-2,2-d2基、丙基-3,3,3-d3基、丙基-1,1,2,2-d4基中任一者。
第5項，一種下述之(a)~(f)中任一種乙酸酯化合物或其鹽：(a)4-哌啶基2,2-二苯基-2-(丙氧基-2,2,3,3,3-d5)乙酸酯、(b)4-哌啶基2,2-二苯基-2-(丙氧基-1,1,2,2,3,3,3-d7)乙酸酯、(c)4-哌啶基2,2-二苯基-2-(丙氧基-1,1-d2)乙酸酯、(d)4-哌啶基2,2-二苯基-2-(丙氧基-2,2-d2)乙酸酯、(e)4-哌啶基2,2-二苯基-2-(丙氧基-3,3,3-d3)乙酸酯、(f)4-哌啶基2,2-二苯基-2-(丙氧基-1,1,2,2-d4)乙酸酯。
第6項，一種醫藥組成物，其含有有效量之如第1至5項中任一項之乙酸酯化合物或其鹽；及，藥學上之載體。
第7項，一種疾病的預防及/或治療劑，該疾病係可預見因尿道內壓上升而獲改善者，該預防及/或治療劑含有：有效量之如第1至5項中任一項之乙酸酯化合物或其鹽；及，藥學上之載體。
第8項，一種應力性尿失禁預防及/或治療劑，其含有：有效量之如第1至5項中任一項之乙酸酯化合物或其鹽；及，藥學上之載體。
第9項，一種疾病的預防方法及/或治療方法，該疾病係可預見因尿道內壓上升而獲改善者，該方法包含投藥有效量之如第1至5項中任一項之乙酸酯化合物或其
鹽。
第10項，如第9項之預防方法及/或治療方法，其中可預見因尿道內壓上升而獲改善之疾病係應力性尿失禁。
第11項，如第1至5項中任一項之乙酸酯化合物或其鹽，其係用以預防及/或治療可預見因尿道內壓上升而獲改善之疾病。
第12項，一種如第1至5項中任一項之乙酸酯化合物或其鹽的用途，係用於可預見因尿道內壓上升而獲改善之疾病的預防及/或治療。
第13項，一種如第1至5項中任一項之乙酸酯化合物或其鹽的用途，係用以製造可預見因尿道內壓上升而獲改善之疾病的預防及/或治療劑。
依據本發明，提供以上述一般式(I)所表示之乙酸酯化合物或其鹽，其作為應力性尿失禁治療藥係有用的。
本發明之乙酸酯化合物或其鹽，被揭露在活體中(in vivo)顯示優異的尿道內壓上升作用。因此，可期待本發明之乙酸酯化合物或其鹽作為可預見因尿道內壓上升而獲改善之疾病，例如，應力性尿失禁之預防劑及/或治療藥之有效的藥效。
圖1係在投藥被測試物質後8小時之尿道基礎壓的變化。
本發明之乙酸酯化合物係以下述一般式(I)表示之乙酸酯化合物或其鹽。
[式中，R係表示亦可具有取代基之經氘化的低級烷基]。
本發明之以上述一般式(I)所表示之乙酸酯化合物係在上述先行技術文獻等亦沒有具體記載的新穎化合物。
例如，於專利文獻1(日本特公昭62-51242號公報)中記載有α,α-二苯基-α-烷氧基醋酸-1-甲基-4-哌啶基酯衍生物作為可有效地處置膀胱周圍之緊張過度的機能狀態的化合物。惟，如於後述試驗例(比較例1)所顯示的，和本發明化合物在哌啶1位具有甲基之點以及未被氘化之點係不同的，而未對尿道基礎壓造成顯著的影響。
又，在專利文獻2(日本特表2004-534802號公報)中，記載有作為用於治療緊張過度之機能狀態的醫藥品係有用的氘化N-及α-取代之二苯基烷氧基醋酸胺基烷基酯。惟，如於後述試驗例(比較例2)顯示的，和本發明化合物在哌啶1位具有甲基之點係不同的，而未對尿道基礎壓造成顯著的影響。
進一步，於專利文獻3(日本特開昭62-039567號公報)中，記載有具有增加膀胱容量之作用的二苯羥乙酸-4-哌啶基酯衍生物。惟，如於後述試驗例(比較例3)顯示的，與本發明化合物在未被氘化之點係不同的，而未對尿道基礎壓造成顯著的影響。
於本說明書中，作為以R表示之「亦可具有取代基之經氘化的低級烷基」之低級烷基，係表示碳數1~6之直鏈狀或分枝狀烷基，可例示：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、正己基等，較佳係碳數1~6之直鏈烷基，更佳係正丙基。
作為以R所表示之「亦可具有取代基之經氘化的低級烷基」之取代基，例如可舉：鹵素原子(氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、羥基、氰基、胺基、硝基、氧代基、羧基、胺甲醯基、環烷基(環丙基、環丁基、環戊基、環己基等)、烯基(乙烯基、1-或2-丙烯基、1-丁烯基等)、炔基(乙炔基、1-或2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基等)、烷氧基(甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基等)、醯基(甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、苯甲醯基等)、醯氧基(甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基、苯甲醯氧基等)、烷氧羰基(甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、三級丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基、己氧羰基等)、飽和雜環基(四氫吖唉基(azetidino)、吡咯烷基(pyrrolidino)、
咪唑啉酮基(imidazolidino)、唑烷酮基(oxazolidino)、噻唑烷基(thiazolidino)、哌[](piperazino)、哌啶基、[]啉基(morpholino)、硫代[]啉基(thiomorpholino)等)、不飽和雜環基(呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、吡[]基、嘧啶基、嗒[]基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并[b]噻吩基及苯并咪唑基等)、芳香烴基(苯基、萘基、甲苯基、二甲苯基、蒽基、菲基、聯苯基等)、烷胺基(甲胺基、乙胺基、正丙胺基、異丙胺基、正丁胺基、異丁胺基、二級丁胺基、三級丁胺基、正戊胺基、正己胺基等)、醯胺基(甲醯胺基、乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基、異丁醯胺基、苯甲醯胺基等)、芳烷氧基(aralkyloxy)(苯甲氧基、苯乙基氧基(phenethyloxy group)、苯基丙氧基、萘甲氧基(naphthylmethyloxy)等)等，較佳係羥基。又，當存在前述取代基的狀況時，其個數通常係1~3個。
本說明書中所謂「經氘化之」係表示R具有之氫原子中，1個~全部被氘所取代，較佳係表示2~7個被氘化。
作為亦可具有取代基之經氘化的低級烷基，特佳係：丙基-2,2,3,3,3-d5基，丙基-1,1,2,2,3,3,3-d7基，丙基-1,1-d2基，丙基-2,2-d2基，丙基-3,3,3-d3基，丙基-1,1,2,2-d4基。
本發明之乙酸酯化合物係可按照下述反應式1來製造。
[化3]
[R係與前述相同。]
將以一般式(1a)所表示之化合物，於適合的溶劑中，與以一般式(1b)所表示之化合物反應，藉此可獲得以一般式(I)所表示之化合物。以一般式(1a)所表示之化合物係，例如可藉由記載於Pharmazie(1988)，43(2)，86-90的方法來製造，亦可係與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，或與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸、麩胺酸等有機酸之酸加成鹽。以一般式(1b)所表示之化合物係市售品，或是可藉由已知的方法，例如，按照Angewandte Chemie,International Edition(2001)，40(14)，2708-2710來製造而獲得。
作為反應式1的溶劑，只要不參與反應則無特別制限，例如，可例示：二乙基醚、四氫呋喃等醚類、乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯類、二氯甲烷、三氯甲烷等鹵化烴類、苯、甲苯、氯苯等芳香烴類、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸、乙腈等非質子極性溶劑、丙酮、甲基乙基酮等烷基酮類，此等可單獨使用亦可混合2種以上
來使用。本反應亦可添加酸，較佳係鹽酸、硫酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸，相對於以一般式(1a)所表示之化合物，較佳係使用1~2倍莫耳量左右。
在此反應中，相對於以一般式(1a)所表示之化合物，使用1~20倍莫耳量左右之以一般式(1b)所表示之化合物，較佳係使用1~5倍莫耳量左右，作為溶劑亦可使用以一般式(1b)所表示之化合物。反應溫度係50~200℃，較佳係80~120℃左右。反應係以反應時間為1~240小時左右則有利地進行。
在作為本發明醫藥有效成分之有用的化合物(I)中，在當存在1個或複數個不對稱碳原子的狀況時，係有存在來自不對稱碳原子之光學異構物(鏡像異構物、非鏡像異構物)、其他異構物的狀況，但本發明係將此等異構物經分離後者或是亦包含此等的混合物全部。
又，於作為本發明醫藥有效成分之有用的化合物(I)中，亦包含藥理學上可容許的前藥。所謂藥理學上可容許的前藥係指，在加溶劑分解等化學條件下或生理學條件下，具有可變換為本發明醫藥有效成分之化合物(I)之胺基、羥基、羧基、羰基等官能基之官能基的化合物。作為形成前藥之代表性官能基，可舉記載於「醫藥品的開發」(廣川書店，1990年)第7卷163-198之基團等。
進一步，作為本發明醫藥有效成分之有用的化合物(I)亦有形成酸加成物鹽的狀況，這樣的鹽只要係製藥學上可容許的鹽即包含於本發明中。具體來說可舉：與鹽酸、
氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，或與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸、麩胺酸等有機酸之酸加成鹽。
進一步，本發明亦包含作為本發明醫藥有效成分之有用的化合物(I)以及其製藥學上容許之鹽的各種水合物或溶劑化物及結晶多型的物質。
當於醫藥組成物中使含有本發明之乙酸酯化合物或其鹽的狀況時，可因應需要與藥學上之載體摻混，且可因應預防或治療之目的來採用各種投藥形態，作為該形態，例如可舉：口服劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、貼劑等，以口服劑為佳。此等投藥形態係於此技術領域中具通常知識之人各可依公知慣用的製劑方法來製造。
藥學上之載體係可使用慣用之各種有機或無機載體物質作為製劑原料，在固形製劑中可作為賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑；在液狀製劑中可作為溶劑、助溶劑、懸浮劑、等張化劑(isotonizing agent)、緩衝劑、無痛化劑等來摻混。又，因應需要亦可使用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、穩定劑等製劑添加物。
當調製口服用固形製劑的狀況時，在本發明化合物中添加賦形劑，並因應需要添加結合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味/矯臭劑等後，可依據常法來製造錠劑、被覆錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。
作為賦形劑可舉：乳糖、白糖、D-甘露糖醇、葡
萄糖、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、微晶纖維素、無水矽酸等。
作為結合劑可舉：水、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、單糖漿、葡萄糖液、α-澱粉液、明膠液、D-甘露糖醇、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙澱粉、甲基纖維素、乙基纖維素、蟲膠、磷酸鈣、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)等。
作為崩解劑可舉：乾燥澱粉、海藻酸鈉、洋菜粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、月桂基硫酸鈉、硬酯酸單甘油酯(stearic acid monoglyceride)、乳糖等。
作為潤滑劑可舉：精製滑石、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、硼砂、聚乙二醇等。
作為著色劑可舉：氧化鈦、氧化鐵等。
作為矯味/矯臭劑可舉：白糖、橙皮、檸檬酸、酒石酸等。
當調製口服用液體製劑的狀況時，可在本發明化合物中添加矯味/矯臭劑、緩衝劑、穩定劑等並藉由常法來製造內服液劑、糖漿劑、酏劑等。此狀況時作為矯味/矯臭劑，可為前述所列舉者，作為緩衝劑可舉檸檬酸鈉等，作為穩定劑可舉：黃蓍膠、阿拉伯膠、明膠等。因應需要，可施以腸溶性包衣，或是以效果的持續為目的，藉由公知的方法對口服製劑施以塗覆亦可。這樣的塗覆劑可舉：羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲織維素、羥丙基纖維素、聚氧乙烯二醇及Tween80(登錄商標)等。
當調製注射劑的狀況時，可在本發明化合物中添
加pH調節劑、緩衝劑、穩定劑、等張化劑、局部麻醉劑等，並藉由常法來製造皮下、肌肉內及靜脈內注射劑。作為此狀況時之pH調節劑及緩衝劑可舉：檸檬酸鈉、醋酸鈉、磷酸鈉等。作為穩定劑可舉：焦亞硫酸鈉、EDTA(乙二胺四乙酸)、巰乙酸、硫代乳酸等。作為局部麻醉劑可舉：鹽酸普魯卡因、鹽酸利度卡因等。作為等張化劑可舉：氯化鈉、葡萄糖、D-甘露糖醇、丙三醇等。
當調製栓劑的狀況時，可在本發明化合物中添加於此技術領域中公知的製劑用載體，例如：聚乙二醇、羊毛脂、可可脂、脂肪酸甘油三酯(fatty acid triglyceride)等，並進一步因應需要添加Tween80(登錄商標)般的界面活性劑等後，藉由常法來製造。
當調製軟膏劑的狀況時，可於本發明化合物中因應需要摻混通常所使用之基劑、安定劑、潤溼劑、防腐劑等，並藉由常法混合而製劑化。作為基劑可舉：流動石蠟、白凡士林、白蜂蠟(white beeswax)、辛基十二烷醇、石蠟等。作為防腐劑可舉：對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯等。
當調製貼劑的狀況時，藉由常法來將前述軟膏、乳霜、凝膠、糊等塗佈在通常的支持體上即可。作為支持體，以棉、短纖維、化學纖維構成之織布、不織布及軟質聚氯乙烯、聚乙烯、聚胺甲酸乙酯等薄膜或發泡體片材為適當的。
適合摻混於前述各投藥單位形式中之本發明化
合物的量，雖因適合應用此化合物之患者的症狀，或因其劑型等而非固定，但一般來說每投藥單位形式，以口服劑來說約0.05~1,000mg，以注射劑來說約0.01~500mg，以栓劑來說約1~1,000mg左右。
又，具有前述投藥形式之藥劑，每1日的投藥量雖依患者的症狀、體重、年齡、性別等而異而無法一概地決定，但通常成人(體重50kg)每1日係約0.05~5,000mg左右，以0.1~1,000mg為佳，而以將其1日1次或分開為2~3次左右投藥為佳。
藉由投藥含有本發明化合物之藥劑，在例如，哺乳動物，特別係在人來說，對於可預見因尿道內壓上升而獲改善之疾病的治療或預防係有用的。例如，作為以含有本發明化合物之藥劑可治療，預防或改善的疾病可舉：應力性尿失禁、急迫性尿失禁、混合性尿失禁，前列腺全摘除手術後之尿失禁。進一步，對於在神經源性膀胱、神經性膀胱、不穩定性膀胱、膀胱刺激狀態(慢性膀胱炎、慢性前列腺炎)等中之頻尿及尿失禁，或在膀胱過動症中之尿意迫切感、頻尿及心血管疾病、剌激性腸症候群、更年期障礙亦係有用的。
於以下，顯示實施例及試驗例以進一步詳細地說明本發明，但本發明並非被限制於此等者。
在依據記載於文獻Pharmazie(1988)，43(2)，86-90.的方法所獲得之4-哌啶基2-羥基-2,2-二苯基乙酸酯鹽酸鹽(3.00 g,8.62 mmol)中添加數滴亞硫醯氯(3.1 ml,42.1 mmol)與二甲基甲醯胺，並在80℃下攪拌2小時。將反應液冷卻後，在減壓下濃縮而獲得4-哌啶基2-氯-2,2-二苯基乙酸酯鹽酸鹽。此化合物未精製即使用於下面的反應。
在於參考例1所獲得之4-哌啶基2-氯-2,2-二苯基乙酸酯鹽酸鹽中添加正丙醇-2,2,3,3,3-d5(2.0 g，34.5 mmol)，在加熱回流下攪拌100小時。將反應液冷卻之後，在減壓下濃縮，藉由濾取析出的固體來獲得粗晶。接下來，使用乙酸乙酯與甲基乙基酮將所獲得之粗晶藉由再結晶，來獲得白色固體之4-哌啶基2,2-二苯基-2-(丙氧基-2,2,3,3,3-d5)乙酸酯鹽酸鹽(2.27 g，66%)。
準據實施例1，使用正丙醇-1,1,2,2,3,3,3-d7代替正丙醇-2,2,3,3,3-d5，來獲得白色固體的4-哌啶基2,2-二苯基-2-(丙氧基-1,1,2,2,3,3,3-d7)乙酸酯鹽酸鹽。
準據實施例1，使用正丙醇-1,1-d2代替正丙醇-2,2,3,3,3-d5來獲得白色固體的4-哌啶基2,2-二苯基-2-(丙
氧基-1,1-d2)乙酸酯鹽酸鹽。
準據實施例1，使用正丙醇-2,2-d2代替正丙醇-2,2,3,3,3-d5來獲得白色固體的4-哌啶基2,2-二苯基-2-(丙氧基-2,2-d2)乙酸酯鹽酸鹽。
準據實施例1，使用正丙醇-3,3,3-d3代替正丙醇-2,2,3,3,3-d5來獲得白色固體的4-哌啶基2,2-二苯基-2-(丙氧基-3,3,3-d3)乙酸酯鹽酸鹽。
準據實施例1，使用正丙醇-1,1,2,2-d4代替正丙醇-2,2,3,3,3-d5來獲得白色固體的4-哌啶基2,2-二苯基-2-(丙氧基-1,1,2,2-d4)乙酸酯鹽酸鹽。
對11週歲雌性SD大鼠分別口服投藥本發明化合物，及比較化合物3 mg/kg(被測試物質投藥群，各群n=8)，作為對照則口服投藥蒸餾水(溶劑投藥群，n=8)。作為比較化合物，係使用分別準據專利文獻1~3合成出之4-(1-甲基哌啶基)2,2-二苯基-2-丙氧基乙酸酯(比較例1)，比較例1之氘
化體的4-(1-甲基哌啶基)2，2-二苯基-2-(丙氧基-1,1,2,2,3,3,3-d7)乙酸酯(比較例2)，以及4-哌啶基2,2-二苯基-2-丙氧基乙酸酯(比較例3)。
在投藥後7小時半，腹腔內投藥胺甲酸乙酯1.2g/kg以麻醉後，將輸尿管及尿道/膀胱間結紮，並在膀胱及尿道中插入並留置膀胱瘻導管及尿道內壓測定用導管。尿道內壓測定用導管係從尿道外口插入。導管之另一端係以三路活栓連接至分岔至2方向的壓力轉換器，而在三路活栓剩下的連接部連接業已組裝至持續輸注器之注射器。將壓力轉換器連接至多種波動掃描器並記錄膀胱內壓及尿道內壓。手術後，透過已連接至膀胱之微量注射泵來將生理食鹽水注入膀胱，而在確認到律動性膀胱收縮的階段停止注入。透過已連接至尿道的微量注射泵以3 mL/hr的速度將生理食鹽液往尿道注入，記錄伴隨著節律性收縮之尿道內壓的變化。
算出自投藥後8小時後30分鐘內的尿道基礎壓，即各個個體膀胱未收縮狀態之尿道內壓的平均值。算出溶劑投藥群及被測試物質投藥群之尿道基礎壓的平均值，結果係以平均值±標準誤差來顯示。溶劑投藥群與被測試物質投藥群的比較係使用學生t測試。
溶劑投藥群及被測試物質投藥群的尿道基礎壓係顯示於圖1。比較化合物對尿道基礎壓沒有顯著的影響，
但就本發明化合物來說則尿道基礎壓係顯著地提高。由於尿道基礎壓的降低被推測為應力性尿失禁的原因之1的緣故，因此，本發明化合物作為可預見因尿道內壓上升而獲改善之疾病，例如，應力性尿失禁之預防劑，或治療劑係有用的。
Claims (9)
- 一種以下述化學式表示之乙酸酯化合物或其鹽，
- 如申請專利範圍第1項之乙酸酯化合物或其鹽，其中R係表示經氘化之碳數1~6的直鏈烷基。
- 如申請專利範圍第1或2項之乙酸酯化合物或其鹽，其中R係表示2~7個氫原子經氘化的正丙基。
- 如申請專利範圍第1或2項之乙酸酯化合物或其鹽，其中R係表示丙基-2,2,3,3,3-d5基、丙基-1,1,2,2,3,3,3-d7基、丙基-1,1-d2基、丙基-2,2-d2基、丙基-3,3,3-d3基、丙基-1,1,2,2-d4基中任一者。
- 一種下述之(a)~(f)中任一種乙酸酯化合物或其鹽：(a)4-哌啶基2,2-二苯基-2-(丙氧基-2,2,3,3,3-d5)乙酸酯、(b)4-哌啶基2,2-二苯基-2-(丙氧基-1,1,2,2,3,3,3-d7)乙酸酯、(c)4-哌啶基2,2-二苯基-2-(丙氧基-1,1-d2)乙酸酯、(d)4-哌啶基2,2-二苯基-2-(丙氧基-2,2-d2)乙酸酯、(e)4-哌啶基2,2-二苯基-2-(丙氧基-3,3,3-d3)乙酸 酯、(f)4-哌啶基2,2-二苯基-2-(丙氧基-1,1,2,2-d4)乙酸酯。
- 一種醫藥組成物，其含有有效量之如申請專利範圍第1至5項中任一項之乙酸酯化合物或其鹽；及，藥學上之載體。
- 一種如申請專利範圍第1至5項中任一項之乙酸酯化合物或其鹽用於製造預防及/或治療劑之用途，該預防及/或治療劑是用於製造治療應力性尿失禁之醫藥品。
- 如申請專利範圍第1、2或5項中之乙酸酯化合物或其鹽，其係用以預防及/或治療可預見因尿道內壓上升而獲改善之疾病。
- 一種如申請專利範圍第1至5項中任一項之乙酸酯化合物或其鹽的用途，係用以製造可預見因尿道內壓上升而獲改善之疾病的預防及/或治療劑。
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