WO2016152759A1 - ６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体及びその医薬用途 Download PDF

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WO2016152759A1
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tetrahydro
aza
pyrrolo
carbon atoms
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PCT/JP2016/058645
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マシュー アーンスト ボス
アンジャン チャクラバルティ
サンジェイ ライ
アブラハム ラジクマール グルバタム
司 菊地
吉川　悟
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東レ株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to 6-aza-tetrahydro- ⁇ -carboline derivatives and pharmaceutical uses thereof.
  • Stress urinary incontinence means that urine leaks when transient abdominal pressure rises in daily life, such as when sneezing or coughing, laughing, running or lifting a heavy object It is a disease characterized by symptoms. The cause is thought to be due to trauma, ischemia or denervation of the pelvic floor muscle group or external urethral sphincter, which is a urethral closure tissue, due to childbirth, menopause or aging, etc. Many have been reported (Non-Patent Document 1).
  • Non-patent Document 2 Treatment for stress urinary incontinence includes exercise therapy, surgery, or drug therapy.
  • Pelvic floor muscle training which is exercise therapy, can be effective after several weeks to several months by performing it continuously every day (Non-patent Document 2).
  • No Non-patent document 3
  • Surgical surgery has been shown to have a certain effect, but since it depends on the severity and the will of the patient, there are currently few patients who actually undergo surgery (Non-patent Document 4).
  • duloxetine and clenbuterol are used clinically as therapeutic agents for the indication of stress urinary incontinence.
  • Duloxetine contracts the urethra by suppressing the reuptake of serotonin and noradrenaline at the nerve endings, thereby providing a therapeutic effect.
  • Clenbuterol stimulates the adrenergic ⁇ 2 receptor of the external urethral sphincter, constricting the urethra and providing a therapeutic effect.
  • the treatment rate and the treatment continuation rate with these drugs are low (Non-patent Document 5), and the development of a new therapeutic agent or preventive agent for stress urinary incontinence is eagerly desired.
  • Non-Patent Document 6 a urinary forbidden reflex mechanism that promotes urethral contraction when transient abdominal pressure rises
  • 5-HT2C receptor which is one of serotonin receptors.
  • a compound, that is, a 5-HT2C receptor agonist acts as an urinary forbidden reflex mechanism and can be expected as a therapeutic or preventive agent for stress urinary incontinence (Patent Documents 1 to 3 and non-patent documents) Reference 7).
  • JP 2012-107032 A International Publication No. 2011-111817 International Publication No. 2008/117169 International Publication No. 2010/080253
  • Patent Documents 1 to 4 and Non-Patent Document 7 do not describe that 6-aza-tetrahydro- ⁇ -carboline derivatives have 5-HT2C receptor agonist activity, and even suggest the possibility. Not.
  • an object of the present invention is to provide a compound having 5-HT2C receptor agonist activity and useful as a therapeutic or preventive agent for stress urinary incontinence.
  • a novel 6-aza-tetrahydro- ⁇ -carboline derivative or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof is a potent 5-HT2C.
  • the present inventors have found that it has receptor agonist activity and have completed the present invention.
  • the present invention provides a 6-aza-tetrahydro- ⁇ -carboline derivative represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 or 2 carbon atoms, or a halogen atom
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a halogen atom
  • R 2 is an alkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms or a heteroaryl group having 5 or 6 ring atoms.
  • the 6-aza-tetrahydro- ⁇ -carboline derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof is such that R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, 1 carbon atom or 2 is an alkylthio group or a chlorine atom, R 2 is a hydrogen atom, an alkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms, or a 3-thienyl group, and R 3 is preferably a hydrogen atom, More preferably, R 1 is an n-propyl group, R 2 is a methoxy group or a 3-thienyl group, R 3 is a hydrogen atom, R 1 is a methylthio group, and R 2 is More preferably, a hydrogen atom or a methoxy group, and R 3 is a hydrogen atom.
  • the present invention also provides a pharmaceutical and 5-HT2C receptor comprising, as an active ingredient, a 6-aza-tetrahydro- ⁇ -carboline derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • a pharmaceutical and 5-HT2C receptor comprising, as an active ingredient, a 6-aza-tetrahydro- ⁇ -carboline derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • the above medicament is preferably a therapeutic or preventive agent for stress urinary incontinence.
  • the 6-aza-tetrahydro- ⁇ -carboline derivative of the present invention and a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof have a potent 5-HT2C receptor agonist activity and an excellent therapeutic effect on stress urinary incontinence Or exerts a preventive effect.
  • the 6-aza-tetrahydro- ⁇ -carboline derivative of the present invention is characterized by being represented by the following general formula (I).
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 or 2 carbon atoms, or a halogen atom
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a halogen atom
  • R 2 is an alkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms or a heteroaryl group having 5 or 6 ring atoms.
  • C 1-6 alkyl group means a straight-chain saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms or a branched saturated hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms, such as a methyl group or an ethyl group.
  • the alkylthio group having 1 or 2 carbon atoms means a methylthio group or an ethylthio group.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • Alkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms means a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group, or an isopropyloxy group.
  • heteroaryl group having 5 or 6 ring atoms means the number of ring atoms containing 1 to 4 identical or different atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 or 2 carbon atoms, or a chlorine atom.
  • R 2 is a hydrogen atom, an alkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms, or a 3-thienyl group
  • R 3 is preferably a hydrogen atom
  • R 1 is an n-propyl group
  • R 2 is a methoxy group or a 3-thienyl group
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 1 is a methylthio group
  • R 2 is a hydrogen atom or a methoxy group
  • Examples of the “pharmaceutically acceptable acid addition salt” of the 6-aza-tetrahydro- ⁇ -carboline derivative represented by the above general formula (I) include, for example, hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide , Inorganic acid salts such as hydroiodide or phosphate, acetate, trifluoroacetate, lactate, citrate, oxalate, glutarate, malate, tartrate, fumarate, Organic carboxylates such as mandelate, maleate, benzoate or phthalate, or methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, camphorsulfonate, etc.
  • Organic sulfonates are mentioned, but hydrochloride, hydrobromide, trifluoroacetate, tartrate or methanesulfonate is preferred, and hydrochloride or trifluoroacetate is
  • the 6-aza-tetrahydro- ⁇ -carboline derivative represented by the above general formula (I) can be produced by an appropriate method based on characteristics derived from the basic skeleton and the type of substituent.
  • the compound which does not show the manufacturing method among the starting materials, a reagent, and a manufacturing intermediate used for this manufacture can generally be purchased.
  • the 6-aza-tetrahydro- ⁇ -carboline derivative represented by the above general formula (I) is, for example, 6-aza-tetrahydro represented by the general formula (II) in the presence of an acid as shown in the following scheme 1. It can be produced by a deprotection reaction of a ⁇ -carboline derivative. [Wherein R 1 , R 2 and R 3 are the same as defined above, and Boc represents a tert-butoxycarbonyl group. ]
  • Examples of the acid used for the deprotection reaction include hydrogen chloride, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, and trifluoroacetic acid. Hydrogen chloride or trifluoroacetic acid is preferable, and hydrogen chloride is more preferable.
  • the equivalent amount of the acid used in the deprotection reaction is preferably 5 to 1000 equivalents, more preferably 10 to 400 equivalents, relative to the 6-aza-tetrahydro- ⁇ -carboline derivative represented by the above general formula (II).
  • solvent used for the deprotection reaction examples include tetrahydrofuran (hereinafter referred to as THF), 1,4-dioxane, acetonitrile, dichloromethane, methanol, or ethanol, with 1,4-dioxane, dichloromethane, or methanol being preferred, 4-dioxane is more preferred.
  • the concentration at the start of the reaction of the 6-aza-tetrahydro- ⁇ -carboline derivative represented by the above general formula (II) in the deprotection reaction is preferably 0.1 mmol / L to 5 mol / L, and 1 mmol / L to 1 mol. / L is more preferable.
  • the reaction temperature for the deprotection reaction is preferably 0 to 60 ° C, more preferably 20 to 40 ° C.
  • the reaction time of the deprotection reaction is appropriately selected depending on the reaction temperature and other conditions, but is preferably 10 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the 6-aza-tetrahydro- ⁇ -carboline derivative (IV) can be produced, for example, by introducing a protecting group into the 6-aza-tetrahydro- ⁇ -carboline derivative (V).
  • the introduction of the protecting group varies depending on the kind of the protecting group, and is performed, for example, according to the method described in Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition (Green et al., 1999, John Wiley & Sons, Inc.) or a method analogous thereto. be able to.
  • the 6-aza-tetrahydro- ⁇ -carboline derivative (III) is produced, for example, by thioetherification of the above 6-aza-tetrahydro- ⁇ -carboline derivative (IV) with sodium thioalkoxide (LI). be able to.
  • the equivalent amount of the sodium thioalkoxide (LI) used in the thioetherification reaction is preferably 1 to 10 equivalents, and 1.1 to 5 equivalents with respect to the 6-aza-tetrahydro- ⁇ -carboline derivative (IV). Is more preferable.
  • Examples of the solvent used in the thioetherification reaction include THF, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide (hereinafter referred to as DMF) or N, N-dimethylacetamide (hereinafter referred to as DMA). Is preferred, and DMA is more preferred.
  • the concentration of the 6-aza-tetrahydro- ⁇ -carboline derivative (IV) at the start of the reaction is preferably 0.1 mmol / L to 10 mol / L, more preferably 0.01 to 1 mol / L. .
  • the reaction temperature of the thioetherification reaction is preferably 0 to 110 ° C, more preferably 60 to 100 ° C.
  • the reaction time of the thioetherification reaction is appropriately selected depending on the reaction temperature and other conditions, but is preferably 10 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • the above 6-aza-tetrahydro- ⁇ -carboline derivative (II-a) can be produced, for example, by deprotecting the above 6-aza-tetrahydro- ⁇ -carboline derivative (III).
  • the deprotection of the protecting group varies depending on the type of protecting group. For example, according to the method described in Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition (Green et al., 1999, John Wiley & Sons, Inc.) or a method similar thereto. It can be carried out.
  • the hydrazonopiperidine derivative (VI) can be produced, for example, by a hydrazone formation reaction between a hydrazinylpyridine derivative (VII) and tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (VIII).
  • the equivalent amount of the tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (VIII) used in the hydrazone formation reaction is preferably 1 to 3 equivalents relative to the hydrazinylpyridine derivative (VII). 5 equivalents are more preferred.
  • Examples of the solvent used in the hydrazone formation reaction include THF, 1,4-dioxane, toluene, methanol, or ethanol, with methanol or ethanol being preferred.
  • the concentration of the hydrazinylpyridine derivative (VII) at the start of the reaction in the hydrazone formation reaction is preferably 0.1 mmol / L to 10 mol / L, and more preferably 0.1 to 1 mol / L.
  • the reaction temperature of the hydrazone formation reaction is preferably 0 to 60 ° C, more preferably 20 to 40 ° C.
  • the reaction time of the hydrazone formation reaction is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but is preferably 10 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • the 6-aza-tetrahydro- ⁇ -carboline derivative (V) can be produced, for example, by Boc protection reaction in the presence of a base after the indole formation reaction of the hydrazonopiperidine derivative (VI) in the presence of an acid. it can.
  • Examples of the acid used for the indole formation reaction include hydrogen chloride, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, and acetic acid. Hydrogen chloride or polyphosphoric acid is preferable, and polyphosphoric acid is more preferable.
  • the equivalent of the acid used for the indole formation reaction is preferably 2 to 1000 equivalents, more preferably 5 to 400 equivalents, relative to the hydrazonopiperidine derivative (VI).
  • Examples of the solvent used for the indole formation reaction include THF, 1,4-dioxane, acetonitrile, and toluene, and toluene is preferable.
  • the concentration of the hydrazonopiperidine derivative (VI) at the start of the reaction is preferably 0.1 mmol / L to 5 mol / L, and more preferably 0.01 to 1 mol / L.
  • the reaction temperature for the indole formation reaction is preferably 20 to 200 ° C, more preferably 80 to 180 ° C.
  • the reaction time for the indole formation reaction is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but is preferably 1 hour to 72 hours, more preferably 3 hours to 48 hours.
  • Examples of the base used for the Boc protection reaction include sodium hydride, tert-butoxy sodium, tert-butoxy potassium, sodium hydroxide, triethylamine, sodium carbonate, or potassium carbonate, and sodium carbonate or potassium carbonate is preferable.
  • the equivalent of the base used in the Boc protection reaction is preferably 1 to 10 equivalents, more preferably 1.5 to 5 equivalents, relative to the hydrazonopiperidine derivative (VI).
  • the equivalent of di-tert-butyl dicarbonate (hereinafter referred to as (Boc) 2 O) used for the Boc protection reaction is preferably 1 to 5 equivalents, and 1.1 to 3 equivalents relative to the hydrazonopiperidine derivative (VI). Is more preferable.
  • Examples of the solvent used for the Boc protection reaction include THF, 1,4-dioxane, dichloromethane, DMF, methanol, ethanol, isopropanol, and water. Isopropanol or water is preferable, and these may be used in combination. .
  • the concentration of the hydrazonopiperidine derivative (VI) at the start of the reaction is preferably 0.1 mmol / L to 5 mol / L, and more preferably 0.01 to 1 mol / L.
  • the reaction temperature for the Boc protection reaction is preferably 0 to 60 ° C, more preferably 20 to 40 ° C.
  • the reaction time of the Boc protection reaction is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but is preferably 10 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the pharmaceutically acceptable acid addition salt of the 6-aza-tetrahydro- ⁇ -carboline derivative represented by the above general formula (I) is, for example, 6-aza-tetrahydro- represented by the above general formula (I). It can be produced by a chlorination reaction by mixing a ⁇ -carboline derivative and an acid.
  • Examples of the acid used for the chlorination reaction include inorganic acids such as hydrogen chloride, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, and phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, lactic acid, citric acid, oxalic acid, and glutaric acid.
  • Organic carboxylic acids such as malic acid, tartaric acid, fumaric acid, mandelic acid, maleic acid, benzoic acid or phthalic acid, or organic such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or camphorsulfonic acid
  • a sulfonic acid is mentioned.
  • the chlorination reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • solvents include aliphatic alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, ethers such as diethyl ether, THF, 1,4-dioxane or ethylene glycol dimethyl ether, and amides such as DMF or N-methylpyrrolidone.
  • Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, aliphatic nitriles such as acetonitrile or propionitrile, ketones such as acetone or 2-butanone, esters such as ethyl acetate, methyl acetate or n-butyl acetate, or water. 1,4-dioxane is preferred.
  • the medicament of the present invention and the 5-HT2C receptor agonist contain the 6-aza-tetrahydro- ⁇ -carboline derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient. It is characterized by doing.
  • the medicament is preferably a therapeutic or prophylactic agent for stress urinary incontinence.
  • the 6-aza-tetrahydro- ⁇ -carboline derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof has 5-HT2C receptor agonist activity, for example, as described in Jerman et al. It can be confirmed in an in vitro experimental system using cells expressing human 5-HT2C receptor by a method according to the literature (European Journal of Pharmacology, 2001, Vol. 414, p. 23-30). Specifically, for example, the human 5-HT2C receptor can be forcibly expressed in HEK-293 cells derived from human fetal kidney, and the increase in intracellular calcium concentration due to the agonistic activity of the compound can be measured.
  • 6-aza-tetrahydro- ⁇ -carboline derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof is effective for treating or preventing stress urinary incontinence. This can be confirmed by measuring the leak time pressure (Leak Point Pressure) indicating the urethral resistance during the urine accumulation period.
  • Leak point pressure is the intravesical pressure when urine leakage occurs in the absence of detrusor contraction, and indicates the maximum urethral resistance that can resist the increase in intravesical pressure.
  • a drug having an effect of increasing the leakage pressure is effective for treating or preventing stress urinary incontinence.
  • the 6-aza-tetrahydro- ⁇ -carboline derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof can be used in mammals (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, dog, monkey, It can be used as a useful medicament (especially a therapeutic or preventive agent for stress urinary incontinence) when administered to cows, sheep or humans), particularly humans.
  • mammals eg, mouse, rat, hamster, rabbit, dog, monkey
  • a useful medicament especially a therapeutic or preventive agent for stress urinary incontinence
  • the 6-aza-tetrahydro- ⁇ -carboline derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof is used clinically as a pharmaceutical
  • the above general formula (I) The indicated 6-aza-tetrahydro- ⁇ -carboline derivative or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof may be used as it is, or an excipient, stabilizer, preservative, buffer, solubilizer, emulsifier. Additives such as diluents or tonicity agents may be mixed as appropriate.
  • said pharmaceutical can be manufactured by a normal method using these pharmaceutical carriers as appropriate.
  • Examples of the above-mentioned pharmaceutical administration forms include oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders or syrups, parenteral preparations such as inhalants, injections, suppositories or liquids, or topical administration. Examples include ointments, creams, patches, and the like. Further, it may be a known continuous preparation.
  • the medicament preferably contains 0.00001 to 90% by weight of the 6-aza-tetrahydro- ⁇ -carboline derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. More preferably, the content is 0.01 to 70% by weight.
  • the dose is appropriately selected according to the patient's symptoms, age and body weight, and administration method.
  • the amount of active ingredient for adults is 0.1 ⁇ g to 1 g per day for injections, 1 ⁇ g to 10 g for oral drugs, In the case of a patch, 1 ⁇ g to 10 g is preferable and can be administered once or several times.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable carrier or diluent of the above-mentioned pharmaceutical include, for example, binders (syrup, gelatin, gum arabic, sorbitol, polyvinyl chloride, tragacanth, etc.), excipients (sugar, lactose, corn starch, calcium phosphate, Sorbitol or glycine) or a lubricant (magnesium stearate, polyethylene glycol, talc, silica, etc.).
  • the above medicines may be used in combination with or in combination with other drugs in order to supplement or enhance the therapeutic or preventive effect or reduce the dose.
  • the solvent name shown in the NMR data indicates the solvent used for the measurement.
  • the 400 MHz NMR spectrum was measured using a Bruker AVANCE 400 type nuclear magnetic resonance apparatus (Bruker). The chemical shift is represented by ⁇ (unit: ppm) based on tetramethylsilane, and the signals are s (single line), d (double line), t (triple line), m (multiple line), and brs (respectively). Wide).
  • the ESI-MS spectrum was measured using LCMS-2010EV (Shimadzu Corporation). As the silica gel, TLC Silica gel 60 F254 (Merck KGaA) was used.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, toluene was removed (decantation), and an aqueous sodium carbonate solution was added to the residue until the pH reached 9.0 or higher.
  • the precipitated solid was filtered and dried under reduced pressure at room temperature to obtain an intermediate.
  • potassium carbonate 5.5 g, 40 mmol
  • (Boc) 2 O 5.2 g, 24 mmol
  • the resulting concentrate was purified by silica gel column chromatography (eluent: 15% ethyl acetate / n-hexane) to give tert-butyl 2- (methylthio) -9-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) Methyl) -7,8-dihydro-5H-pyrrolo [2,3-b: 4,5-c ′] dipyridine-6 (9H) -carboxylate was obtained as a gummy solid (300 mg, 90% yield) .
  • methyl iodide (0.025 mL, 0.39 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Ice water was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 10 minutes, and then extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 2). The organic layers were combined, washed with saturated brine (5 mL ⁇ 2), dried over sodium sulfate, and concentrated.
  • Step 2 Synthesis of 2-bromo-6-hydrazinyl-4-methoxypyridine: To a solution of 2,6-dibromo-4-methoxypyridine (530 mg, 2.0 mmol) in isopropanol (10 mL) was added hydrazine monohydrate (0.50 mL, 16 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at 110 ° C. for 24 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated, and then the concentrated residue was dissolved in chloroform.
  • Step 3 Synthesis of tert-butyl 4- (2- (6-bromo-4-methoxypyridin-2-yl) hydrazono) piperidine-1-carboxylate: To a solution of 2-bromo-6-hydrazinyl-4-methoxypyridine (350 mg, 1.6 mmol) in ethanol (8.0 mL) was added tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (350 mg, 1.7 mmol) at room temperature. And stirred at room temperature for 1 hour.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, toluene was removed (decantation), and an aqueous sodium carbonate solution was added to the residue until the pH reached 9.0 or higher.
  • isopropanol (10 mL) and (Boc) 2 O 180 mg, 0.81 mmol were added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was concentrated and extracted with chloroform (50 mL). The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated.
  • Trimethylsilyl chloride (0.70 mL, 5.5 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. for 1 hour.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution (10 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 2). The organic layers were combined, dried over sodium sulfate, and concentrated.
  • the resulting concentrate was purified by silica gel column chromatography (eluent: 2% ethyl acetate / n-hexane) to give 2,4,6-trichloro-3- (trimethylsilyl) pyridine as a colorless oil. (1.2 g, 87% yield).
  • 1 H NMR 400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 7.27 (1H, s), 0.51 (9H, s).
  • Step 3 Synthesis of tert-butyl 4- (2- (4,6-dichloropyridin-2-yl) hydrazono) piperidine-1-carboxylate: To a solution of 2,4-dichloro-6-hydrazinylpyridine (180 mg, 1.0 mmol) in ethanol (5.0 mL) was added tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (220 mg, 1.1 mmol) at room temperature. And stirred at room temperature for 1 hour.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, toluene was removed (decantation), and an aqueous sodium carbonate solution was added to the residue until the pH reached 9.0 or higher.
  • isopropanol 5.0 mL
  • (Boc) 2 O 91 mg, 0.41 mmol
  • the reaction mixture was concentrated and extracted with chloroform (25 mL). The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated.
  • Reference Example 2 2- (methylthio) -5,6,7,8,9,10-hexahydropyrido [3 ′, 2 ′: 4,5] pyrrolo [2,3-d] azepine hydrochloride Synthesis: Using a procedure similar to that of Example 1, substituting tert-butyl 4-oxoazepane-1-carboxylate for tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate described in Step 1 of Example 1 -(Methylthio) -5,6,7,8,9,10-hexahydropyrido [3 ′, 2 ′: 4,5] pyrrolo [2,3-d] azepine hydrochloride (hereinafter referred to as Reference Example 2) Compound) was obtained.
  • Example 7 Human 5-HT2C receptor agonist activity: A 6-aza-tetrahydro- ⁇ -carboline derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacology thereof using cells stably expressing human 5-HT2C receptor (hereinafter, cells expressing human 5-HT2C receptor) The human 5-HT2C receptor agonistic activity of the pharmaceutically acceptable acid addition salt was evaluated.
  • Human 5-HT2C receptor expressing cells are 10% fetal bovine serum (dialyzed), 1% MEM non-essential amino acids, 100 U / mL penicillin, 100 ⁇ g / mL streptomycin and 500 ⁇ g / mL Geneticin Dulbecco's Modified Eagle The culture medium was maintained in a 5% CO 2 incubator at 37 ° C. using 's Medium as a culture solution.
  • Human 5-HT2C receptor-expressing cells are suspended in the above culture medium (but not Geneticin) and seeded at 8 ⁇ 10 4 cells in each well of 96 well black plate (Corning) at 37 ° C., 5% Cultivated overnight in CO 2 and used for the following evaluation.
  • Evaluation of human 5-HT2C receptor agonistic activity was performed by measuring an increase in intracellular calcium concentration due to activation of human 5-HT2C receptor.
  • FLIPR registered trademark Calcium 5 Assay Kit (Molecular Devices) was used.
  • As the assay buffer Hank's balanced salt solution containing 20 mmol / L HEPES (pH 7.3) added with 2.5 mmol / L probenecid (SIGMA) was used.
  • the medium of the plate seeded with human 5-HT2C receptor-expressing cells was removed, and FLIPR (registered trademark) Calcium5 Assay Reagent (included in the Kit) 150 ⁇ L / well dissolved in the assay buffer according to the instruction attached to the Kit In addition, the cells were incubated at 37 ° C. and 5% CO 2 for 60 minutes under light shielding, and further allowed to stand at room temperature for 15 minutes under light shielding.
  • FLIPR registered trademark
  • TETRA Molecular Devices
  • each test compound was carried out by triplicate at each concentration at a common ratio of 3.
  • the fluorescence intensity at the time of assay buffer addition was defined as 0% response value, and the maximum fluorescence intensity when serotonin (Nacalai Tesque), a human 5-HT2C receptor agonist, was added instead of the test compound was defined as 100% response value.
  • the reaction rate (%) at each concentration of the test compound was determined.
  • the EC 50 value of each test compound concentration showing 50% response to 100% response value of serotonin was determined by linear regression using the reaction rate (%) at each concentration of each test compound.
  • Each test compound and serotonin were dissolved in DMSO and then diluted with an assay buffer.
  • the PE-50 intravesical catheter was connected to a pressure transducer, and the PE-90 catheter was connected to a 60 mL syringe filled with saline.
  • the transducer signal was sent to a computer via an amplifier (blood pressure amplification unit AP-641G; Nihon Kohden) and a data analysis device (PowerLab; AD Instruments Inc.), recorded on a hard disk, and analyzed.
  • the physiological saline was injected into the bladder by vertically raising a 60 mL syringe filled with physiological saline, and the maximum intravesical pressure (leakage pressure) when physiological saline leaked from the urethral orifice was measured. After confirming that the physiological saline solution leaked from the urethral orifice, the bladder infusion of the physiological saline solution was stopped, and the physiological saline solution retained in the bladder was discharged.
  • the bladder was infused and excreted with physiological saline, and the test compound was administered into the tail vein immediately after a stable leak-time pressure was obtained three times.
  • Saline solution was injected into the urinary bladder 5 minutes after administration of the test compound, and the leakage pressure was measured.
  • the rate of change (%) in leakage pressure after administration with respect to the average value of leakage pressure three times immediately before test compound administration was used as the evaluation value.
  • the compound of Example 1 was used as a 6-aza-tetrahydro- ⁇ -carboline derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • the compound of Example 1 was dissolved in physiological saline and administered at 0.3 mg / kg (volume 0.5 mL / kg).
  • duloxetine a therapeutic agent for stress urinary incontinence
  • Duloxetine (Kemprotec) was dissolved in distilled water and administered at 1 mg / kg (volume 0.5 mL / kg).
  • a group in which the same volume of each solvent was administered was provided as a control for the compound of Example 1 and duloxetine.
  • FIG. 1 The results are shown in FIG.
  • * marks indicate statistically significant (p ⁇ 0.05, t test) in comparison with each control group.
  • Example 1 The compound of Example 1 (0.3 mg / kg) and duloxetine (1 mg / kg) increased the leakage pressure statistically significantly compared to the respective control groups.
  • 6-aza-tetrahydro- ⁇ -carboline derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof has a potent 5-HT2C receptor agonist activity, It can be used as a therapeutic or preventive agent for pressure urinary incontinence.

Abstract

　本発明は、５－ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有する、腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤として有用な化合物を提供することを目的としている。本発明は、下記の化学式に代表される６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を提供する。

Description

６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体及びその医薬用途
　本発明は、６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体及びその医薬用途に関する。
　腹圧性尿失禁とは、くしゃみや咳等で力んだ時、笑った時、走った時又は重いものを持ち上げた時等、日常生活で起こる一過性の腹圧上昇時に尿が漏れてしまう症状を特徴とする疾患である。その原因として、出産、閉経又は加齢等に伴い、尿道閉鎖組織である骨盤底筋群又は外尿道括約筋の、外傷、虚血状態又は除神経等が考えられており、潜在患者数は非常に多いことが報告されている（非特許文献１）。
　腹圧性尿失禁の治療法としては、運動療法、外科的手術又は薬物療法がある。運動療法である骨盤底筋訓練は、継続的に毎日行うことにより、数週間から数ヶ月後に効果が得られるが（非特許文献２）、訓練を習慣化することができず継続できないことが少なくない（非特許文献３）。外科的手術は、一定の効果があることが示されているが、重症度や患者の意志に依存されるため、実際に手術を受ける患者は少ないのが現状である（非特許文献４）。
　薬物療法に関しては、腹圧性尿失禁を適応症とする治療剤として、デュロキセチン及びクレンブテロールのみが臨床で用いられている。デュロキセチンは、神経終末のセロトニン及びノルアドレナリンの再取込みを抑制することにより尿道を収縮させ治療効果をもたらす。クレンブテロールは、外尿道括約筋のアドレナリンβ２受容体を刺激し、尿道を収縮させ治療効果をもたらす。しかしながら、これらの薬物による治療割合や治療継続率は低く（非特許文献５）、腹圧性尿失禁に対する新たな治療剤又は予防剤の開発が切望されている。
　近年、一過性の腹圧上昇時に尿道収縮を促す尿禁制反射機構が存在することが提唱されており（非特許文献６）、セロトニン受容体のひとつである５－ＨＴ２Ｃ受容体を活性化する化合物、すなわち、５－ＨＴ２Ｃ受容体作動薬が尿禁制反射機構を促進的に作用し、腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤として期待できることが報告されている（特許文献１～３及び非特許文献７）。
　一方、６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体としては、例えば、特許文献４に記載の化合物が報告されている。
特開２０１２－１０７０３２号公報 国際公開第２０１１／１１１８１７号 国際公開第２００８／１１７１６９号 国際公開第２０１０／０８０２５３号
Ｉｒｗｉｎら、Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｕｒｏｌｏｇｙ　Ｉｎｔ．、２０１１年、第１０８巻、第７号、ｐ．１１３２－１１３９ Ｓａｍｐｓｅｌｌｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃ，　Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ，　ａｎｄ　Ｎｅｏｎａｔａｌ　Ｎｕｒｓｉｎｇ、１９９７年、第２６巻、第４号、ｐ．３７５－３８５ Ｂｉｓｈｏｐら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃ，　Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ，　ａｎｄ　Ｎｅｏｎａｔａｌ　Ｎｕｒｓｉｎｇ、１９９２年、第２１巻、第５号、ｐ．４０１－４０６ Ｗａｅｔｊｅｎら、ＯＢＳＴＥＴＲＩＣＳ　＆　ＧＹＮＥＣＯＬＯＧＹ、２００３年、１０１巻、第４号、ｐ．６７１－６７６ Ｖｅｌｌａら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｕｒｏｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ａｎｄ　Ｐｅｌｖｉｃ　Ｆｌｏｏｒ　Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ、２００８年、第１９巻、第７号、ｐ．９６１－９６４ 吉村ら、日本薬理学雑誌、２００３年、第１２１巻、第５号、ｐ．２９０－２９８ Ｍｉｙａｚａｔｏら、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ.　Ｒｅｎａｌ　ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、２００９年、第２９７巻、第４号、ｐ．Ｆ１０２４－１０３１
　しかしながら、特許文献１～４及び非特許文献７には、６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体が５－ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有することについては記載がなく、その可能性についても示唆すらされていない。
　そこで本発明は、５－ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有し、腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤として有用な化合物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記の目的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、新規な６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩が、強力な５－ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。
　すなわち、本発明は、以下の一般式（Ｉ）で示される６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 ［式中、Ｒ１は、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１若しくは２のアルキルチオ基、又は、ハロゲン原子、を表し、Ｒ２は、水素原子、炭素数１～３のアルキルオキシ基、又は、環構成原子数５若しくは６のヘテロアリール基、を表し、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を表し、Ｒ１が炭素数１～６のアルキル基又はハロゲン原子である場合、Ｒ２は、炭素数１～３のアルキルオキシ基又は環構成原子数５若しくは６のヘテロアリール基である。］
　上記の一般式（Ｉ）で示される６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、Ｒ１が、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１若しくは２のアルキルチオ基、又は、塩素原子であり、Ｒ２が、水素原子、炭素数１～３のアルキルオキシ基、又は、３－チエニル基であり、Ｒ３が、水素原子であることが好ましく、Ｒ１が、ｎ－プロピル基であり、Ｒ２が、メトキシ基又は３－チエニル基であり、Ｒ３が、水素原子であることがより好ましく、Ｒ１が、メチルチオ基であり、Ｒ２が、水素原子又はメトキシ基であり、Ｒ３が、水素原子であることがさらに好ましい。
　また、本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示される６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、医薬及び５－ＨＴ２Ｃ受容体作動薬を提供する。
　上記の医薬は、腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤であることが好ましい。
　本発明の６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体及びその薬学的に許容される酸付加塩は、強力な５－ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有し、腹圧性尿失禁に対して優れた治療効果又は予防効果を発揮する。
麻酔下ラット漏出時圧に対する実施例１の化合物の作用を示す図である。
　本発明の６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体は、以下の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、Ｒ１は、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１若しくは２のアルキルチオ基、又は、ハロゲン原子、を表し、Ｒ２は、水素原子、炭素数１～３のアルキルオキシ基、又は、環構成原子数５若しくは６のヘテロアリール基、を表し、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を表し、Ｒ１が炭素数１～６のアルキル基又はハロゲン原子である場合、Ｒ２は、炭素数１～３のアルキルオキシ基又は環構成原子数５若しくは６のヘテロアリール基である。］
　「炭素数１～６のアルキル基」とは、炭素数１～６個の直鎖状又は炭素数３～６個の分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基又はｎ－ヘキシル基が挙げられる。
　「炭素数１又は２のアルキルチオ基」とは、メチルチオ基又はエチルチオ基を意味する。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
　「炭素数１～３のアルキルオキシ基」とは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基又はイソプロピルオキシ基を意味する。
　「環構成原子数５又は６のヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択される同一又は異なる原子を環構成原子として１～４個含む、環構成原子数が５又は６の複素芳香族基を意味し、例えば、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、イソキサゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基又はピラジル基が挙げられる。
　上記の一般式（Ｉ）で示される６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体において、Ｒ１が、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１若しくは２のアルキルチオ基、又は、塩素原子であり、Ｒ２が、水素原子、炭素数１～３のアルキルオキシ基、又は、３－チエニル基であり、Ｒ３が、水素原子であることが好ましく、Ｒ１が、ｎ－プロピル基であり、Ｒ２が、メトキシ基又は３－チエニル基であり、Ｒ３が、水素原子であることがより好ましく、Ｒ１が、メチルチオ基であり、Ｒ２が、水素原子又はメトキシ基であり、Ｒ３が、水素原子であることがさらに好ましい。
　上記の一般式（Ｉ）で示される６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体の「薬学的に許容される酸付加塩」としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩若しくはフタル酸塩等の有機カルボン酸塩又はメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩若しくはカンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩が挙げられるが、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩又はメタンスルホン酸塩が好ましく、塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩がより好ましい。
　上記の一般式（Ｉ）で示される６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体のうち、好ましい具体例を表１に示す。ただし、これらは本発明を限定するものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　上記の一般式（Ｉ）で示される６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体は、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。なお、この製造に使用する出発物質、試薬及び製造中間体のうち製造法を示していない化合物は、一般に購入することができる。
（製造法１）
　上記の一般式（Ｉ）で示される６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体は、例えば、以下のスキーム１に示すように、酸存在下、一般式（ＩＩ）で示される６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体の脱保護反応により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記定義に同じであり、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を表す。］
　脱保護反応に用いる酸としては、例えば、塩化水素、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、塩化水素又はトリフルオロ酢酸が好ましく、塩化水素がより好ましい。
　脱保護反応に用いる酸の当量は、上記の一般式（ＩＩ）で示される６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体に対して５～１０００当量が好ましく、１０～４００当量がより好ましい。
　脱保護反応に用いる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、メタノール又はエタノールが挙げられるが、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン又はメタノールが好ましく、１，４－ジオキサンがより好ましい。
　脱保護反応における、上記の一般式（ＩＩ）で示される６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体の反応開始時の濃度は、０．１ｍｍｏｌ／Ｌ～５ｍｏｌ／Ｌが好ましく、１ｍｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
　脱保護反応の反応温度は、０～６０℃が好ましく、２０～４０℃がより好ましい。
　脱保護反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１０分間～７２時間が好ましく、３０分間～２４時間がより好ましい。
（製造法２）
上記の一般式（ＩＩ）で示される６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体のうち、化合物（ＩＩ－ａ）は、例えば、以下のスキーム２に示すように、３工程で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ［式中、Ｂｏｃは、上記定義に同じであり、Ｘは、臭素原子又は塩素原子を表し、ＰＧは、保護基を表し、Ｒ４は、メチル基又はエチル基を表す。］
（工程１）
　６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体（ＩＶ）は、例えば、６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体（Ｖ）に保護基を導入して製造することができる。
保護基の導入は、保護基の種類によって異なるが、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　第３版（Ｇｒｅｅｎら、１９９９年、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）に記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（工程２）
　６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体（ＩＩＩ）は、例えば、上記の６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体（ＩＶ）のナトリウムチオアルコキシド（Ｌ－Ｉ）を用いたチオエーテル化反応により製造することができる。
　チオエーテル化反応に用いる上記のナトリウムチオアルコキシド（Ｌ－Ｉ）の当量は、上記の６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体（ＩＶ）に対して１～１０当量が好ましく、１．１～５当量がより好ましい。
　チオエーテル化反応に用いる溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）又はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡ）が挙げられるが、ＤＭＦ又はＤＭＡが好ましく、ＤＭＡがより好ましい。
　チオエーテル化反応における、上記の６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体（ＩＶ）の反応開始時の濃度は、０．１ｍｍｏｌ／Ｌ～１０ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．０１～１ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
　チオエーテル化反応の反応温度は、０～１１０℃が好ましく、６０～１００℃がより好ましい。
　チオエーテル化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１０分間～７２時間が好ましく、３０分間～４８時間がより好ましい。
（工程３）
　上記の６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体（ＩＩ－ａ）は、例えば、上記の６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体（ＩＩＩ）の脱保護により製造することができる。
　保護基の脱保護は、保護基の種類によって異なるが、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　第３版（Ｇｒｅｅｎら、１９９９年、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）に記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（製造法３）
　上記の６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体（Ｖ）は、例えば、以下のスキーム３に示すように、２工程で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式中、Ｘ及びＢｏｃは、上記定義に同じである。］
（工程１）
　ヒドラゾノピペリジン誘導体（ＶＩ）は、例えば、ヒドラジニルピリジン誘導体（ＶＩＩ）とｔｅｒｔ－ブチル　４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（ＶＩＩＩ）とのヒドラゾン形成反応により製造することができる。
　ヒドラゾン形成反応に用いる上記のｔｅｒｔ－ブチル　４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（ＶＩＩＩ）の当量は、上記のヒドラジニルピリジン誘導体（ＶＩＩ）に対して１～３当量が好ましく、１～１．５当量がより好ましい。
　ヒドラゾン形成反応に用いる溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、トルエン、メタノール又はエタノールが挙げられるが、メタノール又はエタノールが好ましい。
　ヒドラゾン形成反応における、上記のヒドラジニルピリジン誘導体（ＶＩＩ）の反応開始時の濃度は、０．１ｍｍｏｌ／Ｌ～１０ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．１～１ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
　ヒドラゾン形成反応の反応温度は、０～６０℃が好ましく、２０～４０℃がより好ましい。
　ヒドラゾン形成反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１０分間～７２時間が好ましく、３０分間～４８時間がより好ましい。
（工程２）
　上記の６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体（Ｖ）は、例えば、酸存在下、上記のヒドラゾノピペリジン誘導体（ＶＩ）のインドール形成反応後、塩基存在下、Ｂｏｃ保護反応により製造することができる。
　インドール形成反応に用いる酸としては、例えば、塩化水素、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、リン酸、ポリリン酸又は酢酸が挙げられるが、塩化水素又はポリリン酸が好ましく、ポリリン酸がより好ましい。
　インドール形成反応に用いる酸の当量は、上記のヒドラゾノピペリジン誘導体（ＶＩ）に対して２～１０００当量が好ましく、５～４００当量がより好ましい。
　インドール形成反応に用いる溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、アセトニトリル又はトルエンが挙げられるが、トルエンが好ましい。
　インドール形成反応における、上記のヒドラゾノピペリジン誘導体（ＶＩ）の反応開始時の濃度は、０．１ｍｍｏｌ／Ｌ～５ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．０１～１ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
　インドール形成反応の反応温度は、２０～２００℃が好ましく、８０～１８０℃がより好ましい。
　インドール形成反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１時間～７２時間が好ましく、３時間～４８時間がより好ましい。
　Ｂｏｃ保護反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムが挙げられるが、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムが好ましい。
　Ｂｏｃ保護反応に用いる塩基の当量は、上記のヒドラゾノピペリジン誘導体（ＶＩ）に対して１～１０当量が好ましく、１．５～５当量がより好ましい。
　Ｂｏｃ保護反応に用いる二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（以下、（Ｂｏｃ）２Ｏ）の当量は、上記のヒドラゾノピペリジン誘導体（ＶＩ）に対して１～５当量が好ましく、１．１～３当量がより好ましい。
　Ｂｏｃ保護反応に用いる溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、ＤＭＦ、メタノール、エタノール、イソプロパノール又は水が挙げられるが、イソプロパノール又は水が好ましく、これらを混合して用いてもよい。
　Ｂｏｃ保護反応における、上記のヒドラゾノピペリジン誘導体（ＶＩ）の反応開始時の濃度は、０．１ｍｍｏｌ／Ｌ～５ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．０１～１ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
　Ｂｏｃ保護反応の反応温度は、０～６０℃が好ましく、２０～４０℃がより好ましい。
　Ｂｏｃ保護反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１０分間～７２時間が好ましく、３０分間～２４時間がより好ましい。
　上記の一般式（Ｉ）で示される６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体の薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、上記の一般式（Ｉ）で示される６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体と酸とを混合することによる塩化反応により製造することができる。
　塩化反応に用いる酸としては、例えば、塩化水素、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸若しくはリン酸等の無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、クエン酸、シュウ酸、グルタル酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、マレイン酸、安息香酸若しくはフタル酸等の有機カルボン酸又はメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸若しくはカンファースルホン酸等の有機スルホン酸が挙げられる。
　塩化反応は、一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノール等の脂肪族アルコール類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ＤＭＦ若しくはＮ－メチルピロリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類、アセトン若しくは２－ブタノン等のケトン類、酢酸エチル、酢酸メチル若しくは酢酸ｎ－ブチル等のエステル類又は水が挙げられるが、１，４－ジオキサンが好ましい。
　本発明の医薬及び５－ＨＴ２Ｃ受容体作動薬は、上記の一般式（Ｉ）で示される６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有することを特徴としている。上記の医薬は、腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤であることが好ましい。
　上記の一般式（Ｉ）で示される６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩が、５－ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有することは、例えば、Ｊｅｒｍａｎらの文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００１年、第４１４巻、ｐ．２３－３０）に準じた方法により、ヒト５－ＨＴ２Ｃ受容体を発現した細胞を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏの実験系で確認できる。具体的には、例えば、ヒト５－ＨＴ２Ｃ受容体をヒト胎児腎臓由来のＨＥＫ―２９３細胞に強制発現させ、化合物の作動活性による細胞内カルシウム濃度の上昇を測定することで確認できる。
　また、上記の一般式（Ｉ）で示される６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩が、腹圧性尿失禁の治療又は予防に有効であることは、蓄尿期の尿道抵抗を示す漏出時圧（Ｌｅａｋ　Ｐｏｉｎｔ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を測定することで確認できる。
　漏出時圧（Ｌｅａｋ　Ｐｏｉｎｔ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅ）とは、排尿筋の収縮がない状態において、尿漏れが生じた際の膀胱内圧のことであり、膀胱内圧の上昇に抵抗できる最大尿道抵抗を示す。動物モデルにおいて、漏出時圧を上昇させる作用を有する薬剤は腹圧性尿失禁の治療又は予防に有効であることを示している。
　漏出時圧を測定する方法として例えば、Ｌｅｅらの文献（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｕｒｏｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ　Ｊｏｕｒｎａｌ、２００３年、第１４巻、第１号、ｐ．３１－３７）、又は、Ｍｉｙａｚａｔｏらの文献（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．Ｒｅｎａｌ　ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、２００８年、第２９５巻、第１号、ｐ．Ｆ２６４－２７１）に準じた方法が挙げられ、腹圧性尿失禁の治療薬であるデュロキセチンが、漏出時圧を上昇させることが報告されている（Ｍｉｙａｚａｔｏら、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ.　Ｒｅｎａｌ　ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、２００８年、第２９５巻、第１号、ｐ．Ｆ２６４－２７１）。
　上記の一般式（Ｉ）で示される６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト）、特にヒトに対して投与した場合に、有用な医薬（特に、腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤）として用いることができる。
　上記の一般式（Ｉ）で示される６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を医薬として臨床で使用する際には、上記の一般式（Ｉ）で示される６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩をそのまま用いてもよいし、賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤又は等張化剤等の添加剤が適宜混合されていてもよい。また、上記の医薬は、これらの薬剤用担体を適宜用いて、通常の方法によって製造することができる。上記の医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口剤、吸入剤、注射剤、座剤若しくは液剤等による非経口剤又は局所投与をするための軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤等が挙げられる。また、公知の持続型製剤としても構わない。
　上記の医薬は、上記の一般式（Ｉ）で示される６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を、０．００００１～９０重量％含有することが好ましく、０．０１～７０重量％含有することがより好ましい。用量は、患者の症状、年齢及び体重、並びに投与方法に応じて適宜選択されるが、成人に対する有効成分量として、注射剤の場合１日０．１μｇ～１ｇ、経口剤の場合１μｇ～１０ｇ、貼付剤の場合１μｇ～１０ｇが好ましく、それぞれ１回又は数回に分けて投与することができる。
　上記の医薬の薬学的に許容される担体又は希釈剤としては、例えば、結合剤（シロップ、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、ポリビニルクロリド又はトラガント等）、賦形剤（砂糖、乳糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン等）又は滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、タルク又はシリカ等）を挙げることができる。
　上記の医薬は、その治療若しくは予防効果の補完又は増強あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用して使用しても構わない。
　以下、実施例を示して本発明を具体的に詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　以下の記載において、ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、４００ＭＨｚ　ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ　ＡＶＡＮＣＥ　４００型核磁気共鳴装置（Ｂｒｕｋｅｒ社）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒｓ（幅広）で表した。ＥＳＩ－ＭＳスペクトルは、ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶ（島津製作所）を用いて測定した。シリカゲルは、ＴＬＣ　Ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ　６０　Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ　ＫＧａＡ社）を用いた。
（実施例１）２－（メチルチオ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン塩酸塩の合成：
〔ステップ１〕ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－（６－ブロモピリジン－２－イル）ヒドラゾノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 　２－ブロモ－６－ヒドラジニルピリジン（１０ｇ、５３ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル　４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１１ｇ、５３ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－（６－ブロモピリジン－２－イル）ヒドラゾノ）ピペリジン－１－カルボキシレートを灰色がかった白色固体として得た（１２ｇ、収率６２％）。
ESI-MS m/z 369 [M+H]+.
〔ステップ２〕ｔｅｒｔ－ブチル　２－ブロモ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－（６－ブロモピリジン－２－イル）ヒドラゾノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、ポリリン酸（２５ｇ）を室温で加え、１６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、トルエンを除去した後（デカンテーション）、残渣にｐＨが９．０以上になるまで、炭酸ナトリウム水溶液を加えた。析出した固体をろ過し、室温で減圧乾燥することで中間体を得た。得られた中間体のイソプロパノール（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　２－ブロモ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレートを灰色がかった白色固体として得た（１．４ｇ、収率２９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.71 (1H, brs), 7.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.84-4.53 (2H, m), 3.73-3.68 (2H, m), 2.79-2.74 (2H, m), 1.43 (9H, s).
ESI-MS m/z 352 [M+H]+.
〔ステップ３〕ｔｅｒｔ－ブチル　２－ブロモ－９－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 　ｔｅｒｔ－ブチル　２－ブロモ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１１０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１０分間撹拌した後、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．３６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。有機層をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：メタノール／ジクロロメタン）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　２－ブロモ－９－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレートを白色固体として得た（５４０ｍｇ、収率７９％）。
ESI-MS m/z 482 [M+H]+.
〔ステップ４〕ｔｅｒｔ－ブチル　２－（メチルチオ）－９－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 　ｔｅｒｔ－ブチル　２－ブロモ－９－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１．０ｍＬ）溶液に、ナトリウムチオメトキシド（１３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、封管し、８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン（３０ｍＬ）を室温で加え、水（１０ｍＬ×２）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：１５％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　２－（メチルチオ）－９－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレートをガム状固体として得た（３００ｍｇ、収率９０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.55 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.59 (2H, s), 4.57 (2H, brs), 3.84 (2H, brs), 3.52 (2H, t, J= 8.2 Hz), 2.95 (2H, brs), 2.62 (3H, s), 1.50 (9H, s), 0.90 (2H, t, J = 8.2 Hz), -0.07 (9H, s).
ESI-MS m/z 450 [M+H]+.
〔ステップ５〕ｔｅｒｔ－ブチル　２－（メチルチオ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 　ｔｅｒｔ－ブチル　２－（メチルチオ）－９－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（以下、ＴＢＡＦ）（２ｍｏｌ／Ｌ　ＴＨＦ溶液、４．０ｍＬ）を室温で加え、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：２５％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　２－（メチルチオ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレートを灰色がかった白色固体として得た（１７０ｍｇ、収率８１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (1H, brs), 7.58 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.57 (2H, brs), 3.80 (2H, brs), 2.81 (2H, brs), 2.59 (3H, s), 1.50 (9H, s).
ESI-MS m/z 320 [M+H]+.
〔ステップ６〕２－（メチルチオ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン塩酸塩の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　ｔｅｒｔ－ブチル　２－（メチルチオ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に、４規定塩化水素１，４－ジオキサン溶液（３．６ｍＬ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、濃縮残渣にアセトニトリルを室温で加えた。析出した固体をろ取し、室温で減圧乾燥することで、２－（メチルチオ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン塩酸塩（以下、実施例１の化合物）を灰色がかった白色固体として得た（１２５ｍｇ、収率９１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.66 (1H, brs), 9.47 (2H, brs), 7.78 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.25 (2H, brs), 3.49-3.40 (2H, m), 2.99 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.53 (3H, s).
ESI-MS m/z 220 [M+H]+.
（実施例２）９－メチル－２－（メチルチオ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン塩酸塩の合成：
〔ステップ１〕ｔｅｒｔ－ブチル　９－メチル－２－（メチルチオ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　ｔｅｒｔ－ブチル　２－（メチルチオ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で２０分間撹拌した。続いて、ヨウ化メチル（０．０２５ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、１０分間撹拌した後、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：１０％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　９－メチル－２－（メチルチオ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレートを灰色がかった白色固体として得た（２５ｍｇ、収率８９％）。
ESI-MS m/z 334 [M+H]+.
〔ステップ２〕９－メチル－２－（メチルチオ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン塩酸塩の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　ｔｅｒｔ－ブチル　９－メチル－２－（メチルチオ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）に、４規定塩化水素１，４－ジオキサン溶液（０．４０ｍＬ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、濃縮残渣にアセトニトリルを室温で加えた。析出した固体をろ取し、室温で減圧乾燥することで、９－メチル－２－（メチルチオ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン塩酸塩（以下、実施例２の化合物）を灰色固体として得た（１１ｍｇ、収率６８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.45 (2H, brs), 7.81 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.28 (2H, brs), 3.69 (3H, s), 3.54-3.46 (2H, m), 3.07 (2H, t, J= 5.9 Hz), 2.58 (3H, s).
ESI-MS m/z 234 [M+H]+.
（実施例３）４－メトキシ－２－プロピル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン塩酸塩の合成：
〔ステップ１〕２，６－ジブロモ－４－メトキシピリジンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　水素化ナトリウム（２１０ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、無水メタノール（０．２０ｍＬ）を０℃で加え、０℃で２時間撹拌した。この反応混合物に、２，６－ジブロモ－４－ニトロピリジン（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物を再結晶（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）にて精製することで、２，６－ジブロモ－４－メトキシピリジンを白色固体として得た（６３０ｍｇ、収率６６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.98 (2H, s), 3.85 (3H, s).
ESI-MS m/z 265 [M+H]+.
〔ステップ２〕２－ブロモ－６－ヒドラジニル－４－メトキシピリジンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　２，６－ジブロモ－４－メトキシピリジン（５３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．５０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、１１０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮後、濃縮残渣をクロロホルムに溶解した。この反応混合物にｎ－ヘキサンを加え、析出した固体をろ過し、室温で減圧乾燥することで、２－ブロモ－６－ヒドラジニル－４－メトキシピリジンを灰色がかった白色固体として得た（３７０ｍｇ、収率８４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.44 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.21 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.93 (1H, brs), 3.79 (3H, s), 3.75 (2H, brs).
ESI-MS m/z 217 [M+H]+.
〔ステップ３〕ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－（６－ブロモ－４－メトキシピリジン－２－イル）ヒドラゾノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　２－ブロモ－６－ヒドラジニル－４－メトキシピリジン（３５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のエタノール（８．０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル　４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－（６－ブロモ－４－メトキシピリジン－２－イル）ヒドラゾノ）ピペリジン－１－カルボキシレートを黄色オイルとして得た（６２０ｍｇ、収率９８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.76 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 2.0 Hz), 3.84 (3H, s), 3.56 (4H, t, J = 6.2 Hz), 2.50 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.37 (2H, t, J = 6.0 Hz), 1.48 (9H, s).
ESI-MS m/z 399 [M+H]+.
〔ステップ４〕ｔｅｒｔ－ブチル　２－ブロモ－４－メトキシ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－（６－ブロモ－４－メトキシピリジン－２－イル）ヒドラゾノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のトルエン（６．０ｍＬ）溶液に、ポリリン酸（３．０ｇ）を室温で加え、１６０℃で３６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、トルエンを除去した後（デカンテーション）、残渣にｐＨが９．０以上になるまで、炭酸ナトリウム水溶液を加えた。この反応混合物にイソプロパノール（１０ｍＬ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、クロロホルム（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　２－ブロモ－４－メトキシ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレートを白色固体として得た（６０ｍｇ、収率２９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.00 (1H, brs), 6.64 (1H, s), 4.69 (2H, brs), 3.92 (3H, s), 3.76 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.81 (2H, t, J= 6.4 Hz), 1.50 (9H, s).
ESI-MS m/z 382 [M+H]+. 
〔ステップ５〕ｔｅｒｔ－ブチル　４－メトキシ－２－プロピル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　ｔｅｒｔ－ブチル　２－ブロモ－４－メトキシ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（８．０ｍＬ）溶液に、ｎ－プロピルボロン酸（３４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（０．３９ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を室温で加え、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　４－メトキシ－２－プロピル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレートを淡褐色固体として得た（４６ｍｇ、収率５１％）。
ESI-MS m/z 346 [M+H]+. 
〔ステップ６〕４－メトキシ－２－プロピル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン塩酸塩の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　ｔｅｒｔ－ブチル　４－メトキシ－２－プロピル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレート（９．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）のメタノール（４．０ｍＬ）溶液に、４規定塩化水素１，４－ジオキサン溶液（０．１３ｍＬ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、濃縮残渣を水、アセトニトリルに溶解した後、凍結乾燥することで、４－メトキシ－２－プロピル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン塩酸塩（以下、実施例３の化合物）を淡褐色固体として得た（７．１ｍｇ、収率９７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.32-11.98 (1H, m), 9.52-9.41 (2H, m), 6.84 (1H, brs), 4.31-4.26 (2H, brs), 4.01 (3H, s), 3.17-3.10 (2H, brs), 3.05-3.00 (2H, m), 2.89-2.77 (2H, m), 1.81-1.68 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 6.7 Hz).
ESI-MS m/z 246 [M+H]+.
（実施例４）４－メトキシ－２－（メチルチオ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン塩酸塩の合成：
〔ステップ１〕ｔｅｒｔ－ブチル　４－メトキシ－２－（メチルチオ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　ｔｅｒｔ－ブチル　２－ブロモ－４－メトキシ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレート（９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．４２ｍＬ）溶液に、ナトリウムチオメトキシド（５５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を室温で加え、封管し、８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン（１５ｍＬ）を室温で加え、水（５ｍＬ×２）、飽和食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　４－メトキシ－２－（メチルチオ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレートを茶色固体として得た（１０ｍｇ、収率１１％）。
ESI-MS m/z 350 [M+H]+.
〔ステップ２〕４－メトキシ－２－（メチルチオ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン塩酸塩の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　ｔｅｒｔ－ブチル　４－メトキシ－２－（メチルチオ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）に、４規定塩化水素１，４－ジオキサン溶液（０．２８ｍＬ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、濃縮残渣にアセトニトリルを室温で加えた。析出した固体をろ取し、室温で減圧乾燥することで、４－メトキシ－２－（メチルチオ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン塩酸塩（以下、実施例４の化合物）を茶色固体として得た（１２ｍｇ、収率９７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.58 (1H, brs), 9.04 (2H, brs), 6.54 (1H, s), 4.29 (2H, brs), 3.89 (3H, s), 3.48 (2H, brs), 2.93 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.53 (3H, s).
ESI-MS m/z 250 [M+H]+.
（実施例５）２－クロロ－４－（チオフェン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン塩酸塩の合成：
〔ステップ１〕２，４，６－トリクロロ－３－（トリメチルシリル）ピリジンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　２，４，６－トリクロロピリジン（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．５ｍｏｌ／Ｌ　ｎ－ヘキサン溶液、２．２ｍＬ）を－７８℃で加え、－７８℃で１時間撹拌した。この反応混合物に、トリメチルシリルクロリド（０．７０ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：２％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）にて精製することで、２，４，６－トリクロロ－３－（トリメチルシリル）ピリジンを無色オイルとして得た（１．２ｇ、収率８７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.27 (1H, s), 0.51 (9H, s).
ESI-MS m/z 255 [M+H]+.
〔ステップ２〕２，４－ジクロロ－６－ヒドラジニルピリジンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　２，４，６－トリクロロ－３－（トリメチルシリル）ピリジン（５８０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．１５ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＴＢＡＦ（１ｍｏｌ／Ｌ　ＴＨＦ溶液、２．３ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：２０－２５％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）にて精製することで、２，４－ジクロロ－６－ヒドラジニルピリジンを無色オイルとして得た（１９０ｍｇ、収率４６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.23 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.65 (1H, d, J = 1.6 Hz), 4.32 (2H, s).
ESI-MS m/z 179 [M+H]+.
〔ステップ３〕ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－（４，６－ジクロロピリジン－２－イル）ヒドラゾノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　２，４－ジクロロ－６－ヒドラジニルピリジン（１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル　４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：２０－３０％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－（４，６－ジクロロピリジン－２－イル）ヒドラゾノ）ピペリジン－１－カルボキシレートを白色固体として得た（３４０ｍｇ、収率９４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.76 (1H, d, J = 1.2 Hz), 3.62-3.57 (4H, m), 2.50 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.38 (2H, t, J = 6.0 Hz), 1.48 (9H, s).
ESI-MS m/z 360 [M+H]+.
〔ステップ４〕ｔｅｒｔ－ブチル　２，４－ジクロロ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－（４，６－ジクロロピリジン－２－イル）ヒドラゾノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（９５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）溶液に、ポリリン酸（１．５ｇ）を室温で加え、１６０℃で３６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、トルエンを除去した後（デカンテーション）、残渣にｐＨが９．０以上になるまで、炭酸ナトリウム水溶液を加えた。この反応混合物にイソプロパノール（５．０ｍＬ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（９１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、クロロホルム（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：１０－２０％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　２，４－ジクロロ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレートを白色固体として得た（１０ｍｇ、収率１１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.64 (1H, brs), 7.06 (1H, s), 4.83 (2H, brs), 3.80 (2H, t, J= 5.4 Hz), 2.93 (2H, t, J = 5.6 Hz), 1.48 (9H, s).
ESI-MS m/z 343 [M+H]+.
〔ステップ５〕ｔｅｒｔ－ブチル　２－クロロ－４－（チオフェン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレートの合成： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　ｔｅｒｔ－ブチル　２，４－ジクロロ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、チオフェン－３－イル－ボロン酸（５６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６．０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（０．１０ｍＬ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　２－クロロ－４－（チオフェン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレートを灰色がかった白色固体として得た（６０ｍｇ、収率５４％）。
ESI-MS m/z 390 [M+H]+. 
〔ステップ６〕２－クロロ－４－（チオフェン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン塩酸塩の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　　ｔｅｒｔ－ブチル　２－クロロ－４－（チオフェン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液に、４規定塩化水素１，４－ジオキサン溶液（２．０ｍＬ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチル／ｎ－ヘキサンを室温で加えた。析出した固体をろ取し、室温で減圧乾燥することで、２－クロロ－４－（チオフェン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン塩酸塩（以下、実施例５の化合物）を黄茶色固体として得た（１５ｍｇ、収率６８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.1 (1H, s), 9.22 (2H, brs), 7.85-7.37 (1H, m), 7.79-7.77 (1H, m), 7.38-7.37 (1H, m), 7.10 (1H, s), 3.95 (2H, brs), 3.50-3.47 (2H, m), 3.06 (2H, t, J = 5.2 Hz).
ESI-MS m/z 290 [M+H]+.
（実施例６）２－プロピル－４－（チオフェン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン塩酸塩の合成：
〔ステップ１〕ｔｅｒｔ－ブチル　２－プロピル－４－（チオフェン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレートの合成： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　ｔｅｒｔ－ブチル　２－クロロ－４－（チオフェン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、ｎ－プロピルボロン酸（１７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（０．１０ｍＬ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロウエーブ照射下、１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　２－プロピル－４－（チオフェン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレートを灰色がかった白色固体として得た（１５ｍｇ、収率２９％）。
ESI-MS m/z 398 [M+H]+. 
〔ステップ２〕２－プロピル－４－（チオフェン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン塩酸塩の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　ｔｅｒｔ－ブチル　２－プロピル－４－（チオフェン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、４規定塩化水素１，４－ジオキサン溶液（１．０ｍＬ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチル／ｎ－ヘキサンを室温で加えた。析出した固体をろ取し、室温で減圧乾燥することで、２－プロピル－４－（チオフェン－３－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン塩酸塩（以下、実施例６の化合物）を黄色固体として得た（７．０ｍｇ、収率６３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.6 (1H, s), 9.09 (2H, brs), 7.77-7.71 (2H, m), 7.33-7.32 (1H, m), 6.91 (1H, s), 3.94 (2H, brs), 3.49-3.38 (2H, m), 3.05-2.99 (2H, m), 2.76 (2H, t, J= 7.6 Hz), 1.77-1.70 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.6 Hz).
ESI-MS m/z 298 [M+H]+.
（参考例１）２－（イソプロピルチオ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン塩酸塩の合成：
〔ステップ１〕ｔｅｒｔ－ブチル　２－（イソプロピルチオ）－９－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 　ｔｅｒｔ－ブチル　２－ブロモ－９－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３．０ｍＬ）溶液に、ナトリウム　プロパン－２－チオレート（７９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を室温で加え、８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。有機層をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：メタノール／ジクロロメタン）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　２－（イソプロピルチオ）－９－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレートを灰色固体として得た（９８ｍｇ、収率８３％）。
ESI-MS m/z 478 [M+H]+.
〔ステップ２〕ｔｅｒｔ－ブチル　２－（イソプロピルチオ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　ｔｅｒｔ－ブチル　２－（イソプロピルチオ）－９－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（２ｍｏｌ／Ｌ　ＴＨＦ溶液、４．０ｍＬ）を室温で加え、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物に水（２．０ｍＬ）を室温で加え、酢酸エチル（５．０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：メタノール／ジクロロメタン）にて精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル　２－（イソプロピルチオ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレートを灰色固体として得た（５３ｍｇ、収率８０％）。
ESI-MS m/z 348 [M+H]+.
〔ステップ３〕２－（イソプロピルチオ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン塩酸塩の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　ｔｅｒｔ－ブチル　２－（イソプロピルチオ）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン－６（９Ｈ）－カルボキシレート（５３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、４規定塩化水素１，４－ジオキサン溶液（３．０ｍＬ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。析出した固体をろ取し、酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１で洗浄後、室温で減圧乾燥することで、２－（イソプロピルチオ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ：４，５－ｃ’］ジピリジン塩酸塩（以下、参考例１の化合物）を灰色がかった白色固体として得た（４３ｍｇ、収率９７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.68 (1H, brs), 9.68 (2H, brs), 7.77 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.26-4.20 (2H, m), 3.96-3.88 (1H, m), 3.47-3.40 (2H, m), 3.03-2.99 (2H, m), 1.33 (6H, d, J = 8.0 Hz).
ESI-MS m/z 248 [M+H]+.
（参考例２）２－（メチルチオ）－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］アゼピン塩酸塩の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　実施例１と同様の手順により、実施例１のステップ１に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－オキソピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　４－オキソアゼパン－１－カルボキシレートを用いることで、２－（メチルチオ）－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］アゼピン塩酸塩（以下、参考例２の化合物）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.50 (1H, brs), 8.91 (2H, brs), 7.74 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.38-3.28 (4H, m), 3.10 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.01 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.52 (3H, s).
ESI-MS m/z 234 [M+H]+.
（実施例７）ヒト５－ＨＴ２Ｃ受容体作動活性：
　ヒト５－ＨＴ２Ｃ受容体を安定発現した細胞（以下、ヒト５－ＨＴ２Ｃ受容体発現細胞）を用いて、上記の一般式（Ｉ）で示される６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩のヒト５－ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を評価した。
　ヒト５－ＨＴ２Ｃ受容体遺伝子が挿入されたプラスミド（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号：ＡＢ５２８０３６．１）のヒト５－ＨＴ２Ｃ受容体遺伝子部位を切り出し、哺乳細胞発現ベクターｐＣＩ－ｎｅｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）にクローン化することにより作製したｐＣＩ－ｎｅｏ－ＨＴＲ２Ｃを、ＨＥＫ―２９３細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｔｙｐｅ　Ｃｕｌｔｕｒｅ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）に導入した。発現ベクターｐＣＩ－ｎｅｏ－ＨＴＲ２Ｃを導入した細胞から限界希釈法にて単一クローンを取得し、ヒト５－ＨＴ２Ｃ受容体発現細胞を作製した。
　ヒト５－ＨＴ２Ｃ受容体発現細胞は、１０％ウシ胎児血清（透析処理済み）、１％ＭＥＭ用非必須アミノ酸、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン及び５００μｇ／ｍＬ　Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎを含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ’ｓ　Ｍｅｄｉｕｍを培養液として用いて、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター中で培養維持した。
　ヒト５－ＨＴ２Ｃ受容体発現細胞を上記培養液（ただし、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ不含）に懸濁し、９６ｗｅｌｌ　ｂｌａｃｋ　ｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）の各ウェルに８×１０４個になるように播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩培養し、以下の評価に用いた。
　ヒト５－ＨＴ２Ｃ受容体作動活性の評価は、ヒト５－ＨＴ２Ｃ受容体の活性化による細胞内カルシウム濃度の上昇を測定することで行った。
　細胞内カルシウム濃度の測定には、ＦＬＩＰＲ（登録商標）　Ｃａｌｃｉｕｍ５　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いた。アッセイバッファーとして、２０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含むＨａｎｋ’ｓ　ｂａｌａｎｃｅｄ　ｓａｌｔ　ｓｏｌｕｔｉｏｎに２．５ｍｍｏｌ／Ｌ　プロベネシド（ＳＩＧＭＡ）を加えたものを用いた。
　ヒト５－ＨＴ２Ｃ受容体発現細胞を播種したプレートの培地を除去し、上記Ｋｉｔに添付の説明書に従いアッセイバッファーで溶解したＦＬＩＰＲ（登録商標）　Ｃａｌｃｉｕｍ５　Ａｓｓａｙ　Ｒｅａｇｅｎｔ（上記Ｋｉｔに含まれる）を１５０μＬ／ウェル加え、遮光下３７℃、５％ＣＯ２で６０分間培養し、さらに室温、遮光下で１５分間静置した。ＦＬＩＰＲ（登録商標）　ＴＥＴＲＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、被験化合物５０μＬ／ウェルを自動添加し、励起波長４７０－４９５ｎｍ、蛍光波長５１５－５７５ｎｍで蛍光強度を５分間測定した。
　各被験化合物の評価は、公比３の濃度で、各濃度につきｔｒｉｐｌｉｃａｔｅで実施した。アッセイバッファー添加時の蛍光強度を０％反応値とし、ヒト５－ＨＴ２Ｃ受容体作動薬であるセロトニン（ナカライテスク）を被験化合物の代わりに添加したときの最大蛍光強度を１００％反応値として、各被験化合物の各濃度における反応率（％）を求めた。各被験化合物の各濃度における反応率（％）を用いて線形回帰により各被験化合物のＥＣ５０値（セロトニンの１００％反応値に対して５０％の反応を示す濃度）を求めた。なお、各被験化合物及びセロトニンはＤＭＳＯに溶解した後、アッセイバッファーで希釈したものを用いた。
　各被験化合物のＥＣ５０値を表２に示す。表２の結果から明らかな通り、上記の一般式（Ｉ）で示される６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、参考例１及び２の化合物と比較して、いずれも強力なヒト５－ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有することが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
（実施例８）麻酔下ラット漏出時圧に対する作用：
　腹圧性尿失禁に対する効果を評価できる麻酔下ラット漏出時圧測定法を用いて、上記の一般式（Ｉ）で示される６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩の作用を評価した。
　体重１９０～３４０ｇのＳＤ系雌性ラット（日本チャールス・リバー）をイソフルラン（マイラン製薬）で麻酔し、排尿反射を消失させる目的で、脊髄をＴ８－Ｔ９レベルで切断した。次に、下腹部を切開し、両側の尿管を結紮後、腎臓側を切断した。さらに、２本のカテーテル（ＰＥ－９０及びＰＥ－５０；Ｂｅｃｔｏｎ＆Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を膀胱内に留置した。麻酔から覚醒する直前にウレタン（ＳＩＧＭＡ）を腹腔内に追加麻酔した後、腹筋及び皮膚の切開部をそれぞれ縫合した。ＰＥ－５０型膀胱内カテーテルは圧トランスデューサーに接続し、ＰＥ－９０型カテーテルには、生理食塩液を満たした６０ｍＬシリンジに接続した。トランスデューサーの信号をアンプ（血圧用増幅ユニットＡＰ－６４１Ｇ；日本光電）及びデータ解析装置（ＰｏｗｅｒＬａｂ；ＡＤ　Ｉｎｓｔｒｕｍａｎｔｓ　Ｉｎｃ．）を介してコンピュータへ送り、ハードディスク上に記録し解析した。生理食塩液を満たした６０ｍＬシリンジを垂直に上昇させることにより膀胱内に生理食塩液を注入し、尿道口から生理食塩液が漏れ出た際の最大膀胱内圧（漏出時圧）を測定した。尿道口から生理食塩液が漏れ出たことを確認した後、生理食塩液の膀胱注入を停止し、膀胱内に滞留した生理食塩液を排出した。
　生理食塩液の膀胱注入及び排出を繰り返し、安定した漏出時圧が３回得られた直後に、被験化合物を尾静脈内に投与した。被験化合物投与５分後に生理食塩液を膀胱注入し、漏出時圧を測定した。被験化合物投与直前３回の漏出時圧の平均値に対する投与後の漏出時圧の変化率（％）を評価値とした。
　上記の一般式（Ｉ）で示される６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩として、実施例１の化合物を用いた。実施例１の化合物は、生理食塩液に溶解して、０．３ｍｇ／ｋｇ（容量０．５ｍＬ／ｋｇ）を投与した。また、対照として、腹圧性尿失禁の治療薬であるデュロキセチンを用いた。デュロキセチン（Ｋｅｍｐｒｏｔｅｃ）は蒸留水に溶解して、１ｍｇ／ｋｇ（容量０．５ｍＬ／ｋｇ）を投与した。なお、実施例１の化合物及びデュロキセチンに対するコントロールとして、各溶媒を同一容量投与した群を設けた。
　結果を図１に示す。縦軸は被験化合物投与後の漏出時圧の変化率（％）（平均値±標準誤差；Ｎ＝６～１２）を示す。図１中の＊印は、それぞれのコントロール群との比較で統計学的に有意（ｐ＜０．０５、ｔ検定）であることを示す。
　実施例１の化合物（０．３ｍｇ／ｋｇ）及びデュロキセチン（１ｍｇ／ｋｇ）は、それぞれのコントロール群と比較して統計学的に有意に漏出時圧を上昇させた。
　この結果から、上記の一般式（Ｉ）で示される６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、デュロキセチンと同様に、腹圧性尿失禁の治療又は予防に有効であることが示された。
　上記の一般式（Ｉ）で示される６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、強力な５－ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有するため、医薬、特に腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤として利用できる。

Claims (7)

  1. 　以下の一般式（Ｉ）で示される６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｒ１は、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１若しくは２のアルキルチオ基、又は、ハロゲン原子、を表し、Ｒ２は、水素原子、炭素数１～３のアルキルオキシ基、又は、環構成原子数５若しくは６のヘテロアリール基、を表し、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を表し、Ｒ１が炭素数１～６のアルキル基又はハロゲン原子である場合、Ｒ２は、炭素数１～３のアルキルオキシ基又は環構成原子数５若しくは６のヘテロアリール基である。］
  2. 　Ｒ１は、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１若しくは２のアルキルチオ基、又は、塩素原子であり、Ｒ２は、水素原子、炭素数１～３のアルキルオキシ基、又は、３－チエニル基であり、Ｒ３は、水素原子である、請求項１記載の６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
  3. 　Ｒ１は、ｎ－プロピル基であり、Ｒ２は、メトキシ基又は３－チエニル基であり、Ｒ３は、水素原子である、請求項１記載の６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
  4. 　Ｒ１は、メチルチオ基であり、Ｒ２は、水素原子又はメトキシ基であり、Ｒ３は、水素原子である、請求項１記載の６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
  5. 　請求項１～４のいずれか一項記載の６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、医薬。
  6. 　請求項１～４のいずれか一項記載の６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、５－ＨＴ２Ｃ受容体作動薬。
  7. 　請求項１～４のいずれか一項記載の６－アザ－テトラヒドロ－γ－カルボリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、腹圧性尿失禁の治療剤又は予防剤。
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