RU2585759C2 - Новый эфир уксусной кислоты или его соль - Google Patents

Новый эфир уксусной кислоты или его соль Download PDF

Info

Publication number
RU2585759C2
RU2585759C2 RU2014135417/04A RU2014135417A RU2585759C2 RU 2585759 C2 RU2585759 C2 RU 2585759C2 RU 2014135417/04 A RU2014135417/04 A RU 2014135417/04A RU 2014135417 A RU2014135417 A RU 2014135417A RU 2585759 C2 RU2585759 C2 RU 2585759C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acetic acid
salt
ester
acid
piperidinyl
Prior art date
Application number
RU2014135417/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014135417A (ru
Inventor
Масато НАНРИ
Йосикадзу ИВАСАВА
Фукумицу САКАКИБАРА
Синити АОКИ
Original Assignee
Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU2014135417A publication Critical patent/RU2014135417A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2585759C2 publication Critical patent/RU2585759C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к эфиру уксусной кислоты, представленному следующей формулой:
Figure 00000004
где R означает дейтерированный C1-6-алкил с линейной цепью. Указанное соединение может быть использовано для лечения заболевания, интенсивность которого должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления. 8 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 6 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящая заявка претендует на приоритет заявки на патент Японии под номером 2012-016685, зарегистрированной 30 января 2012 года, полное содержание которой включено в данный контекст путем ссылки.
Настоящее изобретение относится к эфиру уксусной кислоты или его соли, пригодному в качестве профилактического и/или терапевтического агента против заболевания, как, например, недержание мочи при напряжении, интенсивность которого, полагают, должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Недержание мочи является непроизвольным подтеканием мочи, и патологическое недержание мочи представляет собой состояние, при котором наблюдается объективное подтекание, являющееся социальной или гигиенической проблемой. Недержание мочи при напряжении представляет собой подтекание мочи при повышении абдоминального давления, как, например, во время кашля, чихания, смеха или тренировки, несмотря на отсутствие сжатия мочевого пузыря. Недержание мочи при напряжении имеет две главные причины. Первой причиной является гипермобильность шейки мочевого пузыря и уретры. Опущение шейки мочевого пузыря вследствие релаксации тазового дна является причиной плохой трансмиссии абдоминального давления на уретру. Таким образом, при увеличении абдоминального давления увеличивается только внутрипузырное давление, что в результате приводит к подтеканию мочи. Другой причиной является дефект внутреннего сфинктера, подтекание мочи при увеличении абдоминального давления вследствие пониженной функции сфинктера. Примеры причин этого включают роды, ожирение, старение, менопаузу и повреждение относящегося к наружным половым органам нерва. Недержание мочи при напряжении представляет собой наиболее общий тип недержания мочи и, по сообщениям, наблюдается примерно у 50% пациентов женского пола с недержанием мочи (непатентная литература 1). Недержание мочи оказывает значительные неблагоприятные воздействия на женщин в физическом, психологическом и социальном плане; препятствует участию в спортивных соревнованиях или социальной деятельности; и становится фактором, который снижает качество повседневной жизни (QOL). В результате пациенты с недержанием мочи при напряжении испытывают страдания в своей повседневной жизни.
В последние годы, в Европе, в качестве нового терапевтического агента против недержания мочи при напряжении, был получен и использован дулоксетин, ингибитор повторного поглощения норадреналина-серотонина (SNRI). Однако, так как дулоксетин также обладает антидепрессантной активностью и имеются беспокойства в отношении побочных эффектов, как, например, суицид (непатентная литература 2), дулоксетин не был одобрен в других странах, включая США и Японию, в качестве терапевтического агента от недержания мочи при напряжении. Следовательно, существует потребность в получении лекарственных средств, которые пригодны против недержания мочи при напряжении.
В патентной литературе 1-3 описываются эфиры уксусной кислоты.
ПЕРЕЧЕНЬ ССЫЛОК
ПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА
Патентная литература 1: JPS62-051242B;
Патентная литература 2: JP2004-534802A;
Патентная литература 3: JPS62-039567A
НЕПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА
Непатентная литература 1: Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct (2000), 11 (5), 301-319;
Непатентная литература 2: Bmj (2005), 330 (7488), 396.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА
Объектом настоящего изобретения является получение лекарственного средства, которое пригодно против заболевания, как, например, недержание мочи при напряжении, интенсивность которого, полагают, должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления.
РЕШЕНИЕ ДАННОЙ ПРОБЛЕМЫ
Авторами настоящего изобретения проведено обширное исследование относительно соединений, обладающих эффектом уменьшения интенсивности недержания мочи при напряжении, и найдено, что эфир уксусной кислоты, представленный следующей формулой (I), обладает увеличивающим внутриуретральное давление действием. Авторы провели дальнейшее исследование и завершили настоящее изобретение.
Настоящее изобретение относится к следующему эфиру уксусной кислоты или его соли и к профилактическому и/или терапевтическому агенту против заболевания, как, например, недержание мочи при напряжении, интенсивность которого, полагают, должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления, агенту, содержащему эфир уксусной кислоты или его соль, в качестве активного ингредиента.
1. Эфир уксусной кислоты, представленный следующей формулой (I), или его соль:
Figure 00000001
где R означает необязательно замещенный дейтерированный низший алкил.
2. Эфир уксусной кислоты по п. 1 или его соль, где R означает дейтерированный С1-6-алкил с линейной цепью.
3. Эфир уксусной кислоты по п. 1 или 2 или его соль, где R означает н-пропил, в котором 2-7 атомов водорода заменены дейтерием.
4. Эфир уксусной кислоты по любому из пп. 1-3 или его соль, где R означает пропил-2,2,3,3,3-d5, пропил-1,1,2,2,3,3,3-d7, пропил-1,1-d2, пропил-2,2-d2, пропил-3,3,3-d3 или пропил-1,1,2,2-d4.
5. Эфир уксусной кислоты, выбранный из следующих соединений (а)-(f), или его соль:
(а) 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-2,2,3,3,3-d5)ацетат,
(b) 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-1,1,2,2,3,3,3-d7)ацетат,
(с) 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-1,1-d2)ацетат,
(d) 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-2,2-d2)ацетат,
(е) 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-3,3,3-d3)ацетат, и
(f) 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-1,1,2,2-d4)ацетат.
6. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество эфира уксусной кислоты по любому из пп.1-5 или его соли и фармацевтический носитель.
7. Профилактический и/или терапевтический агент против заболевания, интенсивность которого, полагают, должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления, агент, содержащий эффективное количество эфира уксусной кислоты по любому из пп. 1-5 или его соли и фармацевтический носитель.
8. Профилактический и/или терапевтический агент против недержания мочи при напряжении, агент, содержащий эффективное количество эфира уксусной кислоты по любому из пп. 1-5 или его соли и фармацевтический носитель.
9. Способ предупреждения и/или лечения заболевания, интенсивность которого, полагают, должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления, способ, включающий введение эффективного количества эфира уксусной кислоты по любому из пп. 1-5 или его соли.
10. Способ по п.9, где заболевание, интенсивность которого, полагают, должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления, представляет собой недержание мочи при напряжении.
11. Эфир уксусной кислоты по любому из пп. 1-5 или его соль для предупреждения и/или лечения заболевания, интенсивность которого, полагают, должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления.
12. Применение эфира уксусной кислоты по любому из пп. 1-5 или его соли для предупреждения и/или лечения заболевания, интенсивность которого, полагают, должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления.
13. Применение эфира уксусной кислоты по любому из пп. 1-5 или его соли для получения профилактического и/или терапевтического агента против заболевания, интенсивность которого, полагают, должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления.
ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ДАННОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к эфиру уксусной кислоты, представленному вышеприведенной формулой (I), или его соли, который пригоден в качестве терапевтического агента против недержания мочи при напряжении.
Обнаружено, что эфир уксусной кислоты или его соль согласно настоящему изобретению проявляет превосходное, повышающее внутриуретральное давление воздействие in vivo. Соответственно, полагают, что эфир уксусной кислоты или его соль согласно настоящему изобретению может обладать эффективностью, которая является действенной в качестве профилактического и/или терапевтического агента против заболевания, как, например, недержание мочи при напряжении, интенсивность которого, полагают, должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг. 1 представлены изменения уретрального базисного давления спустя 8 часов после введения тестируемых веществ.
Описание воплощений
Эфир уксусной кислоты согласно настоящему изобретению является эфиром уксусной кислоты, представленным следующей формулой (I), или его солью:
Figure 00000002
где R означает необязательно замещенный дейтерированный низший алкил.
Эфир уксусной кислоты согласно настоящему изобретению, который представлен вышеприведенной формулой (I), является новым соединением, которое конкретно не раскрыто, например, в вышеуказанной литературе.
Например, в патентной литературе 1 (JPS62-051242B) раскрывается 1-метил-4-пиперидиловый эфир α,α-дифенил-α-алкоксиуксусной кислоты в качестве соединения, с помощью которого можно эффективно лечить гипертонические функциональные состояния в области мочевого пузыря; однако это соединение отличается от соединения согласно настоящему изобретению тем, что оно имеет метил в положении 1 пиперидина и не является дейтерированным, и не обладает значительным воздействием на уретральное базисное давление, как показано в тест-примере (сравнительный пример 1), описанном позже.
В патентной литературе 2 (JP2004-534802A) раскрываются дейтерированные аминоалкильные эфиры N- и α-замещенной дифенилалкоксиуксусной кислоты, которые пригодны в качестве фармацевтических лекарственных форм для лечения гипертонических функциональных состояний; однако эти эфиры отличаются от соединения согласно настоящему изобретению тем, что имеют метил в положении 1 пиперидина и не оказывают значительного воздействия на уретральное базисное давление, как показано в тест-примере (сравнительный пример 2), описанном позже.
Далее, в патентной литературе 3 (JPS62-039567A) раскрывается 4-пиперидиловый эфир бензиловой кислоты, обладающий увеличивающим вместимость мочевого пузыря действием. Однако это соединение отличается от соединения согласно настоящему изобретению тем, что не является дейтерированным и не оказывает значительного воздействия на уретральное базисное давление, как показано в тест-примере (сравнительный пример 3), описанном позже.
В настоящем описании, низший алкил «необязательно замещенного дейтерированного низшего алкила», который представлен R, является С1-6-алкилом с линейной или разветвленной цепью. Примеры такого алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и т.п. Предпочтительным является С1-6-алкил с разветвленной цепью, и более предпочтительным является н-пропил.
Примеры заместителей «необязательно замещенного дейтерированного низшего алкила», представленного R, включают атомы галогена (атом фтора, атом хлора, атом брома, атом иода), гидроксил, циано, амино, нитро, оксо, карбоксил, карбамоил, циклоалкил (такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил), алкенил (такой как винил, 1- или 2-пропенил и 1-бутенил), алкинил (такой как этинил, 1- или 2-пропинил, 1-, 2- или 3-бутинил и 1-метил-2-пропинил), алкокси (такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси и гексилокси), ацил (такой как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил и бензоил), ацилокси (такой как формилокси, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси и бензоилокси), алкоксикарбонил (такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, изопентилоксикарбонил и гексилоксикарбонил), насыщенные гетероциклические группы (такие как азетидино, пирролидино, имидазолидино, оксазолидино, тиазолидино, пиперазино, пиперидино, морфолино и тиоморфолино), ненасыщенные гетероциклические группы (такие как фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, хинолил, изохинолил, бензо[b]тиенил и бензимидазолил), ароматические углеводородные группы (такие как фенил, нафтил, толил, ксилил, антраценил, фенантренил и бифенилил), алкиламино (такой как метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, н-пентиламино и н-гексиламино), ациламино (такой как формиламино, ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, изобутириламино и бензоиламино), аралкилокси (такой как бензилокси, фенетилокси, фенилпропилокси и нафтилметилокси) и т.п. Предпочтительным является гидроксил. Когда присутствуют такие заместители, их число обычно составляет от одного до трех.
В настоящем описании, термин «дейтерированный» указывает, что от одного до всех атомов водорода R заменены дейтерием, и предпочтительно указывает, что от двух до семи атомов водорода R заменены дейтерием.
Необязательно замещенный дейтерированный низший алкил, особенно предпочтительно, представляет собой пропил-2,2,3,3,3-d5, пропил-1,1,2,2,3,3,3-d7, пропил-1,1-d2, пропил-2,2-d2, пропил-3,3,3-d3 или пропил-1,1,2,2-d4.
Эфир уксусной кислоты согласно настоящему изобретению может быть получен в соответствии с реакционной схемой 1, представленной ниже.
Реакционная схема 1
Figure 00000003
(R имеет такое же значение, как описано выше).
Соединение, представленное формулой (I), может быть получено путем введения во взаимодействие соединения, представленного формулой (1а), с соединением, представленным формулой (1b), в подходящем растворителе. Соединение, представленное формулой (1а), может быть получено, например, способом, раскрытым в Pharmazie (1988), 43 (2), 86-90, и может быть аддитивной солью с неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромоводородная кислота, иодоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота, или аддитивной солью с органической кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота, пикриновая кислота, метансульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота и глутаминовая кислота. Соединение, представленное формулой (1b), может представлять собой коммерчески доступный продукт или может быть получено в соответствии с известным способом, например, способом, описанным в Angewandte Chemie International Edition (2001), 40 (14), 2708-2710.
Растворитель, используемый согласно реакционной схеме 1, является не особо ограниченным до тех пор, пока он является инертным по отношению к реакции, и примеры растворителя включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран; сложные эфиры, такие как этилацетат и бутилацетат; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид и хлороформ; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и хлорбензол; апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и ацетонитрил; и алкилкетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон. Эти растворители могут быть использованы индивидуально или в комбинации из двух или более растворителей. В случае этой реакции, может быть добавлена кислота. Кислота предпочтительно представляет собой соляную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту или паратолуолсульфоновую кислоту и предпочтительно может быть использована в количестве от примерно 1- до примерно 2-кратного молярного количества, в расчете на соединение, представленное формулой (1а).
В случае этой реакции соединение, представленное формулой (1b), используют в количестве от примерно 1- до примерно 20-кратного молярного количества и предпочтительно от примерно 1- до примерно 5-кратного молярного количества, в расчете на соединение, представленное формулой (1а). В качестве растворителя может быть использовано соединение, представленное формулой (1b). Температура реакции составляет от примерно 50°С до примерно 200°С и предпочтительно от примерно 80°С до примерно 120°С. Взаимодействие преимущественно продолжается в течение времени реакции, составляющем от примерно 1 часа до примерно 240 часов.
Если в соединении (I), которое пригодно в качестве активного ингредиента в медицине согласно настоящему изобретению, присутствует(ют) один или более асимметрический(их) атом(ов) углерода, то могут присутствовать оптические изомеры благодаря асимметрическим атомам углерода (энантиомеры и диастереомеры) и другие изомеры. Настоящее изобретение включает изомеры, которые выделяют, и их смеси.
Соединение (I), которое пригодно в качестве активного ингредиента в медицине согласно настоящему изобретению, включает фармацевтически приемлемые пролекарства. Фармацевтически приемлемые пролекарства представляют собой соединения, имеющие функциональные группы, которые могут быть превращены, при химических условиях, таких как сольволиз, или при физиологических условиях, в аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу, карбонильную группу или подобные функциональные группы соединения (I), которое является активным ингредиентом в медицине согласно настоящему изобретению. Типичные функциональные группы пролекарств включают группы, указанные в “Iyakuhin no Kaihatsu [Development of Pharmaceuticals]”, том 7, сс. 163-198, Hirokawa Publishing (1990).
Соединение (I), которое пригодно в качестве активного ингредиента в медицине согласно настоящему изобретению, может образовывать аддитивную соль с кислотой. Такая соль включена в настоящее изобретение до тех пор, пока она является фармацевтически приемлемой. Конкретные примеры такой соли включают аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромоводородная кислота, иодоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота, или с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота, пикриновая кислота, метансульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота и глутаминовая кислота.
Настоящее изобретение, далее, относится к гидратам, сольватам и кристаллическим полиморфам соединения (I), которое пригодно в качестве активного ингредиента в медицине согласно настоящему изобретению, и к его фармацевтически приемлемым солям.
Когда фармацевтическая композиция содержит эфир уксусной кислоты или его соль, согласно настоящему изобретению может быть добавлен фармацевтический носитель, если необходимо, таким образом получая пригодную лекарственную форму в соответствии с целями предупреждения или лечения. Примеры лекарственной формы включают пероральные готовые лекарственные формы, инъекции, суппозитории, мази, пластыри и т.п. Среди них предпочтительными являются пероральные готовые лекарственные формы. Такие лекарственные формы могут быть получены согласно общим способам получения, известным квалифицированным специалистам в данной области.
В качестве фармацевтического носителя могут быть смешаны различные органические или неорганические вещества-носители, обычно используемые в качестве веществ для фармацевтической композиции, как эксципиент, связующее вещество, дезинтегрирующий агент, смазочное вещество или краситель, в случае твердых готовых лекарственных форм; или как растворитель, солюбилизирующий агент, суспендирующий агент, изотонизирующий агент, буфер или успокоительный агент, в случае жидких готовых лекарственных форм. Кроме того, также может быть использована, если необходимо, добавка к фармацевтической композиции, как,например, антисептик, антиоксидант, краситель, подсластитель и стабилизатор.
Пероральные твердые готовые лекарственные формы могут быть получены следующим образом. Эксципиент, необязательно вместе со связующим веществом, дезинтегрирующим агентом, смазочным веществом, красителем, подсластителем и/или ароматизатором или т.п. добавляют к соединению согласно настоящему изобретению для получения таблеток, таблеток с покрытием, гранул, порошков, капсул или т.п., используя обычный способ.
Примеры эксципиентов включают лактозу, сахарозу, D-маннит, глюкозу, крахмал, карбонат кальция, каолин, микрокристаллическую целлюлозу, ангидрид кремниевой кислоты и т.п.
Примеры связующих веществ включают воду, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, сахарный сироп, жидкую глюкозу, жидкий α-крахмал, жидкий желатин, D-маннит, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилкрахмал, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, шеллак, фосфат кальция, поливинилпирролидон и т.п.
Примеры дезинтегрирующих агентов включают сухой крахмал, альгинат натрия, порошкообразный агар, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, лаурилсульфат натрия, моноглицерид стеариновой кислоты, лактозу и т.п.
Примеры смазочных веществ включают очищенный тальк, стеарат натрия, стеарат магния, буру, полиэтиленгликоль и т.п.
Примеры красителей включают оксид титана, оксид железа и т.п.
Примеры подсластителей и/или ароматизаторов включают сахарозу, апельсиновую цедру, лимонную кислоту, винную кислоту и т.п.
Пероральные жидкие готовые лекарственные формы могут быть получены следующим образом. Подсластитель и/или ароматизатор, буфер, стабилизатор или т.п. добавляют к соединению согласно настоящему изобретению для получения медицинских жидких препаратов, употребляемых внутрь, сиропа, эликсира или т.п., используя стандартный способ. В этом случае используют подсластитель и/или ароматизатор, как описано выше. Примеры буферов включают цитрат натрия и т.п., и примеры стабилизаторов включают трагакант, гуммиарабик, желатин и т.п. Если необходимо, энтеральное покрытие или покрытие для увеличения персистенции эффектов может быть предусмотрено посредством способов, известных для пероральных готовых лекарственных форм. Примеры агентов для нанесения покрытия включают гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиоксиэтиленгликоль, Tween 80 (зарегистрированная торговая марка) и т.п.
Инъекционные растворы могут быть получены следующим образом. Регулятор рН, буфер, стабилизатор, изотонизирующий агент, местный анестезирующий агент или т.п. добавляют к соединению согласно настоящему изобретению для получения раствора для подкожной инъекции, внутримышечной инъекции или внутривенной инъекции, используя стандартный способ. Примеры регуляторов рН и буферов, пригодных в данном случае, включают цитрат натрия, ацетат натрия, фосфат натрия и т.п. Примеры стабилизаторов включают пиросульфит натрия, EDTA, тиогликолевую кислоту, тиомолочную кислоту и т.п. Примеры местных анестезирующих агентов включают гидрохлорид прокаина, гидрохлорид лидокаина и т.п. Примеры изотонизирующих агентов включают хлорид натрия, глюкозу, D-маннит, глицерин и т.п.
Суппозитории могут быть получены следующим образом. Фармацевтический носитель, известный в данной области, такой как полиэтиленгликоль, ланолин, масло какао или триглицерид жирной кислоты, добавляют к соединению согласно настоящему изобретению, необязательно вместе с подобным поверхностно-активным веществом, таким как Tween 80 (зарегистрированная торговая марка), затем путем изготовления, используя стандартный способ.
Мази могут быть получены следующим образом. Обычное основание, стабилизатор, смачивающий агент, консервант или т.п., добавляют, как необходимо, к соединению согласно настоящему изобретению и смешивают и приготовляют лекарственное средство, используя стандартный способ. Примеры оснований включают жидкий парафин, белый вазелин, белый воск, октилдодециловый спирт, парафин и т.п. Примеры консервантов включают метилпарагидроксибензоат, этилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат и т.п.
Пластыри могут быть получены путем нанесения покрытия на обычную основу с помощью вышеуказанной мази, крема, геля, пасты или т.п., используя стандартный способ. Примеры основ включают тканые или нетканые изделия, сделанные из хлопка, штапельного волокна и химических волокон; и пленки и листовые пенопласты из мягкого поливинилхлорида, полиэтилена и полиуретана.
Количество соединения согласно настоящему изобретению, содержащегося в такой унифицированной лекарственной форме, варьируется в зависимости от состояния пациента или от лекарственной формы. Желательное количество в разовой унифицированной лекарственной форме обычно составляет от примерно 0,05 мг до примерно 1000 мг в случае пероральной готовой лекарственной формы, от примерно 0,01 мг до примерно 500 мг в случае инъекции и от примерно 1 мг до примерно 1000 мг, в случае суппозитория.
Суточная доза лекарственного средства в такой лекарственной форме зависит от состояния, массы тела, возраста, пола или т.п. пациента. Например, суточная доза для взрослого человека (масса тела: 50 кг) обычно может составлять от примерно 0,05 мг до примерно 5,000 мг и предпочтительно от 0,1 мг до 1000 мг, и эту дозу предпочтительно вводят в виде одной дозы или в виде двух-трех разделенных доз в сутки.
Введение лекарственного средства, содержащего соединение согласно настоящему изобретению, пригодно, например, в случае млекопитающих и, в особенности, людей, для предупреждения или лечения заболевания, интенсивность которого должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления. Примеры заболеваний, которые можно лечить, предупреждать или уменьшать их интенсивность с помощью лекарственного средства, содержащего соединение согласно настоящему изобретению, включают недержание мочи при напряжении, побудительное недержание мочи, смешанное недержание мочи и недержание мочи после операции по полному удалению предстательной железы. Далее, лекарственное средство, содержащее соединение согласно настоящему изобретению, также пригодно в случае частого мочеиспускания и недержания мочи в случае нейрогенного мочевого пузыря, «нервного» мочевого пузыря, нестабильного мочевого пузыря, раздражения мочевого пузыря (хронический цистит и хронический простатит) или т.п.; в случае крайней необходимости мочеиспускания и частого мочеиспускания при сверхактивном мочевом пузыре; в случае сердечно-сосудистого заболевания; при синдроме раздраженной толстой кишки и климактерическом нарушении.
ПРИМЕРЫ
Примеры и тест-пример представлены ниже для иллюстрации настоящего изобретения более подробно; однако настоящее изобретение не ограничено этими примерами.
Ссылочный пример 1
4-Пиперидинил-2-хлор-2,2-дифенилацетатгидрохлорид
Тионилхлорид (3,1 мл, 42,1 ммоль) и несколько капель диметилформамида добавляют к 4-пиперидинил-2-гидрокси-2,2-дифенилацетатгидрохлориду (3,00 г, 8,62 ммоль), полученному в соответствии со способом, раскрытым в документе Pharmazie (1988), 43 (2), 86-90, и смесь перемешивают в течение 2 часов при температуре 80°С. Реакционную смесь оставляют охлаждаться и затем концентрируют при пониженном давлении, получая 4-пиперидинил-2-хлор-2,2-дифенилацетатгидрохлорид. Это соединение используют для следующей реакции без очистки.
Пример 1
4-Пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-2,2,3,3,3-d5)ацетатгидрохлорид
К 4-пиперидинил-2-хлор-2,2-дифенилацетатгидрохлориду, полученному в Ссылочном примере 1, добавляют н-пропанол-2,2,3,3,3-d5 (2,0 г, 34,5 ммоль) и смесь перемешивают, при кипячении с обратным холодильником, в течение 100 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться и потом концентрируют при пониженном давлении. Осажденное твердое вещество собирают путем фильтрации, таким образом получая сырые кристаллы. Затем полученные сырые кристаллы перекристаллизуют, используя этилацетат и метилэтилкетон, получая 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-2,2,3,3,3-d5)ацетат-гидрохлорид (2,27 г, выход 66%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 2
4-Пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-1,1,2,2,3,3,3-d7)ацетатгидрохлорид
Следуя методике Примера 1, н-пропанол-1,1,2,2,3,3,3-d7 используют вместо н-пропанол-2,2,3,3,3-d5, таким образом получая 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-1,1,2,2,3,3,3-d7)ацетат-гидрохлорид в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 3
4-Пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-1,1-d2)ацетатгидрохлорид
Следуя методике Примера 1, н-пропанол-1,1-d2 используют вместо н-пропанол-2,2,3,3,3-d5, таким образом получая 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-1,1-d2)ацетатгидрохлорид в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 4
4-Пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-2,2-d2)ацетатгидрохлорид
Следуя методике Примера 1, н-пропанол-2,2-d2 используют вместо н-пропанол-2,2,3,3,3-d5, таким образом получая 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-2,2-d2)ацетатгидрохлорид в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 5
4-Пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-3,3,3-d3)ацетатгидрохлорид
Следуя методике Примера 1, н-пропанол-3,3,3-d3 используют вместо н-пропанол-2,2,3,3,3-d5, таким образом получая 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-3,3,3-d3)ацетатгидрохлорид в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 6
4-Пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-1,1,2,2-d4)ацетатгидрохлорид
Следуя методике Примера 1, н-пропанол-1,1,2,2-d4 используют вместо н-пропанол-2,2,3,3,3-d5, таким образом получая 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-1,1,2,2-d4)ацетат-гидрохлорид в виде твердого вещества белого цвета.
Таблица 1
Пример R 1Н-ЯМР (ДМСО-d6), δ (м.д.) Температура плавления (°С)
1 -СН2-CD2-CD3 1,63-1,68 (м, 2Н), 1,91-1,98 (м, 2Н), 2,78-2,86 (м, 2Н), 2,95-3,04 (м, 2Н), 3,11 (с, 139-140
    2Н), 5,02-5,08 (м, 1Н), 7,30-7,40 (м, 10Н), 8,65 (уш.с, 1Н)  
2 -CD2-CD2-CD3 1,62-1,71 (м, 2Н), 1,90-1,98 (м, 2Н), 2,78-2,85 (м, 2Н), 2,95-3,04 (м, 2Н), 5,01-5,08 (м, 1Н), 7,30-7,40 (м, 10Н), 8,72 (уш.с, 1Н) 137-139
3 -CD2-CН2-CН3 0,86 (т, 3Н, J=7,6 Гц), 1,50 (кв., 2Н, J=7,6 Гц), 1,60-1,70 (м, 2Н), 1,89-1,98 (м, 2Н), 2,77-2,87 (м, 2Н), 2,95-3,06 (м, 2Н), 5,02-5,08 (м, 1Н), 7,30-7,40 (м, 10Н), 8,65 (уш.с, 1Н) 139-141
4 -CН2-CD2-CН3 0,84 (с, 3Н), 1,60-1,71 (м, 2Н), 1,89-2,00 (м, 2Н), 2,76-2,86 (м, 2Н), 2,95-3,04 (м, 2Н), 3,11 (с, 2Н), 5,02-5,08 (м, 1Н), 7,30-7,40 (м, 10Н), 8,80 (уш.с, 1Н) 138-140
5 -CН2-CН2-CD3 1,47-1,52 (м, 2Н), 1,60-1,70 (м, 2Н), 1,89-1,98 (м, 2Н), 2,78-2,86 (м, 2Н), 2,95-3,10 (м, 2Н), 3,10-3,15 (м, 2Н), 5,02-5,08 (м, 1Н), 7,30-7,40 (м, 10Н), 8,67 (уш.с, 1Н) 138-140
6 -CD2-CD2-CН3 0,84 (с, 3Н), 1,60-1,71 (м, 2Н), 1,89-2,00 (м, 2Н), 2,76-2,86 (м, 2Н), 2,95-3,04 (м, 2Н), 3,11 (с, 2Н), 5,02-5,08 (м, 1Н), 7,30-7,40 (м, 10Н), 8,80 (уш.с, 1Н) 137-139
Тест-пример 1
1. Метод тестирования
Соединения согласно настоящему изобретению и сравнительные соединения индивидуально перорально вводили самкам крыс линии SD, в возрасте 11 недель, в количестве 3 мг/кг (группы для введения тестируемого вещества, n=8 в случае каждой группы), и самкам крыс линии SD, в возрасте 11 недель, перорально вводили дистиллированную воду в качестве контроля (группа для введения растворителя, n=8). В качестве сравнительных соединений использовали соответственно 4-(1-метилпиперидил)-2,2-дифенил-2-пропокси-ацетат (Сравнительный пример 1), 4-(1-метилпиперидил)-2,2-дифенил-2-(пропокси-1,1,2,2,3,3,3-d7)ацетат (Сравнительный пример 2), который представляет собой дейтерированное соединение Сравнительного примера 1, и 4-пиперидил-2,2-дифенил-2-пропоксиацетат (Сравнительный пример 3), синтезированный в соответствии с патентной литературой 1-3.
Спустя семь с половиной часов после введения каждую крысу анестезировали путем интраперитонеального введения 1,2 г/кг уретана. После этого мочеточники и область между уретрой и мочевым пузырем лигировали и вставляли везикальный фистульный катетер и катетер для измерения внутриуретрального давления, и оставляли в мочевом пузыре и уретре. Катетер для измерения внутриуретрального давления вставляли в наружное отверстие мочеиспускательного канала. Другой конец каждого катетера соединяли с соответствующим датчиком давления, разветвленным на два направления через соответствующий трехходовой запорный кран, и остающуюся соединяющую часть каждого трехходового запорного крана соединяли с соответствующим шприцом, установленным в устройстве для непрерывной инъекции. Внутрипузырное давление и внутриуретральное давление регистрировали с помощью полиграфа, соединенного с датчиками давления. После оперативного вмешательства физиологический солевой раствор инъецировали в мочевой пузырь, используя микрошприцевой насос, соединенный с мочевым пузырем, и инъекцию прекращали, когда наблюдали ритмичное сжатие мочевого пузыря. Делали инъекцию физиологического солевого раствора в уретру, используя микрошприцевой насос, соединенный с уретрой, по 3 мл/час, и регистрировали изменения внутриуретрального давления, ассоциированного с ритмичным сжатием.
2. Объект оценки и статистический анализ
Рассчитывали среднее значение уретрального базисного давления для каждой крысы, то есть внутриуретального давления в случае состояния, при котором мочевой пузырь не сжимается, в течение 30 минут, спустя 8 часов после введения. Рассчитывали средние значения уретрального базисного давления для группы с введением растворителя и групп с введением тестируемого вещества, и результаты представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение. Использовали t-критерий Стьюдента для сравнения между группой с введением растворителя и группой с введением тестируемого вещества.
3. Результаты
На Фиг.1 представлено уретральное базисное давление группы с введением растворителя и групп с введением тестируемого вещества. Сравнительные соединения не обладают значительным воздействием на уретральное базисное давление, тогда как соединения согласно настоящему изобретению показывают значительно высокое уретральное базисное давление. Так как полагают, что снижение уретрального базисного давления является причиной недержания мочи при напряжении, соединения согласно настоящему изобретению пригодны в качестве профилактического или терапевтического агента против заболевания, такого как недержание мочи при напряжении, интенсивность которого, полагают, должна быть уменьшена путем повышения внутриуретрального давления.

Claims (12)

1. Эфир уксусной кислоты, представленный следующей формулой, или его соль:
Figure 00000004

где R означает дейтерированный C1-6-алкил с линейной цепью.
2. Эфир уксусной кислоты по п. 1 или его соль, где R означает н-пропил, в котором 2-7 атомов водорода заменены дейтерием.
3. Эфир уксусной кислоты по п. 1 или 2 или его соль, где R означает пропил-2,2,3,3,3-d5, пропил-1,1,2,2,3,3,3-d7, пропил-1,1-d2, пропил-2,2-d2, пропил-3,3,3-d3 или пропил-1,1,2,2-d4.
4. Эфир уксусной кислоты, выбранный из следующих соединений (a)-(f), или его соль:
(a) 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-2,2,3,3,3-d5)ацетат,
(b) 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-1,1,2,2,3,3,3-d7)ацетат,
(c) 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-1,l-d2)ацетат,
(d) 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-2,2-d2)ацетат,
(e) 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-3,3,3-d3)ацетат,
и
(f) 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-1,1,2,2-d4)ацетат.
5. Фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения заболевания, интенсивность которого, полагают, должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления, содержащая эффективное количество эфира уксусной кислоты по любому из пп. 1-4 или его соли и фармацевтический носитель.
6. Профилактический и/или терапевтический агент против заболевания, интенсивность которого должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления, содержащий эффективное количество эфира уксусной кислоты по любому из пп. 1-4 или его соли и фармацевтический носитель.
7. Профилактический и/или терапевтический агент против недержания мочи при напряжении, содержащий эффективное количество эфира уксусной кислоты по любому из пп. 1-4 или его соли и фармацевтический носитель.
8. Способ предупреждения и/или лечения заболевания, интенсивность которого, полагают, должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления, включающий введение эффективного количества эфира уксусной кислоты по любому из пп. 1-4 или его соли.
9. Способ по п. 8, где заболевание, интенсивность которого, полагают, должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления, представляет собой недержание мочи при напряжении.
10. Эфир уксусной кислоты по любому из пп. 1-4 или его соль для предупреждения и/или лечения заболевания, интенсивность которого, полагают, должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления.
11. Применение эфира уксусной кислоты по любому из пп. 1-4 или его соли для предупреждения и/или лечения заболевания, интенсивность которого, полагают, должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления.
12. Применение эфира уксусной кислоты по любому из пп. 1-4 или его соли для получения профилактического и/или терапевтического агента против заболевания, интенсивность которого, полагают, должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления.
RU2014135417/04A 2012-01-30 2013-01-25 Новый эфир уксусной кислоты или его соль RU2585759C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012016685 2012-01-30
JP2012-016685 2012-01-30
PCT/JP2013/051533 WO2013115077A1 (ja) 2012-01-30 2013-01-25 新規な酢酸エステル化合物又はその塩

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014135417A RU2014135417A (ru) 2016-03-27
RU2585759C2 true RU2585759C2 (ru) 2016-06-10

Family

ID=48905117

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014135417/04A RU2585759C2 (ru) 2012-01-30 2013-01-25 Новый эфир уксусной кислоты или его соль

Country Status (22)

Country Link
US (2) US9505717B2 (ru)
EP (1) EP2810936B1 (ru)
JP (1) JP5557965B2 (ru)
KR (1) KR101696528B1 (ru)
CN (1) CN104093707B (ru)
AU (1) AU2013216198B2 (ru)
BR (1) BR112014017272B1 (ru)
CA (1) CA2862990C (ru)
DK (1) DK2810936T3 (ru)
ES (1) ES2659269T3 (ru)
HK (1) HK1201522A1 (ru)
HU (1) HUE036534T2 (ru)
MX (1) MX355337B (ru)
MY (1) MY168434A (ru)
NO (1) NO2810936T3 (ru)
PL (1) PL2810936T3 (ru)
PT (1) PT2810936T (ru)
RU (1) RU2585759C2 (ru)
SG (1) SG11201403142PA (ru)
TR (1) TR201802133T4 (ru)
TW (1) TWI488626B (ru)
WO (1) WO2013115077A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104876854B (zh) * 2015-04-16 2017-03-01 御盛隆堂药业有限责任公司 羟基乙酸酯衍生物及其用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD106642A1 (ru) * 1973-03-02 1974-06-20
DE2937489C2 (ru) * 1978-10-09 1990-08-02 Veb Saechsisches Serumwerk Dresden, Ddr 8010 Dresden, Dd
RU2004101229A (ru) * 2001-06-17 2005-06-27 Турикум Драг Девелопмент Аг (Ch) Дейтерированные n-и альфа-замещенные аминоалкилэфиры дифенилакоксиуксуной кислоты, а также лекарственные средства, содержащие эти соединения

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0611758B2 (ja) * 1985-08-14 1994-02-16 大鵬薬品工業株式会社 ベンジル酸−４−ピペリジルエステル誘導体
JPH0669068B2 (ja) 1985-08-30 1994-08-31 株式会社東芝 多層配線の製造方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD106642A1 (ru) * 1973-03-02 1974-06-20
DE2937489C2 (ru) * 1978-10-09 1990-08-02 Veb Saechsisches Serumwerk Dresden, Ddr 8010 Dresden, Dd
RU2004101229A (ru) * 2001-06-17 2005-06-27 Турикум Драг Девелопмент Аг (Ch) Дейтерированные n-и альфа-замещенные аминоалкилэфиры дифенилакоксиуксуной кислоты, а также лекарственные средства, содержащие эти соединения

Also Published As

Publication number Publication date
TWI488626B (zh) 2015-06-21
BR112014017272A8 (pt) 2017-07-04
DK2810936T3 (en) 2018-02-12
TR201802133T4 (tr) 2018-03-21
MX2014008995A (es) 2014-08-27
AU2013216198B2 (en) 2016-01-21
SG11201403142PA (en) 2014-10-30
US9907792B2 (en) 2018-03-06
TW201334781A (zh) 2013-09-01
CN104093707B (zh) 2016-01-06
CA2862990A1 (en) 2013-08-08
EP2810936B1 (en) 2017-11-22
BR112014017272A2 (pt) 2017-06-13
NO2810936T3 (ru) 2018-04-21
US9505717B2 (en) 2016-11-29
RU2014135417A (ru) 2016-03-27
AU2013216198A1 (en) 2014-07-10
HUE036534T2 (hu) 2018-07-30
PT2810936T (pt) 2018-02-16
WO2013115077A1 (ja) 2013-08-08
US20140371270A1 (en) 2014-12-18
ES2659269T3 (es) 2018-03-14
EP2810936A4 (en) 2015-05-13
HK1201522A1 (zh) 2015-09-04
JP5557965B2 (ja) 2014-07-23
MY168434A (en) 2018-11-09
EP2810936A1 (en) 2014-12-10
CA2862990C (en) 2017-10-24
KR101696528B1 (ko) 2017-01-13
PL2810936T3 (pl) 2018-04-30
MX355337B (es) 2018-04-13
JPWO2013115077A1 (ja) 2015-05-11
US20170042875A1 (en) 2017-02-16
KR20140117643A (ko) 2014-10-07
BR112014017272B1 (pt) 2020-10-27
CN104093707A (zh) 2014-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4334766B2 (ja) アミノシクロヘキシルエーテル化合物およびその用途
BRPI0506970B1 (pt) derivados de alfa-aminoamida úteis no tratamento de distúrbios do trato urinário inferior
RU2585759C2 (ru) Новый эфир уксусной кислоты или его соль
RU2632881C2 (ru) Новый эфир фторированной бензиловой кислоты и его соль
JP2023511679A (ja) 二置換アダマンチル誘導体、その薬学的に許容される塩、およびこれを有効成分として含む癌の増殖抑制用薬学的組成物
BR112015029251B1 (pt) Compostos de éster de ácido benzílico fluorado, composição farmacêutica, agente profilático e seus usos
WO2016152759A1 (ja) ６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体及びその医薬用途